1

CURS DE FIZIOPATOLOGIE ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013 Semestrul II

CURS 2

FIZIOPATOLOGIA AFECIUNILOR SERIEI ERITROCITARE

Capitole: I. Fiziopatologia anemiilor II. Fiziopatologia policitemiilor

I. FIZIOPATOLOGIA ANEMIILOR

Definiie: Anemia se definete prin scderea concentraiei de hemoglobin (Hb) i/sau a numrului de hematii (nr. H)):

- la brbai : Hb < 14 g/dl i nr. H < 4,4 milioane / mm3 - la femei : Hb < 12 g/dl nr. H < 3,8 milioane / mm3

Manifestrile generale din anemii Cauz: concentraiei de Hb i implicit a capacitii sngelui de a transporta O2 responsabile de hipoxie tisular

Consecine: Pe termen scurt modificri compensatorii:

1. Cardio-vasculare i respiratorii: - frecvenei cardiace i a debitului sistolic DC - vitezei de circulaie a sg. stare hiperdinamic datorit vscozitii sg. - vasodilataie arteriolar i capilar fluxului sanguin perferic perfuziei tisulare absena simptomelor n repaus - tahipnee reflex pt. a crete aportul de O2 n organism

2. Biochimice: - coninutului eritrocitar de 2,3-difosfoglicerat cu: i) afinitii Hb pentru O2 i ii) eliberrii de O2 la nivel tisular

3. Hematologice: - hiperplazie medular compensatorie pe seria roie

Pe termen lung complicaii: 1. Agravarea sdr. hiperdinamic suprancrcare de volum, dilatare cardiac i n absena corectrii anemiei insuficien valvular i IC cu debit crescut

2. Semne/simptome clinice: a) Modificri cutaneo-mucoase:

- paloarea tegumentelor/conjunctivei i a patului unghial (n anemiile cu Hb sczut) - icter (n anemiile prin caren de vit. B12 i cele hemolitice prin hemoliz exagerat) - elasticitii tegumentelor i vindecare ntrziat a plgilor - fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatit, glosit, disfagie - alterarea proceselor de cicatrizare

DEPARTAMENTUL III - TIINE FUNCIONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timioara, Tel/Fax: +40 256 493085

2

b) Manifestrile hipoxiei tisulare: - astenie/fatigabilitate, cefalee, vertij, lipotimie, uneori angin c) Modificri ale fanerelor:

- unghii modificate cu striaiuni (koilonichie) - pr subire, friabil, alopecie, ncrunire precoce

d) Tulburri gastro-intestinale: - dureri abdominale, greuri, vrsturi, anorexie.

Clasificarea anemiilor A. Clasificarea morfologic (dup aspectul eritrocitelor pe frotiul de snge periferic):

1. Anemii microcitare i hipocrome 2. Anemii megaloblastice/macrocitare i normocrome 3. Anemii normocitare i normocrome

B. Clasificarea etiopatogenic (dup cauza i mecanismul producerii anemiei): 1. Anemii prin deficit al eritropoiezei ( produciei medulare a eritrocitelor) 2. Anemii hemolitice ( distruciei periferice a eritrocitelor)

Anemiile prin DEFICIT AL ERITROPOIEZEI

I. Anemii prin alterarea metabolismului fierului (microcitare i hipocrome) 1. Anemia feripriv 2. Anemia sideroblastic

II. Anemii prin alterarea sintezei de ADN (megaloblastice/macrocitare i normocrome) 1. Anemiile prin deficit de vitamina B12 2. Anemiile prin deficit de acid folic

! Obs. Anemiile din primele dou grupuri aparin categoriei de anemii numite prin deficite nutriionale.

III. Anemii prin deficit medular al eritropoiezei (normocitare i normocrome) 1. Primar: - anemia aplastic 2. Secundar: - anemia din bolile cronice inflamatorii - anemia din bolile cronice renale

I. Anemiile prin alterarea metabolismului fierului

Metabolismul fierului (Fe)

Organismul adult normal conine 2-4 g de Fe repartizat astfel: 2/3 Fe funcional, care: - este prezent n Hb (2,5 g), mioglobin & enzimele heminice (0,5 g)

- ! Fe eliberat prin hemoliza eritrocitelor senescente este reutilizat integral n eritropoiez

1/3 Fe de rezerv, care este depozitat n ficat, splin i mduva hematogen (0,5 - 1 g) sub 2 forme:

- feritin (! forma uor mobilizabil - cedeaz fierul pentru eritropoiez) - hemosiderin (forma greu mobilizabil) Aportul alimentar de Fe este de 10 - 20 mg/zi sub 2 forme:

3

- fier feros (Fe2+) heminic - n produsele animale - fier feric (Fe3+) - n vegetale Pierderile de Fe n condiii fiziologice sunt minime: - la brbai: 1 mg/zi prin descuamarea mucoasei tubului digestiv i a tegumentelor - la femei: 1,5 - 2 mg/zi datorit asocierii pierderilor menstruale

Absorbia Fe: - reprezint 10% din aportul zilnic (1-2 mg/zi) - se face la nivelul duodenului unde:

= Fe2+ (heminic) este transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui transportor heminic = Fe3+ este convertit la suprafaa mucoasei luminale n Fe2+ (sub aciunea unei reductaze) i va fi transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui co-transportor Fe2+- H+. Absorbia este crescut de prezena agenilor reductori n alimente (acid ascorbic i citric) i sczut prin formarea de complexe insolubile ale fierului cu tanai, carbonai, oxalai i fosfai. - absorbia fierului este controlat de ctre un peptid de origine hepatic numit hepcidin eliberat n circulaie ca rspuns la creterea depozitelor intrahepatice de feritin. Transferul fierului de ctre celulele mucoasei duodenale (dar i de ctre hepatocite i macrofage) la nivel plasmatic se face la nivelul unei proteine-canal transmembranar numit feroportin. Hepcidina se leag de feroportin determinnd internalizarea i degradarea acesteia cu reducerea consecutiv a nivelului fierului seric (sideremiei). Ca atare, un nivel seric crescut al hepcidinei este asociat cu scderea sideremiei n timp ce deficitul acesteia conduce la creterea sideremiei i depozitarea patologic de fier n esuturi (hemocromatoz).

Transportul Fe n plasm: - se face legat de transferin - transferina circulant este denumit i capacitatea total de legare a fierului (CTLF)

V.N. = 250 450 g/dl - concentraia Fe n plasm realizeaz sideremia

V.N. = 59 158 g/dl la brbai i 37 145 g/dl la femei - raportul sideremie x 100 / CTLF reprezint saturaia transferinei

V.N. = 16 45 % Transferina circulant elibereaz fierul pentru a fi: i) utilizat la nivel medular n sinteza hemoglobinei i ii) depozitat n hepatocite i macrofagele medulare i splenice (n principal sub form de feritin). Nivelul feritinei serice reflect fidel rezervele de fier ale organismului (primele care se reduc n cazul carenei de fier din organism).

V.N. = 15 400 ng/ml la brbai i 10 200 ng/ml la femei.

1. Anemia feripriv

Definiie: anemie microcitar i hipocrom cu depozitele de fier epuizate (cea mai frecvent form de anemie de pe glob)

Etiologie:: Deficitul de fier al organismului apare prin: - Pierderi crescute (principala cauz n rile dezvoltate!) n:

hemoragiile oculte digestive cronice (gastrite erozive, ulcere peptice, tratamentul prelungit cu aspirin i anti-inflamatoare nesteroidiene i neoplasmele digestive, mai ales de colon!) la brbai i femei postmenopauz

hemoragiile prelungite din sfera genital la femei pre/postmenopauz

4

- Scderea aportului/creterea necesarului (principala cauz n rile n curs de dezvoltare!) n: sarcinile multiple n condiii socio-economice defavorabile dietele deficitare la btrni (edentaie, status socio-economic precar) i sugari

(alptare prelungit i lipsa diversificrii) perioadele de cretere rapid la adolesceni asociat cu consumul sistematic de junk

food (la nivel global) - scderea absorbiei:

malabsorbie post-gastrectomie i din gastritele atrofice (reducerea secreiei de HCl) sdr. de malabsorbie cu diaree cronic (reducerea timpului de tranzit duodenal)

Patogenez: carena de fier se realizeaz progresiv, descriindu-se urmtoarele etape:

Etapele anemiei feriprive: ETAPA 1. Epuizarea depozitelor de fier caracterizat prin: - feritinei serice < 20 ng/ml

- depozitelor de fier n macrofagele medulare (0 - 1+ la coloraia Pearls cu albastru de Prusia) - CTLF > 450 g/dl

- sideremia, saturaia transferinei normale - Hb, nr. hematii i morfologie eritrocitar normale

ETAPA 2. Eritropoiez cu deficit de fier (deficit latent de fier fr anemie) caracterizat prin: - sideremiei < 50 g% - saturaiei transferinei < 15% - Hb i morfologie eritrocitar normale sau - Hb = 11 -12 g/dl cu anemie normocitar normocrom ETAPA 3. Anemie cu deficit de fier (feripriv) caracterizat prin: - Hb i nr. hematii - anemie microcitar i hipocrom

2. Anemia sideroblastic

Definiie: anemie microcitar i hipocrom cu depozitele de fier suprancrcate Patogenez: alterarea sintezei hemului (deficitul incorporrii fierului la nivelul protoporfirinei,

ultima etap din sinteza hemului)) Clasificare: I. Anemii sideroblastice primare (ereditare)

- rare, determinate genetic de deficitul/absena a 2 dintre enzimele implicate n sinteza hemului

II. Anemii sideroblastice secundare (dobndite) - mai frecvente, determinate de inhibiia enzime implicate n sinteza hemului din:

intoxicaia cu plumb (saturnism) - inhibiia hem-sintetazei alcoolism stri canceroase sau preleucemice (afeciuni mieloproliferative) inflamaii cronice dup medicamente: ex., tuberculostatice (izoniazida)

Consecine: La nivel medular:

- depozitare patologic de fier la nivelul mitocondriilor sub forma greu mobilizabil de hemosiderin

5

- creterea nr. sideroblatilor cu apariia sideroblatilor inelari (eritroblati cu dispoziie perinuclear, n inel, a granulelor de fier la coloraia Pearls)

- hiperplazie medular pe seria roie cu eritropoiez inefectiv (formarea eritrocitelor este nsoit de scderea eliberrii lor n periferie)

n sngele periferic: - feritina seric - sideremia > 170 g% - saturaia transferinei = 50 - 80%

La nivel tisular: - apar depozite patologice de fier (hemosideroz) n organe (ficat, pancreas, cord, tegumente)

cu disfuncia acestora

II. Anemii prin alterarea sintezei de ADN

Definiie: sunt anemii megaloblastice/macrocitare i normocrome

Patogenez: alterarea sintezei de ADN

Consecine: - deficitul sintezei de ADN cu ncetinirea diviziunii celulare - maturarea citoplasmei i sinteza Hb decurg normal (normocromie) asincronism de maturaie nucleo-citoplasmatic, cu apariia celulelor mari (megaloblati n mduv, macrocite/megalocite n sngele periferic) cu raport ARN/ADN crescut - afectarea celulelor cu rat mare de multiplicare (mduva hematogen i cele ale mucoasei tractului digestiv)

Metabolismul acidului folic (pteroil-glutamic) Aport: alimente de origine vegetal, sub form de poliglutamat (poliglutamaii sunt distrui n proporie de 95% n cursul pregtirii alimentelor) Necesar: 50-200 g/zi Absorbie: n jejunul proximal sub form de monoglutamat Transport n plasm: sub form de N5-metil tetrahidrofolat Depozitele hepatice: 10-20 mg, sub form de poliglutamat, suficiente cteva luni n cazul sistrii

aportului Rol metabolic: transferul gruprilor cu 1 atom de carbon (metil, metilen, formil) pe compui organici

intervenind n sinteza de: timidin (din structura ADN) metionin (n prezena vitaminei B12)

Metabolismul vitaminei B12 (cobalamina)

Aport: alimente de origine animal Necesar: 2-3 g/zi Absorbie: - n cursul digestiei gastrice formeaz un complex cu o glicoprotein secretat de celulele parietale

ale mucoasei fundice gastrice numit factor intrinsec (FI) - complexul B12 FI protejeaz vitamina de digestia sub aciunea enzimelor intestinale i se fixeaz

pe receptori specifici din ileonul terminal unde vitamina B12 se absoarbe n circulaia port Transport n plasm: transcobalaminele I, II i III (forma major - transcobalamina II) Depozitele hepatice: 2 mg, suficiente pentru civa ani n cazul sistrii aportului Rol metabolic: vitamina B12 are dou forme active ce servesc drept cofactori enzimatici:

6

a) Metil-cobalamina - este coenzim a metionin-sintetazei n reacia de sintez a metioninei din homocistein cu demetilarea N5-metil-tetrahidrofolatului (N5-metil THF) cu formarea N5-metil THF, n urma donrii gruprii metil, devine tetrahidrofolat (THF). Acesta va accepta o grupare metilen i sub form de N5,10- metilen THF va participa n reacia de sintez a deoxitimidin-monofosfatului (dTMP), precursorul timidinei din structura ADN (Fig. 1).

Figura 1. Rolul metabolic al metil-cobalaminei (metil-Cbl) i ale tetrahidrofolatului (THF)- explicaii n text.

(Abrevieri: dUMP - deoxiuridin monofosfat, dTMP - deoxitimidin monofosfat)

Patologic: Deficitul metil-cobalaminei este responsabil de: - alterarea sintezei de ADN (prin reducerea disponibilitii de THF, deoarece N5-metil THF nu are cui ceda gruparea metil) - nivel seric crescut de homocistein (factor de risc pentru ATS i tromboz) - reducerea depozitelor tisulare de folat (prin imposibilitatea generrii poliglutamatului). i determin tulburrile hematologice i digestive (reversibile) din carena de B12. Anemia din carena de vitamina B12 rspunde la administrarea de acid folic.

b) Adenozil-cobalamina - este coenzim a metil-malonil CoA mutazei n reacia de izomerizare a metil-malonil coenzimei

A la succinil coenzim A:

Metil-malonil CoA mutaza metil-malonil CoA succinil CoA

Patologic: Deficitul adenozil-cobalaminei este responsabil de: - acumularea de acid metilmalonic considerat a fi responsabil de sinteza de acizi grai patologici ce sunt incorporai n lipidele neuronale. Aceste modificri sunt considerate a sta la baza alterrii mielinei i determin tulburrile neurologice (greu reversibile/ireversibile) din carena de B12. Patogeneza demielinizrii este incomplet elucidat fiind incriminat i rolul deficitului de metionin (deoarece defectele genetice de sintez a metioninei conduc i ele la neuropatie). Tulburrile neurologice nu sunt influenate de administrarea acidului folic.

Adenozil-Cbl

7

1. Anemiile prin deficit de vitamin B12

Etiologie: - Scderea aportului: alimentaia strict vegetarian - Scderea absorbiei:

- lipsa FI (din anemia pernicioas, rezecii gastrice) - afeciuni intestinale: = localizate, ale ileonului terminal - ileita regional (boala Crohn)

= difuze - limfoame, scleroz multipl - sdr. de malabsorbie (sprue tropical i non-tropical) - rezecii intestinale

- competiie pentru vitamina B12 n: - sindromul de ans oarb (cu staz i proliferare bacterian) - infestarea teniazic - botriocefaloz - Creterea necesarului: hipertiroidism, infecii cronice, cancer generalizat

Anemia pernicioas Addison Biermer Definiie: prototip de anemie megaloblastic prin caren de vitamin B12 ntlnit la vrstnici (vrsta medie de diagnostic = 60 ani)) Patogenez: scderea absorbiei vitaminei B12 datorit lipsei FI secundar alterrii mucoasei gastrice de ctre un proces de gastrit cronic atrofic (tip A) indus prin mecanism autoimun, al crui rol este sugerat de:

prezena unui infiltrat cu limfocite T autoreactive i plasmocite secretante de autoanticorpi & modificri megaloblastice la nivelul celulelor mucoasei gastrice fundice

prezena autoanticorpilor anti-factor intrinsec, anticorpilor ce previn legarea complexului B12 - FI de receptorul ileal i a celor anti-celule parietale gastrice (antigenul principal fiind pompa de protoni de la acest nivel) i

asocierea anemiei cu alte boli autoimune (ex. tiroidita Hashimoto, b. Addison)

Manifestrile clinice sunt consecina deficitului celor 2 forme active ale vitaminei B12.

Deficitul de metil-cobalamin este responsabil de tulburrile hematologice si digestive.

1. Tulburrile hematologice: a) Seria eritrocitar:

la nivel medular: - hiperplazia medular a seriei roii (30-50% din elementele medulare) - eritropoiez megaloblastic - eritropoiez inefectiv dovedit de nivelului seric al bilirubinei indirecte

n sngele periferic: - anemie macrocitar (macrocite cu DEM 8-12 m) i megalocitar (megalocite cu DEM > 12 m), normocrom - anizo-poikilocitoz - eritrocite cu fragmente nucleare (corpi Howell-Jolly i inele Cabot) - reticulocitopenie ce rspunde la terapia cu B12 (reticulocitoza aprut la 5-7 zile de la debutul tratamentului confirm diagnosticul)

b) Seria leucocitar: la nivel medular:

- mitoze atipice i metamielocite gigante

8

n sngele periferic: - leucopenie i apariia de granulocite hipersegmentate

c) Seria trombocitar: la nivel medular:

- megacariocite gigante care se divid patologic n sngele periferic:

- trombocitopenie i trombocite cu forme bizare

2. Tulburrile digestive: atrofia mucoasei linguale (glosita atrofic) i a celei gastrice achilie gastric (scderea volumului secreiei gastrice) cu aclorhidrie histamino-rezistent metaplazia mucoasei gastrice cu inciden crescut a cancerului gastric

! Obs. Deoarece modificrile digestive (gastrita atrofic, achilia i metaplasia) sunt consecina procesului autoimun i nu carenei de B12, administrarea parenteral a vitaminei va conduce la remiterea modificrilor megaloblastice, dar nu va influena procesul de atrofie gastric i aclorhidria.

Deficitul de adenozil-cobalamin este responsabil de tulburrile neurologice.

3. Tulburrile neurologice sunt reprezentate de: demielinizarea cordoanelor medulare dorsale i laterale leziunile nervilor periferici cu demielinizare si degenerescen axonal, responsabile de:

- parestezii simetrice - pierderea sensibilitii vibratorii - ataxie spastic

ntr-un mod neelucidat, tulburrile neurologice pot apare i n absena modificrilor hematologice caracteristice anemiei pernicioase.

2. Anemiile prin deficit de acid folic

Definiie: anemii megaloblastice/macrocitare, normocrome, dar cu absena tulburrilor nervoase Etiologie: - Scderea aportului:

- alcoolismul cronic i malnutriia, mai ales la vrstnici i persoane cu condiii socio-economice precare

- Creterea necesarului: - n sarcin (unde suplimentarea este absolut necesar pentru prevenirea defectelor de tub neural la ft)

- Alterarea utilizrii (interferarea metabolismului folatului): - antagonitii acidului folic (metotrexat - citostatic care inhib dihidrofolat reductaza, enzim necesar regenerrii THF) Diagnosticul pozitiv presupune evidenierea: nivelului seric sczut al folatului, creterea homocisteinei, dar nu i a acidului metil-malonic.

III. Anemiile prin deficit medular al eritropoiezei

I. Anemiile prin deficit medular PRIMAR

1. Anemia APLASTIC

9

Definiie: deficit medular primar caracterizat prin hipoplazie medular sever, cronic a tuturor celor trei serii, eritrocitar, mieloid i trombocitar cu pancitopenie (anemie, leucopenie i trombocitopenie) n sngele periferic.

Etiologie: I. Anemii aplastice secundare (dobndite) - sunt majoritatea, din care: a) Idiopatice: n 2/3 cazuri nu se poate identifica un factor declanator b) Secundare: n 1/3 cazuri, fiind determinate de:

o medicamente: citostatice (agenti alchilani, ex. ciclofosfamid; antimetaboliti, ex.,

metrotrexat) - efect dependent de doz cloramfenicol, fenilbutazon, sruri de aur - efect independent de doz (prin

mecanism idiosincrazic) o intoxicaii cronice cu benzen, pesticide (compui organoclorurai) o expunerea la radiaii ionizante (terapeutic sau accidente nucleare) o afeciuni autoimune (lupus eritematos sistemic, tiroidit Hashimoto) o infecii virale (hepatite, v. citomegalic, v. Epstein-Barr, HIV)

II. Anemii aplastice primare (nnscute) - rare, sunt ntlnite n: a) Anemia Fanconi (mutaia unei enzime implicate n repararea ADN-ului care conduce la aplazie medular asociat cu anomalii congenitale multiple: hipoplazia renal/splenic i defecte osoase).

Patogenez: Dou defecte majore la nivelul celulelor stem pluripotente contribuie la apariia bolii:

i) un defect extrinsec, prin care celulele stem alterate prin expunerea la medicamente, toxice, virusuri vor deveni antigenice cu declanarea unui rspuns imun celular anormal cu apariia limfocitelor T care secret citokine de tipul factorului de necroz tumoral alfa (TNF-) i interferonului gamma (IFN-) responsabile de distrugerea precursorilor hematopoietici i suprimarea direct a hematopoiezei. Deoarece leucocitele i trombocitele au o durat de via mai redus comparativ cu eritrocitele, deficitul acestora i simptomatologia aferent (infecii bacteriene i respectiv, tendin la sngerare) apar, de regul, naintea instalrii anemiei.

ii) un defect intrinsec al celulelor stem care vor da natere unor clone cu capacitate redus de proliferare i difereniere.

Consecine: - hipocelularitate medular i substituirea progresiv a mduvei hematogene cu esut adipos - pancitopenie (scderea tuturor seriilor) n sngele periferic cu:

o leucopenie (granulocitopenie i monocitopenie) risc crescut de infecii o trombocitopenie sindrom hemoragipar cu purpur, peteii, hemoragii gingivale, epistaxis,

hemoragii gastro-intestinale o anemie

Dg. diferenial se face cu alte cauze de pancitopenie din sindroamele mielodisplazice i leucemiile aleucemice(vezi. Leucemii) unde mduva este hipercelular ca urmare a infiltrrii cu precursori maligni (si nu hipocelulara).

! Obs. O form particular de aplazie pur a liniei eritrocitare este asociat infeciei cu parvovirusul B19 care infecteaz i distruge preferenial eritroblatii cu apariia unei aplazii tranzitorii, inaparente clinic, cu durata de 1-2 sptmni (timpul necesar eradicrii infeciei). La pacienii cu anemii hemolitice preexistente, infeciile virale pot declana aa-numite crize aplastice, cu agravarea sindromului anemic de ctre asocierea eritropoiez deficitar & hemoliz exagerat i necesitatea temporar de transfuzii.

10

I. Anemiile prin deficit medular SECUNDAR

1. Anemia din bolile cronice inflamatorii Definiie: anemie normocrom normocitar, reprezentnd principala cauz de anemie la pacienii spitalizai Etiologie: - Infecii microbiene: osteomielita, endocardita bacterian, abcesul pulmonar - Bolile autoimune asociate cu inflamaie cronic: colagenozele (lupus eritematos sistemic, poliartrita reumatoid), inflamaiile intestinale cronice (boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragic) - Neoplasme: cancerele pulmonare, limfoamele hodgkiniene Patogenez: Caracteristica comun a bolilor cronice este inflamaia sistemic persistent responsabil de activarea limfocitelor T & producia de citokine de tipul IL-1, IL-6, TNF, IFN care detemin:

o creterea produciei hepatice de hepcidin care va bloca eliberarea fierului din macrofage, hepatocite i enterocite

o sechestrarea fierului n macrofage cu mpiedicarea recirculrii acestuia va conduce la: i) creterea depozitelor de fier n macrofagele medulare i implicit a feritinei serice i ii) scderea CTLF i a sideremiei

o activarea macrofagelor sistemului reticulo-endotelial duratei de via a eritrocitelor (hemoliz splenic precoce)

o scderea produciei renale de eritropoietin instalarea unei stri de rezisten la aciunea eritropoetinei

2. Anemia din bolile cronice renale Definiie: anemie normocrom normocitar ntlnit constant n bolile renale cronice asociate cu insuficien renal progresiv Patogenez:

scderea secreiei de eritropoietin prin reducerea parenchimului renal acumularea n ser a toxinelor uremice care determin:

o inhibiia direct a eritropoiezei (efect toxic medular) o interferarea hemostazei purpur, hemoragii gastrointestinale o hemoliz precoce (durata de via a eritrocitelor = 60 - 90 zile)

eliberarea de citokine proinflamatorii (TNF, IFN, IL-1 i IL-6) care reduc disponi-bilitatea de fier via creterea produciei hepatice de hepcidin.

Tratament: eritropoietin uman obinut prin recombinare genetic

Anemiile HEMOLITICE ( prin distruciei periferice)

Definiie: anemii caracterizate prin: i) distrucia prematur a eritrocitelor cu scurtarea duratei de via sub 120 zile, ii) stimularea compensatorie a eritropoiezei cu hiperplazie medular pe seria roie i reticulocitoz periferic. Hemoliza are loc: - extravascular, la nivelul macrofagelor splenice, hepatice i medulare (similar celei fiziologice dar survenind prematur/accelerat), n majoritatea cazurilor i conduce la: anemie, icter prin hiperbilirubinemie neconjugat, iar n formele cronice, la splenomegalie, hemosideroz i litiaz biliar cu calculi de bilirubin. Majoritatea hemolizei fiind la nivel splenic, splenectomia este indicaia terapeutic. - intravascular, rar, conducnd la: anemie, hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie i icter (splenomegalia este absent).

11

Clasificare: I. Prin defecte intracorpusculare: A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare: 1. Sferocitoza ereditar B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice: 1. In calea glicolizei anaerobe 2. In untul pentozo-fosfailor C. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (hemoglobinopatii/hemoglobinoze): 1. Calitative 2. Cantitative II. Prin defecte extracorpusculare: 1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice) 2. Anemii hemolitice mecanice traumatice

I. Anemii hemolitice prin defecte intracorpusculare

A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare:

1. Sferocitoza ereditar Cauze: afeciune cu transmitere autosomal dominant, prevalent n nordul Europei Patogenez:

- mutaii ale genelor responsabile de sinteza proteinelor citoscheletului membranei eritrocitare: spectrina i ankirina, cu rol de:

o stabilizare a formei de disc biconcav a eritrocitului o asigurare a elasticitii i capacitii de deformare a eritrocitelor la nivelul

capilarelor sinusoide splenice apariia de sferocite (n locul formei de disc biconcav) - hemoliza este extravascular (splenic) fiind favorizat de: rigiditatea sferocitelor, circulaia ncetinit la nivel splenic (eritrostaz) i de modificrile metabolice la nivel eritrocitar (depleia de glucoz, scderea pH-ului) fagocitarea precoce de ctre macrofage - rezistena osmotic a sferocitelor este redus i hemoliza este declanat de incubarea acestora n soluii hipotone - durata de via a eritrocitelor este redus la 10-20 zile

Complicaii: criza aplastic declanat de infecii virale Tratament: splenectomia

B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice:

1. Defecte ale untului pentozofosfailor Etiologie: deficit de glucoz-6-fosfat-dehidrogenaz (G-6P-D) cel mai frecvent defect

eznzimatic cu transmitere recesiv X lincat, boala fiind mai frecvent la brbai Patogenez:

- scderea nivelului glutationului redus cu rol de protecie antioxidant prin metabolizarea compuilor de tipul H2O2 hemoliza survine n crize declanate de:

o infecii (hepatite virale, pneumonie) asociate cu stress oxidativ o medicamente pro-oxidante (sulfonamide, nitrofurantoin) o alimente ce declaneaz stress oxidativ prin metabolizare (fasolea fava determin

favismul care este endemic n bazinul Mrii Mediteraneene i n unele zone din Africa)

12

- formarea de legturi ntre gruprile SH- (sulfhidril) ale lanurilor adiacente de globin conduce la precipitarea hemoglobinei sub forma unor incluzii intraeritrocitare numite corpii Heinz (care pot leza membrana eritrocitar) cu declanarea hemolizei

- hemoliza este intra- i extravascular, dar de regul auto-limitativ

2. Defecte ale glicolizei anaerobe Etiologie: deficit de piruvatkinaz Patogenez: sintezei de ATP deficitul funcional al pompei ionice Na+/K+ dependente

eritrocite rigide fagocitate n splin hemoliz extravascular

C. Anemii hemolitice prin defecte de sintez a Hb (hemoglobinopatii)

1. Hemoglobinopatii calitative Patogenez: alterarea secvenei de aminoacizi la nivelul lanurilor globinice (prin substituirea unui aminoacid cu altul)

Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitar) Etiologie: substituirea acidului glutamic cu valina n poziia 6 a lanului apariia hemoglobinei S, HbS (2S2)

! Obs. n form heterozigot maladia este prezent la pn la 10% din afro-americani, este asimptomatic i ofer protecie fa de malarie. Patogenez:

- apariia unor situsuri patologice de interaciune la nivelul 6 valinei ntre moleculele adiacente de Hb neoxigenat la nivel circulaiei periferice - polimerizarea progresiva a deoxiHb sub forma unor agregate dispuse liniar (ca niste bastonae), proces numit siclizare i responsabil de apariia formei rigide, de secer a eritrocitelor n sngele venos. Procesul de siclizare este:

- iniial reversibil prin creterea PaO2, apoi devine ireversibil iar forma de secer a eritrocitelor devine definitiv - agravat de condiiile asociate cu hipoxie: altitudinea crescut, efortul fizic, expunerea la frig, afeciunile asociate cu deshidratare (favorizeaz creterea concentraiei de Hb i polimerizarea ei), acidoza i 2,3-DPG (ambele afinitatea Hb pentru O2) - ameliorat de prezena Hb fetale (HbF) la nivel eritrocitar (principiu pe care se bazeaz i terapia cu hidroxiuree)

- siclizarea are 3 consecine majore: i) anemie hemolitic cronic (hemoliz extravascular) cu hiperbilirubinemie, icter i risc de litiaz biliar, splenomegalie n copilrie care ulterior este nlocuit, la adult, de fibroz retractil progresiv (sau auto-splenectomie). ii) obstrucia vaselor microcirculaiei (mai ales la nivelul unui pat vascular inflamat) crize acute ocluzive dureroase pe fond de hipoxie tisular (n oase, plmni, splin, ficat, rinichi, creier) iii) infarcte tisulare periferice (pulmonare, splenice)

Dg. pozitiv se pune pe adugarea la proba de snge a unui reactiv ce consum oxigenul (metabisulfit) care va declana procesul de siclizare n prezena Hb S + electroforeza Hb.

2. Hemoglobinopatii cantitative Patogenez: deficit parial sau total de sintez a lanurilor sau globinice Consecine:

- scderea sintezei lanului afectat produciei de Hb anemie hipocrom microcitar - sinteza normal & acumularea lanului neafectat apariia de precipitate de Hb cu:

13

= afectarea maturrii precursorilor eritrocitari & distrucia hematiilor la nivel medular (eritropoiez inefectiv)

= alterarea membranei eritrocitare & hemoliza extravascular (splenic)

a) Alfa talasemia Mecanism: deleia genelor ce codific sinteza lanurilor (cr. 16) Normal: exist 2 gene ce codific sinteza lanurilor pe fiecare cr. 16 ( / ) Patologic: mutaia genetic const n deleia:

1 gena: - / rezultnd: o talasemia 2 silenioas o starea de purttor asimptomatic (carrier)

2 gene: - /- sau - - / , rezultnd: o talasemia 1 specific (trait) o anemie uoar, microcitar

3 gene: - - / - , rezultnd: o hemoglobina H (4) care are afinitate crescut pentru oxigen cu hipoxie

tisular i se oxideaz uor i precipit i.c. cu formarea de agregate insolubile (corpii Heinz) lezarea membranei eritrocitare i hemoliz extravascular

o anemie sever, hipocrom microcitar o splenomegalie

4 gene: - - / - - rezultnd: hemoglobina Barts (4) cu afinitate pentru O2 i imposibilitatea cedrii acestuia la nivel tisular cu anoxie sever ce conduce la hidrops fetalis (acumularea de lichid la nivelul a minimum 2 compartimente fetale: cavitate peritoneal, pleural, pericardic, subcutanat). n trecut decesul in utero era regula, astzi nasterea si supravieuirea fatului sunt posibile dar acesta este dependent de transfuzii.

b) Beta talasemia Mecanism: deleia genelor ce codific sinteza lanurilor (cr. 11) Normal: exist 1 gen ce codific sinteza lanurilor pe fiecare cr. 11 ( / )

Patologic: mutaia genetic poate fi: Beta talasemia minor (defectul heterozigot) cu:

- anemie uoar microcitar, asimptomatic - cantitatea de HbA2

Beta talasemia major sau anemia Cooley (defectul homozigot) cu: anemie sever, hipocrom microcitar determinat de precipitarea excesului de lanturi la nivelul precursorilor eritrocitari i a eritrocitelor (corpii Heinz) cu lezarea acestora la nivel medular eritropoieza inefectiv & hiperplazie medular pe seria roie responsabile de invadarea corticalei osoase, tulburri de cretere & osteoporoz (risc de fracturi pe os patologic) inhibiia sintezei hepatice de hepcidin creterea excesiv a absorbiei fierului agravat de transfuziile repetate complicaia major: suprancrcarea cu fier (hemosideroz i hemocromatoz secundar) la nivelul ficatului, cordului, pancreasului apar focare de hematopoiez extramedular la nivel splenic & hiperplazia sistemului macrofagic splenomegalie cantitatea de Hb fetal (HbF)

14

II. Anemii hemolitice prin defecte extracorpusculare

1. Anemiile imunohemolitice

Definiie: anemii determinate de prezena anticorpilor (Ac) antieritrocitari ce se leag la nivelul acestora conducnd la distrugerea lor precoce

A. Anemii imunohemolitice cu Ac la cald cea mai frecvent form de anemie imunohemolitic Etiologie:

i) Primare (idiopatice): 50% din cazuri ii) Secundare: - boli autoimune (lupus eritematos) - neoplasmelor limfoide (leucemii, limfoame Hodgkin) - induse medicamentos (-metildopa)

Patogenez: o Ac reacioneaz la temperatura corpului (37C) o Ac sunt din clasa IgG orientai frecvent mpotriva antigenului Rh o IgG se fixeaz pe membrana eritrocitelor care sufer o transformare sferocitar i

devin rigide. o Hemoliza este extravascular (splenic), eritrocitele acoperite cu IgG se vor fixa pe

receptorii pentru fragmentul Fc de pe suprafaa macrofagelor eritrofagocitoz

B. Anemii imunohemolitice cu Ac la rece Mecanism:

o Ac reacioneaz in vitro la rece (4C) clinic: paloare, cianoz, fenomene Raynaud la extremiti cnd temperatura corpului scade sub 30C

o sunt Ac din clasa IgM orientai mpotriva antigenului I i determina: i) aglutinarea eritrocitelor (aglutinine) i ii) activarea complementului

o prin fixarea C3 pe suprafaa eritrocitelor hemoliza intravascular (prin activarea complementului)

Cauze: idiopatice infecii virale (v. Epstein-Barr, influenza) bolile limfoproliferative (leucemia limfatic cronic)

C. Anemii hemolitice induse medicamentos Alfa-metildopa:

o induce anemie hemolitic cu Ac la cald Penicilina, cefalosporinele:

o acioneaza ca Ag incomplet (hapten) ce devine Ag complet prin fixare pe membrana eritrocitelor

o induce sinteza de Ac mpotriva complexului eritrocit-medicament o n urma reaciei Ag-Ac eritrocitele sufer o transformare sferocitar

hemoliz extravascular (reacie de hipersensibilitate de tip II) Chinina, chinidina, fenacetina, izoniazida:

o formeaz complexe cu proteinele plasmatice o induc sinteza de IgG sau IgM

15

o se formeaz complexe medicament-protein-Ac care se depun pe membrana eritrocitelor sau trombocitelor hemoliz intra- sau extravascular (reacie de hipersensibilitate de tip III)

II. POLICITEMIILE (eritrocitozele)

Definiie: stri patologice caracterizate prin: i) creterea nr. eritrocitelor circulante i ii) creterea hematocritului (Ht) peste 45% la femei i respectiv, 48% la barbati

Consecinte fiziopatologice ale Ht : o vscozitii sanguine risc de accidente tromboembolice o perfuziei tisulare + ofertei tisulare de O2 hipoxie tisular i suprancrcarea inimii o activitatea medular crescut se nsoeste i de distructie celular crescut nivelului seric al acidului uric risc de gut

Clasificare: A. Policitemii (eritrocitoze) relative

B. Policitemii (eritrocitoze) absolute

A. Policitemiile relative

Definiie: creterea Ht pe fondul reducerii volemiei, dar nr. de eritrocite este NORMAL Etiologie:

o Strile sociate cu depleie de volum diureza excesiv arsurile severe diarei profuze

o Policitemia de stress (sdr. Gaisbck) apare la brbai de vrst medie, personalitate de tip I asociaz frecvent cu obezitate i HTA asimptomatic & nu necesit tratament

B. Policitemiile absolute

Definiie: creterea Ht este determinat de creterea ABSOLUT a nr. de eritrocite Etiologie: exist 2 forme majore:

- Policitemia primar (policitemia vera, boala Vaquez) - Policitemiile secundare

POLICITEMIA VERA

Definiie: o proliferare de tip neoplazic a seriei eritrocitare la nivel medular o nivelul seric al eritropoietinei este redus

Etiologie: neelucidat Patogenez:

o afeciune monoclonal a celulei stem pluripotente ce determin: proliferare medular excesiv a precursorilor seriei roii leucocitoz i trombocitoz asociate

o este ncadrata n sindromul mieloproliferativ cronic ce cuprinde: policitemia vera

16

trombocitemia esenial leucemia mieloid cronic mielofibroza

Manifestri: Creterea nr. eritrocite + Ht determin creterea volumului i a vscozitii sngelui cu:

riscului de accidente trombotice i infarcte tisulare (prin blocarea vaselor mici) HTA

Clinic: o pletor, cefalee, vertij, tulburri de vedere o hepato-splenomegalie

Paraclinic: o nivelului seric al eritropoietinei i a excreiei sale urinare o concentraiei serice a vitaminei B12 i a transcobalaminei II o FAL

POLICITEMIILE SECUNDARE

Definiie: o proliferarea reactiv a seriei eritrocitare la nivel medular o nivelul seric al eritropoietinei este TOTDEAUNA crescut

Etiologie: 1. Creterea fiziologic a eritropoietinei = compensator, ca rspuns la hipoxie n:

o Viaa la altitudine ( presiunii pariale a O2) o Fumatul o Afeciunile cardiopulmonare nsoite de hipoxie cronic:

BPOC cu cord pulmonar cronic Insuficiena cardiac congestiv Cardiopatiile congenitale cu unt dr-stg (cianogene), ex. tetralogia Fallot

o Hemoglobinele patologice (methemoglobina, carboxihemoglobina)

2. Creterea ne-fiziologic a eritropoietinei = de origine tumoral, ca sindrom paraneoplazic n: o Tumori renale (90%) o Tumori hepatice (hepatocarcinom) o Tumori din sfera genital (carcinom ovarian, leiomiom uterin)