1

CURS 13

FIZIOPATOLOGIA IMUNITATII

I. Reac iile de hipersensibilitate

DEFINI IE: r spunsuri imunologice exagerate sau necontrolate care produc lezarea esuturilor s toase

CLASIFICARE: ~ sursa de antigene împotriva c rora este îndreptat r spunsul imun patologic

Alergiile = antigene exogene (alergene) reac ii alergice Autoimunitatea = antigenele proprii boli autoimune Aloimunitatea = antigene de la alte persoane rejetul grefelor, accidente transfuzionale

~ mecanismul de producere al leziunilor tisulare Original - 2 tipuri:

Imediat (mediat de mecanisme umorale) se declan eaz imediat dup expunerea la antigenul sensibilizant

Întârziat (mediat de mecanisme celulare) se declan eaz dup o perioad de laten de 24-48 ore de la expunerea la antigenul sensibilizant

Din 1968 - 4 tipuri ( clasificare Coombs & Gell): Tip I: reac ia anafilactic Tip II: reac ia citotoxic sau mediat de anticorpi Tip III: reac ia mediat de complexe imune Tip IV: reac ia mediat celular

Tip I: Reac ia anafilactic (vezi astmul bron ic i ocul anafilactic)

Apare la indivizii atopici care

• prezint predispozi ia genetic pentru manifest ri alergice (antecendente heredo-colaterale alergice)

- un p rinte atopic inciden a manifest rilor alergice: 40% - ambii p rin i atopici inciden a la 80%

• produc cantit i mari de IgE IgE seric • au un nr. de recept Fc în mastocite • au c i resp i piele mult mai sensibile la stimuli specifici i nespecifici (teste cutanate

pozitive) Patogenie:

În urma primului contact cu alergenul:

DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timi oara, Tel/Fax: +40 256 493085

2

- eliberarea IL4 (interleukinei 4) din LTh2 activate determin proliferarea celulelor B specifice alergenului care a declan at r spunsul imun (selec ie clonal ) cu transformarea acestora in plasmocite ce sintetizeaz IgE depunerea IgE pe membrana mastocitelor i bazofilelor = sensibilizare

- eliberarea IL5 din LTH2 stimuleaz diferen ierea eozinofilelor la nivel medular i trecerea acestora în sânge (eozinofilie), precum i recrutarea acestora

La al doilea contact cu alergenul: - alergenul se leag de 2 molecule de IgE fixate pe membrana mastocitului degranularea

mastocitar , cu eliberarea mediatorilor reac iei anafilactice ~ momentul sintezei

mediatori primari (preforma i in granulatiile mastocitelor si bazofilelor) histamina i serotonina factor chemotactic pentru eozinofile (ECF) factor chemotactic pentru neutrofile (NCF)

secundari (neo-formati din fosfolipidelelipide membranare) leucotriene (LB4, C4, D4) prostaglandine factor de activare plachetara (PAF)

~ actiunea lor o mediatori care cresc permeabilitatea vascular i contract musculatura neted

bron ic i intestinal Reac ie imediat histamina (determina si senzatia de mancarime, precum si secretia glandelor

mucoase) serotonina leucotrienele LC4 si LD4 (cei mai puternici agenti bronhoconstrictori i

constituie susbstanta lent reactiva a anafilaxiei = SRS-A) o factori chemotactici Reac ie tardiv

factorul chemotactic pentru eozinofile (EFN) factorul chemotactic pentru neutrofile (NCF) leucotriena LB4 (cel mai puternic chemoatractor)

Tipuri de reac ie anafilactic :

reac ie local : • La nivelul mucoasei nazale

rinita alergica (sub actiunea histaminei eliberata din mastocite se produce staza si congestie locala + hiperpermeabilizare vasculara cu pierdere de lichid plasmatic la suprafata mucoasei senzatia de nas infundat + rinoree + mancarime cu str nut)

• La nivelul mucoasei bron ice astm bronsic (sub actiunea mediatorilor reactiei anafilactice se produce

ingustarea bronsiilor prin spasm al musculaturii bronsice, edem al mucoasei, hipersecretie de mucus vascos si aderent dispnee expiratorie paraxistic + respiratie suieratoare denumita wheezing + tuse, expectoratie)

• La nivelul tegumentului: Dermatita atopic

• La nivel gastro-intestinal: reac ie în compartimentul intravascular:

Urticarie (eruptie cutanata + prurit)

3

Angioedem (edem subcutanat localizat: palpebral, al buzelor, genital etc. + dispnee + colici intestinale)

oc anafilactic (vasodilata ie foarte intens cu colaps vascular, +/- edem glotic) Controlul r spunsului alergic: - Sistemul nervos vegetativ (SNV): epinefrina, acetilcolina ac ioneaz pe receptorii mastocitelor i celulelor int i controleaz :

1. degranularea mastocitelor 2. r spunsul celulelor int la mediatori

- receptorii H2 pentru histamin - receptorii H2 determin :

• cre terea secre iei gastrice • sc derea eliber rii de histamina din mastocitele bazofile feed-back

negativ - receptorii H1 determin :

• contrac ia musculaturii netede bron ice bronhoconstric ie • cre te permeabilitatea vascular edem • vasodilata ie cre terea fluxului sanguin congestie

Tip II: Citotoxicitatea dependent de anticorpi - se caracterizeaz prin formarea de anticorpi specifici IgG sau IgM orientati impotriva unor antigene de pe membrana unor celule int reac ia Ac cu Atg va determina distrugerea celulei sau alter ri func ionale ale acesteia -sunt implicate 4 mecanisme patogenice

1. Citoliza mediata de activarea complementului, în cazul Ac de tip IgM: - liza directa a celulelor int - opsonizarea si fagocitoza 2. Fagocitoza celulelor care poarta Ag, în cazul Ac de tip IgG, cand in urma reac iei Ag – Ac celulele tint sunt captate de c tre macrofagele SRE splenic i hepatic (acestea au receptori pentru Fc a IgG)

3. Citotoxicitate dependenta de Ac (ADCC) implic distrugerea celulelor in de c tre celulele NK - distrugerea celulelor int de c tre celulele NK care au receptori pentru regiunea Fc a Ac se leag de Ac care au reac ionat cu Ag de pe celula int celulele NK elibereaz substan e toxice care distrug celula int 4. Fixarea de Ac pe receptorii celulelor inta:

- modularea func iei celulare; - blocarea func iei receptorilor.

Sistemul complementului:

• sistem de proteine plasmatice, cele mai importante fiind notate de la C1 la C9, cu rol de amplificare a spunsului imun umoral. Aceste frac iuni proteice sunt prezente în plasma si lichidul intersti ial în stare

inactiv i se activeaz în cascad (fiecare factor activat constituie o enzim care cliveaz urmatorul factor). • exist 3 c i de activare a complementului:

- calea clasic , rapid , activat de complexele Atg-Atc unde Atc sunt IgG sau IgM

4

- calea altern , lent , activat de complexe Atg-Atc unde Atc sunt IgA sau IgD, de endotoxine bacteriene, venin de arpe, factori nefritici, properdina

- calea lectinei: lectina (Mannose-binding lectin: MBL), component normal a serului, sintetizat la nivel hepatic, se leag de resturi glucidice sau glicoproteice din structura microorganismelor, determinând activarea complementului. MBL formeaz un complex cu 2 proteaze (MASP I i II: MBL-associated serine proteases). MASP ac ioneaz asupra C4 i C2 pentru a genera C3 convertaza

ii clasice. • scopul final al activarii complementului este formarea secven ei terminale efectoare C5-C9, un complex care

prin asamblarea pe membranele celulare formeaz pori transmembranari ce permit fluxul bidirec ional de ioni i micromolecule, intrarea apei i citoliz osmotic .

• are rol de amplificarea r spunsului imun prin actiunea urmatoarele substante biologic active - C5a, C3a (anafilatoxine) degranularea mastocitelor i bazofilelor eliberare de histamin - C3b opsonizarea bacteriilor - C5a & C5,6,7 efect chemotactic pt. mf & Mf

Forme clinice pentru HS tip II:

1. Citoliza prin activarea complementului • Accidentele transfuzionale:

- în cadrul transfuziilor incompatibile în sistemul ABO, anticorpii din clasa IgM ai receptorului (aglutininele alfa sau beta) reactioneaz cu antigenii (aglutinogenii A sau B) de pe suprafa a hematiilor donatorului i produc hemoliza rapid intravascular prin activarea complementului.

• Sindromul Goodpasture - glomerulonefrit cu Ac tip IgG orientati impotriva Ag intrinseci din MB glomerular

reactia Ag-Ac activeaz local sistemul complementului infiltrat inflamator local eliberarea enz. lizozomale distruc ia enzimatic a MB eliberare de noi Ag în circula ie amplific formarea de noi Ac

- Ac forma i pot reac iona încruci at cu Ag similari structural din MB a vaselor pulmonare vasculit pulmonar la unii pacien i cu GN

2. Fagocitarea celulelor sensibilizate • Anemii hemolitice autoimune (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare)

- producere de Ac antieritrocitari din clasa IgG care reac ioneaz cu Ag din membrana eritrocitar

- eritrocitele sensibilizate prin fixarea IgG sunt fagocitate de c tre macrofagele SRE splenic

• Anemii determinate de medicamente (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare) - fixarea Penicilinei pe membrana eritrocitelor inducerea sintezei de IgG împotriva

complexului eritrocit-medicament eritrocitele sunt sensibilizate prin fixarea IgG i/sau a complementului eritrofagocitoz splenic

• Eritroblastoza noului n scut - apare în cazul incompatibilit ii Rh: mama Rh (-), f t Rh (+) - la prima sarcin , în cursul na terii, hematiile f tului ce prezint pe suprafa antigenul

Rh intr în contact cu sistemul imun al mamei Rh (-), ceea ce va induce sinteza la mam de Atc antiRh

- la sarcinile ulterioare, cu persisten a incompatibilit ii, cre te titrul anticorpilor antiRh în sângele matern i ace tia trec în circula ia fetal prin microleziuni ale placentei i în cursul na terii, inducând liza hematiilor fetale. F tul se na te cu

5

anemie hemolitic i prezint riscul apari iei icterului nuclear (daca valorile bilirubinei indirecte dep esc 20 mg%).

- tratamentul const în administrarea la mam în primele 72 de ore dup na tere de anticorpi IgG antiRh, ce previn sensibilizarea matern prin distruc ia rapid i eliminarea din circula ie a eritrocitelor Rh (+).

3. Fixarea de Ac pe receptori de pe membrana celulelor int • boala Graves

- hipertiroidism indus de o imunoglobulin tireostimulant , care ac ioneaz prin fixare pe receptorul TSH.

• miastenia gravis - oboseal muscular sever la repetarea unor mi ri, produs de blocarea transmiterii

neuromusculare prin producerea de anticorpi îndrepta i împotriva receptorilor pentru ACh din membrana postsinaptic a pl cii motorii.

Tip III: Hipersensibilitatea mediat prin complexe imune - leziunile tisulare sunt produse prin formarea si depozitarea de complexe imune; - sediul de elec ie al depozit rii complexelor imune îl reprezint MB (membranele bazale) endoteliale din întreg organismul (MB vascular , glomerular , sinovial ) Complexele imune = agregate de Ag i Ac specifici cu:

- raport corespunz tor între concentra ia de Ag i Ac complexe mari înl turate rapid de c tre macrofagele SRE din ficat i splin prin fagocitoz

- în prezen a unui exces de Ag complexe imune solubile, micromoleculare nu pot fi fagocitate persist în circula ie se depun la nivelul membranelor bazale din organism

forme sistemice de HS tip III (prototip: boala serului)

- în prezen a unui exces de Ac complexe imune insolubile, de tipul macroagregatelor precipit la locul de formare forme locale de HS tip III

(prototip: reactia Arthus) Antigenii ce intra in componen a complexelor imune pot fi:

externi: - microbieni si virali: GN poststreptococica, din endocardita bacteriana, din boli infectioase (febra tifoida, sifilis, mononucleoza infectioasa), GN si artritele din hepatita B - medicamente (Chinina, Chinidina, Fenacetina) sau hormoni anemie i trombocitopenie (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare) - seruri antitoxice (antitetanic, antidifteric) boala serului interni:

- antigeni intrinseci (ADN), implica i în producerea bolilor autoimune: lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoid i tiroidita autoimun . - antigeni tumorali: GN din cancerul de colon, bronhogen, renal

Anticorpii: IgG, IgM, IgA Etapele producerii leziunilor în cadrul HS de tip III:

1) formarea complexelor imune si depozitarea complexelor imune la nivelul tesuturilor din organism

6

2) activarea complementului cu eliberarea anafilatoxinelor si a factorilor chemotactici • eliberarea anafilatoxinelor C3a i C5a permeabilit ii endoteliului vascular,

degranularea mastocitelor i bazofilelor eliberarea aminelor vasoactive r. vasculara • eliberarea factorilor chemotactici C5,6,7 atragerea PMN neutrofile r. celulara

(infiltrat inflamator) 3) declan area unei reac ii inflamatorii cu exudat si infiltrat celular inflamator bogat în

microfage • activarea fagocitelor eliberare proteazelor lizozomale & radicalilor liberi de

oxigen, si a altor mediatori ai inflama iei leziuni la nivelul membranei bazale glomerulare, capilare i sinoviale articulare cu: glomerulonefrit , vasculita & artrita tumefiere i dureri articulare, urticarie, inflamarea ganglionilor limfatici, febr

• fixarea CI pe receptorii pt. Fc de pe membrana trombocitelor: declan area ader rii i agreg rii plachetare formarea locala de microtrombi ce agraveaz leziunile prin ischemia secundar obstru rii vaselor

± activarea coagularii pe cale intrinsec cu depozitare de fibrin i fibroz local

Forme clinice ale HS tip III: -în func ie de locul desf ur rii reac iei antigen-anticorp, distingem 2 forme:

sistemic (când depozitarea complexelor imune afecteaz unul sau mai multe esuturi sau organe):

1. Boala serului 2. Glomerulonefrita poststreptococic 3. Bolile autoimune 4. Anemia si trombocitopenia imun indus medicamentos (chinina, chinidina, fenacetina) (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare)

local (când complexele imune se formeaz la locul de p trundere al antigenului) i st la baza producerii: 1. Reac iei Arthus 2. Alveolitei alergice extrinseci

Boala serului - se produce prin administrare la om in scop terapeutic de ser antitoxic de animal (ser

antitdifteric sau antitetanic de cal). - are loc sinteza de Atc specifici orienta i împotriva antigenilor injectati (Ig de cal), - la început excesul relativ de antigeni determin leziuni generalizate (vasculita, artrita,

glomerulonefrita) care ating un maxim la cca. 10 zile, dupa care se reduc deoarece concentra ia de anticorpi o va dep i pe cea de antigeni, iar complexele imune vor fi fagocitate i eliminate din circula ie.

Glomerulonefrita poststreptococic : - apare în urma unei faringite streptococice i este determinat de depozitarea complexelor imune

la nivelul membranei bazale glomerulare, cu activarea local a complementului, proteinurie i hematurie consecutiv .

Reac ia Arthus: forma tipic local a HS de tip III experimental - cauza: imunizarea animalelor de experien (iepuri) prin administrarea intradermic repetat a

dozelor mici de Ag cre te titrul IgG circulante

7

- efecte: administrarea local a unei doze mari de Ag activarea complementului vasculit necrozant prin distrugerea MB vasculare i infiltrat inflamator bogat în neutrofile la locul inject rii gangren local

Alveolita alergic extrinsec (pneumoniile de hipersensibilizare): - cauze: inhalarea cronic de Ag organici declan area unor leziuni intersti iale granulomatoase,

în producerea c rora intervin reac iile de HS de tip III i IV - forme clinice: pl mânul de fermier (Ag din mucegaiul de fân), pl mânul cresc torilor de p ri

(Ag din dejectele de porumbei) Tip IV: Hipersensibilitatea mediat celular (prin limfocite T antigen-specifice) - este implicat în patogenia leziunilor din:

o infec iile bacteriene cronice intracelulare: tuberculoza, lepra i bruceloza o infec iile fungice: histoplasmoza i blastomicoza o infec iile virale: herpes, parotidita epidemic o rejetului alogrefelor (acut si cronic) o dermatitei de contact o bolilor autoimune

- mecanismele lezionale = limfotoxicitatea celulelor T efectoare asupra celulelor int : • direct : prin eliberarea de proteine citotoxice (perforina, proteaze – grazimina B,

proteoglicani i unele molecule cu structur asem toare TNF) - cel mai important rol dintre proteinele citotoxice îl are perforina, care este similar

structural i func ional componentei C9 a complementului, adic în urma inser iei în membrana celulei int determin formarea unor pori transmembranari care conduc la pierderea de electroli i, intrarea apei, umflarea i liza celulelor.

• indirect : prin eliberarea de citokine (limfokine) din LTh1 sensibilizate atragerea macrofagelor macrofagele sufer o transformare epiteloid cu formarea de celule gigante multinucleate inflama ie granulomatoas

• citotoxicitate mediat umoral de Atc realizat de celulele T killer

II. Imunotoleran a

Defini ie: lipsa de r spuns fa de Atg proprii i posibilitatea de a dezvolta reac ii imune fa de Ag str ine = proces activ: produc ia de modulatori (inhibitori umorali i celulari) ai r spunsului imun Clasificare:

- natural - dezvoltat în timpul perioadei embrionare (înaintea încheierii procesului de maturare a sistemului imun) ca urmare a contactului permanent cu Ag proprii in cursul dezvolt rii ontogenetice sistemul imun recunoa te ca self Ag cu care vine în contact, iar Ag care au “lipsit” de la acest proces sunt considerate non-self

- câ tigat - dezvoltat dup na tere (dup maturarea complet a sistemului imun) prin ac iunea repetat în doze mici a Ag asupra organismului (desensibilizarea organismului la bolnavii alergici)

Mecanismele imunotoleran ei ( previn autoimunitatea) • centrale

1. Dele ia clonelor interzise

8

– în cursul procesului de dezvoltare a sistemului imun, la nivelul timusului sunt distruse clonele de celule T imature care pot recunoa te Ag self

• periferice 2. Inactivarea clonal a celulelor T mature (anergie)

– absen a semnalului de co-stimulare pentru celulele T CD8+ care au receptori specifici pentru anumite esuturi

3. Ignoran a imunologic – în anumite cazuri celulele T CD4+ specifice autoAg nu vor activate, chiar dac au recunoscut aceste Ag

Factori ce favorizeaz imunotoleran a: • Caracteristicile Ag

• Ag cu structur simpl i mas molecular mic pot r mâne mai mult vreme în organism – mai bine tolerate decât cele cu mas molecular mare

• forma fizic • un Ag solubil în form monomeric imunotoleran • un Ag insolubil în form polimeric r spuns imun

• Doza de Ag • expunerea LB i LT la doze mari de Ag imunotoleran (implic expunerea

cronic la Ag) • Vârsta

• imunotoleran a se realizeaz mai u or la NN decât la adult

III. Boli autoimune

Defini ie: sc derea toleran ei fa de Ag self i declan area unor procese de autoagresiune imunologic Clasificare: 1. Autoimunitate cu specificitate de organ

- reac ia imun orientat împotriva unor determina i antigenici ai unui singur organ - tireotoxicozav (boala Graves), tiroidita autoimun Hashimoto, mixedemul primar,

anemia pernicioas , anemia hemolitic , vitiligo, boala Addison, diabetul zaharat tip 1, miastenia gravis

2. Autoimunitate sistemic - reac ia imun orientat împotriva unor determina i antigenici de la nivelul mai multor

organe - LED, dermatomiozit , sclerodermie, poliartrita reumatoid

Efectori implica i:

- celule T citotoxice, celule NK, macrofage - Ac (inciden a autoAtc cre te cu vârsta)

Mecanisme implicate în patogenia r spunsului autoimun

a) Predispozi ia genetic - determinat de un anumit profil al genelor din sistemul HLA - indivizii cu alele HLA DR3+DR4 – risc de 500 de ori mai mare de a face DZ de tip I fa

de purt torii de alele DR2+DR2

9

b) Sexul (influen a hormonal ) - prezint inciden de 10 ori > a LED fa de - prezint inciden de 3 ori > a spondilitei anchilopoetice fa de

c) Lezarea unor bariere biologice eliberarea Ag sechestrati 1. situate în zonele imunologice privilegiate: creier, ochi, testicule, foliculi tiroidieni, uter 2. Ag din aceste zone sunt separate de celulele imunocompetente prin bariere biologice

lezarea barierelor (traumatisme, infec ii) Ag interac ioneaz cu LB i LT r spuns autoimun

Scleroza multipl o reac ie autoimun fa de proteina bazic a mielinei (MBP) - în mod normal

exist o ignoran imunologic fa de aceast protein o infec ie (?) activarea celulelor Th1 specifice MBP reac ie autoimun

Oftalmia simpatic o traumatism la nivelul unui ochi reac ie autoimun care pune în pericol cel lalt

ochi Infertilitatea

o leziuni ale canalelor seminifere reac ie autoimun fa de Ag eliberate în urma acestor leziuni

o LT activate favorizeaz accesul Ac la Ag sechestra i reac ie autoimun d) Procesele infec ioase

- declan area semnalului de costimulare în activarea LT • superantigene microbiene (proteina A sau enterotoxina stafilococic

interac iuni specifice cu anumi i receptori imuni), - formarea de Ac cross-reactanti

• Ac împotriva unor Ag bacteriene sau celulele T activate pot induce o reac ie încruci at cu autoAg (“mimetism molecular”); ex. Ac antistreptococici care pot reac iona încruci at cu Ag din miocard (endocardit ), articula ii (poliartrit ) sau glomerulii renali (GN)

e) Reglarea defectuoas a sistemului imun - defect al celulelor CD8 supresoare care pot elimina celulele CD4 implicate în

prezentarea i recunoa terea Ag f) Alterarea fizic , chimic sau biologic a proteinelor

- alterarea proteinelor din piele – expunere la radia ii UV reac ie imun alergia de fotosensibilitate

- dermatita de contact – cuplarea proteinelor cu unele substan e care le fac imunogene - infec ii cu ARN Virusuri alter ri tisulare sinteza de autoAc

g) Muta ii în celulele imunocompetente - proliferarea clonei mutante autoAc monoclonali – limfom, plasmocitom

Criterii pentru afec iunile autoimune:

- prezen a de autoanticorpi patogeni sau reactivitate celular orientat împotriva selfului (infiltrate limfocitare în leziunile patologice)

- demonstrarea patologiei tisulare induse de autoanticorpi sau celulele T (transmitere transplacentar , modele experimentale pe animale)

- efect benefic al terapiei imunosupresive Forme de boli autoimune:

1. Lupusul eritematos diseminat (LED)

10

2. Sindromul Gougerot-Sjögren 3. Sclerodermia sistemic 4. Boala Graves (tireotoxicoza primar )

1. Lupusul eritematos diseminat (LED) - afec iune inflamatorie cronic a esutului conjunctiv, care reprezinta prototipul de boal autoimun cu afectare pluri-viscerala prin producere de autoAc

Cauzele directe sunt necunoscute, dar sunt incrimati urmatorii factori

- de mediu: virusuri, medicamente (anticonvulsivante, penicilin , sulfamide, antiaritmice), toxine care interfer cu func ia celulei T, radia ii UV tip B, imuniz ri

- genetici: fenotip HLA-DR2, DR3, A1, B8, deficien e a componentelor complementului (C2 i C4), reducerea pragului de activare a limfocitelor B i T

- hormonali: debut în timpul sau dup na tere, utilizarea de contraceptive orale - stresul fizic, mental

Patogenez : - pe fondul unei susceptibilit i genetice, puternic influen at de sexul feminin, ac iunea unor factori de mediu induce o activare a receptorilor TLR7 i TLR9 hiperreactivitate policlonal i antigen specific a limfocitelor B i T spuns imun anormal, caracterizat printr-o

• produc ie sus inut de autoAc fa de o multitudine de Ag nucleare i citoplasmatice cu/f specificitate de organ (antinucleari, antiADN dublu catenar, antieritrocitari, antineutrofile, antitrombocitari, antilimfocite, antineuronali, antifosfolipidici, etc) i de complexe imune, care declan eaz reac ii inflamatorii în diferite organe prin activarea C pe cale clasic ( semnificativ a frac iunii C4 = prognostic negativ pentru evolu ia bolii)

• disfunc ie limfocitar – defect în func ia LT supresoare sau activare policlonal a LB

Manifest ri: • generale: sc dere în greutate, astenie, febr (90%) • articulare: artrit noneroziv a 2 sau mai multe articula ii (articula iile metacarpo-falangiene i

inter-falangiene) • cutanate: eritem facial “în aripi de fluture”, fotosensibilitate, ulcera ii ale mucoaselor, urticarie,

noduli subcutana i, sindrom Raynaud, alopecie • renale: glomerulonefrit (proteinurie, leucociturie, hematurie), insuficien renal • cardiovascualre: pericardit , miocardit , endocardit , afectarea aparatului valvular mitral i/sau

aortic, tromboz arterial i venoas • pulmonare: infiltrate pulmonare, HT pulmonar , hemoragii pulmonare • nervoase – tulbur ri de memorie, de orientare, cefalee, epilepsie • gastro-intestinale - dureri, vasculit mezenteric , ulcere • hematologice – hipergamaglobulinemie policlonal , anemie, leucopenie, trombocitopenie,

splenomegalie • ginecologice – dismenoree, menometroragii, avorturi repetate

Evolu ie: exacerb ri (prim vara, vara) i remisiuni, posibil decesul prin complica ii infec ioase grave, insuficien renal

11

2. Sindromul Gougerot-Sjögren - exocrinopatie autoimun cu distrugerea glandelor salivare i lacrimale

Factori etiologici

- infec ii virale (citomegalovirus, Epstein-Barr, retrovirusuri) Patogeneza:

- implicate rc. HS de tip IV i II - reac ie imunologic fa de un Ag din glandele salivare infiltrate limfocitare cu

celule T (CD4+, CD8+) i celule B (CD5) • dup mai mul i ani reac iile inflamatorii intereseaz i teritoriile extraglandulare

(piele, pl mân, rinichi, SNC, ganglioni, sistem digestiv) - în ser:

• Ac antinucleari, anti SS-A i anti SS-B orienta i împotriva celulelor ductelor salivare

• hipergamaglobulinemie de tip policlonal (Lf din glandele salivare au o puternic activitate secretorie pentru IgA, IgG, IgM)

Manifest ri:

izolate • tulbur ri oculare: senza ie de corp str in, keratoconjunctivit • tulbur ri ale glandelor salivare: tumefiere, hiposialie limb uscat i fisurat asociat

cu candidoz

extraglandulare • digestive: gastrit atrofic , insuficien pancreatic , hepatopatii • pleuro-pulmonare: tulbur ri de difuziune, pneumopatii intersti iale, HT pulmonar ,

rev rsat pleural • neuro-psihice: tulbur ri nervoase centrale, periferice i psihice • renale: acidoz tubular distal , nefrocalcinoz , GNA • alte tulbur ri: sindrom Raynaud, purpur , leucopenie

3. Sclerodermia sistemic - scleroze difuze la nivel tegumentar i al organelor interne (pl mâni, tract digestiv, inim ) - procesul de scleroz este asociat sau precedat de o angiopatie – afecteaz arterele de calibru mic

i capilarele

Etiopatogenez : - cauze necunoscute - factori de mediu incriminati: siliciu (sindrom Erasmus = pneumoconioz ± sclerodermie),

clorur de vinil, silicon, antineoplazice - leziuni endoteliale prin factori citotoxici i toxine - proliferare fibroblastic prin sensibilizarea celulelor T la colagen i prin hipersensibilitate

umoral - producere de autoAc – antinucleari, antinucleolari, factori reumatoizi i antimu chi neted

12

Clasificare – în func ie de gravitate:

1) Sclerodactilia - atingere cutanat , ini ial limitat la degete - prognostic bun

2) Acroscleroza - atingere cutanat , ini ial distal , urmat de cea a membrelor i a fe ei - prognostic relativ bun

3) Sclerodermia difuz - atingere cutanat difuz , evolu ie centripet - prognostic nefavorabil

4) Sindromul CREST - calcinoz subcutanat (C), fenomene Raynaud (R), atingere esofagian (E),

sclerodactilie (S), telangiectazie (T) - prognostic nefavorabil

Manifest ri: Cutanate

- debuteaz la extremit i (edem, infiltrate limfoide perivasculare, modific ri degenerative în colagenul dermal)

- tardiv - scleroza tegumentar = piele dur , uscat , aderent de planurile profunde, neplicaturabil , culoare ceroas

- tulbur ri de microcircula ie (arteriole hialinizate) i sclerodactilia tulbur ri trofice ale extremit ilor ulcera ii periunghiale, pulpare, gangren distal

- fa a - buze cu scleroz , se retract sub iri, rigide, dezvelesc par ial arcada dentar i formeaz riduri transversale mi rile fe ei devin limitate aspect de “icoan bizantin ”

Digestive - esofag

- disfagie, reflux gastroesofagian - explor rile manometrice permit depistarea precoce a tulbur rilor esofagiene

disfunc ia endotelial activarea plachetar

r. inflamatorie - monocite - limfocite

activarea sistemului imun

activarea fibrobla tilor

produc ie excesiv a matricei extracel. disfunc ie de organ

ocluzie vascular

hipoxie tisular

FP sclerodermiei

13

- explor rile endoscopice evalueaz complica iile - intestin sub ire

- balonare, dureri abdominale, sindrom de malabsorb ie, sindrom ocluziv - colon

- dispari ia haustrelor i prezen a diverticulilor Respiratorii

- fibroza pulmonar intersti ial difuz o afectare a func iei pulmonare – tulbur ri restrictive, de difuzie alveolo-capilar

- hipertensiunea pulmonar o secundar procesului de fibroz o primitiv – în sindromul CREST o explorarea ecocardiografic – aprecierea cavit ilor inimii drepte i severitatea HT

Cardiace - pericardite sau miocardite – detectate prin tehnici non-invazive (ecocardiografie,

scintigrafie cu thaliu) Renale

- minore – proteinurie moderat - majore – insuficien renal progresiv prin HT malign - biopsia renal – de elec ie în evaluarea leziunilor renale

Alte manifest ri - neuropatia periferic - macroangiopatia sclerodermic

4. Boala Graves (tireotoxicoza primar ) - tireotoxicoz primar caracterizata prin produc ie crescut de hormoni tiroidieni (T3, T4) secundar ac iunii de stimulare a receptorului pentru TSH (TSH-R) de pe suprafa a celulei tiroidiene de c tre Ac specifici de tip stimulator

Patogenez : - în ser se g sesc Ac TSH-R stim împotriva TSH-R din membrana epiteliului folicular tiroidian

- Ac tip IgG se fixeaz pe celulele epiteliului folicular tiroidian hiperproduc ie de hormoni (mimând ac iunea TSH)

- pot traversa bariera placentar nou-nascutul este hipertiroidian pân se catabolizeaz Ig circulante

- hipertiroidismul suprim produc ia de TSH hipotiroidism în urm toarele situa ii: - abla ia chirurgical a tiroidei - tiroidit imun - producere de Ac care blocheaz receptorii pentru TSH (TSH-R bloc )

- în patogeneza exoftalmiei din boala Graves intervin: - TSH-R este un autoantigen, prezent i la nivelul orbitei infiltrarea mu chilor

extraoculari cu celule T activate eliberarea de citokine (interferonul, TNF, i IL-1) care determin : • cre terea sintezei de glicozaminoglicani, care capteaz apa edema ierea

esutului muscular; • activarea fibrobla tilor (fibrobla tii de la nivelul orbitei sunt deosebit de

sensibili la citokine) tardiv, în evolu ia bolii, apare fibroza ireversibil a esutului muscular.

14

- cre terea cantit ii de esut adipos (cauz suplimentar de expansiune a esutului retrobulbar)

IV. Rejetul grefelor

Clasificarea grefelor ~ de rela ia donator-receptor:

• autogrefa (transplant de esut dintr-un loc în altul la acela i individ) • izogrefa (între gemenii univitelini) • alogrefa (între indivizii din aceea i specii) • xenogrefa (de la animal la om)

~ de viteza de desf urare a rejetului:

• Rejetul hiperacut (supraacut) • Rejetul acut • Rejetul cronic

Rejetul grefei = apari ia unui r spuns imun al organismului receptor împotriva Ag de pe membrana celulelor donatorului, Caracteristici:

- apare în caz de alo i xenogref - este determinat de diferen ele imunologice între indivizii acelea i specii, care se datoreaz Ag

de histocompatibilitate HLA i Ag grupelor ABO - dup aprox. 2 s pt mâni f tratament imunosupresiv grefa este respins - esuturile au tendin variabil de inducere a rejetului imunomediat de Ag HLA rejetul este

dependent de • densitatea celulelor dendritice APC din esutul respectiv (pielea i maduva osoasa

hematogena sunt bogate în APC) • varia ia în exprimarea MHC clasa II – rinichiul i ficatul produc un num r relativ sc zut

de Ag HLA reac ii de rejet mai u oare Îmbun irea supravie uirii grefelor - evitarea sensibiliz rii celulelor Th – selec ia atent a donatorului i agen i citotoxici care cur a

organul donat de APC - supresia r spunsului oric ror celule Th sensibilizate prin

- agen i citotoxici corticosteroizi – efecte antiinflamatoare i imunosupresoare ciclosporina A – blocheaz produc ia de IL-2 în celulele Th blocarea

activ rii LB i LTc ciclofosfamida - interfer cu ciclul normal al receptorilor de suprafa

limitarea r spunsului celulelor Th i LB la semnalele de activare i proliferare Cresc vulnerabilitatea la infec ii

- seruri specifice antilimfocitare (globulin antitimocite – ATG; globulin antilimfocite – ALG)

15

Rejetul hiperacut (supraacut) • apare când receptorul este sensibilizat fa de Ag HLA ai donatorului (prin transfuzii repetate

anterioare, sarcin sau un alt transplant) • rolul major în respingerea grefei = imunitatea umoral • rejetul nu poate fi blocat de medicatia imunosupresoare • dupa revascularizare reac ie Ag de pe celulele donatorului-Ac preforma i din sângele

receptorului Ac se fixeaz pe endoteliul vascular al esutului grefat activarea complementului infiltrat inflamator cu neutrofile tromboza vaselor mici blocarea microcircula iei i infarcte cu eliminarea grefei în minute sau ore

Rejetul acut • exist un grad de incompatibilitate MHC - rejetul are loc în zile sau luni • rolul major în respingerea grefei = HS tip IV si II • celulele Th gazd vin în contact cu Ag esuturilor grefate (proces mediat de c tre celulele

dendritice ale esutului grefat): celulele Th Ag-specifice stimuleaz activarea i proliferarea celulelor Tc atac

focalizat asupra esutului transplantat celulele Th Ag-specifice se deplaseaz c tre esuturile grefate eliberare de limfokine

recrutare de monocite/macrofage i celule Tc la nivelul grefei = reac ii de HS tip IV

celulele Th Ag-specifice activeaz clonele de celule B corespunz toare aflux de Ac specifici c tre Ag MHC ale esuturilor transplantate leziuni prin activarea complementului sau prin citotoxicitate celular mediat de Ac

= reac ie de HS tip II Rejetul cronic • rolul major în respingerea grefei = imunitatea celulara HS tip IV • poate fi prevenit doar prin imunosupresie continu • uneori acceptarea grefei este favorizat de eliminarea APC din esuturile grefate – perfuzia lor,

dup prelevare, cu medicamente citotoxice sau expunerea lor la lumin UV (în cazul grefe cutanate)

• sunt afectate vasele i are loc proliferarea endotelial cu ocluzia treptat a lumenului vascular ischemie progresiva fibroza grefei

Transplantul de m duv osoas hematogen (MOH) • se face când exist un deficit serios la nivelul MOH (leucemie sau inhibi ie medular cu

reducerea num rului de celule stem) • leucemie distrugerea MOH a bolnavului înainte de transplant, pentru a se înl tura liniile

celulare tumorale • boala gref -contra-gazd

o dac MOH donat con ine celule Th mature, competente, acestea pot ataca celulele pacientului afectarea ficatului, pielii i mucoasei intestinale ale organismului gazd

o prevenire – asigurarea unei compatibilit i MHC cât mai bune asociat cu deple ia selectiv a LT

16

V. Imunodeficien e

Defini ie: anomalii ale sistemului imun risc crescut de infec ii, tumori, b. autoimune

Clasificare: 1. Dup etiologie:

• Primare • Secundare: terapie, HIV, LED, malnutri ie

2. Dup tipul de limfocite afectate: -limf. T infec ii oportuniste severe cu virusuri, mycobacterii, fungi, protozoare -limf. B sintezei de Atc inf. piogene pulmonare, ale mucoaselor (cu germeni încapsula i) inciden a r. autoimune

Imunodeficien e secundare

Cauze:

• Sarcina • Copil ria • Îmb trânirea • Infec ii: rubeola, citomegalovirusul, pojarul, lepra, TBC, HIV • Sindromul Down • Boli maligne: limfomul Hodgkin, mielomul multiplu, leucemii acute i cronice • Stresul emo ional, operator (limfopenie postoperatorie) • Malnutri ia (proteine, calorii, Fe, Zn, vitamine reducerea func iei celulelor B i T) = ID

caren iale • Boli cronice: DZ (vezi metabolismul glucidic), ciroza alcoolic • Siclemia • ID iatrogene: corticoterapia, citostatice, radia ii ionizante; analgezice, antitiroidiene,

anticonvulsivante, antimicrobiene, tranchilizante • Anestezia • Arsuri: activit neutrofilelor, complementului, imunitatea celular i umoral

Sindromul ID dobândite (SIDA) - este cea mai cunoscut ID Etiologie: virusul HIV - ARN virus, prev zut cu reverstranscriptaz (RT)

Caracteristici: mortalitate crescut , transmitere incontrolabil , prin asimptomatici, cre terea rapid a num rului de cazuri Transmitere: parenteral , perinatal , sexual Stadii evolutive: 1. Infec ia HIV 2. Viremia 3. Laten a clinic (replicare viral masiv în esutul limfatic) 4. Limfocitelor T helper (LTh) 5. SIDA dup 5-10 ani

17

Patogeneza infec iei cu HIV - infectie cu HIV, un retrovirus care are mare afinitate pentru complexul CD4 afectarea primara a LTh scaderea numarului LTh prin efect direct citopatic si efect indirect (distrugerea LTh infectate mediata de LT citotoxic-efectoare si anticorpii anti-CD4) inversarea raport LT helper/LT supresoare diminuarea raspunsului imun celular (anergie la antigeni, diminuarea proliferarii LT la mitogeni, scaderea productiei de limfokine) si umoral + diminuarea functiei celulelor killer si natural killer; Manifest ri clinice în SIDA:

• Simptome nespecifice: febr , transpira ii nocturne, pierdere în greutate • Infec ii cu germeni oportunistici:

- Infec ii pulmonare (Pneumocystis carinii, TBC) - Infec ii digestive: candidoz bucal sau esofagian , enterocolit , gastrit

(Campylobacter, Salmonella, Shigella) • Leziuni cutanate: infec ii virale (herpetice), bacteriene (Stafilococcus aureus), fungice

(Candida albicans), neoplazii • Manifest ri nervoase

- SNC: toxoplasmoz , complexul demen ial - SNP: polineuropatii senzitive i motorii, retinita cu citomegalvirus

• Procese maligne: sarcomul Kaposi, limfoame non-Hodgkiniene, carcinom cervical, carcinom anal cu celule scuamoase