CRIZA REFUGIA”ILOR Un test al omeniei? - TARUS...

NNooiieemmbbrriiee 22001155//wwwwww..bbmmjj..rrooVOLUM 22; Nr.9; ISSN 1222-5835

5 credite CMR/abonament anual20 ore EMC – chestionar completat de mediciCMDR – 10 credite EMC/abonament anual10 ore EFC/abonament anualOBBCSSR – 5 credite EMC/abonament anual

Un produs

CRIZA REFUGIA”ILORUn test al omeniei?

Website-ul The BMJa împlinit dou[ deceniide existen’[

Tratamente noi pentrusindromul colonului iritabil

Igiena mâinilor în spitale:de ce mai mult înseamn[mai bine?

Bron;iolita la copii:ghidurile NICE actualizate

380 Utilizarea contraceptivelor orale combinate ;i risculde tromboembolism venos: studii de tip caz–control în cuiburi, ce folosesc bazele de date QResearch ;i CPRD Yana Vinogradova ;i colab.

>> EDITORIALE, p.375

381 Eficien’a comparativ[ a interven’iilor pentru promovarea igienei mâinilor în spital: sintez[ sistematic[ ;i metaanaliz[de re’ea Nantasit Luangasanatip;i colab.


>> OPINII PERSONALE, p.413

ACCES LLIBER

338 Muta’iile KRAS, NRAS ;i BRAF la pacien’ii români ;igreci cu cancer colorectal –studiu de cohort[ Serban Negru ;i colab.

372 Refugia’ii – este momentulca democra’iile occidentale s[ se afirme ca autorit[’i moraleDavid Berger, Kamran Abbasi

373 bmj.com dup[ 20 de ani David Payne, Tony Delamothe>> ACTUALITQYI, p.390

375 Leg[turile dintre pilulele contraceptive mai noi ;i tromboembolismSusan S Jick>> CERCETARE, p.380

376 Îndelungata a;teptare a unei descoperiri inovatoareîn sindromul oboselii cronice Andrew R Lloyd, Jos W M van der Meer

378 Îmbun[t[’irea igienei mâinilor în spitale – mai mult înseamn[ mai bineMatthew P Muller>> CERCETARE, p.381,

>> OPINII PERSONALE, p.413

KN ACEASTQ LUNQ

– Ediyia kn limba romŒnq | Nr. 9, 2015 | VOLUM 22

369 GMC propune un test unic pentru to’i medicii

Demersurile destinate combaterii schimb[rii climatice ar putea îmbun[t[’i ;i s[n[tatea oamenilor

370 "Scorul de s[n[tate" autoevaluat poate fi un factor de predic’ie alriscului de deces în urm[torii cinci ani, sus’in cercet[torii

371 Un chirurg este sanc’ionatpentru un comportamentcalificat drept"incompatibil" cu statutulde doctor

ACTUALITQYI

390 Medicii online:

"ca mu;tele la miere"Site-ul publica’iei The BMJ a împlinit, spre sfâr[itul lunii mai, 20 de ani. David Payne i-a intervievat pe Tony Delamothe, editorul de lansare, ;i pionierii în domeniu Richard Smith ;i John Sack, privind modul în care internetul a transformat obiceiurile de lectur[ ale medicilor


OPINII

413 Opinie ppersonalq

Stimulii emo’ionali ar putea îmbun[t[’i igiena mâinilor personalului medicalCampaniile ce se folosesc de st[ri emo’ionale precum dezgustul s-ar putea s[ contribuie la limitarea infec’iilor asociate cu asisten’a medical[ într-un mod mai eficientdecât strategiile ra’ionale de prevenire a infec’iilor, scrie Layla McCay

WWTTIIRRII WWII OOPPIINNIIII EEDDIITTOORRIIAALLEE

pp..336699 pppp..337788,, 338811 pppp..337755,, 338800 pp..335511

CCEERRCCEETTAARREE

SINTEZE CLINICE392 Diagnosticul ;i

managementulhipercalcemiei Salvatore Minisola ;i colab.

SINTEZQ EDUCAYIONALQACTUALIZATQ

398 Sindromul colonului iritabil: tratamente recentinstituite ;i abia createMagnus Halland, Yuri A Saito

PRACTICQ MEDICALQREZUMATE DDIN BMJ CLINICAL EVIDENCE

404 Cerumenul auricularTony Wright

GHIDURI CLINICE

405 Bron;iolita la copii – rezumatul îndrum[rilor NICEValentina Ricci ;i colab.

408 Melanomul: sumarulghidurilor NICEFergus Macbeth ;i colab.

414 Minerva

EEDDUUCCAAYYIIEE

Copyright © 2015 BMJ Publishing Group Limited.De’ine toate drepturile. Nicio parte a publica’iei nu poate fi reprodus[, stocat[ oritransmis[ sub nicio form[ ;i nici prin intermediul vreunui mijlocde comunicare electronic ori mecanic, prin fotocopiere, înregistraresau în orice alte manier[, f[r[ ca, în prealabil s[ fie solicitat[în scris permisiunea BMJ Publishing Group Limited.

EDITORIALE, p.372

PUBLISHERValentin Tarus [email protected]

EDITORTraian Mih[escu [email protected]

DIRECTOR DE PUBLICA”IERoxana [email protected]

DIRECTOR COMERCIALMonica [email protected]

MARKETINGCristina [email protected]

PUBLICITATECiprian Dr[[email protected]

SECRETARIATRodica Dîr’u

ABONAMENTERaluca [email protected] [email protected]

PROIECTE INTERNA”IONALETudor Toma – Londra

TRADUCEREOana CauniiRaluca DeliuGianina LucaIoana M[rgineanuRoxana ”ucra

CONSULTANT PENTRULIMBA ROMÂNÃDoina Elena Cioac[

TEHNOREDACTARE :IEDITARE GRAFICÃDan Verman PFA

TIPOGRAFIEMaster Print SUPER OFFSET

Conf. Dr. Doru Mihai ANASTASIU (Timi;oara)Prof. Dr. Vasile ASTÃRÃSTOAE (Ia;i)Prof. Dr. Leonard AZAMFIREI (Târgu Mure;)Prof. Dr. Doina AZOICÃI (Ia;i)Prof. Dr. Petru BORDEI (Constan’a)Prof. Dr. Gheorghe BUMBU (Oradea)Prof. Dr. Anca BUZOIANU (Cluj Napoca)Prof. Dr. Nicolae CEAMITRU (Constan’a)Prof. Dr. Mircea CINTEZÃ (Bucure;ti)Prof. Dr. Coralia Adina COTORACI (Arad)Conf. Dr. Cristian GHEONEA (Craiova)Prof. Dr. Alexandru IRIMIE (Cluj Napoca)Prof. Dr. Petru-Adrian MIRCEA (Cluj Napoca)Conf. Dr. Silviu MORAR (Sibiu)Prof. Dr. Liana MO: (Arad)Prof. Dr. Aurel NECHITA (Gala’i)Prof. Dr. Laz[r ONISEI (Bra;ov)Prof. Dr. Doina Anca PLE:CA (Bucure;ti)Prof. Dr. Ion ROGOVEANU (Craiova)Prof. Dr. Ioanel SINESCU (Bucure;ti)

FORUM REDAC”IONAL

AADDRREESSAA PPEENNTTRRUU CCOORREESSPPOONNDDEENN””ÃÃ TARUS Media S.R.L.Bd. Metalurgiei nr. 78, cod 041836, sector 4, Bucure;tiTel/Fax: +40 21 321 01 90E-mail:[email protected]

PPLLAATTAA AABBOONNAAMMEENNTTUULLUUII PPEENNTTRRUUTTHHEE BBMMJJ –– EEDDII””IIAA ÎÎNN LLIIMMBBAA RROOMMÂÂNNÃÃCont în Lei nr.: RO08 VBBU 2511 BU05 6055 2701Volksbank – Sucursala NUSCO,beneficiar SC TARUS MEDIA S.R.L. (CUI:RO18379900)

TThhee EEddiittoorr,, TThhee BBMMJJFiona GodleeBBMMAA HHoouussee,, TTaavviissttoocckk SSqquuaarree,, LLoonnddoonn WWCC1HH 9JJRR Email: [email protected] Tel: +44 (0)20 7387 4410

Fax: +44 (0)20 7383 6418

BBMMAA MMEEMMBBEERRSS’ EENNQQUUIIRRIIEESS Email: [email protected]: +44 (0)20 7383 6955

BBMMJJ CCAARREEEERRSS AADDVVEERRTTIISSIINNGG Email: [email protected] Tel: +44 (0)20 7383 6531

DDIISSPPLLAAYY AADDVVEERRTTIISSIINNGG Email: [email protected] Tel: +44 (0)20 7383 6386

RREEPPRRIINNTTSSUK/Rest of worldEmail: [email protected]: +44 (0)20 8445 5825

USAEmail: [email protected]: + 1 (856) 489 4446

SSUUBBSSCCRRIIPPTTIIOONNSSBMA MembersEmail: [email protected]: +44 (0)20 7383 6955

Non-BMA MembersEmail: [email protected] Tel: +44 (0)20 7111 1105

OOTTHHEERR RREESSOOUURRCCEESS For all other contacts:

resources.bmj.com/bmj/contact-usFor advice to authors:

resources.bmj.com/bmj/authorsTo submit an article:

submit.bmj.com

The BMJ is published byBMJ Publishing Group Ltd,a wholly owned subsidiary of theBritish Medical Association.

• Factor de impactThe BMJ :17,445

(ISI Web of Science, 2015)

• Versiunea tip[rit[ a publica’iei britanice aparef[r[ întrerupere din anul 1840

• În mai 1995, The BMJ a devenit prima revist[ demedicin[ general[ accesibil[ ;i online: thebmj.com

• În mai 2013 s-a înregistrat cel mai mare num[r(1 365 786) de utilizatori unici ai thebmj.com

369

WTIRI

– Ediyia kn limba romŒnq | Nr. 9, 2015 | VOLUM 22

AAnnnnee GGuullllaanndd LONDRATo]i medicii care î[i doresc s\ lucrezeîn Marea Britanie vor trebui s\ treac\de un test standard pentru a se stabilidac\ sunt preg\ti]i s\-[i practiceprofesia, a anun]at General MedicalCouncil (GMC – Colegiul Medicilor).

Testul, denumit "Evaluarea licen]eimedicale UK" (UKMLA), urmeaz\ s\înlocuiasc\ actuala variant\ a Profes-sional and Linguistic AssessmentBoard (PLAB – Comisia de EvaluareProfesional\ [i Lingvistic\) pentru ab-solven]ii facult\]ilor de profil din alte]\ri; el va fi impus, îns\, [i celor care[i-au f\cut studiile în Marea Britanie,ca s\ aib\ dreptul de a se înscrie încolegiul medicilor.

Terence Stephenson, pre[edinteleGMC-ului, a afirmat c\ evaluareaeste, deocamdat\, într-un stadiu inci-pient, dar a ad\ugat c\ aplicarea ei vapermite "o direc]ie transparent\ [i di-rect\" pentru a practica medicina înMarea Britanie.

"Consider\m c\, pentru public, ar fimai corect [i încurajator s\ se asigureastfel un standard pe care toat\ lumeas\ se poat\ baza pentru a fi înregistratca medic. Suntem siguri c\, în timp,UKLMLA va contribui la ridicareastandardelor [i c\ ar putea deveni untest de referin]\ interna]ional pentruintrarea în câmpul profesiei medica-le", a spus el.

Evaluarea unic\, propus\ ini]ial, dec\tre GMC, în 2005, ar necesita omodificare legislativ\ pentru a inclu-

de [i absolven]ii dinMarea Britanie [i, înacela[i timp, va trebuis\ fie în concordan]\cu legile Uniunii Eu-ropene (UE). GMCeste convins c\ eva-luarea va fi aplicabil\în cazul tuturor docto-rilor care vin s\ lucre-ze în Marea Britanie,incluzându-i pe cei

din UE, dar actuala legisla]ie privitoa-re la libertatea de mobilizare în cadrulariei economice a UE îngreuiaz\ acestdemers.

Evaluarea urmeaz\ a fi aplicat\ ab-solven]ilor din afara Uniunii Europeneîncepând din 2019 [i celor din MareaBritanie din 2021.

GMC proposes single test for all doctorsCita’i articolul ca: BMJ 2015;350:h3094

Traducere: Dr. Ioana M\rgineanu

GGMMCC pprrooppuunnee uunn tteesstt uunniicc ppeennttrruu ttoo’’ii mmeeddiicciiii

ERIK

DRE

YER/

GET

TYIM

AG

ES

S-ar putea ca PLAB s[ fie înlocuit cu noul test, pentru doctorii din afaraMarii Britanii, în 2019

NNiiggeell HHaawwkkeess LONDRAConform unui nou raport, schimba-rea climei ofer\ prilejul unei amelio-r\ri considerabile a s\n\t\]ii oameni-lor, deoarece m\surile necesare con-tracar\rii fenomenului vor purifica ae-

rul, vor încuraja o via]\ mai activ\,vor reconstrui ora[ele într-o manier\mai propice traiului [i vor îmbun\t\]idieta locuitorilor.

Dac\ nu se face nimic, sus]ine Com-mission on Climate Change (Comisia

pentru Schimbarea Climei) a revisteiLancet (thelancet.com/commissions//climate-change), s\n\tatea oameni-lor este serios periclitat\, în contextulcre[terii frecven]ei efectelor directe(valurile de c\ldur\, inunda]iile, sece-

DDeemmeerrssuurriillee ddeessttiinnaattee ccoommbbaatteerriiii sscchhiimmbb[[rriiiicclliimmaattiiccee aarr ppuutteeaa îîmmbbuunn[[tt[[’’ii ;;ii ss[[nn[[ttaatteeaaooaammeenniilloorr

WTIRI

370 – Ediyia kn limba romŒnq | Nr. 9, 2015 | VOLUM 22

MMaatttthheeww LLiimmbb LONDRACercet\torii au realizat un scor, calcu-lat prin folosirea informa]iei autora-portate ce prefigureaz\ riscul de decesîn decurs de cinci ani, pentru persoa-nele din Marea Britanie cu vârste cu-prinse între 40 [i 70 de ani. Unii oa-meni de [tiin]\ s-au îndoit, îns\, devaloarea lui practic\ [i au calificatdrept supraestim\ri afirma]iile confra-]ilor potrivit c\rora scorul respectiv arputea s\ aduc\ oamenilor un bene-ficiu considerabil, s\ influen]eze poli-tica de s\n\tate [i s\ îmbog\]easc\volumul de cuno[tin]e al clinicienilor.

În revista Lancet a fost publicat pe 4iunie un studiu suedez ce arat\ mo-dalitatea de elaborare a scoruluidintr-o analiz\ a datelor din UKBiobank.1 Unul dintre coautori, AndreaGanna, care lucra în cadrul unui

proiect de cercetare la InstitutulKarolinska din Stockholm, a declaratc\, permi]ându-le oamenilor s\-[iestimeze riscul personalizat f\r\ s\mai fie nevoie de teste de laborator

sau de examinare fizic\ era un"demers emo]ionant".

Autorul citat a analizat, împreun\cu Erik Ingelsson, de la Universitateadin Uppsala, datele adunate de la UK

""SSccoorruull ddee ss[[nn[[ttaattee"" aauuttooeevvaalluuaatt ppooaattee ffii uunn ffaaccttoorrddee pprreeddiicc’’iiee aall rriissccuulluuii ddee ddeecceess îînn uurrmm[[ttoorriiiicciinnccii aannii,, ssuuss’’iinn cceerrcceett[[ttoorriiii

ta [i furtunile) [i a celor indirecte (mo-dificarea tipului de boal\, nesiguran]arezervelor alimentare, migra]ia invo-luntar\, dizlocarea [i conflictele). Toa-te consecin]ele men]ionate au capaci-tatea de-a anula ceea ce s-a câ[tigat înultimii 50 de ani în privin]a dezvol-t\rii [i a s\n\t\]ii umane.

Dar dac\ sunt întreprinse demersu-rile corecte vor exista multe beneficiiîn afar\ de prevenirea cre[terii tempe-raturii globale, a declarat, în cadulunei conferin]e de pres\ organizat\ laScience Media Centre din Londra, pe22 iunie, pre[edintele asociat al comi-siei, Anthony Costello.

"Efectele unei cre[teri a tempera-turii globale cu 4°C sunt foarte seri-oase [i pot fi catastrofale", a spus el."Este o urgen]\ medical\ ce necesit\

luarea imediat\ a unor m\suri. Dardac\ putem s-o rezolv\m, este o posi-bilitate extraordinar\ pentru s\n\tate.Tot ceea ce dorim s\ facem pentru ane proteja împotriva schimb\rii cli-matice va contribui la ameliorarea s\-n\t\]ii noastre [i la realizarea unoreconomii substan]iale. De fapt, com-

baterea fenomenlui în spe]\ ofer\ ge-nera]iilor urm\toare una dintre celemai remarcabile posibilit\]i de a veniîn sprijinul s\n\t\]ii umane."

Costello, coordonator al Institutefor Global Health (Institutul pentruS\n\tate Global\) de la UniversityCollege London, a spus c\ se [tia cem\suri erau necesare pentru a evita oasemenea cre[tere a temperaturii."Chestiunea în cauz\ nu este de na-tur\ tehnic\, ci politic\", a mai afirmatel.

Steps to combat climate changewould also improve human healthCita’i articolul ca: BMJ 2015;350:h3416

Traducere: Dr. Raluca Deliu

ITA

R-TA

SS/A

LAM

Y

În raport se arat[ c[ valurile de c[ldur[ de tipulcelui ce s-a ab[tut asupra Rusiei în 2010,provocând incendii extinse (deasupra) ;i 11 000

de decese, vor deveni mai frecvente

J CRE

VY,

ISM

/SPL

Pentru crearea factorului de predic’ie "Ubble age" au fost utilizate datele unui num[r de aproape500 000 de oameni, furnizate de UK Biobank

WTIRI

371– Ediyia kn limba romŒnq | Nr. 9, 2015 | VOLUM 22

Biobank între anii 2006 [i 2010 de laaproximativ o jum\tate de milion deadul]i din grupa de vârst\ 40–70 deani. Participan]ii la Biobank au oferito gam\ de informa]ii privitoare la is-toricul lor medical, la s\n\tate, la sti-lul de via]\ [i la starea lor socioeco-nomic\ [i au luat parte la evalu\ri fizi-ce [i biologice. Din 498 103 persoaneale c\ror date au fost incluse în sudiu,8 532 au decedat [i 48 9571 au supra-vie]uit în timpul unei perioade mediide urm\rire ceva mai scurt\ de cinciani.

Cercet\torii au verificat asocieriledintre 655 de parametri demografici,ai stilului de via]\ [i ai s\n\t\]ii [idecesele de toate cauzele, atât la b\r-ba]i cât [i la femei, [i au evaluat pro-babilitatea ca parametrii respectivi s\poat\ "prezice" moartea.

Cel mai puternic factor predictiv almortalit\]ii generale s-a dovedit a fis\n\tatea general\ autoestimat\, la

b\rba]i, diagnosticul anterior de can-cer, la femei, [i obiceiul fumatului,când au fost excluse persoanele cuboli sau afec]iuni severe.

Informa]iile autoraportate, precumritmul de mers obi[nuit, îmboln\virile[i leziunile din ultimii doi ani, erau, îngeneral, factori predictivi ai decesului[i ai supravie]uirii "mai puternici" de-cât unii parametri biologici (de pild\,pulsul [i tensiunea arterial\). Deexemplu, la b\rba]ii cu vârste cuprin-se între 40 [i 52 de ani, care au men-]ionat c\ aveau un mers mai lent, ris-cul de deces era de 3,7 ori (interval deîncredere 95% de la 2,8 la 4,8) maimare decât în rândul celor care ausus]inut c\ au o vitez\ de mers medieconstant\.

Cercet\torii au realizat un scor pen-tru riscul de deces al unei persoane înurm\torii cinci ani care s-a bazat peinforma]ia autoraportat\ "cea maipredictiv\", incluzând 13 întreb\ri

pentru b\rba]i [i 11 pentru femei(ubble.co.uk). Conform declara]iilorlui Ganna, autorii au sperat c\ prinutilizarea lui s-ar putea ajunge ca doc-torii s\ identifice rapid [i u[or paci-en]ii cu risc maxim, de[i ar fi nevoiede o cercetare mai ampl\ pentru a sta-bili dac\ scorul ar putea fi folosit înacest mod într-o unitate clinic\.

În articolul din Lancet scria c\ "Estenerelevant dac\ astfel va deveniposibil ca oamenii s\-[i cunoasc\ maibine propria stare de s\n\tate... saudoar se va ajunge la «cyberhondria»pe internet".

Self rated "health score" can predictrisk of death in next five years,researchers say Cita’i articolul ca: BMJ 2015;350;h3028


CCllaarree DDyyeerr THE BMJUn specialist în chirurgie general\care a efectuat gre[it o opera]ie decancer, nereu[ind s\ îndep\rteze otumor\ u[or palpabil\ [i l\sând paci-entul cu un torace deformat, a fostexclus din colegiul medicilor dup\ cea refuzat în repetate rânduri s\-[i re-cunoasc\ gre[elile.

Un Medical Practitioners’ TribunalService (Tribunal al Practicienilor) aajuns la concluzia c\ MutasimMohammed nu [i-a perceput delocconduita defectuoas\ [i nici nu a do-vedit c\ [i-ar fi remediat-o, de[i a fostsuspendat din activitate pe o perioad\de 12 luni.

Dreptul de practic\ i-a fost retras îndecembrie 2012 pentru c\ [i-a dep\[it

limitele competen]elor chirurgicalecând a efectuat opera]ii de cancer ma-mar în pofida faptului c\ avea pu]in\experien]\ în privin]a realiz\rii proce-durii.

În timpul opera]iei din 2009, de laAberdeen Royal Infirmary, a l\sat peloc tumora u[or palpabil\, nu a dise-cat corect\ axila, a îndep\rtat un nu-m\r insuficient de ganglioni limfatici[i un volum de ]esut de dou\ ori maimare decât era necesar, a prelevatpiele inutil, l\sând toracele pacienteideformat, ceea ce a impus efectuareaunei noi opera]ii.

Pre[edinta comisiei, Sara Fenoughty,a declarat c\ "observa]iile ini]iale (alecomisiei) au fost f\cute pe baza unuisingur eveniment catastrofal care a

creat prejudicii pacientei, îns\ perma-nentul refuz al doctorului de a le ac-cepta, coroborat cu faptul c\ nu a reu-[it deloc s\ respecte cerin]ele legaleale GMC se traduce printr-un com-portament care este fundamental in-compatibil cu statutul de practician."

Surgeon is struck off for behavioursaid to be "incompatible" with beinga doctorCita’i articolul ca: BMJ 2015;350:h3005


UUnn cchhiirruurrgg eessttee ssaanncc’’iioonnaatt ppeennttrruu uunn ccoommppoorrttaammeennttccaalliiffiiccaatt ddrreepptt ""iinnccoommppaattiibbiill"" ccuu ssttaattuuttuull ddee ddooccttoorr

EDITORIALE


EDITORIALEVersiunea complet[ a articolelor prezentate în aceast[ rubric[ este disponibil[ pe thebmj.com

DDaavviidd BBeerrggeerr district medical officer ,Emergency Medicine, Broome Hospital,Robinson St, Broome, 6725 WA, Australiaddaavveebbeerrggeerr@@ggmmaaiill..ccoomm KKaammrraann AAbbbbaassii international editor, The BMJ,London WC1H 9JR

Orice observator al tot mai accentua-tei crize a refugia]ilor din Africa,Orientul Mijlociu [i Asia trebuie s\ fiede acord cu Hegel asupra faptului c\"Singurul lucru pe care l-am înv\]atdin istorie este c\ nu înv\]\m nimicdin ea." La conferin]a de la Evian din1938, Statele Unite ale Americii auîncurajat reprezentan]ii a 38 de ]\ri s\g\seasc\ o solu]ie la criza refugia]ilorevrei din Europa, dar au refuzat, ca [iMarea Britanie, s\-[i relaxeze propri-ile norme pentru refugia]i, limitate se-ver.1, 2 Exemplul a fost urmat [i de ce-lelalte na]iuni participante, cu excep-]ia Republicii Dominicane, care aconsim]it s\ primeasc\ 100 000 deoameni.

În vara anului 1939, prima ac]iunea unei doctrine de "oprire a b\rcilor",în vigoare [i ast\zi, s-a materializat înneacceptarea, de c\tre Cuba, SUA [iCanada, a accesului vasului de croa-zier\ de lux german St. Louis, ce aveala bord peste 900 de refugia]i evreigermani, ceea ce s-a soldat cu întoar-cerea acestuia în Europa, unde mul]idintre cei ce doreau s\ capete statutulde refugiat au fost uci[i în Holocaust.3

O atare ipocrizie i-a transmis luiHitler un mesaj clar, [i anume, c\ ni-m\nui altcuiva nu-i p\sa de evrei sau,

oricum, nu îndeajuns ca s\ fac\ ceva,a[a încât a tras concluzia corect\ c\avea libertatea s\ ac]ioneze cu impu-nitate.

Faptul c\, la ora actual\, democra-]iile occidentale nu reu[esc s\ fie o au-toritate moral\ este ilustrat în modulcel mai elocvent de guvernul austra-lian, reprezentat de prim ministrulTony Abbott, a c\rui atitudine estecriticat\, deopotriv\, de alte regimuridemocratice de vârf, dar [i de altelemult mai pu]in respectabile, ce pottrage o singur\ concluzie, [i anume,c\ "dac\ Australia poate s\ ignoredrepturile omului f\r\ a suferi vreoconsecin]\, înseamn\ c\ putem [inoi." Politica Australiei este de a în-toarce din drum ceea ce eticheteaz\drept vase "ilegale" de refugia]i, cunou-veni]i "ilegali" sau "care vor s\intre prin u[a din spate", [i s\-i supu-n\ pe cei care totu[i îi trec grani]a,

incluzând copiii, încarcer\rii pe timpnedefinit în centre private sau în insu-le ale Pacificului îndep\rtate [i aduseîn pragul s\r\ciei, ce apar]in unor na-]iuni subordonate financiar Australiei.

Aici, pentru fiecare persoan\ accep-tat\ s\ r\mân\ se acord\ anual aproa-pe 900 000 de dolari australieni(450 000 £; 640 000 €; 700 000 $);astfel, peste 3 000 de oameni sunt ca-za]i în condi]ii însp\imânt\toare, abu-za]i, maltrata]i [i informa]i permanentc\ niciodat\ nu vor avea voie s\ sestabileasc\ în Australia,4, 5 doar ca s\fie folosi]i ca exemplu pentru "descu-rajarea altora". Sunt introduse legi cear putea s\ dea mân\ liber\ gardie-nilor din centrele de deten]ie privatepentru a-i agresa fizic pe cei care cau-t\ azil [i chiar a-i ucide pe protesta-tarii pa[nici dac\ au sentimentul c\ ejustificat s\ procedeze a[a.6

Ac]ionând cu o perfidie demn\ deun despot nemilos, nu de un prim mi-nistru ales prin votul popula]iei uneiadintre cele mai bogate democra]ii oc-cidentale de referin]\, Abbott pretin-de c\ a adoptat o politic\ blând\,menit\ s\ preîntâmpine înecul în ma-re, s\ descurajeze pia]a neagr\ [i – în-tr-un joc cinic pentru opinia public\australian\ – s\ ofere tuturor "o [ans\corect\" împiedicând "s\ritul pestecoad\" prin ”sosirile pe u[a din spa-te", chiar dac\ nu exist\ nicio coad\sau u[\ din fa]\ ori din spate identifi-cabil\, ci doar foarte mul]i oameni

RReeffuuggiiaa’’iiii –– eessttee mmoommeennttuull ccaa ddeemmooccrraa’’iiiillee oocccciiddeennttaallee ss[[ sseeaaffiirrmmee ccaa aauuttoorriitt[[’’ii mmoorraallee Australia d[ un ru;inos exemplu în privin’a felului cum îi trateaz[ pe cei care o alegca destina’ie

Un St. Louis al zilelor noastre…

EDITORIALE


care încearc\ s\-[i salveze via]a fu-gind.7 Guvernul cheltuie o sum\ con-siderabil\ pe demersurile propagan-distice menite s\-i popularizeze po-litica [i îi informeaz\ pe cei amatoris\-[i afle refugiul în Australia c\ nu-[ivor g\si aici râvnitul "acas\". "Înniciun caz."8

Inten’ia real[Adev\rata inten]ie este dezv\luit\, în-s\, de afirma]ia c\ guvernul pe care-lconduce nu va "capitula în fa]a celorcare pledeaz\ în favoarea drepturiloromului"9 [i de [ocanta încurajare aMalaeziei, Tailandei [i Indoneziei dea continua s\ întoarc\ vasele cu miide refugia]i Rohingya din Myanmar(Burma), una dintre minorit\]ile celemai persecutate din lume, care mor înMarea Andaman. Abbott refuz\ cate-goric – "Nu, nu, nu" – s\ între]in\ ideeastabilirii vreunuia dintre ei în Austra-lia.10 Ca o trist\ ironie, un purt\tor decuvânt al ministerului de externe dinIndonezia – ]ar\ nesemnatar\, darobligat\, de întreaga opinie public\,s\ ofere azil temporar refugia]ilorRohingya – mustr\ Australia: "A]isemnat Conven]ia ONU cu privire laRefugia]i. Ac]iona]i în consecin]\!"11

Abbott ar face bine s\ fie mai pu]inipocrit [i s\ recunoasc\ faptul c\ po-

litica Australiei cu privire la refugia]ieste o extensie, prin alte mijloace, astrategiei istorice "Australia Alb\",menit\ s\ satisfac\ un program localde m\suri cu caracter conservator(oare ar fi fost adoptat\ o atare pozi]ie[i dac\ refugia]ii ar fi fost cre[tini deras\ alb\, vorbitori de englez\?). Iardistrugerea vaselor cu refugia]i înmare ar fi, f\r\ îndoial\, o atitudinemai uman\ decât aceea de a-i l\sa pepasagerii lor s\ moar\ lent, prin în-fometare, sete [i expunere la intem-perii.6, 12

Desigur c\, în acest grotesc episod,Occidentul a atins un nivel de absur-ditate pe care numai el îl poate dimi-nua. Este neap\rat\ nevoie ca în de-mocra]iile vestice s\ existe func]io-nari de stat con[tien]i de faptul c\vine un moment când autoritatea mo-ral\ [i diploma]ia global\ trebuie s\dep\[easc\ limitele unei agende poli-tice parohiale [i egocentrice. Ar fi fostnormal ca istoria s\ ne fi înv\]at c\,oprind intrarea vaselor [i pref\cân-du-ne c\ nu se întâmpl\ nimic, pro-blemele nu dispar – ele doar se înr\-ut\]esc [i, în final, explodeaz\ în mo-duri violente [i întrutotul previzibile,a[a cum o atest\ moartea milioanelorde oameni în timpul celui de-al doilear\zboi mondial [i ulterior.

Este imperios necesar s\ se pun\ ca-p\t temporiz\rii vaselor cu refugia]i,de la cei din Marea Mediteran\ [ipân\ la cei din Andaman. S\n\tatea[i bun\starea lor este un test al pro-priei noastre umanit\]i, la care, iat\,pic\m din nou. Se impune ca demo-cra]iile vestice s\ transmit\ autocra-]ilor, despo]ilor [i comandan]ilor mi-litari, atât faptic cât [i verbal, un me-saj clar [i unitar de neacceptare ferm\a oprim\rii [i genocidului minorit\]i-lor. Dac\ vor continua s\-[i declineresponsabilit\]ile cu privire la oferi-rea unui refugiu persecuta]ilor, decla-r\m iar\[i deschis sezonul de uciderea celor vulnerabili [i deposeda]i, a[acum s-a întâmplat acum 76 de ani cuvasul St. Louis. Nimeni nu spune c\va fi u[or, dar calea cealalt\ va aveaun deznod\mânt mult mai prost.

A[a ne spune istoria...

RReeffuuggeeeess: ttiimmee ffoorr mmoorraall lleeaaddeerrsshhiipp ffrroommtthhee WWeesstteerrnn ddeemmooccrraacciieess Australia sets a disgraceful example in itstreatment of refugees

Cita’i articolul ca: BMJ 2015;350:h2907


Este imperios necesar s[ se pun[cap[t temporiz[rii vaselor cu refugia’i,de la cei din Marea Mediteran[ ;i pân[la cei din Andaman

DDaavviidd PPaayynnee digital editor, The BMJ, LondonWC1H 9JR, UKTToonnyy DDeellaammootthhee deputy editor, The BMJ,London WC1H 9JR, UKttddeellaammootthhee@@bbmmjj..ccoomm

Când am înregistrat adresa "bmj.com"în lume existau sub 20 000 de site-uriweb. Acum sunt aproape un miliard.Când am lansat site-ul, ce urma s\devin\ prima revist\ medical\ cu oprezen]\ notabil\ pe internet, existau

30 de milioane de utilizatori ai acestuispa]iu virtual.1 În momentul de fa]\ îlpot accesa peste trei miliarde de per-soane – 40% din popula]ia globului.Apari]ia internetului a constituit unuldintre cele mai remarcabile eveni-mente din ultimele decenii – pentrurevist\ noastr\ a fost, cu siguran]\, celmai important. L-am îmbr\]i[at cuentuziasm pentru c\ oferea o modali-

tate aproape miraculoas\ de a rezolvalimit\rile publica]iilor tip\rite. Eramfrustra]i de faptul c\ dura mult ca re-vista noastr\ s\ ajung\ la cititorii dinafara Marii Britanii [i c\ existau limi-t\ri legate de num\rul maxim de cu-vinte acceptate pentru un articol. Înacele zile, prin "interac]iune" se în]e-legea s\ vezi c\ scrisoarea adresat\editorului a fost publicat\, cu pu]in

bbmmjj..ccoomm dduupp[[ 20 ddee aannii Sfâr;itul începutului

EDITORIALE


noroc, în decurs de cinci–[ase luni dela data trimiterii. Internetul ne-a per-mis, în schimb, s\ adun\m întregulcon]inut al revistei, din momentul pu-blic\rii, [i s\-l distribuim pe monitoa-rele unui public interna]ional com-plet nou, oferind instrumente facilepentru feedback.

Ini]ial am furnizat în format electro-nic numai o mic\ parte a materialuluieditorial din varianta tip\rit\, îns\ uti-lizatorii au solicitat rapid s\ aib\ ac-ces la con]inutul integral al revistei [iam procedat în consecin]\ începânddin anul 1998. Urmarea fireasc\ a fostmutarea sediului opera]iunilor web laHighWire Press, Stanford University,California, care tocmai începuse s\publice online reviste pentru editurileacademice.2 La început, tot con]intulrevistelor era gratuit. Au r\mas ne-taxate articolele de cercetare origina-l\, dar începând din 2005, celelaltemateriale pot fi citite doar contra cost.Oficial, suntem o revist\ de tip "openaccess" (acces online gratuit [i nelimi-tat), ce men]ine taxe de publicare [ide acces la con]inut pentru a acopericosturile necesare men]inerii gratuitea articolelor de cercetare.3

La început, am cedat tenta]iei de aposta online un volum de materialemult mai mare decât cel din revistatip\rit\. De[i formatul electronic afost creat ca un subset al versiunii ti-p\rite, situa]ia s-a inversat destul derepede. Din 1999 am optat ca în va-rianta tip\rit\ s\ apar\ articolele decercetare într-o form\ concis\,4 ceocup\ acum o singur\ pagin\.5 Întretimp a devenit disponibil\ online atâtversiunea complet\ cât [i istoricul de-mersurilor premerg\toare public\rii(trimiterile ini]iale ale manuscriselor,comentariile referen]ilor [i ale comi-tetului editorial, întreaga corespon-den]\), concretizând, astfel, mai ve-chiul nostru angajament de asigurarea unui proces de evaluare transpa-rent.6 În 2008 am avansat c\tre publi-

carea online continu\, separând oriceleg\tur\ între data public\rii unui ar-ticol în versiunea tip\rit\ [i în ceaelectronic\ (ceea ce a necesitat adop-tarea unui factor de identificare unicpentru fiecare articol, care omite nu-m\rul paginilor).7

Un act de-o uimitoare generozitateO parte din con]inutul disponibil nu-mai online a fost reprezentat\ de r\s-punsurile rapide la articolele publi-cate – pân\ acum, vreo 100 000, toateaccesibile gratuit. Ne-am respectatpromisiunea de a posta toate r\spun-surile, cu excep]ia celor nepoliti-coase, triviale, irelevante, neinteligi-bile sau care divulg\ date privitoarela pacien]i f\r\ consim]\mântul lor.8

Gra]ie extraordinarei generozit\]i aUS National Library of Medicine(Biblioteca de Medicin\ Na]ional\ aSUA), ne-a fost pus la dispozi]ie gra-tuit [i întregul material stocat în arhi-va noastr\ digital\, care con]ine toatearticolele ap\rute înc\ din anul 1840.

Mai de curând, con]inutul disponi-bil numai online a inclus bloguri, pe-licule video, podcasturi, ce atrag la felde mult interes ca [i materialele tradi-]ionale.9 El poate fi accesat, a[adar, [iprin rezumate video generate de utili-zatori, interviuri cu autorii furnizateprin podcast [i infografic\ adaptat\pentru web – toate distribuite prin in-termediul re]elelor de socializare me-dia.

Au avut o evolu]ie rapid\ nu numainoile forme de material electronic, ci[i platformele de acces. În urm\ cupatru ani am lansat versiunea pentruiPad a revistei, The BMJ devenind pri-ma publica]ie medical\ disponibil\ înmagazinele iTunes. În iunie a fostlansat\ versiunea pentru tableteleAndroid. Anul trecut a fost optimizataccesul la thebmj.com pentru utiliza-torii de telefonie mobil\ [i s-a ajuns caun sfert din traficul online s\ fie con-stituit din folosirea combinat\ a tele-foanelor mobile [i a tabletelor.

În ultimii 20 de ani, website-ul re-vistei a fost recreat în repetate rân-duri, cu prec\dere în vederea "simpli-fic\rii" vie]ii – o provocare omnipre-zent\ într-o lume în care materialeleonline prolifereaz\ într-un ritm acce-lerat. To]i utilizatorii au în continuareacces, pe thebmj.com, la con]inutulintegral al revistei, îns\ avem trei"ferestre ]\ri" – SUA, Marea Britanie[i India – [i o "fereastr\" interna]io-nal\ pentru celelalte state, prin caresunt "aduse la lumin\" materialele re-levante ale revistei pentru diferiteleregiuni ale lumii. Re]elele de sociali-zare media au un rol tot mai decisivîn orientarea cititorilor revistei,Twitter [i Facebook situându-se peprimele zece locuri care îi îndrum\c\tre thebmj.com.

Suntem departe de situa]ia de acumdou\ decenii, când puteam doar s\ neimagin\m ce anume î[i doresc citito-rii, abona]ii, produc\torii de publici-tate ori dac\ ne vor urm\ri pe inter-net. Acum [tim: site-ul are lunar 1,3 mi-lioane de vizitatori (în timp ce versiu-nea tip\rit\, s\pt\mânal\, a revisteiThe BMJ are doar 120 000 de abo-na]i). În prezent, cam 70% dintre abo-namente sunt asigurate exclusiv deaccesul online sau îl includ, iar 27%din veniturile ob]inute din reclame(cu excep]ia publicit\]ii pentru locuride munc\ [i cursuri) provin din me-diul online.

Unde ne situ[m acum

EDITORIALE


SSuussaann SS JJiicckk professor of epidemiology,Boston Collaborative Drug SurveillanceProgram, Boston University School of PublicHealth, Lexington, MA 02421, USA ssjjiicckk@@bbuu..eedduu

În actualul num\r al The BMJ, Vino-gradova [i colab. prezint\ rezultateleunui studiu de mari dimensiuniprivitor la efectele contraceptivelororale combinate asupra riscului detromboembolism venos (TEV), axatpe dou\ mari baze de date din MareaBritanie. Autorii au identificat peste10 500 de cazuri de TEV la femei cuvârste cuprinse între 15 [i 49 de ani [iaproximativ 42 000 controale cu ca-racteristici corespunz\toare pentru aanaliza contradic]iile [i limit\rile stu-diilor precedente. S-a constatat c\ re-zultatele administr\rii contraceptive-lor orale mai vechi (pe baz\ de levo-norgestrel sau de noretisteron) con-cordau cu cele ale lucr\rilor publicatemai înainte: femeile care folosesccontraceptive orale au un risc crescutde tromboembolism venos în compa-ra]ie cu semenele lor de aceea[i vârs-t\ [i cu o stare de s\n\tate similar\,dar care nu luau asemenea preparate,utilizarea formulelor mai vechi aug-mentând riscurile de aproximativ2,5 ori.

În mod remarcabil, Vinogradova [icolab. au explorat [i contraceptiveleorale mai noi, cum sunt, de pild\, celepe baz\ de desogestrel, gestoden [iciproteron, precum [i cele mai recentcreate pilule care con]in drospirenon,dar datele existente sunt restrânse, iarmagnitudinea efectelor asupra riscuri-lor de tromboembolism venos r\mâncontroversate. Ei au observat c\, lapersoanele care luau formule mai noi,riscurile erau de circa 3,6–4,3 ori maimari decât la neutilizatoare [i aproa-pe duble fa]\ de cele asociate cu con-

traceptivele pe baz\ de levonorges-trel, noretisteron sau norgestimat.Combinate, rezultatele ofer\ dovezice conduc la concluzia c\, în compa-ra]ie cu op]iunile mai vechi, cele mainoi sunt corelate cu un risc de TEVmai ridicat.

Rezultatele anterioare diferiteVariabilitatea caracteriz\rii cazurilor[i a criteriilor de includere a stârnitcontroverse în leg\tur\ cu asociereadintre diferitele contraceptive orale [iriscul de TEV, generând rezultate di-vergente.1 Vinogradova [i colab. auîncercat s\ discute diferen]ele în ca-drul proiectelor anterioare ale studiu-lui, pentru a explica marja rezulta-telor. Dimensiunea [i protocolul ac-tualului studiu au permis autorilor s\analizeze riscurile de TEV în subse-turi semnificative de femei: cele trata-te cu anticoagulante (aproximativ52% dintre cazuri) [i controalele lor,precum [i cele cu TEV idiopatic (cir-ca 52% dintre cazuri) [i controalelelor (39% dintre controalele eligibile).

În analizele ce vizau doar femeiletratate cu anticoagulante, valorile oddsratio pentru fiecare contraceptiv oralmai nou erau mai mari decât în cazul

Dovezi conving[toare

ST B

ART

HO

LOM

EW’S

HO

SPI

TAL/

SPL

Dimensiunea ;i protocolul actualului studiu au permis autorilor s[ analizezeriscurile de tromboembolism venos la subseturi semnificative de femei

Dac\, în anii de început, site-ul re-vistei avea, aidoma planetei Pluto însistemul solar, o pozi]ie periferic\ încadrul grupului de publica]ii, acum

ocup\ ferm un loc central. În timp, învederea adapt\rii la rebrandingul TheBMJ din 2014, s-a schimbat [i denumi-rea, din bmj.com în thebmj.com.10

Multe dintre modific\rile f\cute în ca-drul site-ului au fost consecin]a între-b\rilor, propunerilor [i comentariilorprimite de la cititori. Avem sentimen-tul c\ am parcurs deja împreun\ o bu-

n\ bucat\ din drum, dar [tim c\ abiane-am început c\l\toria.

bbmmjj..ccoomm aatt 20 yyeeaarrss The end of the beginning


ACTUALITQYI, p.390

Traducere: Dr. Gianina Luca

Multe dintre modific[rile f[cute încadrul site-ului au fost consecin’aîntreb[rilor, propunerilor ;icomentariilor primite de la cititori

LLeegg[[ttuurriillee ddiinnttrree ppiilluulleellee ccoonnttrraacceeppttiivvee mmaaii nnooii ;;iittrroommbbooeemmbboolliissmm Date de ultim[ or[ confirm[ existen’a unor riscuri mai mari

EDITORIALE


persoanelor care nu îl utilizau, vari-ind de la 6,0 (dac\ era vorba de pilulecu ciproteron) la 6,5 (dac\ se foloseaupreparate pe baz\ de gestoden). Ace-lea[i rezultate au fost ob]inute încadrul unui studiu mai amplu, realizatde Lidegaard [i colab. în 2011,2 în ca-re terapia cu anticoagulante f\ceaparte din defini]ia de caz a trombo-embolismului venos. Este probabilca, din moment ce anticoagulareaeste esen]ial\ în tratamentul trombo-embolismului venos, propor]ia de ca-zuri reale din subsetul de femei tra-tate s\ fi fost mai mare decât cea dingrupul complet. Este de presupus c\valorile mai ridicate ale odds ratio dinloturile tratate s\ reflecte mai fidelefectul real, deoarece o clasificare ale-atorie incorect\ diminueaz\ impactulputerii studiului.

La fel, estim\rile unui risc mai ac-centuat ale analizelor limitate doar lacazurile idiopatice (adic\, la cele f\r\vreo alt\ cauz\ proxim\ – de pild\, oopera]ie recent\ sau o leziune a mem-brului inferior) sugereaz\ faptul c\efectul asociat cu contraceptivele ora-le este mai puternic în rândul feme-ilor care nu au factori de risc semnifi-cativi sau alte cauze de TEV. Din nou,includerea cazurilor cu alte cauzeimediate determin\ reducerea puteriistudiului; ca urmare, este probabil cavalorile mai mari ale odds ratio s\ ilus-treze mai exact efectul real.

Concluzia formulat\ concord\ [i curezultatele studiilor anterioare, în ca-re TEV era restric]ionat la cazurileidiopatice. În analizele limitative dinstudiul de fa]\, valorile odds ratio pen-tru utilizarea contraceptivelor oralevariau de la 4,0, pentru pilulele pebaz\ de gestoden, la 4,7, pentru celecu ciproteron.

Poate c\, atât pentru femei cât [ipentru prescriptori, cea mai mare im-portan]\ o prezint\ riscul relativ deTEV la utilizatoarele de contracepti-ve orale disponibile la ora actual\.Vinogradova [i colab. au comparatriscurile de TEV la femeile care luaupilulele mai noi cu cele implicate deutilizarea formulelor mai vechi pe ba-z\ de levonorgestrel. În subanalizelepacientelor tratate cu anticoagulante,riscurile asociate cu contraceptiveleorale mai noi erau aproape duble fa]\de cele corelate cu folosirea piluleloranterioare cu levonorgestrel. În suba-nalizele cazurilor idiopatice, riscurilevariau între aproximativ 1,4, la femei-le care luau contraceptive orale mainoi, [i 1,9, la cele care r\m\seser\ laformulele cu levonorgestrel.

Sunt riscurile de TEV mai crescuteîn primele câteva s\pt\mâni de trata-ment? Din acest punct de vedere, stu-diul lui Vinogradova [i colab. nu a g\-sit diferen]e între participantele ce fo-loseau contraceptive orale mai noi petermen scurt [i lung, de[i a fost su-

gerat\ existen]a unui efect diferen]ialla utilizatoarele de pilule pe baz\ delevonorgestrel. Rezultatele concord\cu cele ale lui Linegaard [i colab.,2 su-gerând c\, în general, persoanele careau început de curând s\ ia contracep-tive orale nu au un risc efectiv de TEVmai accentuat decât cele aflate de maimult timp pe un atare tratament.

Studiul complex realizat de Vino-gradova [i colab. dezbate aspecteimportante cu privire la riscul deTEV al utilizatoarelor de contracepti-ve orale, ajungând la concluzia c\ ris-cul asociat cu pilulele mai noi esteaproape dublu fa]\ de cel corelat cufolosirea formulelor mai vechi. Risculvariaz\ în func]ie de defini]ia de caz atromboembolismului venos [i nu pa-re a fi efectiv mai mare la persoaneleaflate la începutul unui tratamentcontraceptiv oral. Rezultatele lor,combinate cu cele publicate într-unstudiu similar, efectuat de Lidegaard[i colab.,2 l\mure[te contradic]iile dinlucr\rile anterioare [i ofer\ o orienta-re important\ pentru prescrip]ia sigu-r\ a contraceptivelor orale.

LLiinnkkss bbeettwweeeenn nneewweerr ccoonnttrraacceeppttiivvee ppiillllssaanndd tthhrroommbbooeemmbboolliissmm Fresh evidence confirms higher risks


CERCETARE, p.380


AAnnddrreeww RR LLllooyydd professor, Inflammation andInfection Research Centre, University ofNew South Wales, Sydney 2052, Australia aa..llllooyydd@@uunnssww..eedduu..aauu JJooss WW MM vvaann ddeerr MMeeeerr professor, Departmentof Medicine, Radboud University NijmegenMedical Centre, Nijmegen, Netherlands

Pân\ acum nu au prea existat ve[tiîmbucur\toare pentru pacien]ii cusindromul oboselii cronice (numit\ [iencefalomielit\ mialgic\) – o patolo-gie frecvent\, dar atât de enigmatic\...

De-a lungul deceniilor, cercetarea îndomeniul patofiziologiei nu a reu[its\ g\seasc\ dovezi conving\toare însprijinul vreunei infec]ii persistenteori al unei modific\ri de natur\ imu-

ÎÎnnddeelluunnggaattaa aa;;tteeppttaarree aa uunneeii ddeessccooppeerriirrii iinnoovvaattooaarree îînn ssiinnddrroommuulloobboosseelliiii ccrroonniiccee Înc[ nu s-a încheiat

EDITORIALE


nologic\, endocrin\ sau metabolic\ [ia refuzat no]iunile simpliste de depre-sie (tipic\ ori atipic\) ori de tulburarea somnului primar\. Mai multe "des-coperiri" remarcabile nu au putut fireproduse independent;1 este [i cazulunei pleiade de studii randomizate,controlate, care au c\utat solu]ii cura-tive de pe urma terapiilor antivirale,imunologice, hormonale, antidepresi-ve etc., dar nu au reu[it s\ g\seasc\niciun beneficiu fa]\ de placebo.

A[adar, ce s-a realizat? În primulrând, exist\ date reproductibile ceatest\ implicarea anumitor infec]ii cafactori declan[atori.2 În al doilearând, s-a dovedit clar c\ o propor]iesemnificativ\ a pacien]ilor prezint\ otulburare afectiv\ asociat\ [i, uneori,o tulburare a ritmului somn-veghe,patologiile respective putând s\ exa-cerbeze sau s\ perpetueze boala.3 Înal treilea rând, studiile imagistice auidentificat alter\ri în creierul subiec-]ilor cu sindromul oboselii cronice, ac\rui localizare patofiziologic\ o con-stituie sistemul nervos central.4 În alpatrulea rând, exist\ dovezi conclu-dente, din mai multe studii contro-late, ce atest\ faptul c\ pacien]ii pot]ine simptomele sub control prin in-terven]ii multidisciplinare bazate pepracticarea unor exerci]ii cu dificul-tate crescut\ gradual [i pe terapiacognitiv-comportamental\.

Interven]iile men]ionate au, în modcert, efecte favorabile, a[a cum reiesedin sinteze sistemice [i din metaa-nalize.5-7 De exemplu, în recenta sin-tez\ Cochrane privitoare la exerci]iilecu dificultate crescut\ gradual5 se afir-m\ c\ "e posibil ca, în general, paci-en]ii cu CFS [chronic fatigue syn-drome – sindromul oboselii cronice]s\ aib\ beneficii de pe urma terapieiprin efort fizic, sim]indu-se mai pu]inobosi]i, [i nu exist\ nicio dovad\ cares\ sugereze c\ o asemenea terapie arputea înr\ut\]i rezultatele. A fost ob-servat un efect pozitiv asupra somnu-

lui, a func]iei fizice [i a st\rii generalede s\n\tate autoperceput\."

Ce efecte ar putea avea terapiaEste plauzibil\ posibilitatea ca exerci-]iile cu dificultate crescut\ s\ inver-seze un factor ce perpetueaz\ aceast\patologie, [i anume, decondi]ionareafizic\. Exist\, îns\, pu]ine date ce sus-]in pierderea aptitudinilor aerobice lapacien]ii cu sindromul oboselii croni-ce [i tot limitate sunt [i cele care ates-t\ cre[terea performan]elor fizicedup\ efectuarea cu succes a terapieiprin exerci]ii. În schimb, s-a sugeratfaptul c\ exerci]iile cu dificultate cres-cut\ progresiv ac]ioneaz\ desensibili-zând un r\spuns exagerat al sistemu-lui nervos central la semnalele fizio-logice asociate cu efortul fizic.9 Dinperspectiva psihologic\, s-ar putea capacien]ii s\ evite activitatea datorit\exacerb\rilor prelungite ale simpto-melor ulterioare unui efort fizic mi-nor, ceea ce fie duce la concluzia, fi-reasc\, de altfel, c\ activitatea fizic\d\uneaz\, fie genereaz\ o team\ con-di]ionat\ de o asemenea activitate.10

În leg\tur\ cu acest subiect este deinteres o recent\ analiz\ de mediere arezultatelor studiului PACE,11 care aconchis c\ atât terapia cognitiv-com-portamental\ cât [i cea prin exerci]iicu dificultate crescut\ gradual au fosteficiente, diminuând tendin]a de evi-tare a activit\]ii.

La concluzii asem\n\toare au ajuns[i al]i cercet\tori,13 de[i este în conti-

nuare neclar dac\ un atare efect e co-relat doar cu modificarea comporta-mental\ în sine (adic\ practicareami[c\rii) sau cu recondi]ionarea friciiasociate cu activitatea fizic\. În plus,o propor]ie mare dintre pacien]i nuevit\ efortul, ci au cicluri repetate dehiperactivitate exploziv\-extenuant\când se simt relativ bine (explozia),urmate de reducerea efortului atuncicând simptomele sunt exacerbateulterior (extenuarea). Datele prezen-tate pledeaz\ în favoarea unei abor-d\ri individualizate.

Terapia cognitiv-comportamental\porne[te de la premisa c\ imput\rilecognitive (tiparele de gândire) [i ati-tudinile nepotrivite contribuie la per-petuarea simptomelor. Ea caut\ s\ajusteze blam\rile [i s\ modifice com-portamentele asociate, vizând mode-lele de activitate [i comportamentelede somn-veghe. De exemplu, cu toatec\ tulbur\rile primare de somn nu ex-plic\ sindromul oboselii cronice,14 pa-cien]ii sus]in, de regul\, c\ somnuldin timpul nop]ii nu este odihnitor [i,]inând cont de faptul c\ oboseala estesimptomul dominant, ei ar putea con-sidera c\ cre[terea num\rului de orede somn le va ameliora simptomele [ile va gr\bi recuperarea, ceea ce duce,de obicei, la frecvente reprize scurtede somn în timpul zilei [i la un ciclude somn-veghe întârziat.

De curând a existat o disput\ cuprivire la posibilitatea vindec\rii du-p\ exerci]iile cu dificultate crescut\gradual [i dup\ terapia cognitiv-com-portamental\. O analiz\ a studiuluiPACE a sugerat c\ vindecarea esteposibil\, dar rezultatele recuperatoriiau fost definite post hoc folosind nor-me popula]ionale cu marje de eroaregeneroase.15 Din cauza evalu\rilor li-mitate [i a restaur\rii incomplete ast\rii de s\n\tate, analiza a fost criti-cat\,16 a[a încât s-a recomandat nece-sitatea ca studiile clinice s\ stabileasc\de la început variabile mai precise (de

Cei lipsi’i de odihn[

DAV

ID J

GRE

EN-IF

ESTY

LE/A

LAM

Y

EDITORIALE


MMaatttthheeww PP MMuulllleerr medical director, infectionprevention and control, St Michael’s Hospital, 30 Bond Street, Toronto, ON M5B 1W8,Canada mmuulllleerrmm@@ssmmhh..ccaa

Igiena mâinilor, realizat\ adecvat dec\tre cadrele medicale, protejeaz\ depericolul infec]iilor nosocomiale atâtpacien]ii cât [i pe cei care le acord\îngrijiri – în ultim\ instan]\, practica-rea ei corect\ salveaz\ vie]i. {i totu[i,gradul de conformare la prevederileghidurilor privitoare la igiena mâini-lor este inacceptabil de sc\zut.1 Spita-lele din lumea întreag\ trebuie s\ fac\fa]\ acestei probleme critice de sigu-ran]\ a pacientului. Multe au încercats\ adopte m\suri de îmbun\t\]ire, iarcâteva nu au reu[it s\ ob]in\ amelio-r\ri sus]inute.

Într-o lucrare corelat\, Luangasanatip[i colab. au c\utat s\ identifice inter-ven]iile care m\resc receptivitatea fa-

]\ de igiena corect\ a mâinilor în spi-tal [i s\ stabileasc\ eficien]a lor rela-tiv\ printr-o sintez\ sistematic\ [i me-taanaliz\ de re]ea.2 Dup\ ce au efec-tuat o minu]ioas\ trecere în revist\ aliteraturii de profil din perioada1980–2014, au exclus studiile al c\rorprotocol de lucru implica un risc con-siderabil de erori sistematice.

Sinteza lor a cuprins 41 de studii ceau întrunit criteriile de eligibilitate –31 dintre ele, publicate dup\ 2009,includeau cinci din cele [ase studiiclinice randomizate g\site. Majorita-tea m\surilor evaluate erau "multimo-dale" sau "pachete" de interven]ii cumai multe componente diferite; doar[ase studii au evaluat câte o singur\m\sur\. Interven]iile multimodale in-cludeau minimum dou\ demersuri cevizau schimbarea sistemelor, educa-]ia, r\spunsul (feedback), reamintirea,climatul de siguran]\ în institu]ii [ir\spunderea. Cel mai frecvent a fostanalizat\ interven]ia cu cinci compo-nente pus\ la punct de echipa condu-s\ de Pittet3 [i recomandat\ de OMS.4

OMS-5 con]ine primele cinci inter-ven]ii men]ionate mai sus.

Pe scurt, s-ar putea spune c\ trebuieavut în vedere cam totul [i, cu cât

ÎÎmmbbuunn[[tt[[’’iirreeaa iiggiieenneeii mmââiinniilloorr îînn ssppiittaallee –– mmaaii mmuulltt îînnsseeaammnn[[mmaaii bbiinneePachetul OMS-5 este un bun punct de plecare, dar s-ar putea s[ fie mai eficient[asocierea altor demersuri

Multe interven’ii menite s[ îmbun[t[’easc[ igiena mâinilor func’ioneaz[ ;i c[variantele cu mai multe componente sunt mai eficiente decât cele mai pu’in complexe

exemplu, ameliorarea relevant\ dinpunct de vedere clinic) [i dobândireaunei ample refaceri a st\rii de s\n\tateprin evalu\ri ale oboselii [i func-]ion\rii. Cercet\torii trebuie s\ ia înconsiderare [i percep]iile pacien]ilorasupra recuper\rii proprii.17 În studiulPACE, chiar în condi]iile în care no-]iunea de refacere a fost desemnat\ în-tr-o manier\ excesiv de lax\, nu s-au"recuperat" decât sub un sfert dintresubiec]i.

A[adar, ce se aude în leg\tur\ cu în-delung-a[teptata descoperire inova-toare? A[a cum se întâmpl\ adesea în

cercetare, realiz\rile se ob]in pas cupas, nu prin descoperiri capitale.Rolul efortului fizic cu dificultate cres-cut\ gradual [i al terapiei cognitiv-comportamentale este confirmat [tiin-]ific, ceea ce înseamn\ c\ un atare tra-tament ar trebui s\ fie disponibil pescar\ larg\. În continuare se vizeaz\,

pe de o parte, g\sirea unor modalit\]ide augmentare a gradului de amelio-rare simptomatic\ [i func]ional\ ce seob]ine prin astfel de terapii, iar pe dealt\ parte, identificarea factorilor ceprefigureaz\ îmbun\t\]irea relevant\din punct de vedere clinic [i lipsa der\spuns, în vederea cre[terii propor-]iei de beneficiari.

TThhee lloonngg wwaaiitt ffoorr aa bbrreeaakktthhrroouugghh iinn cchhrroonniiccffaattiigguuee ssyynnddrroommee Not over yet



Rolul efortului fizic cu dificultatecrescut[ gradual ;i al terapieicognitiv-comportamentale esteconfirmat ;tiin’ific, ceea ce înseamn[c[ un atare tratament ar trebui s[ fiedisponibil pe scar[ larg[

JOH

N C

OLE

/SPL

Pur ;i simplu despre eficien’a tuturorm[surilor

EDITORIALE


sunt mai multe componente, cu atât emai bine. Toate studiile randomizatecare au comparat efectul unei inter-ven]ii cu cel al îngrijirii standard auconstatat o mai bun\ igien\ a mâi-nilor la grupul în care s-a aplicat m\-sura analizat\ (cu toate c\, în unelecazuri, îmbun\t\]irea a fost minor\).Studiile seriate în timp au evaluatcomparativ fie impactul unei inter-ven]ii cu cel al neaplic\rii ei sau cuefectul asisten]ei standard, fie ac]iu-nea unei interven]ii mai "mari", com-pus\ din mai multe elemente, cu ceaa uneia mai "mici", mai pu]in com-plex\. În aproape toate studiile, re-ceptivitatea fa]\ de igiena mâinilor acrescut dup\ introducerea compo-nentelor noi. În dou\ studii care aucomparat "OMS-5 plus stabilireaunor obiective" cu "OMS-5", ambeleop]iuni au îmbun\t\]it igiena mâini-lor fa]\ de momentul de debut al cer-cet\rii, dar se pare c\ prima a fostsemnificativ mai eficient\ decât ceade-a doua atunci când studiile au fostcombinate într-o metaanaliz\.

Autorii au realizat [i o metaanaliz\în re]ea, folosind datele din 18 analizeseriate în timp. Metaanalizele dere]ea folosesc [i compara]ii directe [iindirecte pentru a stabili eficien]a di-feritelor op]iuni (de exemplu, dac\ Aeste mai bun decât B [i B este maibun decât C, atunci A este mai bundecât C). Au împ\r]it interven]iile înpatru grupuri de analizat: niciuna,una singur\, pachetul OMS-5 [i cel"OMS-5 plus" cu obiective, stimu-lente [i r\spunderi suplimentare.

Cu toate c\ intervalurile de încre-dere au coincis, rezultatele arat\ c\OMS-5 plus îmbun\t\]e[te igienamâinilor într-o m\sur\ mai maredecât OMS-5 singur, c\ pachetulOMS-5 func]ioneaz\ mai bine decâtinterven]iile unice [i c\ acestea dinurm\ sunt mai eficiente decât nimic(sau îngrijirile standard). {i OMS-5plus [i OMS-5 au fost semnificativ

mai eficiente decât neaplicarea nici-unei interven]ii.

Coroborate, rezultatele sugereaz\c\ multe interven]ii menite s\ îmbu-n\t\]easc\ igiena mâinilor func]ionea-z\ [i c\ variantele cu mai multe com-ponente sunt mai eficiente decât celemai pu]in complexe. Luangasanatip[i colegii s\i au identificat [i câtevastudii ce au asociat îmbun\t\]ireaigienii mâinilor cu reducerea ratelorde infec]ii; acesta nu a fost obiectivulprincipal al sintezei, iar calitatea do-vezilor în sprijinul rezultatelor privi-toare la infec]ii a fost slab\.2

Studiul a avut limit\ri, dar ele suntdescrise detaliat de autori [i probabilc\ nu vor modifica rezultatele globa-le. Este necesar s\ fie avute în vedere,îns\, unele aspecte. În primul rând,multe dintre studiile incluse au folositobserva]iile f\cute direct pe oamenipentru a evalua m\sura în care esterespectat\ igiena mâinilor. Procesulde observare direct\ este predispuserorilor de observa]ie (cunoscute subnumele de efect Hawthorne sau ten-din]a oamenilor de a se comporta di-ferit atunci când sunt observa]i) [i potexagera estim\rile receptivit\]ii dedou\ pân\ la de patru ori.5, 6

"Ce-i mai mult e mai bun" sau "ce-imai nou e mai bun"?În al doilea rând, s-ar putea ca uneledintre îmbun\t\]irile observate în ur-ma aplic\rii interven]iilor multimoda-le s\ se fi datorat nout\]ii interven]iei,a[a c\ este neclar dac\ "ce-i mai multe mai bun" sau "ce-i mai nou este maibun". B\nuiesc c\ ambele afirma]iisunt adev\rate.

În fine, trebuie s\ fim pruden]iatunci când presupunem c\ elemen-tele individuale din diferitele studiisunt comparabile. De exemplu, r\s-punsul poate fi direc]ionat la nivel in-dividual sau de grup; poate fi oferitlunar ori în timp real; poate fi pre-zentat fa]\ în fa]\ într-o întâlnire sau

s\ apar\ anonim prin e-mail. Fiecaredintre aceste alegeri s-ar putea s\ al-tereze eficien]a r\spunsului ca o inter-ven]ie.

Luangasanatip [i colegii s\i au iden-tificat mai multe interven]ii ce pot fiutilizate pentru a îmbun\t\]i practici-le legate de igiena mâinilor ale ca-drelor medicale din spitale, dac\ suntaplicate corespunz\tor.2 Ei au confir-mat [i faptul c\ OMS-5 este eficient,func]ioneaz\ mai bine decât interven-]iile cu o singur\ component\ [i re-prezint\ un excelent punct de plecarepentru spitalele ce doresc s\ aib\ oigien\ a mâinilor mai bun\ [i s\ îm-bun\t\]easc\ siguran]a pacien]ilor. Încazul institu]iilor unde nu exist\ oigien\ a mâinilor adecvat\, avem a-cum date ce atest\ faptul c\ ad\uga-rea unor m\suri ce vizeaz\ stabilireade obiective, acordarea de stimulentesau responsabilizarea poate îmbun\-t\]i [i mai mult situa]ia.

În ciuda direc]iei clare stabilite derezultatele actualului studiu, mai suntdestule de f\cut pentru a pune lapunct atât interven]ii mai eficientedecât cele de pân\ acum cât [i de-termin\ri reproductibile [i nep\rtini-toare ale complian]ei [i, cel mai im-portant, pentru a aduna dovezile înm\sur\ s\ coreleze igiena mai bun\ amâinilor cu rezultatul cel mai însem-nat al unei atari m\suri: reducereainfec]iilor asociate îngrijirilor medi-cale.

IImmpprroovviinngg hhaanndd hhyyggiieennee iinn hhoossppiittaallss——mmoorreeiiss bbeetttteerrThe WHO-5 bundle is a good place to start,but might work better with optional extras


CERCETARE, p.381; OPINII PERSONALE, p.413


CERCETARE


Utilizarea contraceptivelor orale combinate ;i riscul detromboembolism venos: studii de tip caz–control încuiburi, ce folosesc bazele de date QResearch ;i CPRD

Participan’i ;i localizareDou\ studii de tip caz–control în cuiburi, efec-tuate în urma explor\rii bazelor de dateClinical Practice Research Datalink (CPRD) [iQResearch, cu informa]ii referitoare la paci-en]i de la 618 [i, respectiv, 722 de cabinete demedicin\ general\ din Marea Britanie. Femei-le cu diagnostic întâmpl\tor de TEV între anii2001 [i 2013 au fost comparate cu pân\ lacinci controale în func]ie de vârst\, de cabi-netul medical [i de anul calendaristic.

Protocolul de lucru, dimensiunea ;i duratastudiuluiAu fost incluse femei cu vârste cuprinse între15 [i 49 de ani care aveau minimum un an deistoric medical. Dup\ excludere, analiza final\a inclus 5 062 de cazuri provenite din CPRD[i 5 500 din QResearch. Au fost folosite pen-tru analiz\ toate prescrip]iile de contraceptivehormonale din anul anterior datei de reper.Expunerea din ultimele 28 de zile a fost eva-luat\ prin raportare la nicio expunere în ulti-mul an. Pentru a permite multiple compara]ii

a fost considerat semnificativ un nivel de sem-nifica]ie de 1%.

Rezultatele principale ;i rolul hazarduluiRiscurile de TEV comparate cu nicio expu-nere în ultimul an au variat de la un tip decontraceptiv oral la altul. S-a observat c\ ris-cul era crescut de aproximativ dou\ ori [i ju-m\tate la utilizatoarele curente de levonor-gestrel [valoarea combinat\ [i ajustat\ a oddsratio 2,38, intervalul de încredere (CI) 95%2,18–2,59], noretisteron (2,56, 2,15–3,06) [inorgestimat (2,53, 2,17–2,96) [i de circa patruori când se foloseau desogestrel (4,28, 3,66––5,01), gestoden (3,64, 3,00–4,43), drospire-non (4,21, 3,43–4,96) [i ciproteron (4,27,3,57–5,11). Num\rul anual de cazuri de TEVexcedentare la 10 000 de femei tratate a fostcel mai mic pentru levonorgestrel (6, CI 95%5–7) [i norgestimat (6, 5–8) [i cel mai mare pen-tru desogestrel (14, 11–17) [i ciproteron (14, 11–17).

Erori, posibili factori de eroare ;i alte motivece îndeamn[ la pruden’[Valorile odds ratio pentru folosirea contracepti-velor orale au fost ajustate pentru statusul defum\tor, consumul de alcool, indicele de ma-s\ corporal\, grupul etnic, afec]iunile cronice[i acute recunoscute asociate cu risc crescut deTEV [i utilizarea altor contraceptive hormo-nale în ultimul an. Limit\rile studiului au con-stat în posibila incertitudine a diagnosticuluide TEV, administrarea de contraceptive hor-monale fiind evaluat\ mai degrab\ prin folo-sirea informa]iilor din prescrip]ii decât pe ba-za utiliz\rii efective, [i în faptul c\ exista omic\ propor]ie dintre femeile analizate ca ne-expuse care ar fi putut s\-[i procure contra-ceptive orale prin intermediul clinicilor decontracep]ie.

Yana Vinogradova, Carol Coupland, Julia Hippisley-Cox

ÎÎNNTTRREEBBAARREEAA SSTTUUDDIIUULLUUIICare sunt riscurile de apari’ie atromboembolismului venos (TEV) asociate cuformulele de contraceptive orale combinate,prescrise în mod obi;nuit, care con’in diferitetipuri de progestogen?

RRÃÃSSPPUUNNSSUULL PPEE SSCCUURRTTS-a constatat c[ preparatele pe baz[ de gestoden,desogestrel, drospirenon sau ciproteron erauasociate cu riscuri semnificativ mai mari deinstalare a TEV decât cele cu levonorgestrel,noretisteron ori norgestimat.

CCEE SSEE ::TTIIEE ÎÎNN PPRREEZZEENNTT ::II CCEE AADDUUCCEE NNOOUUSSTTUUDDIIUULL DDEE FFAA””ÃÃUtilizarea contraceptivelor orale a fost asociat[cu un risc mai accentuat de apari’ie a TEV, darstudiile anterioare nu au avut suficient[ putereca s[-l cuantifice pe cel implicat de cura cu fiecarepreparat în parte sau nu au fost ajustate pentrucei mai semnificativi factori de eroare. Studiulnostru, realizat prin explorarea bazelor de date dinasisten’a medical[ primar[ din Marea Britanie,furnizeaz[ informa’ii suplimentare pentru mediciicare prescriu contraceptive orale combinate.

EDITORIAL ddee JJiicckkDivision of Primary Care,University Park, Nottingham,NG2 7RD UK

Coresponden]a la:Y [email protected]

UUssee ooff ccoommbbiinneedd oorraallccoonnttrraacceeppttiivveess aanndd rriisskk ooffTTEEVV:: nneesstteedd ccaassee--ccoonnttrroollssttuuddiieess uussiinngg tthhee QQRReesseeaarrcchhaanndd CCPPRRDD ddaattaabbaasseess

Cita’i articolul ca:

BMJ 2015;350:h2135

doi:10.1136/bmj.h2135

RRiissccuull ddee TTEEVV ;;ii eexxppuunneerreeaa ccuurreenntt[[ llaa ccoonnttrraacceeppttiivveellee oorraalleeccoommbbiinnaattee îînn ffuunncc’’iiee ddee ttiippuull ddee pprrooggeessttooggeenn

Noretisteron

Levonorgestrel

Norgestimat

Desogestrel

Gestoden

Drospirenon

Ciproteron

OOddddss rraattiioo aajjuussttaatt ((CCII 95%%))

Generalizarea la alte popula’iiStudiul s-a bazat pe e[antioane cuprinz\toaredin surse reprezentative de date din asisten]aprimar\, iar rezultatele lui pot fi generalizatela nivelul marei mase a popula]iei din MareaBritanie, fiind comparabile [i cu cele ale unuistudiu anterior bazat pe o cohort\ na]ional\din Danemarca.

Finan’area studiului/posibilele conflicte deintereseActuala cercetare nu a primit finan]areextern\. JH–C este profesor de epidemiologieclinic\ la Universitatea din Nottingham, coor-

donator neremunerat al QResearch, o organi-za]ie non-profit aflat\ într-un parteneriat mixtîntre Universitatea din Nottingham [i EMIS(furnizor comercial IT pentru 60% dintre ca-binetele de medicin\ general\ din MareaBritanie) [i coordonator pl\tit al ClinRisk, cerealizeaz\ programe de calculator cu surs\deschis\ [i închis\ pentru a asigura aplicareaferm\ [i actualizabil\ a algoritmilor de risc cli-nic în sistemele computerelor din unit\]ilemedicale pentru a ajuta la îmbun\t\]ireaîngrijirii pacientului.


CERCETARE


Critetiile pentru selec’ia studiilorAm explorat bazele de date Medline, Embase,CINAHL, NHS economic Evaluation Data-

base, NHS Centre for Reviews and Dissemi-nation, Cochrane Library [i EPOC Register(din decembrie 2009 pân\ în februarie 2014);studiile au fost selec]ionate prin acelea[i cuvintecheie din alte sinteze sistematice (1980–2009).Am trecut în revist\ studii randomizate [i con-trolate, nerandomizate, controlate înainte–dup\[i cu serii întrerupte în timp care au aplicat ointerven]ie menit\ s\ îmbun\t\]easc\ receptivi-tatea fa]\ de igiena mâinilor în rândurile ca-drelor medicale din mediul spitalicesc [i care auefectuat determin\ri ale acestui parametru sauale altor indicatori. Toate au întrunit criteriilepentru incluziune stabilite de Cochrane Effec-tive Practice [i Organisation of Care Group.Sinteza datelor a fost realizat\ separat pentrumodelele de studiu diferite. Sinteza primar\ adovezilor s-a bazat pe studiile ce au m\surat re-ceptivitatea prin observare direct\. În situa]iileîn care studiile nu au utilizat metode analiticeadecvate am reanalizat datele brute. Efectelealeatorii [i metaanalizele de re]ea au fost realiza-te pentru studiile ce au descris complian]a directobservat\ atunci când au fost considerate înde-ajuns de omogene cu privire la interven]ii [i laparticipan]i.

Rezultatul primarRespectarea igienei mâinilor determinat\ prinfolosirea unor posibilit\]i cu indica]ii prespeci-ficate ori a indicatorilor corela]i (de exemplu,consumul de s\pun lichid sau de gel alcoolizat).

Rezultatele principale ;i rolul hazarduluiDin cele 3 639 de studii explorate, 41 au în-trunit criteriile de incluziune ([ase randomi-

EDITORIAL ddee MMuulllleerr OPINII PPERSONALE,p.4131Mahidol-Oxford TropicalMedicine Research Unit, Facultyof Tropical Medicine, MahidolUniversity, Bangkok, Thailand 2School of Public Health,Queensland University ofTechnology, Brisbane, Australia 3Department of TropicalHygiene, Faculty of TropicalMedicine, Mahidol University,Bangkok, Thailand 4Centre for Tropical Medicineand Global Health, NuffieldDepartment of Clinical Medicine,University of Oxford, Oxford,UK 5Infection Control Program,University of Geneva Hospitalsand Faculty of Medicine, Geneva1211, Switzerland 6Departments of InfectiousDiseases and Microbiology,Royal Prince Alfred Hospital,Sydney 2050, Australia 7Institute of Health andBiomedical Innovation,Queensland University ofTechnology, Brisbane, Australia

Eficien’a comparativ[ a interven’iilor pentru promovareaigienei mâinilor în spital: sintez[ sistematic[ ;imetaanaliz[ de re’eaNantasit Luangasanatip,1, 2 Maliwan Hongsuwan,1 Direk Limmathurotsakul,1, 3 Yoel Lubell,1, 4 Andie S Lee,5, 6

Stephan Harbarth,5 Nicholas P J Day,1, 4 Nicholas Graves,2, 7 Ben S Cooper1, 4

ÎÎNNTTRREEBBAARREEAA SSTTUUDDIIUULLUUIICare este eficien’a relativ[ a interven’ieimultimodale OMS (OMS-5) ;i a altor strategii cevizeaz[ cre;terea receptivit[’ii cadrelor medicaledintr-un mediu spitalicesc fa’[ de igiena mâinilor?

RRÃÃSSPPUUNNSSUULL PPEE SSCCUURRTTPromovarea igienei mâinilor folosind strategiamultimodal[ OMS reu;e;te s[ m[reasc[ gradulde respectare a m[surii de c[tre furnizorii deîngrijiri medicale ;i s-a dovedit c[ princombinarea ei cu stabilirea de obiective, oferireade stimulente recompensatorii ;i m[suri deresponsabilizare pot fi ob’inute rezultate mai bune.

CCEE SSEE ::TTIIEE ÎÎNN PPRREEZZEENNTT ::II CCEE AADDUUCCEE NNOOUUSSTTUUDDIIUULL DDEE FFAA””ÃÃÎn anul 2005, OMS a lansat o campanie menit[s[ îmbun[t[’easc[ igiena mâinilor în mediilespitalice;ti prin promovarea unei strategiimultimodale cu cinci componente: schimbare asistemului, educa’ie ;i instruire, observa’ie ;ireac’ie (feedback), mementouri în spital ;i unclimat spitalicesc sigur. Studiul arat[ c[strategia este eficient[ ;i c[ situa’ia poate fi ;imai mult ameliorat[ prin aplicarea unorinterven’ii suplimentare (folosite împreun[ cuelementele campaniei OMS): stabilirea deobiective, oferirea de stimulentelerecompensatorii ;i m[suri de responsabilizare.

zate [i controlate, 32 cu serii întrerupte întimp, unul nerandomizat [i dou\ controlateînainte–dup\). Metaanaliza a dou\ studii ran-domizate [i controlate a ar\tat c\ ad\ugaream\surii de stabilire a obiectivelor la strategiamultimodal\ OMS a fost asociat\ cu cre[tereareceptivit\]ii: odds ratio cumulate 1,35, intervalde încredere (CI) 95% de la 1,04 la 1,76;I2=81,0%. Din cele 22 de studii cu serii între-rupte în timp cu perechi comparate, 18 au rele-vat o cre[tere progresiv\ a complian]ei [i toa-te, în afar\ de patru, au ar\tat o tendin]\ deaugmentare a receptivit\]ii dup\ interven]ie.Metaanaliza de re]ea a indicat o semnificativ\incertitudine în ceea ce prive[te eficien]a rela-tiv\ a interven]iilor dar, chiar [i a[a, a doveditc\ OMS-5 este eficient [i c\ receptivitateapoate fi ameliorat\ ulterior prin ad\ugarea

unor interven]ii ce includ stabilirea de obiec-tive, oferirea de stimulente recompensatorii [im\suri de responsabilizare.

Erori, posibili factori de eroare ;i alte motivece îndeamn[ la pruden’[Detaliile privitoare la transpunerea în practic\a componentelor interven]iilor pot varia sub-stan]ial [i s-ar putea ca diversele studii s\ apli-ce acela[i program cu niveluri de aderen]\ [ide calitate diferite. Ambele aspecte sunt co-mune multor interven]ii menite s\ ameliorezecalitatea serviciilor medicale în mediul spitali-cesc [i probabil c\ sunt r\spunz\toare de omare parte a heterogenit\]ii neexplicate ce seobserv\ de la un studiu la altul.

Finan’area studiuluiActuala cercetare a f\cut parte din programulWellcome Trust-Mahidol University-OxfordTropical Medicine ResearchProgramme,sus]inut de Wellcome Trust din MareaBritanie (089275/Z/09/Z). BC a fost sprijinitde funda]ia Oak, de Medical Research Coun-cil [i de Department for International Deve-lopment (nr grant MR/K006924/1).


CERCETARE

Coresponden]a la:N Luangasanatip, Mahidol-Oxford Tropical MedicineResearch Unit, 420/6 60thAnniversary ChalermprakiatBuilding; 3rd Floor, RajvithiRoad, Bangkok Thailand [email protected]

CCoommppaarraattiivvee eeffffiiccaaccyy ooffiinntteerrvveennttiioonnss ttoo pprroommootteehhaanndd hhyyggiieennee iinn hhoossppiittaall::ssyysstteemmaattiicc rreevviieeww aannddnneettwwoorrkk mmeettaa--aannaallyyssiiss


BMJ 2015;350:h3728

doi:10.1136/bmj.h3728

Valorile medii ale odds ratio (OR) din modelul metaanalizei de re’ea cu efecte aleatoriipentru strategiile aplicate în vederea promov[rii igienei mâinilor

SSttrraatteeggiiii DDeessccrriieerree OORR mmeeddiiee ((iinntteerrvvaall ddee îînnccrreeddeerree 95%))

Niciuna/practica zilnic[ Nicio interven’ie sau practica de zi cu zi Indica’ie bibliografic[Interven’ie unic[ Interven’ie unic[ (modificare 4,30 (0,43–46,57)

de sistem sau de educa’ie) OMS-5 Componente OMS-5 6,51 (1,58–31,91)

OMS-5 + altele OMS-5 plus stabilire de obiective, 11,83 (2,67–53,79)

stimulente sau responsabilizare

CERCETARE


INTRODUCEREProto-oncogenele RAS (KRAS, NRAS [iBRAF) codific\ o familie de proteine foarteasem\n\toare. Ele particip\ la o cascad\ de

transduc]ie a semnalului, respectiv caleaKRAS, NRAS [i BRAF, ce reglementeaz\cre[terea celulelor [i propriet\]ile de supravie-]uire a lor. Sunt controlate de semnalele ex-tracelulare transmise de receptorul tirozin-ki-nazic transmembranar [i de receptorul facto-rului de cre[tere epidermic (EGFR).1

Au fost crea]i ca inhibitori ai EGFR doi anti-corpi monoclonali (cetuximab [i panitumu-mab). Terapia anti-EGFR nu este eficient\,îns\, la bolnavii cu muta]ii activatoare îngenele c\ii RAS/RAF/MEK/ERK.2

Per ansamblu, muta]iile activatoare ale gene-lor RAS, în special ale exonilor 2 [i 3 (codonii12/13 [i 61), apar în circa 20% dintre cancereleumane. Muta]iile la nivelul KRAS reprezint\aproximativ 85% din totalul muta]iilor RASale tumorilor umane, cele NRAS circa 15%,iar HRAS mai pu]in de 1%.1 Muta]iile dobân-dite ale exonului 2 din gena KRAS (la nivelulcodonilor 12/13) sunt folosite, de regul\, pen-tru identificarea pacien]ilor cu cancer colorec-tal care au o mic\ probabilitate s\ beneficiezede pe urma terapiei anti-EGFR.

Mai mult de jum\tate dintre bolnavii cucancer colorectal care prezint\ codoni KRAS12/13 de tip s\lbatic nu r\spund nici ei la te-rapia anti-EGFR, sugerând implicarea muta]i-ilor altor fragmente ale genelor sau ale altorgene ce ac]ioneaz\ mai jos de EGFR pe caleaRAS/RAF/MEK/ERK.3

Studii recente au ar\tat c\, în cancerul colo-rectal metastatic, muta]iile exonilor 3 [i 4 ale

Muta’iile KRAS, NRAS ;i BRAF la pacien’ii români ;i grecicu cancer colorectal – studiu de cohort[

Serban Negru,1 Eirini Papadopoulou,2 Angela Apessos,2 Dana Lucia Stanculeanu,3 Eliade Ciuleanu,4

Constantin Volovat,5 Adina Croitoru,6 Stylianos Kakolyris,7 Gerasimos Aravantinos,8 Nikolaos Ziras,9

Elias Athanasiadis,10 Nikolaos Touroutoglou,11 Nikolaos Pavlidis,12 Haralabos P Kalofonos,13

George Nasioulas2

OObbiieeccttiivvee: Deseori, deciziile terapeutice încancerul colorectal sunt ghidate de analizamolecular[ a ’esutului tumoral. Studiul de fa’[ avizat crearea ;i validarea unei metode de topirecu rezolu’ie înalt[ (HRM) pentru detectareamuta’iilor KRAS, NRAS ;i BRAF la pacien’ii greci;i români cu cancer colorectal, precum ;ideterminarea frecven’ei lor la popula’iilerespective.CCaaddrruu ddee ddeessff[[;;uurraarree: Un laborator dediagnostic molecular din Atena, Grecia.PPaarrttiicciippaann’’ii: La studiu au participat 2 425 depacien’i cu cancer colorectal.DDeetteerrmmiinnaarreeaa rreezzuullttaatteelloorr pprriimmaarree ;;ii sseeccuunnddaarree:

2 071 de subiec’i cu cancer colorectal(1 699 greci ;i 372 români) au fost analiza’i învederea depist[rii muta’iilor exonului 2 KRAS.În plus, au fost supuse analizei complete a KRAS(exonii 2, 3 ;i 4), NRAS (exonii 2, 3 ;i 4) ;i BRAF(exonul 15) 354 de tumori de la pacien’isuccesivi (196 greci ;i 161 români). Detectareacelor trei tipuri de muta’ii a fost realizat[ printr-oanaliz[ HRM cu protocol nou creat, urmat[ desecven’iere Sanger.RReezzuullttaattee: Muta’iile exonului 2 KRAS (codonii12/13) au fost detectate la 702 din cei 1 699 desubiec’i greci cu carcinom colorectal analiza’i(41,3%) ;i la 39,2% dintre cei români (146/372).Din cei 354 de participan’i supu;i analizeicomplete KRAS, NRAS ;i BRAF, 40,96% au avutmuta’ii ale exonului 2 KRAS (codonii 12/13).Dintre cei cu tip s[lbatic de exon 2 KRAS,15,3% au prezentat muta’ii suplimentare RAS ;i12,44% muta’ii BRAF. S-a demonstrat c[ metodaHRM nou creat[ are o sensibilitate mai maredecât cea a metodei de secven’iere.CCoonncclluuzziiii: Noua metod[ HRM s-a dovedit a fidemn[ de încredere pentru depistarea muta’iilorKRAS, NRAS ;i BRAF. În plus, între pacien’ii greci;i cei români cu cancer colorectal nu s-aobservat nicio diferen’[ în privin’a frecven’eimuta’iilor KRAS, NRAS ;i BRAF.

ACCES LIBER

• Studiul de fa’[ este monocentric ;i a folosit ocohort[ de pacien’i greci ;i români cu cancercolorectal neselecta’i

• Am creat ;i validat un protocol nou, rapid ;isigur al analizei HRM pentru detectareamuta’iilor KRAS (exonii 2, 3 ;i 4), NRAS (exonii2, 3 ;i 4) ;i BRAF (exonul 15)

• Frecven’a muta’iilor KRAS, NRAS ;i BRAF a fostdeterminat[ pentru prima dat[ la popula’iileromân[ ;i greac[

• Principala limit[ a studiului a constat în faptulc[ nu au fost adunate toate dateleepidemiologice

Calit[’ile ;i limitele studiului1University of Medicine andPharmacy of Timisoara,Timisoara, Romania2Department of MolecularBiology, GENEKOR, Athens,Greece3Institute of Oncology, Bucharest,Romania4Institute of Oncology IonChiricuta, Cluj-Napoca, Romania5Centrul de Oncologie Medicala,Iasi, Romania6Department of MedicalOncology, Fundeni ClinicalInstitute Bucharest, Bucharest,Romania7Department of MedicalOncology, University GeneralHospital of Alexandroupolis,Thrace, Greece8Second Department of MedicalOncology, “Agii Anargiri”Cancer Hospital, Athens, Greece9First Department of MedicalOncology, ‘METAXA’Anticancer Hospital of Athens,Athens, Greece10Department of MedicalOncology, Mitera Hospital,Athens, Greece11Department of MedicalOncology, Interbalkan MedicalCenter, Thessaloniki, Greece12Department of MedicalOncology, University ofIoannina School of Medicine,Ioannina, Greece13Clinical Oncology Laboratory,Division of Oncology,Department of Medicine,University of Patras, PatrasMedical School, Rio, Greece Coresponden]a la:Dr George Nasioulas;[email protected]

KKRRAASS,, NNRRAASS aanndd BBRRAAFFmmuuttaattiioonnss iinn GGrreeeekk aannddRRoommaanniiaann ppaattiieennttss wwiitthhccoolloorreeccttaall ccaanncceerr:: aa ccoohhoorrttssttuuddyy


BMJ Open 2014;4:

e004652. doi:10.1136/bmjopen-2013-004652

genei KRAS, ale exonilor 2, 3 [i 4 NRAS [iale exonului 15 BRAF sunt asociate cu un pro-gnostic prost sau cu rezisten]\ la anticorpulanti-EGFR.4-7 În plus, s-a ar\tat c\, în cazul pa-cien]ilor cu muta]ii activatoare RAS, trata-mentul cu panitumumab-FOLFOX4 nu nu-mai c\ nu le aduce niciun beneficiu, ci lepoate chiar crea prejudicii.6

Alegerea unei metode adecvate de detectarea muta]iei somatice are drept cerin]\ obliga-torie un nivel ridicat de sensibilitate [i de spe-cificitate. Analiza curbei de topire cu rezolu]ieînalt\ (HRM) este considerat\ o metod\ pre-cis\, rapid\ [i sensibil\, ce poate fi folosit\ ladetectarea muta]iilor ereditare sau somatice.8

Profilul de topire HRM reprezint\ un pat-tern specific legat de secven]\, ce permitediferen]ierea între secven]ele de tip s\lbatic [ivariantele homozigote-heterozigote. Întrucâteste o metod\ mai sensibil\ decât secven]iereadirect\, permite chiar [i detectarea unei frac]i-uni minime de celule mutante,9 aspect impor-tant în cazul muta]iilor somatice, unde pro-centul alelelor mutante din ADN-ul analizatpoate fi foarte sc\zut uneori.

Prezentul studiu a avut ca scop crearea [ivalidarea unei metode HRM pentru detecta-rea muta]iilor KRAS, NRAS [i BRAF la bol-navii cu cancer colorectal. În plus, ne-am pro-

pus s\ compar\m frecven]a fiec\reia dintreaceste muta]ii genetice la pacien]ii greci [iromâni cu cancer colorectal.

METODEProbele ;i extrac’ia ADNLa studiu au participat 2 425 de subiec]i cucancer colorectal (fig. 1). În total au fost ana-liza]i 2 071 de pacien]i cu cancer colorectal învederea depist\rii muta]iilor exonului 2 alKRAS – dintre ei, 1 699 erau de origine grea-c\ [i 372 de origine român\. În plus, 354 desubiec]i succesivi au fost selec]iona]i pentruefectuarea unei analize complete a muta]iilorKRAS, NRAS [i BRAF. Materialul alespentru analiza muta]iei a constat în sec]iuniale tumorii colorectale primare, fixate cu for-malin\ [i incluse în parafin\ (FFPE). S-a ob]i-nut consim]\mântul informat de la fiecare pa-cient înaintea test\rii. Studiul a fost aprobat decomitetul etic al Spitalului Oncologic "AgiiAnargiri".

A fost extras ADN-ul dintr-o sec]iune cugrosimea de 10 μm a probei de ]esut FFPE. Afost ob]inut\ analiza patologic\ a tuturorprobelor, efectuându-se macrodisec]ia pentrua se asigura, ori de câte ori a fost posibil, uncon]inut de celule tumorale >75%. Suprafa]atumoral\ a fost marcat\ prin compara]ie cu la-


ACCES LIBER

2 425 ddee ppaacciieenn’’ii ccuu CCRRCC

2 071 ddee ppaacciieenn’’ii ccuu CCRRCC

1699 greci372 români

354 ddee ppaacciieenn’’ii ccuu CCRRCC

193 greci161 români

EExxoonn 2 KKRRAASS mmuuttaanntt

greci 41,3%

români 39,2%

209 ppaacciieenn’’ii ccuu eexxoonn 2 KKRRAASSddee ttiipp ss[[llbbaattiicc:

111 greci98 români

145 ppaacciieenn’’ii ccuu eexxoonn 2 KKRRAASSmmuuttaanntt:greci 42,48%

români 39,1%

EExxoonn 3 ;;ii 4 KKRRAASS mmuuttaann’’ii

greci 7,21%

români 4,08%

EExxoonniiii 2,3 ;;ii 4 NNRRAASSmmuuttaann’’ii

greci 9%

români 10,21%

EExxoonn 15 BBRRAAFF mmuuttaanntt

greci 42,48%

români 39,1%

AAnnaalliizzaa mmuuttaa’’iieeii eexxoonnuulluuii 2 KKRRAASSAAnnaalliizzaa mmuuttaa’’iieeii eexxoonnuulluuii 2 KKRRAASS

AAnnaalliizzaa mmuuttaa’’iieeii eexxoonnuulluuii 3 ;;ii 4 KKRRAASS,, 2,3 ;;ii 4NNRRAASS ;;ii 15 BBRRAAFF llaa cceeii 209 ppaacciieenn’’ii

ccuu eexxoonn 2 KKRRAASS ddee ttiipp ss[[llbbaattiicc

Figura 1 Fluxul de lucru alstudiului, distribu’iapacien’ilor ;i frecven’amuta’iei

ma colorat\ HE. La extrac]ia ADN-ului s-a fo-losit Nucleospin Tissue Kit (Macherey-Nagel),conform instruc]iunilor produc\torului.

Analiza muta’iilorMuta]iile exonilor 2, 3 [i 4 KRAS [i NRAS [iale exonului 15 BRAF au fost analizate prinmetoda HRM. Ciclizarea PCR [i analizaHRM au fost efectuate pe Rotor-Gene 6000(Corbett Research). Colorantul de intercalarefolosit a fost SYTO 9 (Invitrogen). Mai speci-fic, analizele PCR au fost realizate într-un vo-lum de reac]ie de 25 μl, con]inând 100 ng deADN genomic, 1x tampon PCR, 2,5 mmol/lMgCl2, 200 μmol/l din fiecare primer,200 μmol/l din fiecare dNTP, 5 μmol/lSYTO 9, 1,25 U de HotStarTaq (QIAGENInc., Valencia, CA; 5 U/μl) [i ap\ standardpentru PCR.

Perechile de primeri pentru BRAF [i pen-tru exonii 4 KRAS [i 4 NRAS au fost createcu ajutorul programului primer-BLAST(http://www.ncbi. nlm.nih.gov/tools/primer-blast). Perechile de primeri pentru exonii 2 [i3 KRAS [i 2 [i 3 NRAS au fost descriseanterior8, 10, 11 (tabelul 1). Condi]iile pentru PCRau fost: denaturarea ini]ial\ la 95°C timp de15 minute, urmat\ de 40 de cicluri de 15 s la95°C, 30 s la temperatura de c\lire [i 15 s la72°C. Pentru profilul analizei HRM probeleau fost denaturate dup\ ce au fost ]inute ini]ialla 95°C timp de 1 s, profilul topirii de la 72°Cla 95°C ridicându-se la 0,2°C. Temperatura dec\lire a fost de 56°C pentru to]i ampliconii, cuexcep]ia exonului 2 al KRAS, la care am utili-zat o temperatur\ de c\lire de 67,5°C. Toatereac]iile HRM au fost efectuate în trei repe-ti]ii.

De câte ori au fost observate rezultate echi-voce prin compara]ie între HRM [i secven-]iere la ampliconul exonului 2 al KRAS s-a fo-losit o metod\ alternativ\ mutagen\ PCR-RFLP(Restriction Fragment Lenght Polymorhism)pentru a verifica existen]a muta]iilor în codo-nii 12/13 ai genei KRAS.12

Analiza secven’ieriiPentru reac]ia de secven]iere Sanger, produ[iiamplific\rii PCR au fost purifica]i cu Nucleo-fast 96 PCR Clean-up Kit (Macherey-Nagel),conform protocolului produc\torului. S-au fo-losit 7 μl de produs purificat pentru reac]ia desecven]iere cu BigDyeTerminator v1.1 CycleSequencing Kit (Applied Biosystems Inc.,Fostercity, California, USA). Produ[ii reac]ieide secven]iere au fost purifica]i înainte deelectroforez\, folosindu-se Montage SEQ96Sequencing Reaction Kit (Millipore Corpo-ration). Analiza secven]ierii a fost efectuat\ cuApplied Biosystems 3130 Genetic Analyzer.

SensibilitateaLa testul sensibilit\]ii au fost utilizate standar-dele de referin]\ pentru ADN genomic cufrecven]e alelice definite (Horizon diagno-stics).

ADN-urile heterozigote KRAS G12D,NRAS G12D, NRAS Q61K [i BRAF V600E(cu frecven]a alelelor de 50%) au fost diluatecu ADN de tip s\lbatic pentru a ob]ine opropor]ie a genelor mutante fa]\ de cele de tips\lbatic de 25%, 12,5%, 10%, 7,55 [i, res-pectiv, 5%.

Analiza statistic[Analiza statistic\ a fost realizat\ fie prin testulprobalit\]ii exacte Fisher, fie prin testul χ2. Ovaloare p <0,05 a fost considerat\ cut-off pen-tru semnifica]ia statistic\. Analiza statistic\ afost efectuat\ cu programul MedCalc V.12.7.2.

Testul sensibilit[’iiPrin utilizarea HRM am reu[it s\ depist\m, înADN-ul de tip s\lbatic, 5% din alelele mutan-te G12D KRAS, 5% din alelele mutanteNRAS G12D, 7,5% din alelele mutante BRAFV600E [i 7,5% din alelele mutante NRASQ61K (fig. 2), iar prin metoda secven]ieriipentru acelea[i muta]ii am reu[it s\ detect\m12% din alelele mutante în ADN-ul de tips\lbatic.


ACCES LIBER

Tabelul 1 Secven’ele primerilor ;i lungimea ampliconului în experimentul de topire cu rezolu’ie înalt[

NNuummeellee pprriimmeerruulluuii SSeeccvveenn’’aa pprriimmeerruulluuii RReeggiiuunneeaa ggeenneettiicc[[ LLuunnggiimmeeaa ffrraaggmmeennttuulluuiiKRASF2 TTATAAGGCCTGCTGAAAATGACTGAA exon 2 KRAS (NC_018923.2) 92bp

KRASR2 TGAATTAGCTGTATCGTCAAGGCACT

KRAS61F CCAGACTGTGTTTCTCCCTT exon 3 KRAS (NC_018923.2) 155bp

KRAS61R CACAAAGAAAGCCCTCCCCA

KRASex4f TGATTTTGCAGAAAACAGAT exon 4 KRAS (NC_018923.2) 120bp

KRASex4r GACACAAAACAGGCTCAGGA

NRASex.2Fw GGTGTGAAATGACTGAGTAC exon 2 NRAS (NC_018912.2) 128bp

NRASex.2Rev GGGCCTCACCTCTATGGTG

NRASex.3Fw AAACAAGTGGTTATAGATGGT exon 3 NRAS (NC_018912.2) 97bp

NRASex.3Rev CACAGAGGAAGCCTTCGCCT

NRASex4f CTTGCACAAATGCTGAAAGC exon 4 NRAS (NC_018912.2) 124bp

NRASex4r TTTGCCAACAAGGACAGTTG

BRAFex15 F CCTCAATTCTTACCATCC exon 15 BRAF (NC_018918.2) 119bp

BRAFex15R ATGAAGACCTCACAGTAA

Analiza muta’iei exonului 2 KRASMuta]ia exonului 2 KRAS a fost detectat\ la702 din cei 1 699 de pacien]i greci cu carci-nom colorectal (CRC) analiza]i (41,3%) [i la39,2% (146/372) dintre cei români (fig. 1). Nus-a înregistrat nicio diferen]\ semnificativ\statistic între cele dou\ grupuri (p=0,5). Întotal, 77,3% dintre muta]ii au fost depistate încodonul 12 [i 22,7% în codonul 13. Muta]ia cucea mai mare prevalen]\ a fost c.35G>A(p.G12D), reprezentând 29,48% din toate mu-ta]iile exonului 2, urmat\ de c.38G>A(p.G13D) [i c.35G>T (p.G12V; 19,36% fieca-re; fig. 3). În trei probe nu a putut fi detectat\nicio muta]ie prin analiza secven]ierii, în timpce HRM a eviden]iat un profil de topire anor-mal, ce indica prezen]a unei muta]ii. În acestecazuri a fost folosit\ o metod\ alternativ\PCR-RFLP.12 Rezultatele ob]inute au indicatprezen]a unei muta]ii la nivelul codonului 12

într-unul din cazuri [i a codonului 13 în cele-lalte dou\ cazuri.

Analiza muta’iilor complete KRAS/NRAS(exonii 2, 3 ;i 4)ADN-ul de la 354 de pacien]i succesivi (193greci [i 161 români) a fost supus analizeiKRAS/NRAS (exonii 2, 3 [i 4) [i BRAF (exo-nul 15). În total, 145 (82 greci, 63 români) pre-zentau o muta]ie a exonului 2 din gena KRAS.Frecven]a muta]iei combinate a fost de40,96% (42,8% pentru popula]ia greac\ [i39,1% pentru cea român\, fig. 1). Celelalte209 probe de la subiec]ii cu CRC (111 greci,98 români) cu tip s\lbatic de exon 2 au fosttestate, în paralel, prin HRM [i prin analizasecven]ierii, în vederea identific\rii muta]iilorîn exonii 3 [i 4 ai KRAS, exonii 2, 3 [i 4 aiNRAS [i exonul 15 BRAF (fig. 1). S-a înre-gistrat o concordan]\ de 99% între cele dou\metode. Toate muta]iile detectate prin secven-]ierea Sanger au fost depistate [i prin HRM.

În dou\ cazuri s-a observat un profil de to-pire anormal la HRM, în timp ce prin analizasecven]ierii nu a putut fi detectat\ nicio muta-]ie. În primul caz era afectat ampliconul exo-nului 2 al NRAS, iar în al doilea ampliconulexonului 3 NRAS. Întrucât nu exista o alt\metod\ de validare a rezultatelor ob]inuteprin cele dou\ metode, aceste probe au fostexcluse din studiu.

Secven]ierea automat\ a produselor HRMPCR a confirmat prezen]a a 32 de muta]ii, cuurm\toarea distribu]ie: 12 în KRAS (4 în exo-nul 3 [i 8 în exonul 4), 20 în NRAS (15 în exo-nul 2, 4 în exonul 3 [i 1 în exonul 4; tabelul 2).

Astfel, în studiul nostru, 15,3% din probelecu exon 2 KRAS de tip s\lbatic (codonii12/13) au prezentat o muta]ie în exonii 3 [i 4KRAS [i 2, 3 [i 4 NRAS (fig. 4). Rezultatuleste comparabil cu cele ob]inute în alte studiirecente.3, 6, 13

Analiza muta’iei BRAFLa 26 din cei 209 bolnavi cu exon 2 KRAS detip s\lbatic au fost detectate muta]ii ale exonu-


ACCES LIBER

Tip s[lbatic

Tip s[lbatic

Tip s[lbatic

Gre

utat

ea n

orm

aliz

at[

Gre

utat

ea n

orm

aliz

at[

Gre

utat

ea n

orm

aliz

at[

Figura 2 Graficele diferen’elor de la testul de sensibilitate.Au fost efectuate dilu’ii seriale pentru a ob’ine un raport alalelelor mutante cu cele de tip s[lbatic de 50%, 25%,12,5%, 7,5% ;i 5%. (A) Alelele NRAS G12D în tipul s[lbaticde ADN. (B) Alelele NRAS Q61K în tipul s[lbatic de ADN.(C) Alelele BRAF V600E în tipul s[lbatic de ADN.

Figura 3 Distribu’ia diferitelor tipuri de muta’ii g[site lapacien’ii cu carcinom colorectal cu exon 2 (codoni 12 ;i 13)KRAS. Procentele se refer[ la grupul care prezenta tumoricu muta’ii.

lui 15 BRAF (12,44%; tabelul 2). Excludereareciproc\ a muta]iilor KRAS (exonii 3 [i 4),NRAS (exonii 2, 3 [i 4) [i BRAF a fost confir-mat\, din moment ce niciunul dintre subiec]iicu o muta]ie KRAS/NRAS nu a prezentat [io muta]ie concomitent\ a unuia din ceilal]iexoni RAS testa]i sau a BRAF.

Între cele dou\ popula]ii nu s-a observatnicio diferen]\ semnificativ\ statistic în ceeace prive[te frecven]a muta]iei genelor testatesau distribu]ia muta]iei (tabelele 2 [i 3). Numai72,25% dintre cazurile cu exon 2 KRAS nor-mal (151/209) s-au dovedit a fi de tip s\lbaticla toate nivelurile studiate, pe când 15,31% auprezentat muta]ii suplimentare ale RAS [i12,44% ale BRAF. Aceasta sugereaz\ proba-bilitatea ca înc\ 16,38% dintre pacien]ii testa]i(27,75% din grupul cu exon 2 KRAS normal)s\ nu beneficieze de terapia anti-EGFR, redu-când procentul celor tratabili de la 59,04% la42,66%.

DISCU”IEDetectarea muta]iei oric\reia din geneleimplicate în calea RAS/RAF/MEK/ERK areun mare impact în decizia terapeutic\ pentruCRC [i în managementul pacientului. Dinacest motiv, pentru identificarea unor astfel demuta]ii sunt necesare metode moleculare câtmai precise. Se consider\ c\ analiza HRM areun grad înalt de sensibilitate [i de specificitate,

ceea ce îi justific\ actuala utilizare pe scar\larg\ în detectarea muta]iilor somatice.8, 14, 15

Analiza HRM folosit\ de noi a generat pro-filuri de topire specifice care au permis dife-ren]ierea între probele de tip s\lbatic [i celemutante (fig. 5). S-a dovedit a fi o metod\demn\ de încredere, din moment ce toatemuta]iile detectate prin secven]ierea Sangerau fost depistate [i prin HRM; în plus, estemult mai rapid\ [i mai cost-eficient\ decâtanaliza secven]ierii. Astfel, poate fi folosit\ cao metod\ rapid\ de screening pentru detec-tarea probelor mutante. Pentru caracterizareaulterioar\ a muta]iei specifice este necesar\,îns\, analiza secven]ierii.

Experimentele noastre au confirmat sensibi-litatea ridicat\ a metodei în detec]ia alelelormutante/de tip s\lbatic, situat\ între 5% [i 7%(în func]ie de tipul muta]iei [i de amplicon), întimp ce analiza de secven]iere a avut o sensi-bilitate de 12-15%. S-a men]ionat c\ HRMeste o metod\ mai sensibil\ decât secven]iereaSanger, dar [i faptul c\ ea poate da rezultatefals pozitive din cauza calit\]ii proaste a ADN--ului, în special dac\ materialul ini]ial este]esut FFPE.16 În consecin]\, dac\ se ob]in re-zultate echivoce trebuie folosit\ o alt\ metod\pentru confirmarea prezen]ei unei muta]ii. Înstudiul nostru, trei probe au fost pozitive pen-tru o muta]ie a ampliconului exonului 2 KRASla analiza HRM, dar negative la secven]iere.Pentru acest amplicon a fost utilizat\ o metod\alternativ\ PCR-RFLP, iar rezultatele ob]inu-te au confirmat prezen]a muta]iilor la toatecele trei probe.

În plus, dou\ cazuri în care erau implica]iampliconii exonilor 2 [i 3 NRAS au fost pozi-tive la analiza HRM [i negative la secven]iere.Aceste probe au fost excluse din studiu fiindc\nu era disponibil\ nicio alt\ metod\ de vali-dare a rezultatelor ob]inute prin cele dou\ ti-puri de analize.

Un alt factor important ce afecteaz\ sensibi-litatea este selec]ia corespunz\toare a ]esutu-lui. Consider\m c\ este esen]ial\ analiza pato-logic\ a tuturor probelor. Folosind macrodi-sec]ia am ob]inut un procent TTC >75.

Pân\ de curând, analiza subiec]ilor cu can-cer colorectal care ar putea r\spunde la tera-pia anti-EGFR a implicat numai detec]iamuta]iei exonului 2 KRAS, a c\rei frecven]\se ridic\ la 40%.17-19 Aproape toate informa]iileprivitoare la caracteristicile moleculare aletumorilor maligne umane provin de la paci-


ACCES LIBER

Tabelul 2 Frecven’a muta’iei detectate la popula’iile greac[ ;i român[ cu exon 2 KRAS de tip s[lbatic

PPooppuullaa’’iiee EExxoonn 3 KKRRAASS EExxoonn 4 KKRRAASS EExxoonn 2 NNRRAASS EExxoonn 3 NNRRAASS EExxoonn 4 NNRRAASS EExxoonn 15 BBRRAAFF Români 2/98 (2.04%) 2/98 (2.04%) 7/98 (7.14%) 2/98 (2.04%) 1/98 (1.02%) 10/98 (10.21%)

Greci 2/111 (1.80%) 6/111 (5.4%) 8/111 (7.20%) 2/111 (1.80%) 0/111 (0.00%) 16/111 (14.41%)

Total 4/209 (1.91%) 8/209 (3.82%) 15/209 (7.18%) 4/209 (1.91%) 1/209 (0.48%) 26/209 (12.44%)

Valoarea p 1 0.3 1 1 0.5 0.5

Figura 4 Frecven’a muta’iei exonilor 3 ;i 4 KRAS, a exonilor2, 3 ;i 4 NRAS ;i a exonului 15 BRAF la 209 pacien’i cucancer colorectal cu exon 2 KRAS de tip s[lbatic

DDIISSTTRRIIBBUU””IIAA MMUUTTAA””IIEEII KKRRAASS,, NNRRAASS ::II BBRRAAFF ÎÎNN PPOOPPUULLAA””IIIILLEE DDEE PPAACCIIEENN””II GGRREECCII ::II RROOMMÂÂNNII CCUU EEXXOONN 2 KKRRAASS

72,25% tip s[lbatic deKRAS/NRAS/BRAF

en]i europeni [i din SUA. Apar îns\ tot maimulte dovezi ce atest\ posibilitatea ca acesterezultate s\ nu se aplice la toate grupurileetnice.

S-a ar\tat c\ procentul muta]iei exonului 2KRAS (codonii 12/13) în CRC este mai sc\zutla popula]iile asiatice [i din Orientul Mijlociu(24%) decât la cele europene [i latino-ame-ricane (36% [i, respectiv, 40%).20 Chiar [i încadrul popula]iilor asiatice [i din OrientulMijlociu îns\, ratele muta]iei difer\ la etnici-t\]i diferite.21 Nu este clar dac\ aceasta se da-toreaz\ fondului genetic diferit sau deosebiri-lor dintre na]iuni în privin]a mediului [i a mo-dului de via]\.

În studiul nostru, frecven]a muta]iei exo-nului 2 KRAS a fost de 41,3% (702/1 699) lapacien]ii greci [i de 39,2% (146/372) la cei ro-mâni. Rezultatele sunt similare celor ob]inutela popula]iile europene.20 Nu a existat o dife-ren]\ semnificativ\ statistic între cele dou\popula]ii (p=0,5).

S-a crezut c\ prezen]a muta]iilor la nivelulcodonilor 12/13 ai genei KRAS este undeterminant specific al lipsei de r\spuns laterapia anti-EGFR. Exist\, îns\, [i un num\rdestul de semnificativ (35-50%) de pacien]i cutip s\lbatic de gen\ care nu beneficiaz\ de peurma tratamentului.6, 13, 22

S-a demonstrat, recent, c\ muta]iile supli-mentare KRAS [i NRAS apar la o propor]iesubstan]ial\ de bolnavi cu cancer colorectalmetastatatic, având valoare predictiv\,4-7 dardatele referitoare la frecven]a altor muta]iiRAS în afar\ de cea a exonului 2 KRAS suntfoarte limitate.

În trei studii recente (realizate de Guedes [icolab.,13 Vaughn [i colab.13 [i Douillard [icolab.6) a fost investigat\ frecven]a muta]iilorexonilor 3 [i 4 KRAS la subiec]ii cu tip s\lba-tic de exon 2 KRAS (num\rul de pacien]i in-clu[i: 201, 513 [i, respectiv, 641). În aceste stu-

dii, frecven]a muta]iei exonului 3 KRAS a va-riat între 3,7% [i 6,5% (media ponderat\4,1%), iar cea a muta]iei exonului 4 KRAS în-tre 3,3 [i 6,5% (media ponderat\ 4,9%). În stu-diul nostru, frecven]a muta]iei exonilor 3 [i 4KRAS a fost de 1,9% (4/209) [i, respectiv,3,8% (8/209) (χ2=1,8, p=0,2 [i, respectiv,χ2=0,27, p=0,6; tabelul 2). În plus, între celedou\ popula]ii nu s-a observat nicio diferen]\semnificativ\ statistic în privin]a frecven]eimuta]iei. În leg\tur\ cu frecven]ei muta]ieiNRAS exist\ [i mai pu]ine date.

Dou\ dintre studiile men]ionate anterior(efectuate de Vaughn [i colab.3 [i de Douillard[i colab.6) au analizat [i gena NARS la pacien-]ii cu tip s\lbatic de exon 2 KRAS.13 Frecven]amuta]iei exonului 2 al NARS a fost de 1,9% [i3,4% (media ponderat\ 2,77%), iar cea a exo-nului 3–3,1% [i 4% (media ponderat\ 3,64). Înstudiul nostru, frecven]a muta]iei exonului 2NARS a fost de 7,18% (15/209), adic\ maimare decât în studiile anterioare (χ2=9,06,p=0,003), iar cea a muta]iei exonului 3 nu


ACCES LIBER

Probe de tip s[lbaticProbemutante

Gre

utat

ea n

orm

aliz

at[

Gre

utat

ea n

orm

aliz

at[

Gre

utat

ea n

orm

aliz

at[

Tabelul 3 Tipurile de muta’ii RAS/BRAF detectate la popula’iile greac[ ;i român[ cuexon 2 KRAS de tip s[lbatic

GGeennaa EExxoonn CCooddoonn MMuuttaa’’iiii RRoommâânnii GGrreecciiKRAS 3 61 c.181C>A 2 2

(p.Q61K)

p.Q61L

(c.182A>T

KRAS 4 146 c.436G>A 2 6

(p.A146T),

c.437C>T

(p.A146V)

NRAS 2 12 c.35G>A 7 8

(p.G12D),

c.34G>T

(p.G12C)

NRAS 3 12 c.181C>A 2 2

(p.Q61K)

NRAS 4 146 p.A146V 1 0

(c.437C>T)

BRAF 15 600 c.1799T>A 10 16

(p.V600E)

Figura 5 Graficele normalizate ale analizei topirii curezolu’ie înalt[ con’inând probele de tip s[lbatic ;imutante. (A) Ampliconul exonului 2 NRAS.(B) Ampliconul exonului 3 NRAS. (C) Ampliconulexonului 15 BRAF.

Probe de tip s[lbatic

Probe de tip s[lbatic

Probemutante

Probemutante

difer\ semnificativ – 1,9% (4/209; χ2=1,14,p=0,3). Muta]ia exonului 4 NRAS în CRCpare s\ fie un eveniment foarte rar, având ofrecven]\ <0,2%.23 În studiul nostru s-a g\sit osingur\ prob\ cu muta]ie la nivelul acestuiexon (0,28% din totalul pacien]ilor studia]i).

Astfel, conform datelor recente, 12–17%dintre subiec]ii cu exon 2 KRAS de tips\lbatic (codonii 12/13) prezint\ o muta]ie aexonilor 3 [i 4 KRAS [i a exonilor 2, 3 [i 4NRAS.3, 6, 13 Procentul ob]inut de noi a fost de15,31% (fig. 4).

În studiul nostru, muta]iile BRAF au fostprezente la 12,44% dintre pacien]ii cu tip s\l-batic de exon 2 KRAS. Rezultatul este compa-rabil cu cele ob]inute în alte studii.6, 23, 24 Întrecele dou\ popula]ii analizate nu s-a observatnicio diferen]\ semnificativ\ statistic în pri-vin]a frecven]ei muta]iei (tabelul 2).

Au fost detectate muta]ii ale exonului 2KRAS la 40,96% din cei 354 de pacien]i suc-cesivi cu CRC. La restul de 59,04% subiec]icu tip s\lbatic de exon 2 am depistat muta]iisuplimentare RAS în 15,31% dintre cazuri [imuta]ii BRAF la 12,44%, propor]ia pacien]ilorf\r\ muta]ii reducându-se, astfel, de la 59,04%la 42,66%. Aceasta se traduce prin proba-bilitatea ca 27,75% dintre bolnavii cu tip s\l-batic de exon 2 KRAS s\ nu beneficieze de peurma tratamentului anti-EGFR (fig. 4).

Selec]ionarea pacien]ilor eligibili pentru aprimi terapie anti-EGFR ajut\ la reducereacosturilor prin tratamente inutile. Probabil c\procentul va cre[te prin ad\ugarea, la analizamuta]iilor, a unui num\r mai mare de geneimplicate în c\ile de semnalizare controlate deEGFR, ca, de exemplu, gena HRAS, al treileamembru al familiei RAS, [i gena PIK3CA,participant\ la calea PI3K-AKT.

CONCLUZIIMetoda HRM creat\ de noi s-a dovedit a fi osolu]ie cost-eficient\, rapid\ [i sensibil\ pentruscreeningul muta]iilor KRAS, NRAS [iBRAF. Din câte [tim, acesta este primul studiuce raporteaz\ frecven]a muta]iei KRAS,NRAS [i BRAF la pacien]ii greci [i/sau ro-mâni cu cancer colorectal. Frecven]a muta]ieiexonului 2 KRAS a fost de 41,3% (702/1 699) [i,respectiv, de 39,2% (146/372). În plus, rezulta-tele noastre arat\ c\ analiza complet\ a muta-]iei KRAS, NRAS [i BRAF la 209 subiec]i cutip s\lbatic de exon 2 KRAS a dus la detec-tarea a înc\ 15,31% pacien]i cu cancer colo-rectal cu muta]ii ale exonului 3 sau 4 KRAS [i12,44% cu muta]ii ale exonului 15 BRAF. În-tre popula]ia greac\ [i cea român\ nu s-a ob-servat nicio diferen]\ în privin]a frecven]eimuta]iei. În concluzie, peste un sfert dintrepacien]ii cu tip s\lbatic de exon 2 KRAS pre-zint\ muta]ii în alte pozi]ii genetice, ce le con-fer\ rezisten]\ la terapia anti-EGFR.

Contribu]ii: SN a participat la preg\tireamanuscrisului, a explorat literatura [i a furnizatprobele tumorale pentru analiz\. EP a contribuit lapreg\tirea manuscrisului [i a efectuat cea mai mareparte a analizei genetice moleculare. AA a fostimplicat în verificarea critic\ a manuscrisului [i arealizat o parte din analiza molecular\. DLS, EC, CV,AC, SK, GA, NZ, EA, NT, NP [i HPK au furnizat]esut tumoral, au verificat [i editat manuscrisul. GN acoordonat studiul [i a fost responsabil cu revizia final\[i aprobarea manuscrisului.

Finan]are: Prezenta cercetare nu a primit nicioburs\ specific\ de la nicio agen]ie de finan]are dinsectorul public, comercial sau non-profit.

Conflicte de interese: Niciunul.

Consim]\mântul pacien]ilor: Ob]inut.

Aprobare etic\: Acordat\ de Comitetul Etic alSpitalului Oncologic ”Agii Anargiri”.

Provenien]\ [i modalitate de recenzare: Articolnesolicitat; cu evaluare extern\.

Declara]ia de comunicare a datelor: Nu exist\date suplimentare.

Acces liber: Acesta este un articol cu acces liber,distribuit în conformitate cu licen]a CreativeCommons Atribution Non Commercial (CC BY-NC3.0), ce le permite altor persoane s\ distribuie,combine, s\ adapteze [i s\ creeze pe baza acesteilucr\ri în scop necomercial [i s\-[i autorizezelucr\rile derivate în termeni diferi]i, cu condi]ia de acita corect lucrarea original\ [i de a nu o folosi înscop comercial.Vezi: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/

Bilbliografia complet\ se g\se[te la adresa(http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2013-004652

Traducere: Dr. Roxana }ucra

1. Irahara N, Baba Y, Nosho K, et al. NRAS mutations are rarein colorectal cancer. Diagn Mol Pathol 2010;19:157–63.

2. Heinemann V, Stintzing S, Kirchner T, et al. Clinicalrelevance of EGFR- and KRAS-status in colorectal cancerpatients treated with monoclonal antibodies directedagainst the EGFR. Cancer Treat Rev 2009;35:262–71.

3. Vaughn CP, Zobell SD, Furtado LV, et al. Frequency ofKRAS, BRAF, and NRAS mutations in colorectal cancer.Genes Chromosomes Cancer 2011;50:307–12.

4. De Roock W, Claes B, Bernasconi D, et al. Effects ofKRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on theefficacy of cetuximab plus chemotherapy inchemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: aretrospective consortium analysis. Lancet Oncol2010;11:753–62.

5. Pietrantonio F, Perrone F, Biondani P, et al. Single agentpanitumumab in KRAS wild-type metastatic colorectalcancer patients following cetuximab-based regimens:clinical outcome and biomarkers of efficacy. Cancer Biol Ther 2013;14:1098–103.

6. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectalcancer. N Engl J Med 2013;369:1023–34.

7. Vauthey JN, Zimmitti G, Kopetz SE, et al. RAS mutationstatus predicts survival and patterns of recurrence inpatients undergoing hepatectomy for colorectal livermetastases. Ann Surg 2013;258:619–272.


ACCES LIBER


În anul 1995 internetul era utilizat a-proape exclusiv în SUA. Medicii [i cer-cet\torii din America de Nord a[teptaudou\ s\pt\mâni pentru a primi prinpo[t\ ultimul num\r al publica]iei TheBMJ.

Richard Smith, redactor [ef al TheBMJ în momentul lans\rii website-ului,se autoînf\]i[eaz\ ca o persoan\ care"adopt\ rapid, în mod natural, nu nu-mai lucrurile care chiar se dovedesc a fisemnificative, ci [i pe cele ce se dove-desc a fi nebune[ti" [i adaug\: "Mi sep\rea c\ internetul urma s\ aib\ un po-ten]ial uria[, c\ oferea posibilit\]i princare se putea ajunge la o audien]\ com-plet nou\. În acele zile de început, prin-cipalii utilizatori ai internetului erau re-prezentan]i ai mediului academic ame-rican, iar noi am dorit dintotdeauna s\ne extindem pân\ în SUA."

Smith [i-a rugat insistent colegii de laThe BMJ s\ descopere tot ce puteau des-pre internet. În aceea[i perioad\,Ronald Laporte, acum profesor emeritla University of Pittsburgh, a publicat înThe BMJ un editorial intitulat "S\n\ta-tea global\ [i superautostrada informa-]ional\", ce subliniaz\ capacitatea inter-netului de a conecta speciali[tii în s\-n\tate public\ din întreaga lume prinschimb de informa]ii, e-mail [i revisteonline.1 Tony Delamothe, redactor [efadjunct la The BMJ, spune: "Când a fostpublicat [Laporte] a zis: «Sunt foarte re-cunosc\tor c\ ai publicat acel editorial,dar e clar c\ nu în]elegi nimic despreaceast\ lume nou\. Organizez o zi destudiu la Washington. De ce nu vii s\vezi despre ce e vorba?» Pe-atunci, ni-meni nu avea nici cea mai vag\ idee,a[a c\ am pornit spre Washington,unde am stat un timp în preajma anga-ja]ilor NASA, ai Organiza]iei Mondiale

a S\n\t\]ii [i a realizatorilor website-ului Casei Albe. La întoarcere, înavion, am notat miile de lucruri mi-nunate pe care le-am putea face. Era cape vremea revolu]iei industriale, avândsentimentul c\ e[ti implicat, de laînceputul începutului, în ceva profund.Sim]eai c\ se petrecea ceva important,revolu]ionar, minunat. Am recunoscutc\ principalii utilizatori ai internetuluierau reprezentan]i ai lumii academiceamericane. Dar re]eaua era interna-]ional\, iar lumea înc\ nu-[i avea loculîn ea."

Evolu’ieÎntre 1995 [i martie 1998, versiunea e-lectronic\ a revistei nu avea caracteris-tici interactive, fiind doar o selec]ie a ti-tlurilor celor mai importante din va-rianta tip\rit\.2 Faptul c\ cititorii ei soli-citau accesul la textul integral al con]i-nutului editorial a dictat mutarea c\treplatforma HighWire, gestionat\ deUniversitatea Stanford, California,3 celansase în aceea[i s\pt\mân\ website-ulThe BMJ,4 iar revista noastr\ era pentrunoua gazd\ primul titlu de publica]ieinterna]ional\ dedicat\ medicinei gene-

Medicii online: "ca mu;tele la miere"Site-ul publica’iei The BMJ a împlinit, spre sfâr;itul lunii mai, 20 de ani.

David Payne i-a intervievat pe Tony Delamothe, editorul responsabil cu lansarea,;i pionierii în domeniu Richard Smith ;i John Sack, cu privire la modul în care

internetul a transformat obiceiurile medicilor legate de lectur["Am pornit spre Washington,unde am stat un timp înpreajma angaja’ilor NASA,ai Organiza’iei Mondiale aS[n[t[’ii ;i a realizatorilorwebsite-ului Casei Albe.La întoarcere, în avion,am notat miile de lucruriminunate pe care le-amputea face"

WIL

LST

AH

L-TI

MM

INS

ACTUALITQYI


rale. John Sack, directorul fondator alHighWire, explic\: "Eram deci[i s\ pu-nem dezvoltarea tehnologic\ la dispo-zi]ia publicului, astfel încât s\ fim în co-nexiune strâns\ cu utilizatorii ei: cerce-t\torii, clinicienii, editorii. Par]ial, îns\,am ales o complet alt\ abordare. Amînceput cu o baz\ de date, un motor dec\utare bazat pe text [i hiperlink-uri cemergeau în toate direc]iile. În acea peri-oad\, marea mas\ a de]in\torilor uneilicen]e de publicare utilizauhiperlink-uri numai c\trepropriul text. Creau astfelde gr\dini îngr\dite fiindc\le era team\ s\ permit\ co-nectarea oamenilor la altere]ele. În scurt timp am a-juns în aten]ia companieiGoogle, care î[i croise drumpronind tot de la Stanford.Am început s\ particip\m cu motoarede c\utare mai performante. Ne-amconectat cu PubMed."

Pe lâng\ oferirea con]inutului integralal articolelor, HighWire ne-a ajutat s\rezolv\m problema select\rii solicit\ri-lor de publicare a unui manuscris.5 Smithexplic\: "The BMJ prime[te o mul]ime.În fiecare diminea]\ îmi erau trimisegr\mezi de fi[iere cu toate scrisorile so-site la redac]ie. Ne lua o ve[nicie s\ leincludem în varianta tip\rit\. Pe multedintre ele nu le puteam publica. Iar eumi-am dorit mereu s\ public orice v\-dea un spirit foarte critic, pe conside-rentul c\ aceasta este natura [tiin]ei, arevistelor de profil [i-a argumentelor.Când am lansat rubrica de r\spunsurirapide (1998) le postam zilnic, chiar [isâmb\ta [i duminica – adic\, cititoriiputeau comunica cu revista într-o ma-nier\ mult mai real\ decât permitea va-rianta tip\rit\."

HighWire a favorizat [i ordonarea ar-ticolelor în jurul unor colec]ii create înfunc]ie de subiect, precum [i postareacuprinsului versiunii tip\rite. Sack spu-nea: "Conceptul colec]iilor organizatenu dup\ dat\, ci dup\ un alt indicator,permite cuiva s\ se înregistreze pentrua primi informa]ii actualizate cu privire,

de pild\, la malarie [i, caurmare, i se trimite unmesaj ori de câte ori înThe BMJ apare ceva legat de subiectulde interes."

Când a fost lansat site-ul The BMJ,internetul avea circa 30 de milioane deutilizatori. Dup\ zece ani ajunsese la unmiliard. Prin anul 2010 num\rul lor s-adublat. În 2014 erau trei miliarde. Ast\zi,apropximativ 40% din popula]ia glo-

bului are acces la internet. Sack spune: "Statisticile le-

gate de trafic erau efectiv ex-traordinare. Iar odat\ conec-ta]i cu Google, faptul c\ TheBMJ are articole de medici-n\ general\ cred c\ a adunatcititorii ca mu[tele la miere".

"Accesul gratuit a impli-cat doar un risc minor la în-

ceput", explic\ Delamothe. "Niciunadin sursele noastre de venit nu era afec-tat\ de gratuitatea utiliz\rii site-ului."

În anul 2004, revista a adoptat o stra-tegie care combina accesul contra costcu cel gratuit pentru articolele de cerce-tare cu vizibilitate neîngr\dit\ (openaccess – acces nelimitat [i gratuit).6

Delamothe spune: "Aproape c\ re-gret introducerea controlului accesului.Am fi putut rezista [i f\r\ el. Facebooknu concepe nicio tax\, alte site-uri deanvergur\ nu cer bani [i au un traficmult mai mare. În timp am fi putut gân-di un alt tip de strategie de business."

Smith adaug\: "Credeam cândva c\The BMJ are o influen]\ aproape dis-propor]ionat\, deoarece puteai s\ intridirect pe website, nu era necesar\ nicioparol\, nicio plat\, nimic. Puteam fi au-zi]i mai clar. Am plecat exact înainte deintroducerea controlului, dar sunt feri-cit s\ aud c\ e posibil\ men]inerea ac-cesului gratuit la articolele de cercetare,deoarece valoarea cercet\rii rezid\ înea îns\[i, nu în publicarea ei."

Încotro ne îndrept[m?Care va fi urm\toarea etap\ a procesu-lui de dezvoltare a publica]iilor [tiin]ifi-ce online?

Sack afirm\: "Credc\ vom asista la nume-roase schimb\ri în pri-

vin]a modului în care latura consuma-toare a internetului influen]eaz\ ceea cefacem noi, ceilal]i. Nu exist\ o separa]ieîntre site-urile [tiin]ifice [i re]eaua medi-cal\. Prin 1995, aproape întregul web a-vea con]inut academic. Acum, îns\, co-mercializarea are un impact atât de pu-ternic asupra noastr\, încât cred c\vom vedea tipuri de comunicare totmai multe [i mai rapide."

"M\ uluie[te cât de multe lucruri nus-au schimbat", adaug\ Smith. "Suntemînc\ departe de momentul în care vomputea valorifica integral avantajele in-ternetului pentru propagarea [tiin]ei.M\ uime[te faptul c\, în esen]\, artico-lele [tiin]ifice sunt la fel ca acum 20 deani. Începem s\ avem posibilitatea de-a ad\uga online întregul set de date alunui proiect de cercetare, ceea ce, f\r\îndoial\, ar trebui s\ se concretizeze ce-va mai rapid... În lumea de azi, autoriiî[i încarc\ pe un server articolul de în-dat\ ce l-au finalizat. To]i confra]ii îl potvedea [i mul]i dintre ei trimit comenta-rii, iar publicarea (oficial\) este sfâr[itulprocesului, nu începutul lui. Ne-am a-m\git cu ideea de a face ceva în medici-n\. Am lansat un site unde oamenii auavut aceast\ posibilitate, dar practic, ni-meni n-a valorificat-o. Erau cu to]iiprea speria]i. Am ajuns din nou s\ reali-z\m c\ reprezentan]ii mediului acade-mic sunt cei mai conservatori din lume,ceea ce pare a fi o ironie a sor]ii. {i poa-te c\, dintre ei, oamenii de [tiin]\ suntexemplele cele mai tipice. Se crampo-neaz\ de reviste, de factorii de impact [ide un tip de gândire de felul acesta."

DDaavviidd PPaayynnee este editor digital, The BMJ,Londra, UKddppaayynnee@@bbmmjj..ccoomm

Doctors online: "Like flies to honey" Cita’i articolul ca: BMJ 2015;350:h2767

EDITORIAL, p.330Detalii pe bmj.co/twenty


Când a fost lansat site-ul The BMJ,internetul avea aproximativ 30 demilioane de utilizatori

ACTUALITQYI

SINTEZE CCLINICE


Diagnosticul ;i managementulhipercalcemiei Salvatore Minisola, Jessica Pepe, Sara Piemonte, Cristiana Cipriani

Hipercalcemia este descoperit\ frecvent atâtîn unit\]ile de asisten]\ medical\ primar\1 cât[i în departamentele de urgen]\2 [i la pacien]iispitaliza]i.3 Hiperparatiroidismul primar [iafec]iunile maligne sunt dou\ dintre cele maiobi[nuite cauze ale cre[terii nivelurilor de cal-ciu, împreun\ fiind responsabile pentru circa90% din totalitatea cazurilor.4 Actuala sintez\î[i propune s\ ofere o privire de ansambluasupra diagnosticelor [i managementului cli-nic al hipercalcemiei pentru clinicienii nespe-ciali[ti [i pentru to]i practicienii din sectorulde s\n\tate.

Care este defini’ia hipercalcemiei?Hipercalcemia este diagnosticat\ când con-centra]ia de calciu seric se situeaz\ cu dou\devia]ii standard (DS) peste valorile mediidetectate la persoanele cu niveluri normale decalciu, în cel pu]in dou\ e[antioane prelevatela un interval de minimum o s\pt\mân\, de-alungul a trei luni. La adul]i, nivelul seric al cal-ciului total variaz\ între 2,15 [i 2,60 mmol/l(8,6–10,4 mg/dl; 4,3–5,2 mEq/l). Circa 45%din calciul sangvin este legat de proteinele din

sânge, în special albumina, [i aproximativ10% este legat de anioni (de exemplu, fosfatul[i citratul); calciul liber sau cel ionizat (valorinormale 1,17–1,33 mmol/l) reprezint\ aproxi-mativ 45% din calciul total. De[i frac]ia io-nizat\ a calciului este cea imediat disponibil\pentru activarea proceselor celulare, în prac-tica clinic\ este cerut\ cel mai des m\surareacalciului seric total. Când concentra]ia seric\a proteinelor fluctueaz\, nivelul total alcalciului seric poate varia corespunz\tor, pecând calciul ionizat r\mâne stabil.

Modific\rile pH-ului sanguin pot s\ modi-fice constanta de echilibru a complexelor al-bumin\–calciu ionizat, acidoza sl\bind leg\-tura [i alcaloza înt\rind-o.

Care este prevalen’a hipercalcemiei?Hiperparatiroidismul primar este o afec]iuneendocrin\ relativ comun\, cu o prevalen]\estimat\ de unul pân\ la [apte cazuri la 1 000de adul]i.4, 5 Se consider\ c\ este cel mai frec-vent factor determinant al hipercalcemiei,afectând cu prec\dere popula]ia mai în vârst\(≥ 65 de ani) [i femeile, de dou\ sau de trei orimai des decât b\rba]ii.4, 5

Exist\ pu]ine date privitoare la prevalen]a [iinciden]a hipercalcemiei generate de altecauze. Se estimeaz\ c\, în SUA, hipercalce-mia asociat\ cu malignitatea afecteaz\ 2,7%dintre persoanele cu cancer.8

Department of Internal Medicineand Medical Disciplines,"Sapienza" Rome University,00161 Rome, Italy Coresponden]a la:S [email protected]

TThhee ddiiaaggnnoossiiss aannddmmaannaaggeemmeenntt ooffhhyyppeerrccaallccaaeemmiiaa


BMJ 2015;350:h2723

doi: 10.1136/bmj.h2723

CONCLUZII• Hiperparatiroidismul primar ;i afec’iunile maligne sunt dou[ dintre cele

mai obi;nuite cauze ale cre;terii nivelului de calciu seric

• Diagnosticul de hipercalcemie este stabilit când concentra’ia de calciuseric corectat[ este situat[ cu dou[ devia’ii standard peste mediavalorilor detectate la oamenii cu niveluri normale de calciu, la cel pu’indou[ e;antioane prelevate la un interval de minimum o s[pt[mân[ pe operioad[ de trei luni

• Existen’a unor niveluri crescute sau neadecvat supresate ale hormonuluiparatiroidian seric ar trebui s[ indice un diagnostic de hipercalcemie deorigine paratiroidian[

• De obicei, hipercalcemia u;oar[ este determinat[ dehiperparatiroidismul primar, pentru care, de regul[, tratamentul estechirurgical; pacien’ii din grupa de vârst[ ≥50 de ani, având concentra’iide calciu seric ce dep[;esc limita superioar[ a normalului cu mai pu’inde 0,25 mmol/l ;i f[r[ afectarea organelor ’int[ pot fi urm[ri’iconservator. Tratamentul cu un agent calcimimetic, cinacalcet, reprezint[o op’iune în cazuri selectate

• Hipercalcemia sever[ necesit[ spitalizare ;i terapie prin hidratareintravenoas[ agresiv[ ;i bifosfona’i, în paralel cu tratamentul bolilorpreexistente

SURSE :I CRITERII DE SELEC”IEAm explorat Medline ;i PubMed în vedereaidentific[rii articolelor publicate din 1990 pân[ în2015, folosind ca termeni de c[utare"hipercalcemie u;oar[" ;i "hipercalcemie sever[","hiperparatiroidism primar", "hipercalcemia dinafec’iunile maligne", "m[surarea hormonuluiparatiroidian", "paratiroidectomia" ;i "cinacalcet" ;iprin National Cancer Institute (Institutul Na’ional deOncologie) folosind termenul "hipercalcemie". Amextras ;i bibliografia din arhiva personal[, pentru aidentifica articolele recenzate. Am dat prioritatetrialurilor controlate;i randomizate, sintezelorsistematice, metaanalizelor ;i studiilorepidemiologice prospective. Am inclus ;i studiiobserva’ionale, retrospective ;i nerandomizate,precum ;i rapoarte de caz.

Ce determin[ hipercalcemia?În caset\ sunt prezentate cele mai obi[nuitecauze ale hipercalcemiei.

Hipercalcemia mediat[ de hormonulparatiroidianHipercalcemia legat\ de paratiroid\ este pro-vocat\ de hiperparatiroidismul primar ([i va-riatele forme genetice) [i de cel ter]iar. Hor-monul paratiroidian este principalul factor dereglare al homeostaziei calciului [i secre]ia luiprimar\ crescut\ afecteaz\ reglarea calciuluiseric prin ac]iunea asupra diferitelor organe]int\ (os, rinichi, intestine).

O form\ genetic\ particular\ o constituie hi-percalcemia benign\ familial\ hipocalciuric\,ce apare ca urmare a afect\rii func]iei recep-torului sensibil la calciu, precum [i pe fondulsensibilit\]ii sc\zute la cre[terea nivelurilor decalciu extracelular; cel de-al doilea factor de-termin\ o supresie inadecvat\ a secre]iei dehormon paratiroidian de c\tre celulele parati-roidiene [i o reabsorb]ie continu\ a calciuluide c\tre tubii renali. În consecin]\, la astfel depersoane apare hipocalciuria, caracterizat\ totprintr-o reabsorb]ie tubular\ de calciu ampli-ficat\ de hormonul paratiroidian.

Hipercalcemia nemediat[ de hormonulparatiroidianHipercalcemia de alt\ origine decât cea para-tiroidian\ este legat\, în cea mai mare parte,de sinteza unor mediatori – proteina corelat\cu hormonul paratiroidian, calcitriolul saucitokinele (caseta).

Hipercalcemia legat\ de afec]iunile maligne – hi-percalcemia umoral\ din afec]iunile maligneeste un sindrom paraneoplazic determinat desecre]ia, de c\tre tumor\, a proteinei corelatecu hormonul paratiroidian.10 Cel mai frecventsunt implicate carcinoamele scuamoase. Hi-percalcemia poate fi generat\ de osteoliza lo-cal\, observat\, de obicei, în cancerele hema-tologice. Supraproduc]ia de calcitriol este me-canismul cheie în dezvoltarea hipercalcemieiasociate cu unele forme de afec]iuni maligne[i cu boala granulomatoas\ (caseta). Celulelemaligne [i granuloamele pot s\ produc\ înexces 1-α-hidroxilaz\ [i s\ augmenteze con-versia calcidiolului în forma activ\ a vitami-nei D, calcitriol, ducând la absorb]ia intestina-l\ crescut\ a calciului, hipercalciurie [i hiper-calcemie. În fine, hiperparatiroidismul ectopicautentic este o cauz\ rar\ de hipercalcemie, înliteratura de profil fiind descrise doar câtevaastfel de cazuri.10

Diureticele tiazidice – tiazidele pot m\ri reab-sorb]ia renal\ a calciului, determinând hipocal-ciurie [i, în cele din urm\, niveluri crescute de

calciu seric. Cam 8% dintre persoane fac hiper-calcemie în timpul curei cu tiazide.11, 12

Afec]iunile endocrine – hipercalcemia este re-lativ comun\ la oamenii cu hipertiroidism.10

Hipercalcemia poate fi sus]inut\ de hiper-paratiroidismul primar la pacien]ii cu feocro-mocitom în instalarea neoplaziei endocrinemultiple de tip 2. S-a constatat c\ unele feo-cromocitoame secret\ proteina corelat\ cuhormonul paratiroidian sau c\ stimuleaz\ di-rect resorb]ia osoas\.10

Insuficien]a renal\ acut\ [i rabdomioliza – lapacien]ii cu rabdomioliz\ asociat\ insuficien-]ei renale acute poate ap\rea hipercalcemie.Utilizarea calciului, a calcitriolului sau supli-mentarea analogilor de vitamina D la bolnaviicare fie au o maladie renal\ în stadiu final, fiefac dializ\ pot determina hipercalcemie; înacest context, hipercalcemia poate ap\rea [iîn asociere cu hiperparatiroidismul primar. Încele din urm\, nivelurile crescute de calciuseric pot fi observate dup\ transplantul renal.10

Hipercalcemia de imobilizare – se instaleaz\ caurmare a supresiei form\rii oaselor [i a re-sorb]iei osoas\ crescut\, cu pierdere conse-cutiv\ de calciu din schelet [i hipercalcemie.

Hipercalcemia legat\ de afec]iuni maligneApari]ia hipercalcemiei împreun\ cu simpto-mele sistemice (de exemplu, febra, pierdereaîn greutate, sc\derea apetitului, starea gene-ral\ alterat\) sau instalarea rapid\ a hiper-calcemiei, de regul\ cu niveluri foarte cres-cute de calciu seric, trebuie s\ trezeasc\ suspi-ciunea de afec]iune malign\. În instalareahipercalcemiei din afec]iunile canceroase suntidentificate concentra]ii serice de hormonparatioridian supresate sau nedetectabile. Deobicei, hipercalcemia este descoperit\ tardivîn bolile neoplazice [i este un factor de pro-gnostic negativ. Nivelurile crescute de calcitri-ol seric sunt asociate, de regul\, cu afec]iunilimfoproliferative [i granulomatoase (tabelulde pe thebmj.com). Într-un atare context,diagnosticele trebuie luate în considerarechiar [i în cazul unor concentra]ii normale decalcitriol seric când sunt supresate nivelurilede hormon paratiroidian [i de protein\ core-lat\ cu acesta. Sinteza formei active a vitami-nei D nu mai este reglat\ de hormonul para-tiroidian sau de proteina corelat\ cu el, ci maidegrab\ indus\ ini]ial în aceste afec]iuni dec\tre boala preexistent\.

Criza paratireotoxic\De[i hipercalcemia acut\ [i sever\ este aso-ciat\, de cele mai multe ori, cu afec]iuni ma-ligne, m\surarea nivelurilor de hormon para-tiroidian are un rol cheie în excluderea crizei

SINTEZE CCLINICE


CCoonnttrraarr cceelloorroobbsseerrvvaattee llaa ppaacciieenn’’iiii iinntteerrnnaa’’ii,, llaa cceeii ddiinn aammbbuullaattoorr hhiippeerrccaallcceemmiiaa eessttee cceell mmaaii ddeessaattrriibbuuiitt[[ hhiippeerrppaarraattiirrooiiddiissmmuulluuiipprriimmaarr

paratireotoxice. Pacien]ii necesit\ spitalizare.Criza paratireotoxic\ include deple]ie volemi-c\ profund\, com\, insuficien]\ cardiac\ [idurere abdominal\ ce poate mima un abdo-men acut.

Activitatea hipertiroidian\ poate fi corelat\cu hipercalcemia [i cu nivelurile serice supre-sate de hormon paratiroidian.

Hipercalcemia asociat\ cu hormon paratiro-idian supresat, cu un nivel normal al proteineicorelate cu hormonul paratiroidian [i concen-tra]ii ridicate sau normale de calcitriol sericsugereaz\ în mod serios diagnosticul de bolimediate de calcitriol (caseta). Se impune [i ve-rificarea nivelurilor de calcidiol, în special lacei a c\ror prezentare clinic\ nu indic\ pre-

zen]a vreunei afec]iuni maligne. Rapoarteleclinice de caz sugereaz\ c\ apari]ia toxicit\]iivitaminei D, de[i neobi[nuit\, trebuie exclus\,în special când nu este recunoscut\ con-sumarea unor doze crescute de vitamina Dexogen\.22

Diureticele tiazidiceLa pacien]ii care erau hipercalcemici pedurata curei cu diuretice tiazidice, concentra-]iile serice de calciu [i de hormon paratiro-idian trebuie s\ fie reevaluate la un interval decel pu]in trei s\pt\mâni dup\ oprirea adminis-tr\rii medica]iei.

Cum trebuie investigat[ hipercalcemia înasisten’a primar[?Diagnosticul diferen]ial al hipercalcemiei areca scop esen]ial determinarea mecanismuluibazal.

Clinicienii trebuie s\ evalueze atent seve-ritatea prezent\rii clinice, gradul de hipercal-cemie [i perioada de dezvoltare a afec]iunii.În tabel este descris aspectul clinic al persoa-nelor cu hipercalcemie. Important este faptulc\ simptomele asociate cu hipercalcemiacronic\ sunt legate de formele severe – cele cuhipercalcemie cronic\ u[oar\ sunt, de regul\,asimptomatice.

Contrar celor observate la pacien]ii inter-na]i, la cei din ambulator hipercalcemia estecel mai des atribuit\ hiperparatiroidismuluiprimar. Într-un atare context, descoperireaunei u[oare hipercalcemii preexistente poatesugera diagnosticul de hiperparatiroidismprimar. Se întâlnesc frecvent, îns\, [i situa]ii încare, în cadrul unei test\ri de rutin\, suntdetectate niveluri de calciu seric u[or crescutela persoane asimptomatice.

Evaluarea pacien]ilor "externi" cu hipercal-cemie urmeaz\, de obicei, o procedur\ de dia-gnostic în trepte (figura). Evaluarea de labo-rator trebuie s\ includ\, mai întâi, confirma-rea hipercalcemiei fie prin repetarea deter-min\rii nivelurilor de calciu seric [i corectareapentru albumin\, fie prin m\surarea calciuluiseric ionizat dac\ este posibil. Ar trebui s\ fieevaluat\ [i func]ia renal\. Este necesar s\ seutilizeze testele imunoradiometrice de a douasau a treia genera]ie ale hormonului para-tiroidian, ce s-au dovedit a fi cel pu]in la fel deeficiente ca versiunile de prim\ genera]ie,15, 16

având o sensibilitate a diagnostic\rii hiper-paratiroidismului primar ce variaz\ între 88%[i 97%. Astfel, confirmarea hipercalcemiei înasociere cu o concentra]ie de hormon para-tiroidian crescut\ ori nesupresat\ sau normal\sugereaz\ cu cea mai mare probabilitate dia-gnosticul de hiperparatiroidism primar.

SINTEZE CCLINICE


Cauze comune de hipercalcemie. Adaptare dup[ Mininsola ;i colab.26

MMeeddiiaatt[[ ddee hhoorrmmoonnuull ppaarraattiirrooiiddiiaann

• Izolat[ (adenom, hiperplazie sau carcinom)

• Familial[ (neoplazia endocrin[ multipl[ 1, 2a sau 4, sindromulhiperparatiroidismului din tumora de maxilar, hiperparatiroidismul familial izolat,hipercalcemia familial[ hipocalciuric[)

• Hormonul ectopic paratiroidian în afec’iuni maligne (rar)

• Hiperparatiroidismul "ter’iar"

AAffeecc’’iiuunnii mmaalliiggnnee

• Hipercalcemia umoral[ în afec’iuni maligne (proteina corelat[ cu hormonulparatiroidian)

• Osteoliza local[ (citokine, chemokine, proteina corelat[ cu hormonulparatiroidian)

• Hormonul ectopic paratiroidian în afec’iunile maligne (rar)

• Hipercalcemia legat[ de calcitriol

LLeeggaatt[[ ddee vviittaammiinnaa DD

• Boala granulomatoas[ (de exemplu, sarcoidoza, tuberculoza, berilioza,coccidiodomicoza, histoplamoza, lepra, boala inflamatorie intestinal[, granulomulde corp str[in)

• Intoxica’ia cu vitamina D (suplimente cu vitamin[ D, metaboli’i sau analogi)

AAffeecc’’iiuunnii eennddooccrriinnee

• Tireotoxicoz[

• Insuficien’[ suprarenal[

• Feocromocitom

• Sindromul VIPoma (Verner-Morrison)

MMeeddiiccaammeennttee

• Diureticele tiazidice

• Litiul

• Sindromul lapte-alcaline (calciu ;i antacide)

• Vitamina A

• Hormonul paratiroidian

AAlltteellee

• Afec’iuni maligne ;i hiperparatiroidism primar coexistente

• Imobilizare

• Insuficien’[ renal[ acut[

• Insuficien’[ renal[ cronic[ tratat[ cu calciu ;i calcitriol sau cu analogi devitamin[ D

• Transplant renal

Este indicat\ evaluarea statusului vitamineiD, [tiut fiind c\, la persoanele cu hiperpara-tiroidism primar, nivelurile sc\zute de calci-diol seric – 25(OH)D – au o prevalen]\ ridica-t\.16 Ghidurile cele mai recente sugereaz\ ocompletare prudent\ cu doze suplimentare devitamin\ D în caz de hipovitaminoz\. La ast-fel de pacien]i, scopul tratamentului îl con-stituie atingerea unor concentra]ii serice de50–75 nmol/l.17, 18

Diagnosticul hiperparatiroidismului primartrebuie confirmat prin excluderea hipercalce-miei familiale hipocalciurice, o alt\ posibil\cauz\ a calciului seric crescut asociat\ cu hor-mon paratiroidian seric peste limita normal\sau nesupresat (caseta). Ca urmare, pentru acalcula raportul clearance-ului de calciu [icreatinin\ se va efectua determinarea calciului[i a creatininei în urina din 24 de ore. Dat fi-ind faptul c\ excre]ia de calciu ar putea fi sc\-zut\ în corela]ie cu deficien]a de vitamin\ D,precizia evalu\rii implic\ necesitatea corec-t\rii la pacien]ii cu deficit. Valorile raportuluide clearance sub 0,01 sunt un indicator impor-tant al hipercalcemiei familiale hipocalciurice[i necesit\ evaluarea istoricului familial dehipercalcemie [i, în cele din urm\, scre-eningul pentru calciul seric la membrii fami-liei. În orientarea spre diagnosticul diferen]ialde hipercalcemie hipocalciuric\ ar putea fiutil\ determinarea magneziului seric care, înaceast\ afec]iune, are valori situate, de regul\,la limita superioar\ a normalului sau u[or pes-te aceasta. Testarea genetic\ este util\ pentruconfirmarea diagnosticului.16

Cum este tratat[ hipercalcemia? Indiferent de diagnostic, to]i pacien]ii cu hi-percalcemie au nevoie de hidratare. Perioada[i regimurile de hidratare depind, în mare m\-sur\, de severitatea hipercalcemiei.

Hipercalcemia u;oar[Hipercalcemia u[oar\ (valorile nu dep\[esccu mai mult de 0,25 mmol/l intervalul normalsau sunt sub 3 mmol/l) este determinat\, deobicei, de hiperparatiroidismul primar. Adul-]ii din grupa de vârst\ ≥50 de ani, cu hiper-paratiroidism primar, cu un nivel de calciuseric ce dep\[e[te limita superioar\ a norma-lului cu mai pu]in de 0,25 mmol/l [i f\r\ afec-tarea organelor ]int\ pot fi urm\ri]i conserva-tor. Persoanele ale c\ror concentra]ii de calciuseric se situeaz\ cu mai mult de 0,25 mmol/lpeste limita normal\, chiar dac\ sunt asimp-tomatice, trebuie trimise pentru tratament chi-rurgical. În plus, indiferent de nivelurile decalciu, ghidurile cele mai recente pentru per-soanele asimptomatice cu hiperparatiroidism

primar sugereaz\ o evaluare mai complet\ acomplica]iilor scheletale [i renale, incluzândstudii de imagistic\.23, 24 Implicarea scheletal$osteoporoz\, evaluat\ prin m\surarea den-sit\]ii minerale osoase, fracturi de fragilitate)ori renal\ (nefrolitiaz\ sau nefrocalcinoz\,clearance al creatininei <60 ml/min ori hiper-calciurie >10 mmol/d asociat\ cu un risccrescut de boal\ litiazic$ [i vârsta sub 50 deani sunt considerate criterii pentru tratamentchirurgical la persoanele cu hiperparatiroi-dism primar, chiar când nivelurile de calciunu dep\[esc valoarea normal\ cu mai mult de0,25 mmol/l.23 În cazul pacien]ilor care refuz\tratamentul chirurgical sau nu sunt eligibilieste necesar s\ se efectueze m\sur\tori anualeale concentra]iilor de calciu seric [i de creati-nin\, precum [i ale densit\]ii osoase (acesteadin urm\ pot fi f\cute [i la un interval de doiani), împreun\ cu monitorizare imagistic\renal\. În timpul urm\ririi, dac\ cre[tereanivelurilor de calciu seric este mai mare de0,25 mmol/l sau dac\ exist\ implicare renal\ori scheletal\, pacientul trebuie trimis la trata-ment chirurgical.23

Dac\ opera]ia nu este efectuat\ sau nu esteindicat\, bolnavii vor fi încuraja]i s\ aib\ unaport de fluide peste medie [i s\ evite me-dicamentele de tipul diureticelor tiazidice, ca-re pot augmenta concentra]iile de calciuplasmatic.24

Recent, într-un studiu observa]ional pro-spectiv s-a demonstrat c\ cinacalcet, un agentcalcimimetic, este eficient în reducerea nive-lurilor de calciu seric la persoanele cu hiper-paratiroidism primar sporadic [i familial, darnu are niciun efect asupra altor caracteristiciale afec]iunii în spe]\ – adic\, densitatea mine-ral\ osoas\ [i hipercalciuria.25 European Me-dicines Agnecy (EMA – Agen]ia European\ aMedicamentului) [i US Food and Drug Admi-nistration (FDA – Administra]ia Alimentelor[i Medicamentelor din SUA) au aprobat, în2008 [i, respectiv, în 2011, utilizarea cinacal-cetului la persoanele cu hiperparatiroidismprimar cu indica]ii specifice. Conform exper-]ilor EMA, cinacalcet poate fi o op]iune încazul celor la care paratiroidectomia este indi-cat\ pe baza nivelurilor de calciu seric, dar lacare tratamentul chirurgical este, din altepuncte de vedere, "neadecvat clinic sau con-traindicat". FDA îi aprob\ folosirea în hiper-paratiroidismul primar pentru persoanele cuhipercalcemie sever\ la care nu se poateefectua paratiroidectomie.

Hipercalcemia sever[Dac\ nivelurile de calciu seric sunt moderatcrescute (3,0–3,5 mmol/l), tipul de tratament

SINTEZE CCLINICE


SINTEZE CCLINICE


[i momentul administr\rii medica]iei vor fi ghi-date de manifest\rile clinice. Pentru persoanelecu hipercalcemie sever\ (>3,5 mmol/l) estenecesar\ spitalizarea; tratamentul de urgen]\include hidratare intravenoas\ agresiv\. Pen-tru reducerea lent\ a concentra]iei de calciuseric poate fi eficient\ doar hidratarea care în-s\, cel mai adesea, nu este singura modalitateterapeutic\ [i poate duce la supraînc\rcare devolum. A[adar, se recomand\ o conduit\ pre-caut\ pentru a evita înc\rcarea excesiv\ cufluide la pacien]ii cu boal\ cardiac\ [i renal\,în cazul c\rora este important ca, pe duratatratamentului, s\ fie evalua]i electroli]ii serici[i s\ se efectueze electrocardiografia.

Diureticele de ans\, precum furosemidul(frusemid), ce ar putea, teoretic, s\ creasc\ ex-cre]ia de calciu, pot s\ accentueze dezechili-brul electrolitic [i deple]ia volemic\ atunci

când sunt administrate în doze mari. Astfel,chiar la pacien]i cu supraînc\rcare volemic\,diureticele de ans\ trebuie utilizate cu preca-u]ie. O recent\ sintez\ a unor trialuri contro-late [i randomizate, studii clinice prospectivecu grup unic, analize sistematice [i metaana-lize arat\ c\ dovezile în favoarea folosirii diu-reticelor de ans\ la persoanele cu hipercalce-mie sunt aproape sau complet inexistente.27

Din moment ce principalul mecanism res-ponsabil pentru hipercalcemia sever\ este re-sorb]ia osoas\ crescut\ ca urmare a activ\riiosteoclastelor, bifosfonatele sunt medica]ia deelec]ie, deoarece inhib\ activitatea osteoclas-telor. Pamidronatul [i acidul zoledronic suntaprobate de EMA [i FDA pentru tratamentulhipercalcemiei din afec]iunile maligne, ambe-le dovedind eficien]\ în trialurile clinice.28, 29

Compararea pamidronatului [i a acidului

Algoritm sugerat pentru diagnosticul hipercalcemiei; bazat pe dovezile disponibile, cele mai multe ob’inute din studiiretrospective sau observa’ionale, nerandomizate, f[r[ orbire. Algoritmul subliniaz[ ;i necesitatea evalu[rii clinice ca ghidcheie pentru diagnostic ;i management la orice pacient dat. Calciul corectat (mmol/l) = concentra’ia total[ de calciu(mmol/l) + 0,02 (40 – concentra’ia albuminei serice (g/l). Calciul seric ionizat (Ca 2+) trebuie m[surat direct, oricând estedisponibil, prin electrodul ion specific ;i ar putea cre;te precizia diagnosticului. GFR = rata filtr[rii glomerulare

Hipercalcemia

Repeta’i m[surarea calciului seric înafara consumului de medicamente (adic[ tiazide sau litiu) sau preparate de vitamin[ D;

corecta’i pentru albumina seric[ sau m[sura’i Ca 2+ seric, ori ambele

M[sura’i hormonul paratiroidian seric

Rezultat crescut sau normal† Supresat‡

M[sura’i CaCrCl§, rata de filtrare glomerular[, nivelulcalcidiolului seric

Lua’i în considerare:

Electroforeza proteinelor serice ;i urinare (;i proteina corelat[cu hormonul paratiroidian)Supravegherea scheletuluiImagistica toracelui, abdomenului ;i a pelvisului

Calcidiol<50 nmol/l

Component[monoclonal[

Lua’i în consideraremielomul multiplu

M[sura’i nivelulde calcitriol

CaCrCl între 0,01

;i 0,02

Lua’i în consideraretestarea ;i

screeningul genetic

Hipercalcemiefamilial[

hipocalciuric[

Ave’i în vedereafec’iuni

limfoproliferativesau

granulomatoase¶

Calcidiol>50 nmol/l ;i

RFG>60 ml/min Considera’iafectarea func’iei

renale dreptposibil[ cauz[ aexcre’iei urinarereduse de calciu

Implicarescheletal[ ;i /sauimagistic[ pozitiv[(cu ori f[r[ cre;teri

ale proteineilegate dehormonul

paratiroidian)

Diagnosticuldiferen’ial între

hiperparatiroidismprimar ;i

hipercalcemiefamilial[

hipocalciuric[ nueste posibil

Hiperparatiroidismprimar

RFG<60 ml/min Rezultate negative

CaCrCl>0,02CaCrCl<0,01

Malignitate

Testare genetic[

*Concentra’ia corectat[ a calciului seric (vezi legenda) peste dou[ devia’ii medii standard, în celpu’in dou[ e;antioane la distan’[ de minimum o s[pt[mân[ pe o perioad[ de trei luni. Raportulcalciu – clearance-ul de creatinin[*: calciul urinar x creatinina seric[/calciul urinar x creatininaurinar[ pentru a fi evaluat folosind probe de sânge ;i urina din 24 de ore; valori în mg/dl†Normalul înseamn[ în intervalul mediu sau superior al normalului‡Lua’i în considerare m[sur[tori specifice în func’ie de prezentarea clinic[ (adic[, hormonul destimulare tiroidian[, în caz de hipertiroidism; vezi textul pentru detalii)§Lua’i în considerare m[surarea nivelului seric al enzimei de conversie a angiotensinei

EEvvaalluuaa’’ii: ppeerriiooaaddaa,, ssiimmppttoommeellee ;;ii sseemmnneellee,, iissttoorriiccuull ffaammiilliiaall;;ii cceell mmeeddiiccaall,, ccoonnssuummuull ddee mmeeddiiccaammeennttee,, eexxaammeennuull cclliinniicc

Suplimentare

Confirmat[*

zoledronic în dou\ trialuri controlate, ran-domizate, a ar\tat c\ acidul zoledronic era su-perior pamidronatului în ceea ce prive[te atâteficien]a cât [i durata r\spunsului.30 Efectelesecundare cel mai frecvent raportate au fostfebra tranzitorie, mialgiile [i reac]ia la locul deadministrare. Acidul zoledronic este contrain-dicat la pacien]ii cu valori ale clearance-uluide creatinin\ sub 30 ml/min; într-o atare situ-a]ie s-ar putea opta pentru reducerea dozei înfunc]ie de valorile clearance-ului de creatini-n\. Ibandronatul, un bifosfonat cu o toxicitaterenal\ mai redus\, este aprobat de EMA pen-tru tratamentul hipercalcemiei din afec]iunilemaligne.

De[i s-a dovedit c\ bifosfona]ii sunt eficien]iîn tratamentul hipercalcemiei, atunci cândeste necesar\ o rezolvare rapid\ ar putea fi uti-lizat un medicament cu efect hipocalcemic ra-pid, cum este, de pild\, calcitonina, ce inhib\resorb]ia osoas\, sc\zând [i reabsorb]ia tubu-lar\ renal\ a calciului. Ac]iunea ei se instalea-z\ în decurs de dou\ ore de la momentul ad-ministr\rii, dar efectul este de scurt\ durat\ [ideseori, cam în dou\ zile apare toleran]a me-dicamentului. Astfel, calcitonina este folosit\ca prim tratament pentru hipercalcemia seve-

r\ pân\ la instalarea efectelor hipocalcemiceale altor agen]i terapeutici.32

Hemodializa (ca [i dializa peritoneal\) pefondul unui calciu dializat sc\zut sau reduseste o op]iune terapeutic\ în cazurile de e[ecal tratamentului sau când nivelurile de calciusunt atât de crescute încât pericliteaz\ via]a.

Trebuie s\ ]inem cont de faptul c\, în hiper-calcemia din afec]iunile maligne, tratamentulbolii de baz\ va reduce [i concentra]iile cal-ciului seric. Actualmente, îndep\rtarea chirur-gical\ a leziunii este singura modalitate devindecare pentru criza hipercalcemic\ sever\asociat\ cu carcinomul paratiroidian, o pre-zentare extrem de rar\, ce necesit\ internareurgent\ în spital.

La persoanele cu hipercalcemie generat\ deal]i factori, precum intoxica]ia cu vitamin\ Dsau afec]iunile granulomatoase, trebuie luateîn considerare tratamente diferite. Având învedere faptul c\, în asemenea cazuri, cauza debaz\ este sinteza crescut\ de calcidiol, sunt in-dicate medicamentele care intensific\ meta-bolismul vitaminei D, cum sunt, de pild\, glu-cocorticoizii.


SINTEZE CCLINICE


IntroducereSindromul colonului iritabil (SCI) este o afec-]iune gastrointestinal\ des întâlnit\, carac-terizat\ prin dureri abdominale ori disconfortcoroborate cu un comportament alterat alobiceiurilor colonului; frecvent\ este [i pre-zen]a balon\rii sau a distensiei abdominale.Sindromul în spe]\ continu\ s\ fie diagnosti-cat pe baza simptomelor deoarece nu exist\înc\ posibilitatea folosirii unor teste obiective(caseta).

Din punct de vedere clinic, SCI poate fi în-cadrat în trei categorii: cu constipa]ie (SCI-C),cu diaree (SCI-D) [i mixt (SCI-M).

Epidemiologie Prevalen]a estimat\ la nivel mondial se situ-eaz\ între 5 [i 15%.2-5 O recent\ metaanaliz\ astudiilor popula]ionale confirm\ o prepon-deren]\ modest\ a SCI la femei, aspect ce va-riaz\ în func]ie de defini]ia utilizat\ (Manningori Rome I, II sau III). Probabilitatea de aconsulta un medic pentru o atare afec]iune [ide a prezenta SCI-C este mai mare la femeidecât la b\rba]i,7 în rândul c\rora este maifrecvent SCI-D.6 Prevalen]a SCI scade odat\cu vârsta [i doar rareori simptomele debutea-z\ dup\ vârsta de 50.5

Sindromul colonului iritabil afecteaz\ doarcalitatea vie]ii, nu [i durata ei.8-11 Un amplusondaj efectuat în rândul pacien]ilor cu SCIarat\ c\ num\rul mediu al zilelor de concediumedical per persoan\ per an, în SUA, a fostde 30.13

Trecere în revist[ a tratamentelorconven’ionaleTratament nefarmacologicExist\ mai multe terapii nefarmacologicepentru SCI, printre care educarea structurat\a pacien]ilor,35, 36 corectarea regimului alimen-tar37 [i managementul stresului.38-40 Cea dintâipoate viza explicarea SCI ca diagnostic, lini[-tirea celor afecta]i c\ simptomele nu ascund opatologie mai grav\ [i consilierea cu privire lafactorii determinan]i ai stilului de via]\, ce pot

atenua manifest\rile. Corectarea dietei poateinclude sfaturi referitoare la alimentele ce potexacerba simptomele (cafea, b\uturi carboga-zoase, alimente produc\toare de gaze). Mana-gementul stresului presupune recunoa[tereaelementelor generatoare de stres din via]a dezi cu zi [i mecanismele de adaptare corespun-z\toare.

Tratament farmacologicMedicamentele ce se elibereaz\ f\r\ re]et\cuprind suplimente de fibre, simeticone, ta-blete cu lactaz\, produse ce faciliteaz\ digestia(de exemplu, alfa-galactozidaz\), agen]i anti-diareici, probiotice, diverse laxative osmotice[i stimulante, iar cele pe baz\ de re]et\ includ


Division of Gastroenterology andHepatology, Mayo Clinic,Rochester, MN 55905, USA Coresponden]a la: Y A [email protected]

IIrrrriittaabbllee bboowweell ssyynnddrroommee::nneeww aanndd eemmeerrggiinngg ttrreeaattmmeennttss


BMJ 2015;350:h1622

doi: 10.1136/bmj.h1622

Sindromul colonului iritabil:tratamente recent instituite ;iabia createMagnus Halland, Yuri A Saito

SINTEZQ EEDUCAYIONALQ AACTUALIZATQ

Aceasta este versiuneaadaptat[ pentru edi]ia tip[rit[ arevistei. Varianta complet[ ;ibibliografia se g[sesc pethebmj.com

Criteriile de diagnostic Rome III pentrusindromul colonului iritabil (SCI) ;i alesubtipurilor lui1

CCrriitteerriiiillee SSCCII

Dureri abdominale recurente ori disconfortabdominal timp de cel pu’in trei zile pe lun[ înultimele trei luni, asociate cu dou[ sau mai multedin urm[toarele:

• se amelioreaz[ dup[ defeca’ie

• debutul bolii este asociat cu schimbareafrecven’ei scaunelor

• debutul afc’iunii este asociat cu modificareaaspectului (formei) scaunului

SSuubbttiippuurrii ddee SSCCII îînn ffuunncc’’iiee ddee ccaarraacctteerriissttiicciilleessccaauunnuulluuii• SCI cu constipa’ie (SCI-C):

• scaune dure în ≥25% din situa’ii

• scaune diareice sau apoase în <25% din situa’ii

SSCCII ccuu ddiiaarreeee ((SSCCII--DD)) • scaune diareice sau apoase în ≥25% din situa’ii

• scaune dure în <25% din situa’ii

SSCCII mmiixxtt ((SSCCII--MM))• scaune dure în ≥25% din situa’ii

• scaune moi sau apoase în ≥25% din situa’ii

SSCCII nneeiinncclluuss îînn vvrreeoo ccaatteeggoorriiee• SCI care nu întrune;te criteriile SCI-D, C sau M

antispastice, antidepresive, laxative specifice[i al]i agen]i ce intensific\ sau diminueaz\motilitatea intestinal\.

Noi terapii nefarmacologiceTerapii ce vizeaz[ dietaPacien]ii afirm\, adesea, c\ simptomele lorsunt declan[ate de factori ce ]in de diet\, cutoate c\ în fiziopatologia SCI nu a putut fiimplicat în mod clar niciun aliment speci-fic.41,42 Mecanismele probabile ale intoleran]eialimentare cuprind produse osmotice activedin punct de vedere chimic (de exemplu, sor-bitol), intoleran]a la carbohidra]i (de pild\,lactoza), stimularea tranzitului gastrointestinal(cafeina, de exemplu), alergiile alimentare [ifermenta]ia colonic\.43

Studiile de excludere din diet\ a anumitorproduse (de pild\, cele lactate sau cele pe baz\de grâu) au generat rezultate contradictorii.Testarea alergiilor alimentare în cadrul SCI

este foarte controversat\, iar majoritatea ex-per]ilor din mediul academic [i a clinicienilornu o recomand\.

Carbohidra]ii fermentabiliMai multe studii retrospective [i prospectiveefectuate recent sugereaz\ c\ dietele s\race înoligozaharide, dizaharide [i polioli fermenta-bili (FODMAP) sunt benefice.47-51 S-a conside-rat c\ alimentele bogate în ace[ti carbohidra]idificil de digerat determin\ simptomele SCIdatorit\ efectelor lor osmotice [i a fermenta-]iei bacteriilor colonului, având ca rezultatproducerea de gaze sau afectând direct moti-litatea intestinal\.42 Figura 1 prezint\ lista ali-mentelor cu con]inut crescut [i sc\zut deFODMAP.

Dou\ studii prospective randomizate auprezentat rezultate pozitive, dar în literaturade profil exist\ în continuare puncte slabe [iaspecte controversate, precum num\rulrestrâns de studii clinice, dimensiunile reduseale e[antioanelor, aplicarea insuficient\ aprotocolului de «orbire» (blinding) fa]\ de die-t\, utilizarea unor obiective finale nevalidate,rezultate la limit\ [i absen]a datelor capabiles\ arate evolu]ia pe termen lung, sustena-bilitatea [i beneficiile.53 Dat fiind faptul c\pacien]ii solicit\, adesea, consiliere dietetic\,regimul alimentar s\rac în FODMAP poate firecomandat cu precau]ie celor cu simptomeSCI sensibile la diet\, în special celor cu balo-nare, gaze sau flatulen]\ excesiv\.

Glutenul Glutenul este o protein\ din grâu, secar\ [iorz, care confer\ propriet\]i elastice unor ali-mente precum pâinea [i alte aluaturi. A fostpropus conceptul sensibilit\]ii la gluten non-celiace, mediate imun.18 Un studiu observa]io-nal sugereaz\ c\, în cazul pacien]ilor cu SCI-D,excluderea glutenului genereaz\ o ameliorarea simptomelor, în special la cei cu o mo[teniregenetic\ permisiv\.54 Dou\ trialuri randomi-


SURSE :I CRITERII DE SELEC”IEAm explorat Medline ;i Embase utilizând termenii"sindrom de colon iritabil" ;i "terapie" în articolelepublicate începând de la momentul cre[rii bazei dedate pân[ în noiembrie 2014. Am folositbibliografia personal[ ;i materialele existente înbibliotecile autorilor ca s[ identific[m informa’iisuplimentare. Am efectuat o trecere în revist[ atextelor integrale ale articolelor publicate înenglez[, norvegian[, suedez[ ;i danez[, precum ;irezumatele în englez[ ale lucr[rilor scrise într-o alt[limb[. Am acordat prioritate sintezelor sistematice,metaanalizelor ;i trialurilor randomizate,controlate, publicate în ultimii cinci ani.


Fig. 1 | Alimente cu con’inut sc[zut ;i crescut de FODMAP (oligozaharide, dizaharide,monozaharide ;i polioli fermentabili)

PPrroodduusseellaaccttaattee

LLeegguummee

FFrruuccttee

CCaarrnnee ;;iiaallttee ssuurrsseeddee pprrootteeiinnee

AAlluuaattuurrii ;;iicceerreeaallee

AAddiittiivviiaalliimmeennttaarrii ;;iiccoonnddiimmeennttee

CCaatteeggoorriiaa ddee aalliimmeennttee EExxeemmppllee ddee aalliimmeennttee ss[[rraaccee îînnFFOODDMMAAPP

EExxeemmppllee ddee aalliimmeennttee bbooggaattee îînnFFOODDMMAAPP

•Produse lactate f[r[ lactoz[•Brânzeturi cu past[ dur[

•Fasole, varz[ chinezeasc[•Ardei gras, morcov, ’elin[,castravete, porumb

•Vinete, salat[, legume cu frunzeverzi

•Dovleac, cartofi•Ro;ii, dovlecei, condimenteproaspete

•Banane, fructe de p[dure, cantalup•Struguri, grefe, pepene honeydew,kiwi

•Lime, fructul pasiunii, ananas•Rubarb[, toate citricile

•Pe;te, carne, pui, tofu, ou[

•Pâine f[r[ gluten, alac•Orez, quinoa, paste f[r[ gluten

•Majoritatea ierburilor ;icondimentelor

•Maionez[•M[sline, pudr[ de ceap[, ulei dem[sline, piper, sare

•Sirop de ar’ar cu con’inut crescutde fructoz[, sirop de porumb,mu;tar

•Sos de soia, sos de chili•Zah[r•O’et (inclusiv cel balsamic)

•Înghe’at[•Lapte (inclusiv lapte de capr[)•Brânzeturi cu past[ moale(camembert, brie)

•Iaurt•Smântân[

•Anghinare, sparanghel•Sfecl[ ro;ie, brocoli, varz[ deBruxelles

•Varz[, conopid[, fenicul, fasoleverde, usturoi

•Ciuperci, bame, ceap[

•Avocado, mere, caise•Cire;e, curmale, fructe uscate,smochine

•Mango, nectarine•Papaya, piersici, pere, prune•Pepene ro;u

•Legume

•Grâu ;i pâine pe baz[ de grâu•Cereale, secar[, grâu, paste

•Toate alimentele cu con’inutcrescut de sirop de porumb sau deagave

•Îndulcitori artificiali: sorbitol,manitol, isomalt, xilitol (drajeuricontra tusei, gum[ de mestecat)

•Chutney, nuc[ de cocos, miere,gem, jeleu

Melas[, mur[turi, relish

zate, controlate, efectuate pe subiec]i cu SCIla care a fost exclus\ boala celiac\ arat\ c\, lacei repartiza]i în grupul hr\nit cu alimente pebaz\ de gluten, probabilitatea de a prezentasimptome specifice a fost mai mare decât lacei din lotul cu o diet\ f\r\ gluten.55, 56 De cu-rând, rezultatele au fost disputate de un alt stu-diu dublu orb, controlat placebo, transversal,în cadrul c\ruia 37 de subiec]i care men]iona-ser\ c\ au sensibilitate la gluten primiser\alimente cu un con]inut sc\zut de alimenteFODMAP.57 Ulterior au fost randomiza]i îngrupuri cu o diet\ bogat\ în gluten, s\rac\ îngluten sau cu una de control, f\r\ s\ se obser-ve niciun efect dependent de doz\. În mo-mentul de fa]\ nu este clar impactul indepen-dent al glutenului, excluzându-i rolul dealiment care con]ine FODMAP.

Fibrele Fibrele au fost recomandate ani la rând pentrutratamentul SCI [i al constipa]iei, în ciudafaptului c\ gazul produs de fibre poateexacerba balonarea [i flatulen]a la pacien]ii cuSCI. O recent\ metaanaliz\ a 14 trialuri ran-domizate, controlate a ar\tat un beneficiusemnificativ al fibrelor solubile pentru simpto-mele globale ale SCI.58

Exerci’iulActivitatea fizic\ îmbun\t\]e[te tranzitul gaze-lor [i defeca]ia, în general, a[a c\ este plauzibils\ consider\m c\ poate avea o influen]\ favo-rabil\ asupra persoanelor cu SCI.62 Mai mult,practicarea ei regulat\ reduce stresul [i afec-teaz\ hiperalgezia visceral\ c\tre c\ilecentrale.19

A fost realizat un singur trial randomizat,controlat, pe 102 subiec]i cu SCI care aubeneficiat de sus]inere telefonic\, prin care s-aîncurajat efectuarea a 20–60 de minute deactivitate fizic\ de trei–cinci ori pe s\pt\mân\versus încurajarea men]inerii stilului de via]\actual. Rezultatele principale au ar\tat c\ to]icei aloca]i grupului care a efectuat exerci]iifizice au men]ionat o îmbun\t\]ire semnifi-cativ\ a simptomelor comparativ cu cei din lo-tul control, a[a cum a dovedit-o evaluarea sco-rului de severitate a simptomelor SCI.63

Terapia biofeedback pentru pacien’ii cu SCI-CMul]i pacien]i cu SCI-C [i chiar unii f\r\simptome de constipa]ie descriu prezen]aunor dificult\]i de evacuare.64 Biofeedback-ulse refer\ la reantrenarea plan[eului pelvin cuajutorul fizioterapeu]ilor, metod\ prin care secorecteaz\ anomaliile, precum contrac]iaparadoxal\ a canalului anal [i a musculaturiiplan[eului pelvin în timpul defeca]iei. Un stu-

diu observa]ional prospectiv a evaluat impac-tul terapiei biofeedback la 50 de subiec]i cu [if\r\ SCI cu defeca]ie dissinergic\69 [i s-a con-statat c\ aceasta a avut succes la 30 de paci-en]i, dintre care 22 întruniser\ criteriile SCI-Cla includerea în studiu; 16 dintre ei nu le maiîndeplineau dup\ terapia biofeedback, iarremisiunea simptomelor SCI a fost asociat\ cuîmbun\t\]irea indicilor de defeca]ie.

ProbioticeleProbioticele sunt bacterii vii ce ofer\ beneficiigazdei. Dat fiind faptul c\ microbiomul anor-mal poate fi implicat în patogeneza SCI,70-72 afost emis\ ipotez\ c\ manipularea microfloreicu ajutorul probioticelor ar putea avea un rolterapeutic. Cele mai frecvente bacterii dinprobiotice sunt Lactobacillus [i Bifidobacterium.

{ase sinteze sistematice cu metaanalize auîncercat s\ rezume rezultatele a numeroasetrialuri randomizate.73-78 Opinia general\ a au-torilor este c\ probioticele au un beneficiumodest, num\rul estimat al persoanelor carenecesit\ tratament fiind de 4. R\mâne a fif\cut\ o estimare real\ a eficacit\]ii probio-ticelor.

Terapia cu ajutorul plantelorSTW 5 (Iberogast) STW 5, un supliment lichid ce con]ine maimulte plante a fost studiat în trialuri clinice alemai multor afec]iuni gastrointestinale, precumSCI [i dispepsia disfunc]ional\. O sintez\ pu-blicat\ în 2013 a evaluat siguran]a [i efi-cacitatea STW 5 în afec]iunile func]ionale aleintestinului, printre care [i SCI.87 Din cele 12studii explorate, dou\ au vizat în mod specificSCI, dar numai unul a fost randomizat [i con-trolat placebo.82 Analiza inten]iei de tratamenta ar\tat c\ STW 5 a fost superior efectuluiplacebo în privin]a reducerii scorului dureriiabdominale (P=0,0009) [i a scorului global alcolonului iritabil (P=0,001) dup\ patru s\pt\-mâni de tratament.

Uleiul de ment\A fost utilizat de secole pentru variate afec]i-uni gastrointestinale. O sintez\ sistematic\ pu-blicat\ în 2014 a identificat nou\ studii rele-vante, efectuate pe 726 de pacien]i.88 Uleiul dement\ a fost semnificativ mai eficient decâtplacebo în ceea ce prive[te ameliorarea simp-tomelor SCI (cinci studii, 392 de pacien]i, riscrelativ 223, 1,78–2,81) [i a durerii abdominale(cinci studii, 357 de subiec]i, 2,14, 1,64–2,79).

Terapii cognitivo-comportamentale O sintez\ sistematic\ a identificat 32 de tria-luri randomizate, controlate, din care 28 au



comparat terapiile psihologice cu una de con-trol, iar patru au comparat dou\ terapii psiho-logice specifice pentru SCI.93

În ansamblu, riscul relativ de neameliorarea simptomelor la pacien]ii care au urmat tera-pii psihologice versus cei supu[i unei terapii decontrol a fost de 0,68 (de la 0,561 la 0,76). Auavut un impact favorabil toate interven]iile –terapiile congnitiv-comportamentale, hipnote-rapia, terapia psihologic\ multipl\ [i psi-hoterapia dinamic\. În fig. 2 se prezint\ o tre-cere în revist\ a actualelor tratamente pentruSCI.

Noile tratamente farmacologiceAntibioticeleÎn literatura de profil se observ\ existen]a u-nor puncte de vedere controversate cu privirela rolul antibioticelor la pacien]ii cu SCI f\r\constipa]ie, în special la cei cu SCI-D. S-a su-gerat c\ acestea sunt utile în SCI20, 72 [i în su-prapopularea bacterian\ a intestinului sub]ireasociat\ cu SCI.94

La subiec]ii cu SCI, neomicina [i metroni-dazolul au fost studiate separat în trialurirandomizate, controlate, iar rezultatele legatede eficacitatea lor variaz\.102-103 O sintez\ siste-matic\ a cinci trialuri randomizate, controlate,publicat\ în 2012, a ar\tat c\ rifaximina a fostasociat\ cu o probabilitate de ameliorare asimptomelor mai mare decât placebo (oddsratio 1,57, 1,22–2,01), num\rul de pacien]inecesar a fi trata]i fiind 10.107 Prezenta sinte-z\ a ar\tat [i c\ rata evenimentelor adversea rifaximinei este comparabil\ cu cea a pla-cebo.

Farmacoterapia pentru SCI-D: antagoni;tiireceptorilor serotoninergiciUn studiu transversal publicat în 2013 a evalu-at în ce m\sur\ ondansetronul, un antagonistal receptorilor 5HT3, folosit în mod tradi]io-nal împotriva gre]urilor [i v\rs\turilor, poatefi util în tratamentul SCI-D datorit\ efectuluis\u advers: constipa]ia.111 Fa]\ de subiec]ii dinlotul cu placebo, cei care au luat ondansetronau avut mai pu]ine zile cu diaree (P<0,001), cuscoruri mai mici ale necesit\]ii imperioaseacute de a merge la toalet\ (P<0,001), cu frec-ven]\ redus\ a defeca]iei (P=0,002) [i cu ate-nuare a balon\rii (P=0,002), [i au prezentatvalori mai mici ale scorului severit\]ii simpto-melor SCI (83±9,8 vs 37±9,7; P=0,001).

Farmacoterapia pentru SCI-CActivatorii canalelor de clor Mai de curând, pentru SCI-C au început s\ fieprescrise laxative precum lubiprostone. Unstudiu de faz\ II ce viza g\sirea dozajuluiadecvat a ar\tat c\ trei doze de lubiprostone(8 μg, 16 μg [i 24 μg de dou\ ori pe zi, timp deo lun\) îmbun\t\]esc disconfortul abdominalcomparativ cu placebo (P=0,023). Dup\ dou\luni de tratament, pacien]ii care primiser\lubiprostone au prezentat o mai bun\ amelio-rare a simptomelor în privin]a disconfortuluiabdominal [i a scorului durerii (P=0,039).113 Oanaliz\ combinat\ a dou\ studii de faz\ III,efectuate pe 1 171 de subiec]i cu SCI-C trata]icu 8 μg lubiprostone de dou\ ori pe zi, a ar\-tat c\, la cei trata]i, simptomatologia se îmbu-n\t\]ise într-o m\sur\ semnificativ mai maredecât la cei care luaser\ placebo.


Fig. 2 | Privire de ansamblu a tratamentelor actuale împotriva SCI. Varianta grafic[ interactiv[ este disponibil[ pe:

www.bmj.com/content/350/bmj.h1622/infographic

Terapiipentru SCI

Semin’e


NumaiSCI-C

Toatesubtipurile

Schimbareadietei

Remedii pe bazqde plante

Terapiifizice

Terapiifarma

Terapii cognitiv--comportamentale

Numai SCI-D

Nu pentruSCI-C

Padma Lax Terapie biofeedback Terapii cognitiv--comportamentale (TCC)

Agoni;ti ai guanilatciclazei C

Terapie psihologic[multipl[

Psihoterapie dinamic[

Managementulstresului

TCC de tip Arms length

Psihoterapietelefonic[/mindfulness

Activatori ai canalelorde clor

Agoni;ti ai guanilatciclazei C

Antagoni;ti aireceptorilorserotoninergici

Antibiotice

Fibre

Diet[ cu con’inutsc[zut de FODMAP

Probiotice

Excludere

Ulei de ment[

STW 5 (Iberogast)

Plante chineze;ti Exerci’iile fizice

Gradele de recomandare folosite în imagine sunt bazate pe Oxford Centre for Evidence-based Medicine System (March 2009). A=bazate pe trialuri randomizate controlate (TRC)de calitate înalt[; B=studii de cohort[/ TRC de calitate sc[zut[; C=studii de tip caz-martor; D=studii de slab[ calitate/studii controversate. Detalii suplimentare lahttp://www.cebm.net/

Agoni[tii guanilat ciclazei CLinaclotidul este un agonist peptidic alguanilat ciclazei 2C alc\tuit din 14 aminoacizi.Receptorul transmembranar al guanilatciclazei 2C este exprimat la nivelul intesti-nului uman [i este activat, de regul\, de gua-nilin\ sau de uroguanilin\. Linaclotidul a fostevaluat în trei studii mari, randomizate, multi-centrice, dublu orb, controlate placebo,116-117

care au ar\tat c\ linaclotidul reduce simpto-mele; unul mai recent sugereaz\ c\, la pacien-]ii cu simptome cronice, este necesar trata-mentul pe termen lung.118

Prezentarea succint\ a tratamentelor abia createActualmente exist\ mai multe op]iuni de trata-ment pentru a completa posibilit\]ile terapeu-tice existente. Cele nefarmacologice mai re-cente implic\ un accent mai mare pe men]ine-rea unor obiceiuri cotidiene s\n\toase, pre-cum practicarea regulat\ a unei activit\]i fizi-ce, modificarea specific\ a regimului alimen-tar, terapia probiotic\, biofeedback-ul [i tera-piile cognitiv-comportamentale. Cele mai noiop]iuni farmacologice au în vedere antibioti-cele neabsorbabile [i medicamentele bazatepe ]intirea unor receptori gastrointestinali,printre care agoni[tii guanilat ciclazei C [i ceiai receptorilor serotoninergici. Op]iunile tera-peutice sunt prezentate în tabelul 1.

Abordarea pacien’ilor în vederea tratamentuluiLa pacien]ii cu SCI [i dureri abdominale aso-ciate, cu form\ ori frecven]\ alterat\ a scaunelor[i f\r\ semne de alarm\ în urma anamnezei saua examenului fizic, ar putea fi necesar\ efectu-area unor teste de diagnostic pe baza criteriilorinterna]ionale de diagnostic Rome.139

De[i nu pot fi asociate patognomonic cuboala, unele aspecte clinice pot conduce laaprofundarea investiga]iilor clinice: hemato-chezia, prezen]a nocturn\ a simptomelor, fe-bra, sc\derea ponderal\, antecedentele fami-liale de cancer de colon sau de alte afec]iunigastrointestinale.

Analizele de laborator de baz\, precum he-moleucograma, profilul metabolic ori testareafunc]iei tiroidiene, pot fi de folos în special lapacien]ii peste 50 de ani sau la cei cu modifi-c\ri ale caracteristicilor simptomelor. Micro-biologia materiilor fecale poate fi util\ în cazulcelor cu simptome sugestive de infec]ie, pre-cum febra ori c\l\toriile recente. La pacien]iicu diaree s-ar putea s\ se impun\ testareaserologic\ pentru boala celiac\ [i sigmoido//colonoscopia pentru biopsie (identificareacolitei microscopice), iar la cei cu constipa]ie[i anomalii de defeca]ie poate fi necesar\ veri-ficarea manometriei anorectale. Persoanele depeste 50 de ani trebuie s\ fie evaluate colono-scopic pentru cancer. Testarea alergiilor ali-mentare este controversat\, iar practicarea einu este clar sus]inut\.44, 45

Când se prezint\ la medic, majoritatea paci-en]ilor cu SCI trebuie s\ beneficieze de consi-liere cu privire la mecanismele mediate cen-tral [i gastrointestinal implicate în apari]iasimptomelor, la diet\ [i la factorii caracteris-tici stilului de via]\, precum activitatea fizic\ [istresul, ce pot media simptomele.

Pacien]ii [i medicii trebuie s\ revizuiasc\regimul alimentar [i posibilii factori declan[a-tori – cafeina, carbohidra]ii slab digera]i oriabsorbi]i ca fructoza, alimentele f\r\ zah\rcare con]in sorbitol sau xilitol. Nu trebuie în-curajate restric]iile dietetice severe ci mai de-



Tabelul 1| Tratamente noi selectate pentru SCI*

TTrraattaammeenntt DDoozz[[ ;;ii aaddmmiinniissttrraarree CCoommeennttaarriiii aassuupprraa eeffeeccttuulluuii NNNNTT Exerci’ii fizice63

20-60 de minute de activitate fizic[ moderat[-viguroas[, Scor SCI-SSS sc[zut cu > 50 de puncte în 43% dintre pacien’ii trei-cinci zile/s[pt[mân[ randomiza’i în grupul "exerci’ii fizice" versus 26% în grupul control 6

Biofeedback pentru Trimite’i pacien’ii la un centru specializat; 2-3 ;edin’e de În total terapia biofeedback a ameliorat simptomele la 12 din 29 de SCI-C69

45-60 de minute pacien’i cu simptome de SCI înainte de începerea tratamentului NecunoscutProbiotice O larg[ varietate de tulpini ;i formule disponibile (vezi Magnitudinea beneficiilor ;i cele mai eficiente specii ;i doze

Hungin ;i colab. pentru selec’ia pe baza simptomului principal)78 r[mân necunoscute 4

Iberogast (STW 5)8720 de pic[turi într-o jum[tate de pahar cu ap[ de tr În studiile observa’ionale scorul abdominal a sc[zut cu 65-80%;

ei ori pe zi; disponibil f[r[ re’et[ în multe ’[ri europene ;i în aproape 80% dintre medici ;i pacien’i au evaluat eficacitatea Australia; vânzarea online este o op’iune pentru pacien’ii STW5 ca foarte bun[ sau bun[; superior fa’[ de placebo confirmat[ din SUA în trialuri randomizate, controlate (TRC) 5

Hipnoterapie/ TCC Trimite’i pacien’ii la speciali;ti; exist[ multe programe Câteva TRC în diferite institu’ii ;i popula’ii sprijin[ eficacitatea pediferite; recomanda’i pacien’ii s[ evalueze op’iunile locale termen lungdeoarece sunt necesare, de obicei, 6-12 ;edin’e. 2-4

Rifaximin[107400-550 mg de trei ori pe zi, timp de 10-14 zile O metaanaliz[ a ar[tat c[ rifaximina este mai eficace decât placebo (numai cu re’et[) pentru ameliorarea global[ a simptomelor SCI; superioritate fa’[

de placebo: 9,8% 7-11

Lubiprostone1148 μg de dou[ ori pe zi (numai cu re’et[) Pacien’ii cu SCI-C trata’i cu lubiprostone au prezentat o mai bun[

ameliorare a simptomelor (17,9% v 10,1%) 12

Linaclotid117 290 μg zilnic (numai cu re’et[) 34% dintre pacien’ii trata’i cu linaclotid au r[spuns la tratament,

versus 14% din pacien’ii trata’i cu placebo 5

TCC= Terapii cognitiv-comportamentale; SCI=sindomul colonului iritabil; SCI-C= SCI predominant cu constipa’ie; SCI-SSS=SCI sistem de evaluare a severit[’ii scorurilor;NNT= num[r necesar a fi tratat

grab\ este necesar\ echilibrarea simptomelorcu nevoia de nutrien]i.

La pacien]ii care nu r\spund la schimb\rilestilului de via]\ sau la cei care r\spund pu]in potfi luate în considerare schimb\ri mai drasticeale regimului alimentar, precum încercarea de aelimina temporar anumite alimente sau dieta cucon]inut sc\zut de FODMAP. În plus, pot fi re-comandate suplimentele care se distribuie f\r\re]et\, precum Iberogast sau probioticele. Lapacien]ii la care simptomele persist\ în ciudamodific\rii stilului de via]\, ar putea fi necesareterapii suplimentare. Medicul trebuie s\ pre-scrie un tratament individualizat în func]ie depreferin]ele pacien]ilor, de disponibilitatea peplan local a terapiei farmacologice sau nefarma-cologice [i pe baza severit\]ii simptomelor.

GhiduriLa ora actual\ exist\ sinteze cuprinz\toare,evalu\ri ale tratamentelor stabilite [i ale noilorstrategii recomandate pentru managementulpacien]ilor cu SCI. Ele sunt prezentate în ta-belul 2 de pe bmj.com.

Ghidurile NICE 2013 au revizuit integral dia-gnosticul [i managementul SCI la adul]i în sis-temul de îngrijire primar\.142 NICE recomand\:

• Sprijinul ferm al m\surilor ce pot fi luatede pacien]ii în[i[i (stilul de via]\,activitatea, dieta)

• Revizuirea [i, dac\ este cazul, sc\dereaaportului de fibre la 12 g/zi ori cre[tereaconsumului de fibre solubile

• Titrarea dozei de laxative sau a agen]ilorantimotilitate pân\ la ob]inerea unuiscaun de tip Bristol 4

• Utilizarea laxativelor, a loperamidului oria antispasticelor ca prim\ linie de tratamentîn cazul durerii [i a antidepresivelortriciclice ca linie secundar\

• Orientarea c\tre interven]ii psihologicedac\ simptomele se men]in de peste 12 luni[i sunt refractare la terapia conven]ional\

• Nedescurajarea folosirii probioticelor(administrarea lor de-a lungul aminimum patru s\pt\mâni)

• Trimiterea pacien]ilor la un dieteticianpentru recomand\ri, dac\ se apreciaz\ c\regimul alimentar influen]eaz\ seriossimptomele.

Bibliografia complet\ se g\se[te pe thebmj.com


1. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, et al.Functional bowel disorders. Gastroenterology2006;130:1480-91.

2. Quigley EMM, Abdel-Hamid H, Barbara G, et al. A globalperspective on irritable bowel syndrome: a consensus

statement of the World Gastroenterology Organisationsummit task force on irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol 2011;46:356-66.

3. Hungin AP, Chang L, Locke GR, et al. Irritable bowelsyndrome in the United States: prevalence, symptompatterns and impact. Aliment Pharmacol Ther2005;21:1365-75.

4. Saito YA, Schoenfeld P, Locke GR 3rd. The epidemiologyof irritable bowel syndrome in North America: asystematic review. Am J Gastroenterol 2002;97:1910-5.

5. Lovell RM, Ford AC. Global prevalence of and risk factorsfor irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:712-21.

6. Lovell RM, Ford AC. Effect of gender on prevalence ofirritable bowel syndrome in the community: systematicreview and meta-analysis. Am J Gastroenterol2012;107:991-100.

7. Chang L, Heitkemper MM. Gender differences in irritable bowel syndrome. Gastroenterology2002;123:1686-701.

8. Dean BB, Aguilar D, Barghout V, et al. Impairment inwork productivity and health-related quality oflife in patients with IBS. Am J Manag Care2005;11(1 suppl):S17-26.

9. Koloski NA, Talley NJ, Boyce PM. The impact offunctional gastrointestinal disorders on quality of life.Am J Gastroenterol 2000;95:67-71.

10. Wong RK, Drossman DA, Weinland SR, et al. Partnerburden in irritable bowel syndrome. Clin GastroenterolHepatol 2013;11:151-5.

11. Chang J, Locke G, McNally M, et al. Impact of functionalgastrointestinal disorders on survival in the community.Am J Gastroenterol 2010;105:822-32.

12. Canavan C, West J, Card T. Review article: the economicimpact of the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2014;40:1023-34.

13. Leong SA, Barghout V, Birnbaum HG, et al. Theeconomic consequences of irritable bowel syndrome: aUS employer perspective. Arch Intern Med2003;163:929-35.

14. Harvey RF, Salih SY, Read AE. Organic and functionaldisorders in 2000 gastroenterology outpatients. Lancet 1983;1:632-4.

15. Drossman DA, Whitehead WE, Camilleri M. Irritablebowel syndrome: a technical review for practiceguideline development. Gastroenterology1997;112:2120-37.

16. Williams JG, Roberts SE, Ali MF, et al. Gastroenterologyservices in the UK. The burden of disease, and theorganisation and delivery of services for gastrointestinaland liver disorders: a review of the evidence. Gut 2007;56(suppl 1):1-113.

17. Halland M, Almazar A, Lee R, et al. A case-control studyof childhood trauma in the development of irritablebowel syndrome. Neurogastroenterol Motil2014;26:990-8.

18. Eswaran S, Goel A, Chey WD. What role does wheat playin the symptoms of irritable bowel syndrome?Gastroenterol Hepatol (N Y) 2013;9:85-91.

19. Posserud I, Agerforz P, Ekman R, et al. Altered visceralperceptual and neuroendocrine response in patientswith irritable bowel syndrome during mental stress. Gut 2004;53:1102-8.

20. Quigley EM. Bacterial flora in irritable bowel syndrome:role in pathophysiology, implications for management. J Dig Dis 2007;8:2-7.

21. Bengtson MB, Rønning T, Vatn M, et al. Irritable bowelsyndrome in twins: genes and environment. Gut2006;55:1754-59.wel syndrome: a twin study. Am J Gastroenterol 2005;100:1340-44.



PRACTICQ MEDICALQ


Cerumenul auricular

Tony Wright

REZUMATE DIN BMJ CLINICAL EVIDENCE

Ceara din urechi devine o problem\ doar da-c\ produce afectarea auzului sau alte simpto-me legate de sfera auricular\. Acumularea ce-rumenului în ureche este generat\ de maimul]i factori: supraproduc]ia ori subproduc]iacomponentelor constitutive, e[ecul autocur\-]\rii datorit\ migr\rii încetinite a pielii, aspec-tele mecanice (folosirea be]i[oarelor cu vat\sau a dispozitivelor de auz). Ceara poate îm-piedica vizualizarea timpanului [i e posibil s\fie necesar\ înl\turarea ei din ra]iuni diagnos-tice ori pentru luarea amprentelor înainte deajustarea unui dispozitiv auditiv sau de reali-zarea dopurilor de ureche.

Dac\ se impune îndep\rtarea cerii, exist\ ogam\ variat\ de posibilit\]i: sp\l\tura (cu se-ringa); utilizarea doar a agen]ilor pentru în-muierea cerumenului ori a solven]ilor; folosi-rea agen]ilor pentru înmuierea cerumenuluiînainte de sp\l\tur\; înl\turarea manual\ acerumenului prin folosirea unui oto-endoscop[i a unor instrumente mici sau a microscopu-lui binocular cu aspira]ie [i micro-instrumen-te. Sp\l\tura se bazeaz\ pe trecerea apei, din-colo de cear\, în conductul auditiv, astfel încâtaceasta se adun\ în spatele dopului de cear\ [iîl împinge afar\. Astfel, dac\ ceara obstrueaz\complet conductul, tehnica men]ionat\ poatefoarte u[or s\ înr\ut\]easc\ simptomele prinîmpingerea cerumenului pe timpan. Modifi-c\rile preexistente ale membranei timpanicepot genera prejudicii, a[a c\ sunt multe con-traindica]ii pentru sp\l\tur\. Oto-endoscoa-pele ofer\ numai o vedere monocular\ a con-ductului auditiv, iar pentru dobândirea com-peten]ei cu privire la extragerea cerumenuluif\r\ traumatisme este necesar s\ se acumulezeexperien]\ în manevrarea instrumentarului.Microscoapele binoculare ofer\ o vedere ste-

reoscopic\; ele constituie, probabil, cea maisigur\ modalitate de eliminare a cerumenului,în special când este folosit\ aspira]ia, dar suntscumpe [i utilizatorii au nevoie de preg\tire.

Rezultate cheie: eficacitatea interven’iilorÎn tabel sunt enumerate datele ce sus]in efec-tele metodelor de îndep\rtare a cerumenuluidin urechi.

Ghid clinic pentru tratamente• Pentru o afec]iune atât de comun\ exist\

pu]ine dovezi de calitate în m\sur\ s\ghideze practica clinic\.

• În esen]\, toate procedurile pentruîndep\rtarea cerumenului auriculartrebuie s\ fie nedureroase.

• Sp\l\tura auricular\: considerat\, îngeneral, eficient\, dar dovezile suntlimitate;1 de obicei, este efectuat\ cu unirigator motorizat, cu presiunecontrolabil\; este indicat s\ se renun]e lafolosirea seringilor manuale nereglabile.

• La unele persoane, sp\l\tura auricular\poate fi asociat\ cu vertij [i cu perfora]iamembranei timpanice. Alte efecteadverse posibile sunt durerea, lezareategumentului pielii din conductul auditiv[i otita extern\.2 Sp\l\tura auricular\poate genera doar rareori surditatepermanent\; ca urmare, oamenii careaud doar cu o ureche nu ar trebui s\ fac\sp\l\turi.2 Un istoric de boal\ a urechiisau de chirurgie a urechii constituie, deasemenea, o contraindica]ie.2

University College London EarInstitute, London, UKCoresponden]a la:T [email protected]

SUMMARIES OF BMJ CLINICAL

EVIDENCE

EEaarr wwaaxx


BMJ 2015;350:h3601doi:10.1136/bmj.h3601

CONCLUZII • Ceara trebuie îndep[rtat[ doar dac[ determin[ afectarea auzului, alte simptome

sau dac[ este necesar[ observarea membranei timpanice fie pentru diagnostic, fieîn vederea lu[rii amprentelor pentru dispozitive auditive ori pentru dopuri deureche

• Practicarea sp[l[turii auriculare – considerat[, în general, eficient[ – e sus’inut[de pu’ine dovezi ;i poate fi asociat[ cu efecte adverse

• Cu privire la alte metode mecanice de îndep[rtare a cerumenului sau la folosireaagen’ilor de înmuiere datele existente sunt insuficiente pentru a trage concluziiferme asupra eficien’ei lor

Actuala serie con’ine rezumatedin BMJ Clinical Evidence, obaz[ de date cu analizesistematice ale celor mai bunedovezi existente cu privire laeficien’a interven’iilor utilizatefrecvent (disponibil[ pehttp://clinicalevidence.bmj.com/).

Date ce sus’in efectele metodelor de înl[turare acerumenului auricular

EEffeeccttee TTrraattaammeennttRRaappoorrttuull bbeenneeffiicciiii –– ddaauunneeClinicienii ;i pacien’ii trebuie s[ Sp[l[tura auricular[ (cucânt[reasc[ efectele benefice ;i seringa) – considerat[cele d[un[toare în func’ie de drept eficient[, dar poatecircumstan’ele ;i de priorit[’ile fi asociat[ cu efecteindividuale adverse*EEffiicciieenn’’[[ nneeccuunnoossccuutt[[Momentan, datele sunt Înl[turarea manual[ (altainsuficiente sau nu au o calitate decât sp[l[tura)mul’umitoare Agen’i de înmuiere înainte

de sp[l[tur[Doar agen’i de înmuiere

*De;i nu am g[sit niciun trial controlat, randomizat, exist[ unconsens asupra faptului c[ sp[l[tura este eficient[ în înl[turareacerumenului auricular.

• Îndep\rtarea manual\ (alta decâtsp\l\tura auricular\), incluzând altemetode mecanice de îndep\rtare acerumenului auricular de c\tre personalantrenat în utilizarea instrumentelorspecifice (ca, de exemplu,microaspira]ia) este, probabil, eficient\,de[i dovezile sunt limitate.1 Îndep\rtareamecanic\ a cerumenului cu aspira]ie,sonde ori pense este considerat\eficient\, dar poate determinatraumatisme la nivelul conductuluiauditiv, în func]ie de experien]a [i deinstruirea operatorului, precum [i deu[urin]a observ\rii imaginii.

• Agen]ii de înmuiere a cerumenului: peransamblu, am g\sit pu]ine date de înalt\calitate în favoarea efectelor exercitate deagen]ii patenta]i de înmuiere acerumenului.– Privitor la folosirea unor astfel deagen]i înainte de sp\l\tur\, amidendificat dovezi foarte slabe însprijinul ipotezei c\ ace[tia ar fi maibuni decât nimic, îns\ nu au fost

concludente nici cele care ar fi pututsus]ine faptul c\, în compara]ie cusolu]iile saline, agen]ii de înmuiereîmbun\t\]esc eliminarea cerumenuluidup\ sp\l\tur\1 ori c\ vreun tip deasemenea agen]i era mai bun decât altulpentru a fi utilizat înainte de sp\l\tur\.1

– În ceea ce prive[te folosirea exclusiv aagen]ilor de înmuiere a cerumenului,am constatat c\ exist\ foarte pu]ine datece atest\ c\ ace[tia ar fi mai buni decâtnimic.1 Nu am g\sit dovezi concludenteîn m\sur\ s\ demonstreze nici c\ doaragen]ii de înmuiere amelioreaz\îndep\rtarea cerumenului în compara]iecu apa steril\ sau cu serul fiziologic, nicic\ vreun tip de agent era mai bun decâtaltul.1

• Per total, multe dintre trialurile controlate,randomizate aveau metode slabe, care aulimitat puterea oric\rei eventualeconcluzii.


PRACTICQ MEDICALQ


Bron[iolita este cea mai comun\ infec]ie detract respirator inferior în primul an de via]\:unul din cinci copii în vârst\ de pân\ la un an[i 2–3% sunt spitaliza]i.1 Diagnosticul este puspe baza dovezilor clinice, iar practicienii tre-buie s\ aib\ o atitudine ferm\ fa]\ de deciziileluate. O afec]iune ini]ial corizial\ evolueaz\,în decurs de trei–cinci zile, spre tuse chinui-toare, cre[tere a efortului respirator [i dificul-t\]i în alimenta]ie. Cazurile u[oare pot fi îngri-

jite la domiciliu, dar cele caracterizate prin su-ferin]\ respiratorie sever\, aport defectuos alfluidelor orale adecvate sau apnee trebuie s\beneficieze de asisten]\ de specialitate. Nuexist\ tratamente eficiente, iar spitalele ofer\îngrijiri de sus]inere prin oxigenoterapie [i hi-dratare. Este necesar ca p\rin]ii s\ fie infor-ma]i în leg\tur\ cu semnele de alarm\ ce ne-cesit\ o opinie medical\ prompt\ [i s\ afle c\simptomele (în principal, tusea) pot s\ persistetimp de mai multe s\pt\mâni dup\ episodulacut.2

Articolul de fa]\ prezint\ succint cele mairecente recomand\ri din partea NationalInstitute for Health and Clinical Excellence(NICE – Institutul Na]ional pentru S\n\tate [iExcelen]\ în Îngrijiri) cu privire la modul cumse realizeaz\ diagnosticarea [i tratarea sugari-lor [i a copiilor cu bron[iolit\.3

Recomand[riRecomand\rile NICE se bazeaz\ pe sintezelesistematice ale celor mai bune dovezi disponi-

Bron;iolita la copii – rezumatul îndrum[rilor NICE

Valentina Ricci,1 Vanessa Delgado Nunes,1 M Stephen Murphy,1 Steve Cunningham,2

din partea echipei tehnice a grupului pentru elaborarea ghidurilor

GHIDURI CLINICE

1Royal College of Obstetriciansand Gynaecologists, LondonNW1 4RG, UK2Department of PaediatricRespiratory Medicine, RoyalHospital for Sick Children,Edinburgh EH9 1LF, UK

CONCLUZII • Un diagnostic de bron;iolit[ ajut[ p[rin’ii s[ în’eleag[ c[ tusea s-ar putea s[

persiste timp de minimum ;ase s[pt[mâni dup[ episodul acut

• Din cauz[ c[ bron;iolita acut[ s-ar putea s[ devin[ mai sever[, oferi’ip[rin’ilor informa’ii cu privire la semnalele de alarm[ menite s[-i îndemnespre un consult clinic

• Internarea este indicat[ în cazul sugarilor care nu pot men’ine un aport hidricadecvat sau care au o suferin’[ respiratorie sever[, apnee ori hipoxie

• Nu exist[ tratamente eficiente ;i cea mai important[ m[sur[ este manevrareaminim[ cu hidratare adecvat[, administrându-se, la nevoie, oxigenoterapie

PRACTICQ MEDICALQ


bile [i pe evalu\rile explicite ale cost-eficien-]ei. Atunci când dovezile existente sunt mini-me, recomand\rile iau în considerare expe-rien]a speciali[tilor din cadrul Guideline De-velopment Group (GDG – Grupul pentru ela-borarea ghidurilor) [i opinia cu privire la ceeace constituie bunele practici. Nivelurile de do-vezi pentru recomand\ri se g\sesc în variantacomplet\ a articolului de pe thebmj.com

Evaluare ;i diagnostic• Când diagnostica]i bron[iolita, ]ine]i

cont de faptul c\ boala apare la copiiimai mici de doi ani [i cel mai frecvent înprimul an de via]\, cu un vârf între trei [i[ase luni

• Când diagnostica]i bron[iolita, ave]i învedere faptul c\ simptomele sunt cel maievidente între zilele a treia [i a cincea, iarla 90% dintre sugari tusea dispare îndecurs de trei s\pt\mâni

• Pune]i diagnosticul de bron[iolit\ dac\sugarul are un prodrom de coriz\ deuna–trei zile, urmat de:– Tuse persistent\– Tahipnee sau recesie a toracelui (oriambele) [i

– Wheezing ori crepitante la ausculta]iapulmonar\ (sau amândou\)

• Când diagnostica]i bron[iolita, lua]i înconsiderare faptul c\ sugarii mici cu oatare patologie (în special cei sub [ases\pt\mâni) s-ar putea s\ se prezinte cuapnee f\r\ alte semne clinice.

• Când diagnostica]i bron[iolita, ]ine]i contc\ urm\toarele simptome sunt obi[nuitela copiii cu aceast\ patologie:– Febr\ (în aproximativ 30% dintrecazuri, de obicei sub 39°C)

– Alimenta]ie slab\ (tipic, dup\trei–cinci zile de boal\)

Când se impune trimiterea la mediculspecialist

• Trimite]i imediat copiii cu bron[iolit\pentru îngrijiri spitalice[ti de urgen]\ (deobicei, apelând num\rul de urgen]\pentru ambulan]\) dac\ au vreunul dinsemnele urm\toare:– Apnee (observat\ ori declarat\)– Stare aparent grav\ pentru un cadrumedical

– Suferin]\ respiratorie sever\ – deexemplu, geam\t expirator, recesiepronun]at\ a toracelui sau peste 70 derespira]ii pe minut

– Cianoz\ central\– Satura]ie a oxigenului persistent\<92% în aerul ambiental

• Lua]i în considerare o trimitere c\tremedicul specialist pentru copiii cubron[iolit\ dac\ au vreunul din semneleurm\toare:– >60 de respira]ii pe minut– dificult\]i în al\ptare ori aport oral defluide necorespunz\tor (<75% dinvolumul uzual)

– deshidratare clinic\• Când v\ decide]i dac\ s\ trimite]i un

copil cu bron[iolit\ la medicul specialist,]ine]i cont de urm\torii factori de riscpentru formele mai severe de bron[iolit\:– Boal\ pulmonar\ cronic\ (incluzânddisplazia bronhopulmonar\)

– Patologie cardiac\ congenital\hemodinamic semnificativ\

– Vârsta la sugarii mici (sub trei luni)– Na[tere prematur\, mai ales la maipu]in de 32 de s\pt\mâni

– Patologii neuromusculare– Imunodeficien]\

• Când v\ hot\râ]i dac\ e cazul s\ trimite]iun copil cu bron[iolit\ la un consult despecialitate, ]ine]i cont de urm\toriifactori ce ar putea afecta capacitatea unuiapar]in\tor de-a îngriji un copil cubron[iolit\ – de exemplu:– Circumstan]ele sociale– Priceperea apar]in\torului [iîncrederea c\ poate îngriji un copil cubron[iolit\ la domiciliu

– Încrederea în capacitatea identific\riisimptomelor de alarm\ (a se vedea"Informa]ii cheie pentru siguran]\" demai jos)

– Distan]a pân\ la institu]ia de s\n\tateîn cazul deterior\rii st\rii de s\n\tate

Când este necesar[ spitalizarea• M\sura]i satura]ia în oxigen la to]i copiii

cu suspiciunea de bron[iolit\,incluzându-i pe cei care se prezint\ lacabinetul medicului de familie, dac\ estedisponibil\ pulsoximetria.

• Evalua]i clinic statutul hidric al copiilorcu bron[iolit\.

• Când evalua]i copiii într-o unitatemedical\ de specialitate, interna]i-i dac\au oricare din semnele urm\toare:– Apnee (observat\ sau declarat\)– Satura]ie a oxigenului persistent\<92% în aerul ambiental

– Aport neadecvat al fluideloradministrate oral (50–75% din volumuluzual), luând în considerare [i factoriide risc [i urmând ra]ionamentul clinic

– Suferin]\ respiratorie sever\persistent\ – de exemplu, geam\t

Acesta este unul dintrerezumatele BMJ ale noilorghiduri clinice bazate pe celemai bune dovezi disponibile,ce sintetizeaz[ recomand[rileimportante pentru practicaclinic[, în special în situa’iileîn care exist[ incertitudini saucontroverse. Mai multeinforma’ii cu privire larecomand[ri, o list[ amembrilor GDG ;i declara’iilereferitoare la dovezile existentese g[sesc în versiuneacomplet[ de pe thebmj.com

Coresponden]a la:V [email protected]

GUIDELINES

BBrroonncchhiioolliittiiss iinn cchhiillddrreenn:

ssuummmmaarryy ooff NNIICCEE gguuiiddaannccee


BMJ 2015;350:h2305 doi:10.1136/bmj.h2305

PRACTICQ MEDICALQ


expirator, recesie pronun]at\ a toraceluiori >70 de respira]ii pe minut

• Nu realiza]i radiografii toracice de rutin\la copiii cu bron[iolit\ pentru c\modific\rile imagistice s-ar putea s\mimeze pneumonia [i nu ar trebui folositepentru a stabili dac\ au nevoie de antibiotice.

Conduita terapeutic[• Nu utiliza]i niciunul dintre tratamentele

urm\toare pentru bron[iolita la copii:– Antibiotice– Ser fiziologic hiperton (nebulizat)– Adrenalin\ (nebulizat\)– Salbutamol (inhalat ori nebulizat)– Montelukast– Bromur\ de ipratropium– Corticoizi sistemici sau inhalatori– O combina]ie de corticoizi sistemici cuadrenalin\ nebulizat\

– Fizioterapie toracic\ la copiii cubron[iolit\ care nu au comorbidit\]irelevante (de exemplu, atrofie a musculaturiivertebrale ori traheomalacie sever\)

• Asigura]i-v\ c\ personalul medical carerealizeaz\ pulsoximetria are o preg\tireadecvat\ pentru utilizarea ei la sugari [ila copiii mici.

• Suspecta]i insuficien]a respiratorieiminent\ [i lua]i m\surilecorespunz\toare pentru c\ s-ar putea s\fie nevoie de terapie intensiv\ pentrucopiii cu vreunul dintre indiciile urm\toare:– Semne de epuizare – de exemplu,apatie sau sc\dere a efortului respirator

– Apnee recurent\– E[ec al men]inerii unui nivel adecvatal satura]iei în oxigen în pofidasupliment\rii cu oxigen

• Adminstra]i oxigenoterapie copiilor cubron[iolit\ dac\ satura]ia oxigenului estepersistent <92% în aerul ambiental

• Oferi]i fluide prin canul\ nazogastric\ sauorogastric\ la copiii cu bron[iolit\ dac\nu se pot alimenta suficient pe cale oral\

• Lua]i în considerare aspira]ia c\ilorrespiratorii la cei care au o suferin]\respiratorie ori dificult\]i în alimenta]iedin cauza secre]iilor c\ilor respiratoriisuperioare

• Aspira]i c\ile respiratorii la copiii cubron[iolit\ [i apnee chiar dac\ nu exist\secre]ii evidente din c\ile respiratoriisuperioare.

Când este oportun[ externarea• Când decide]i c\ a sosit momentul

extern\rii copiilor spitaliza]i, fi]i sigur c\sugarul:

– Este stabil clinic– Prime[te un aport adecvat de fluide pecale oral\

– Are în mod constant, în decurs depatru ore, incluzând [i o perioad\ desomn, o satura]ie a oxigenului în aerulambiental >92%

Informa’ii cheie cu privire la siguran’aîngrijirilor la domiciliu

• Oferi]i p\rin]ilor [i apar]in\torilorinforma]ii cheie în leg\tur\ cu siguran]aîngrijirilor, dac\ acestea vor fi asigurate ladomiciliu. Ele ar trebui s\ contribuie larecunoa[terea semnelor de alarm\ ce apar:– Înr\ut\]ire a efortului de respira]ie(de exemplu, geam\t expirator, b\t\iale aripii nasului, recesie pronun]at\ atoracelui)

– Apnee sau cianoz\ – Semne de epuizare – de pild\, absen]aunui r\spuns normal la ac]iuni socialesau trezirea numai în urma stimul\riiprelungite

• Furniza]i [i informa]ii referitoare la:– Cum s\ primeasc\ imediat ajutoradecvat de la un cadru medicalspecializat dac\ apare vreunul dintresemnele de alarm\

– Eventuala programare a unorreevalu\ri ulterioare

Ce obstacole trebuie s[ fie dep[;iteCre[terea încrederii în diagnosticarea bron[i-olitei ar trebui s\ ajute cadrele medicale s\ tra-teze patologia în spe]\ f\r\ a recurge la trimi-teri inutile [i f\r\ a prescrie tratamente nepo-trivite. Totodat\, un diagnostic corect le-ar pu-tea ajuta s\ ofere p\rin]ilor [i îngrijitorilor in-forma]iile adecvate cu privire la evolu]ia anti-cipat\ a bolii [i la semnele de alarm\ ce-i potîndemna pe p\rin]i s\ solicite un consult me-dical. Diagnosticul corect [i terapia potrivit\ar trebui s\ atenueze [i starea de anxietate.Este important ca, pentru a evita îngrijorareap\rin]ilor [i a îngrijitorilor, s\-i avertiza]i c\ eposibil ca, dup\ bron[iolit\, s\ continue operioad\ de tuse prelungit\ – adeseori maimulte s\pt\mâni. Ar fi bine ca recomand\rileclinice s\ încurajeze atât trimiterea justificat\la medicul specialist cât [i deciziile adecvateîn leg\tur\ cu necesitatea spitaliz\rii [i cu cri-teriile de externare în timp util [i în siguran]\.De asemenea, ele ar trebui s\ contribuie laevitarea tratamentelor [i a investiga]iilor inu-tile (cum este, de pild\, radiografia toracic\).


PRACTICQ MEDICALQ


Melanomul: sumarul ghidurilor NICE

Fergus Macbeth,1 Julia Newton-Bishop,2 Susan O’Connell,3 James E Hawkins,3 din partea echipeitehnice a grupului pentru elaborarea ghidurilor

GHIDURI CLINICE

În Marea Britanie, melanomul este cea de-acincea form\ de cancer ca frecven]\, cu peste130 000 de cazuri diagnosticate în anul 2011,iar inciden]a sa cre[te rapid.1 Se pare c\, peteritoriul britanic, practica clinic\ variaz\ înspecial în privin]a utiliz\rii dermatoscopiei [ia fotografiei, a accesului la biopsia ganglio-nilor santinel\, a m\sur\rii nivelului de vita-min\ D [i consilierii legate de aceasta, a politi-cilor de reevaluare a cazurilor [i a folosiriiprocedurilor curente de imagistic\ pentru ur-m\rirea lor. Grupurile de pacien]i au declaratc\ au fost informa]i necorespunz\tor înleg\tur\ cu op]iunile terapeutice.

Articolul de fa]\ prezint\ succint cele maiimportante [i recente recomand\ri aleInstitute for Health and Clinical Excellence(NICE – Institutul Na]ional pentru S\n\tate [iExcelen]\ în Îngrijiri) cu privire la diagnosti-carea [i îngrijirea persoanelor cu melanom.2

Recomand[ri Recomand\rile NICE se bazeaz\ pe sintezelesistematice ale celor mai bune dovezi exis-tente [i pe analiza explicit\ a cost-eficien]ei.

Când sunt disponibile numai dovezi minime,se ]ine cont de experien]a membrilor echipeide creare a ghidurilor [i de opinia lor cu pri-vire la ceea ce constitue o practic\ de calitate.Nivelul dovezilor pentru fiecare recomandareeste prezentat în versiunea online a articoluluide pe thebmj.com. Recomand\rile se aplic\în mod special institu]iilor de îngrijire secun-dar\ [i ter]iar\, în care pacien]ii cu melanomtrebuie s\ fie evalua]i de o echip\ multidisci-plinar\, dar ele vor avea un impact [i asupramanagementului cazurilor în sistemul de asis-ten]\ primar\ a bolnavilor.

Stadializarea melanomului este detaliat\ [icomplex\, iar o prezentare complet\ a între-gului sistem de realizare a ei se g\se[te în va-rianta online.3 S-ar putea ca explica]iile suc-cinte ale stadiului bolii s\ nu fie exacte, eleavând doar rolul de a face mai clar contextulrecomand\rilor.

1Wales Cancer Trials Unit, CardiffCF14 4YS, UK2University of Leeds, Leeds, UK3National Collaborating Centrefor Cancer, Cardiff, UKCoresponden]a la:F [email protected]

GUIDELINES

MMeellaannoommaa: ssuummmmaarryy ooff NNIICCEEgguuiiddaannccee


BMJ 2015;350:h3708doi:10.1136/bmj.h3708

CONCLUZII • Apela’i la dermatoscopie pentru a examina leziunile pigmentate ale

persoanelor trimise spre evaluare ;i asigura’i-v[ c[ to’i membrii echipeidumneavoastr[ au preg[tirea adecvat[ folosirii acestei metode

• Lua’i în considerare biopsia ganglionilor santinel[ ca instrument destadializare pentru pacien’ii cu melanom stadiul II ;i cei cu melanom stadiul1B, cu leziune mai groas[ de 1 mm. Utiliza’i op’iunile redate în caseta 1 saugrilele de op’iuni create pentru a prezenta pacien’ilor posibilele riscuri ;ibeneficii ale procedurilor

• Dac[ biopsia ganglionului santinel[ este pozitiv[ pentru melanom, discuta’icu pacien’ii despre eventualele avantaje ;i dezavantaje ale limfadenectomieitotale pe baza informa’iilor prezentate în caseta 2 sau a grilelor de op’iunicreate

• Ave’i în vedere evaluarea imagistic[ regulat[ a pacien’ilor cu risc crescut deprogresie c[tre stadiul IV (melanom metastatic). Utiliza’i caseta 3 sau grilelede op’iuni create pentru a prezenta bolnavilor posibilele riscuri ;i beneficii

Actuala serie con’ine rezumatedin BMJ Clinical Evidence, obaz[ de date cu analizesistematice ale celor mai bunedovezi existente cu privire laeficien’a interven’iilor utilizatefrecvent (disponibil[ pehttp://clinicalevidence.bmj.com/).

CUM AU FOST IMPLICA”I PACIEN”II ÎN REALIZAREA PREZENTULUI ARTICOLDin comitetul implicat în actualizarea acestui ghid clinic au f[cut parte ;ipersoane din afara cadrului ;tiin’ific care au contribuit la formularearecomand[rilor prezentate succint în articolul de fa’[. Printre cei care ;i-auexprimat opinia cu privire la proiectul ghidului s-au num[rat ;i organiza’ii alepacien’ilor ;i ale îngrijitorilor acestora.

AM

ELIE

-BEN

OIS

T/S

PL

PRACTICQ MEDICALQ

Comunicare ;i sprijin• Ajutarea pacien]ilor s\ ia decizii în

leg\tur\ cu propria lor îngrijire, s\urmeze recomand\rile privitoare lacomunicare, la furnizarea informa]iilor [ia sprijinului în cadrul ghidurilor NICE cevizeaz\ îmbun\t\]irea rezultatelor pentrupacien]ii cu tumori ale pielii, inclusivmelanomul.4

Evaluarea melanomului• Evalua]i dermatoscopic toate leziunile

pigmentate ale pielii la pacien]ii trimi[i

c\tre dumneavoastr\ sau la cei cu leziuniidentificate în timpul urm\ririi cazurilor;o astfel de evaluare trebuie s\ fieefectuat\ de profesioni[ti cu preg\tirespecial\ în utilizarea acestei tehnici. Nufolosi]i în mod curent microscopulconfocal sau metodele diagnosticeasistate de calculator.

Fotografia • Pentru leziunile melanocitare atipice care

nu necesit\ excizie la prima prezentare,utiliza]i fotografia de control (de preferat,dermoscopic). Aplica]i aceea[i tehnic\ [ipentru reevaluarea aspectului clinic alleziunii la trei luni dup\ prezentareaini]ial\, în vederea identific\rii semnelorprecoce ale melanomului.

Prelevarea unui e;antion din tumor[ pentrutestarea genetic[Odat\ cu crearea unor terapii eficiente pentrubolnavii cu cancer metastatic, devine din ce înce mai important\ testarea genetic\ a e[anti-oanelor prelevate din tumori pentru prezen]amuta]iilor (cum este, de exemplu, BRAF) cedetermin\ probabilitatea r\spunsului la tra-tament. Pentru pacien]ii c\rora li se propuneterapie sistemic\:

• Oferi]i testarea genetic\ folosind une[antion prelevat fie din ]esut metastatic(pentru boala metastatic\), fie – dac\acesta nu este disponibil saucelularitatea este neadecvat\ – dinleziunea primar\

AAvvaannttaajjee

BNS ne ajut[ s[ afl[m dac[ exist[ or[spândire a cancerului în ganglioniilimfatici ;i dac[ metoda este mai fiabil[decât ecografia în identificareamomentului de debut al propag[rii boliila nivelul nodulilor limfatici

Poate prefigura ce s-ar putea întâmplaîn viitor. De exemplu, dintre persoanelecu melanom primar cu o grosime de1–4 mm, circa una din zece va decedaîn urm[torii zece ani dac[ BNS estenegativ[ ;i trei din 10 vor muri dac[BNS este pozitiv[

Pacien’ii supu;i unei BNS pot participala studii clinice care evalueaz[ noitratamente pentru melanom. Adesea,astfel de studii nu accept[ persoanecare nu au efectuat BNS

DDeezzaavvaannttaajjee

Scopul BNS nu este vindecareacancerului. Nu exist[ dovezi capabile s[arate c[ pacien’ii care au suferit o atareinterven’ie tr[iesc mai mult decât ceicare nu au f[cut-o

Rezultatele trebuie interpretate cuprecau’ie. În cazul fiec[rui grup de100 de persoane cu BNS negativ[,aproximativ trei vor avea o recidiv[în acela;i grup de noduli limfatici

Aceast[ interven’ie chirurgical[ necesit[anestezie general[

Procedura poate avea complica’ii – deexemplu, tromboz[ venoas[ profund[,seroame sau infec’ie local[ – la4–10 persoane din 100

Caseta 1 | Posibilele avantaje ;i dezavantaje ale biospieiganglionului santinel[ (BNS)

PRACTICQ MEDICALQ

Îns\:• Nu propune]i o asemenea testare pentru

pacien]ii cu melanom primar stadiileIA-IIIB (leziune ≤4 mm grosime cuulcera]ie sau >4 mm f\r\ ulcera]ie, f\r\diseminare) la prezentare; fac excep]iecazurile pe care dori]i s\ le include]i înstudii clinice.

• Pentru melanomul primar stadiul IIC(>4 mm grosime, f\r\ diseminare,ulcerat), lua]i în considerare testareagenetic\.

• Pentru melanomul aflat în stadiul III(diseminare în nodulii limfatici ori în]esutul limfatic cutanat sau subcutanat

proximal acestor ganglioni – "metastazeîn tranzit") ave]i în vedere analizarea]esutului metastatic; dac\ materialuleste insuficient, s-ar putea s\ fienecesar\ testarea genetic\ a tumoriiprimare.

Managementul nivelului suboptimal devitamin[ D Multe persoane cu melanom au o concentra-]ie suboptimal\ de vitamin\ D în momentuldiagnosticului, dar de obicei li se recomand\s\ evite expunerea la soare pentru a diminuariscul apari]iei altor melanoame. Vitamina Deste important\ pentru s\n\tatea oaselor [i,probabil, pentru alte aspecte legate de stareas\n\t\]ii, astfel c\ trebuie redus\ deteriorareaulterioar\ a nivelului ei. Ghidurile sugereaz\,îns\, [i evitarea concentra]iilor crescute, cepot ap\rea ca urmare a supliment\rii inutile.

• Determina]i nivelul de vitamin\ D înmomentul diagnosticului

• Pacien]ilor cu valori suboptimale aleconcentra]iei de vitamin\ D oferi]i-lesfaturi cu privire la suplimentarea [imonitorizarea ei conform politicilorlocale [i ghidurilor NICE.5

Investigarea stadiului boliiRolul biopsiei nodulului santinel\ (BNS) estecontroversat, folosirea curent\ a proceduriiînregistrând varia]ii pe teritoriul Angliei [i al}\rii Galilor. Nu to]i pacien]ii necesit\ efec-tuarea unor investiga]ii imagistice atunci cândli se pune diagnosticul:

AAvvaannttaajjee

Îndep[rtarea restului de noduli limfaticiînainte ca neoplasmul s[ apar[ lanivelul lor diminueaz[ riscul de recidiv[a maladiei în diferite p[r’i ale corpului

Procedura este mai pu’in complicat[ ;iofer[ o mai mare siguran’[ decât dac[se a;teapt[ pân[ când se dezvolt[cancerul în nodulii r[ma;i ;i abia apoise efectueaz[ îndep[rtarea lor

Persoanele supuse unei asemeneaopera’ii pot participa la studiile clinicecare analizeaz[ efectele noilortratamente destinate prevenirii apari’ieialtor melanoame

Adesea, astfel de studii nu accept[persoane care nu au fost supuse unei

atari interven’ii chirurgicale


E posibil[ apari’ia limfedemului, risculfiind mai crescut dac[ interven’ia a fostefectuat[ la nivel axial sau inghinal ;imai sc[zut dac[ a vizat capul ;i gâtul

La patru oameni din cinci, cancerul nuse va dezvolta în nodulii limfaticiremanen’i, deci exist[ riscul ca opera’ias[ nu fi fost necesar[

Nu exist[ dovezi capabile s[ ateste c[persoanele supuse interven’iei în spe’[tr[iesc mai mult decât cei care nu auf[cut-o

Orice opera’ie poate generacomplica’ii

Caseta 2 | Posibilele avantaje ;i dezavantaje ale limfadenectomiei complete

PRACTICQ MEDICALQ


• Nu apela]i la investiga]ii imagistice sau laBNS în cazul persoanelor care prezint\melanom stadiul I cu grosime Breslow≤1 mm

• Ave]i în vedere efectuarea BNS cametod\ de stadializare, nu ca procedur\terapeutic\, la bolnavii cu melanomstadiul IB-IIC [i grosime Breslow >1 mm;informa]i-i în detaliu, atît în scris cît [iverbal, cu privire la avantajele [idezavantajele posibile (caseta 1)

• Propune]i stadializarea cu ajutorultomografiei computerizate în cazurile cumelanom stadiul IIC la care nu s-aefectuat BNS [i în cele cu stadiul III(diseminare la nivelul ganglionilorlimfatici sau diseminare în tranzit) ori cususpiciune de stadiu IV (metastaze ladistan]\); la cei cu melanom stadiul IVsolicita]i [i investigarea imagistic\ acreierului

• Propune]i efectuarea unui examen prinrezonan]\ magnetic\ la nivelul întreguluicorp pentru copiii [i tinerii (de la na[terepân\ la 24 de ani) cu boal\ aflat\ înstadiul III sau cu suspiciune de stadiu IV.

Managementul melanomului aflat înstadiile 0–IICu privire la excizia marginilor:

• Lua]i în considerare o margine clinic\ deminimum 0,5 cm pentru excizia unui

melanom in situ (stadiul 0); dac\marginile ob]inute nu sunt adecvate dinpunct de vedere histologic, discuta]imanagementul ulterior cu echipamultidisciplinar\.

• Propune]i o excizie cu margini clinice decel pu]in 1 cm la pacien]ii cu melanomstadiul I (≤ 2 mm grosime) [i deminimum 2 cm la cei cu melanomstadiul II (1,01–2 mm grosime, cuulcera]ie sau cu peste 2 mm grosime).

Managementul melanomului stadiul III(afectarea nodulilor limfatici ori diseminareaîn tranzit)Practica clinic\ privitoare la managementulganglionilor limfatici identifica]i prin BNS,prin metode imagistice sau la examenul cliniceste controversat\ [i variabil\.

• În cazul bolnavilor la care BNS indic\prezen]a micrometastazelor ave]i învedere limfadenectomia complet\(îndep\rarea nodulilor limfatici localireziduali); oferi]i-le informa]ii detaliate,atât verbale cât [i scrise, cu privire laavantajele [i dezavantajele procedurii (ase vedea caseta 2).

• Propune]i disec]ia terapeutic\ a nodulilorlimfatici în cazurile cu melanomganglionar stadiile IIIB-IIIC palpabil oridiagnosticat imagistic.

• Nu propune]i radioterapie adjuvant\bolnavilor cu melanom stadiile IIIA,IIIB sau IIIC decât dac\ se estimeaz\ c\reducerea riscului de recidiv\ local\ estemai important\ decât efectele adversesevere.

Managementul melanomului stadiul IVMultor pacien]i cu metastaze li se va adminis-tra terapie specific\, în conformitate cu reco-mand\rile NICE privitoare la dabrafenib, ipi-limumab [i vemurafenib.6-9 Unele situa]ii, îns\,impun sfaturi aparte:

• Trimite]i pacien]ii cu oligometastaze(metastaze la limita extinderii, pentrucare abla]ia ori interven]ia chirurgical\pot fi fezabile) la o echip\multidisciplinar\ specializat\ încancerul de piele pentru recomand\rilegate de stadializarea [i managementulbolii.

• Lua]i în considerare interven]iachirurgical\ sau alte tratamente ablative(radioterapia stereotactic\ oriradioembolizarea) pentru a preveni [i acontrola simptomele; consulta]i o echip\multidisciplinar\ specializat\ (de pild\, încancerul de creier sau de os).

AAvvaannttaajjee

Detectarea precoce a recidivei permitetratarea rapid[, de exemplu, cu agen’iimunoterapeutici, ceea ce ar puteaconduce la o evolu’ie mai bun[

Unii pacien’i se simt mai în siguran’[dac[ efectueaz[ tomografiecomputerizat[ (CT) la intervale regulate


Actualmente nu exist[ dovezi ce arputea s[ ateste faptul c[ tratareaprecoce a recidivei melanomuluim[re;te probabilitatea ob’inerii unorrezultate mai bune

Efectuarea regulat[ a unui examen CTpoate accentua anxietatea anumitorpacien’i, chiar dac[ mul’i dintre ei nuvor avea niciodat[ o recidiv[

Testele imagistice regulate determin[ ocre;tere a expunerii corpului la radia’ii,ceea ce m[re;te riscul de apari’ie aunui al doilea cancer în timpul vie’ii.De exemplu, CT la nivelul toraceluiaccentueaz[ riscul de cancer tiroidian

Testele imagistice efectuate la nivelcerebral ;i cervical m[resc riscul deapari’ie a cataractei

În cursul unor atari investiga’ii pot fiidentificate anomalii f[r[ semnifica’iemedical[, a c[ror solu’ionare vanecesita noi explor[ri, situa’ie cegenereaz[ subiec’ilor o stare deanxietate pân[ când totul este rezolvat

Caseta 3 | Posibilele avantaje ;i dezavantaje ale testelor imagistice pentrucontrol

PRACTICQ MEDICALQ


• Discuta]i îngrijirea pacien]ilor cumelanom [i metastaze cerebrale cu oechip\ specializat\ în cancerul de piele.

• Îndruma]i bolnavii cu melanom [imetastaze cerebrale ce pot avea indica]iechirurgical\ ori de radioterapiestereotactic\ c\tre o echip\multidisciplinar\ cu competen]\ întumorile cerebrale [i ale sistemuluinervos.

Chimioterapia citotoxic\ poate fi indicat\bolnavilor la care nu este aplicabil\ terapia]intit\.

• La cei cu melanom metastatic stadiul IV,dac\ imunoterapia ori terapia ]intit\ nusunt fezabile, lua]i în consideraretratamentul cu dacarbazine.

• Nu recomanda]i de rutin\ chimioterapiasistemic\ în cazurile cu melanommetastatic stadiul IV tratate anterior cudacarbazine, exceptându-le pe celeincluse în studii clinice.

Urm[rirea pacien’ilor dup[ terminareatratamentului

• Toate politicile locale trebuie s\ prevad\acordarea ferm\, atât pacien]ilor cumelanom cât [i familiilor acestora, asfaturilor privitoare la autoexaminare [ila promovarea s\n\t\]ii, ce cuprindcontrolul expunerii la soare, evitând,îns\ deple]ia de vitamin\ D (conformghidurilor NICE [i politicilor localeprivind vitamina D),5 [i renun]area lafumat.

• Nu este necesar\ supraveghereapacien]ilor cu melanom stadiul 0 dup\încheierea tratamentului.

• Pentru cei cu melanom stadiul IA(≤1 mm grosime, f\r\ diseminare, f\r\ulcera]ie, f\r\ mitoz\) programa]icontrolul de dou\–patru ori pe an. Nufac parte din urm\rirea de rutin\ testeleimagistice ori analizele de sânge.

• Pentru bolnavii cu melanom stadiileIB-IIB (indiferent de grosime, dac\leziunea este neulcerat\, sau cu ogrosime de maximum 4 mm dac\ eprezent\ ulcera]ia, dar f\r\ diseminare)ori pentru cei cu melanom stadiul IICstabili]i controlul din trei în trei luni, înprimul an dup\ terminarea tratamentului,[i o dat\ la [ase luni în anii urm\tori;controlul se încheie dup\ cinci ani. Nufac parte din urm\rirea de rutin\ testeleimagistice sau analizele de sânge.

• Pentru pacien]ii cu melanom stadiul IICf\r\ BNS sau stadiul III (afectareaganglionilor limfatici) programa]i

controlul din trei în trei luni, în primiitrei ani dup\ terminarea tratamentului,apoi la [ase luni, în anii ulteriori;controlul programat se încheie dup\ cinciani.

• Pentru cei cu melanom stadiul IIC f\r\BNS sau stadiul III care ar puteabeneficia de terapie sistemic\ datorit\detect\rii rapide a metastazelor, lua]i înconsiderare evaluarea imagistic\ dreptcomponent\ a urm\ririi evolu]iei fie dac\persoana în cauz\ particip\ la un studiuclinic ce vizeaz\ rolul efectu\rii regulatea unei atari evalu\ri, fie dac\ echipamultidisciplinar\ consimte s\ aplice opolitic\ local\ [i sunt g\site fondurispecifice pentru evaluarea imagistic\ aunui num\r de [ase bolnavi de-a lungul atrei ani). Discuta]i cu pacientul posibileleavantaje [i dezavantaje ale supravegheriiimagistice (caseta 3).

• Urm\rirea va fi personalizat\ la bolnaviicu melanom stadiul IV (cu metastaze ladistan]\).

Barierele ce trebuie dep[;iteDermatoscopia nu este utilizat\ de rutin\ întoate clinicile unde sunt evaluate leziunile pig-mentate, a[a încât va fi nevoie de achizi]io-narea echipamentelor specifice [i de instru-irea corespunz\toare a personalului. VitaminaD este doar rareori determinat\ [i exist\ in-certitudini cu privire la conduita ce se impuneatunci când concentra]ia ei este suboptimal\.Vor fi utile, în acest sens, noile recomand\ridin 2015 ale Scientific Advisory Committeeon Nutrition (SACN – Comitetul de Consul-tan]\ {tiin]ific\ pe Probleme de Nutri]ie). Nutoate echipele multidisciplinare efectueaz\BNS, iar unele care declar\ c\ o practic\ nuofer\ mereu [i alternativa neefectu\rii ei. Estenecesar s\ se schimbe atât modul în care estediscutat acest subiect cu pacien]ii cât [i mo-dalitatea de furnizare a ei în centrele medicaleunde înc\ nu este disponibil\.



E ceva în articolele pe tema igieneimâinilor care parc\ ne îndeamn\ s\ citim[i pagina urm\toare. Igiena mâinilor: acelbastion al controlului infec]iei, inspira]iepentru mii de postere uzate ce proclam\momentele critice, consumator al unuitimp ce ar fi putut s\ fie acordat pacien]ilor,inductor al sentimentului de vinov\]ie.

{tim aceste lucruri. Cu to]ii am înv\]atîn facultate sau în [coala de asisten]\medical\ cât de important\ este igienamâinilor, am urmat cursurile obligatorii [iam citit politicile de spital. Recunoa[temc\, la nivel global, 5–15% dintre pacien]iiinterna]i achizi]ioneaz\ o infec]ie pedurata spitaliz\rii.1 Am v\zut studiile:infec]iile nozocomiale sunt transmise prinmâinile cadrelor medicale tot timpul, fiec\ lu\m tensiunea arterial\,2 ne mi[c\mprin saloane3 sau manevr\m probe fluide.4

{tim totul despre igiena mâinilor.

Insuficient pentru a îndemna la ac’iune{i totu[i, mai [tim c\ toate cuno[tin]ele pecare le-am dobândit tot nu ne sunt de-ajuns ca s\ ne îndemne s\ lu\m m\suri.La nivel mondial, frecven]a cu care sespal\ pe mâini cadrele medicalereprezint\ doar 40% din cea pe careOrganiza]ia Mondial\ a S\n\t\]ii oconsider\ esen]ial\ pentru acordarea unorîngrijiri medicale sigure,5 fiind [i maisc\zut\ în ]\rile subdezvoltate.1 Nu evorba atât de ignoran]\ ori de neglijen]\voit\, ci de faptul c\, uneori, igienamâinilor pur [i simplu nu intr\ în analizanoastr\ subcon[tient\ a cost-beneficiului.S-ar putea ca pavilioanele s\ nu aib\num\rul de angaja]i necesar, clinicile s\fie prea pline [i zilele de munc\ lungi [iintense, înc\rcate cu numeroase cerin]econsumatoare de timp. S-ar putea s\ nuexiste s\pun ori ap\ curent\ în apropieresau s\ lipseasc\ accesul facil la solu]iialcoolizate pentru mâini. Chiar [i cândavem dot\rile adecvate, suntem la curentcu politicile [i protocoalele [i realmenteinten]ion\m s\ protej\m pacien]ii deprejudicii [i s\ le oferim îngrijiri decalitate, igiena mâinilor nu reu[e[te s\treac\ de la stadiul de bun\ inten]ie la celal unui obicei sistematic..

Pentru a în]elege de ce nu reu[im s\avem o igien\ a mâinilor sigur\ însistemul de asisten]\ medical\ poate c\ artrebui s\ privim dincolo de u[ilespitalelor, c\tre s\n\tatea public\ global\– îndat\ vom g\si un indiciu important:

nu merge doar s\ le spunem oamenilor c\e bine s\ se spele pe mâini ca s\preîntâmpine infec]iile.6 De fapt, s-arputea s\ ob]inem exact efectul contrar.7

{i-atunci ne întreb\m: de ce continu\m s\ne ax\m eforturile destinate îmbun\t\]iriiigienei mâinilor în sistemul de asisten]\medical\ pe argumente ra]ionale, peeduca]ie, postere [i politici, al c\rorimpact pe termen lung asupracomportamentului uman este a[a delimitat?

Dac\ dovezile ra]ionale nu reu[esc s\ne conving\ s\ ne sp\l\m pe mâini, atuncice-ar func]iona? Din nou, putem s\ neinspir\m din studiile despre igienamâinilor din afara sistemului de s\n\tate.Pe plan global, numai 19% dintre oamenise spal\ pe mâini cu s\pun acas\ înmomentele critice.8 Buna igien\ amâinilor poate preveni patru din zececazuri de boal\ diareic\9 [i aproape op\trime din patologia acut\ respiratorie,10

fiind un obiectiv-cheie al practicienilor dinîntreaga lume.

Un impact considerabil ;i de durat[Un studiu recent a explorat o nou\m\sur\ de impulsionare a sp\l\riimâinilor în rândul mamelor din zonarural\ a Indiei, iar rezultatele au uimitcomunitatea interna]ional\.11 StudiulSuperAmma a constatat c\ folosirea unorstimuli emo]ionali pentru a încuraja igienamâinilor a avut un impact considerabil [ide durat\ asupra comportamentelor legatede sp\latul pe mâini, ce a dep\[it cu multîmbun\t\]irile ob]inute de majoritateacelorlalte studii, mai ales de cele axate peeducarea oamenilor în spiritulcon[tientiz\rii beneficiilor ra]ionale alesp\latului pe mâini asupra infec]iei.

Epidemia de Ebola [i sp\latul pe mâinidictat de valul de fric\ stârnit de aceasta,

ne-au ar\tat c\ personalul medical nu arecomportamentul unui robot ra]ional: noir\spundem la stimuli emo]ionali. De[ira]iunea ne arat\ c\, în numeroase p\r]iale lumii, unele bacterii patogene(Clostridium difficile, enterococii rezisten]ila vancomicin\ [i Staphylococcus aureus curezisten]\ la meticilin\) expun pacien]iino[tri unui risc mult mai accentuat decâtcel implicat de virusul Ebola,12 frica deEbola a fost factorul ce ne-a determinat pemul]i dintre noi s\ aplic\m m\suriexagerate de igien\ a mâinilor.

Efectul fricii asupra comportamenuluis-ar putea s\ fie temporar,9 dar al]i factorimotiva]ionali au un impact maiîndelungat. Pentru a stimula igienamâinilor [i a reduce infec]iileintraspitalice[ti trebuie s\ subliniem faptulc\ personalul medical nu este alc\tuit dinrobo]i; când încerc\m s\ vedem ce anumene motiveaz\ comportamentele, probabilc\ nu ne deosebim prea mult de acelemame din SuperAmma. Dac\ nestr\duim s\ identific\m acei factorimotiva]ionali putem s\ augment\msistematic sau chiar s\ înlocuim modul încare oferim educa]ia ra]ional\ cu privire laigiena mâinilor în sistemele de s\n\tate,folosind dovezile cele mai recente pentrua evoca sentimentele de dezgust fa]\ demâinile contaminate, pentru a da cursimpulsului de a-i îngrij pe cei c\rora leacord\m asisten]\, pentru a ne însufle]idorin]a omeneasc\ de a ne conformanormelor sociale [i a ne integra într-ungrup de colegi. Dac\ privim dincolo delimitele sistemelor de s\n\tate exist\ omul]ime de cercet\ri aplicabilecontextelor medicale prin modalit\]icreatoare, eficiente. Simpla ag\]are a unorpostere despre igiena mâinilor ne-a adusîn stadiul în care suntem acum. Estemomentul s\ înv\]\m din experien]a altorsectoare de activitate [i s\ încerc\maltceva.

LLaayyllaa MMccCCaayy is secretariat director, GlobalPublic-Private Partnership for Handwashing, 1825

Connecticut Avenue NW, Washington, DC 20008, USAllaayyllaammccccaayy@@hhoottmmaaiill..ccoomm

PERSONAL VIEWEmotional drivers might improvestaff’s hand hygiene


EDITORIAL, p.378; CERCETARE, p.381


Stimulii emo’ionali ar putea îmbun[t[’i igiena mâinilor personalului medical

Campaniile ce se folosesc de st[ri emo’ionale precum dezgustul s-ar putea s[ contribuie la limitarea infec’iilor asociatecu asisten’a medical[ într-un mod mai eficient decât strategiile ra’ionale de prevenire a infec’iilor, scrie Layla McCay

Stimularea sp[latului pe mâini din cadrul proiectuluiSuperAmma nu men’ioneaz[ termenul "germeni"

OPINIE PPERSONALQ

MINERVA


Cercet\torii japonezi au selectat 83 destudii foarte frecvent citate, ap\ruteîntre anul 2000 [i finele lui 2002, cesus]in c\ tratamentele psihiatrice suntfoarte eficiente. Apoi au c\utat studiiulterioare cu un protocol de lucru maibine controlat sau cu unul similar, darcu un lot mai mare de pacien]i (BritishJournal of Psychiatry 2015, doi:10.1192/bjp.bp.113.143701). Patruzecidintre ele nu au constituit subiectulvreunei încerc\ri de a fi reproduse,16 au fost contrazise de studiileulterioare, 11 au ar\tat c\ efecteleterapeutice erau considerabil maireduse [i doar 16 au fost reproduse.Nu e de mirare faptul c\ exist\ atât demult\ literatur\ de profil ce pune laîndoial\ eficien]a [i siguran]atratamentelor psihiatrice obi[nuite.

The Red Journal (Jurnalul Ro[u) nu esteun buletin al marxi[tilor din mediulacademic, ci numele semioficial alInternational Journal of RadiationOncology. De remarcat faptul c\12 pagini din edi]ia de august (2015;92:951-2;doi:10.1016/j.ijrobp.2015.05.048) sunt alocate unor articole ceprezint\ rezultatele pe termen lung alestudiului TARGIT-A, care au fostpublicate în num\rul din februarie2014 al revistei Lancet; ele arat\ c\, încazul femeilor supuse unei interven]iipentru cancer de sân, o doz\ unic\ deradia]ie intraoperator era la fel deeficient\ ca [i radioterapia frac]ionat\extern\, efectuat\ ca practic\standard. Se pare c\ mul]i radiologioncologi nu sunt de acord, de[i autoriiî[i apar\ ferm concluziile.

"În lumea primejdioas\ am s\rit,/Neajutorat, gol, ]ipând tare," scriaWilliam Blake în Infant Sorrow. Oastfel de lume con]ine multe bacteriirezistente la antibiotice [i lanumeroase persoane apare, înc\ dincopil\rie, un a[a-numit “rezistom”individual de germeni intestinalispecifici. Folosind ADN-ulmetagenomic ob]inut din probele dematerii fecale de la trei perechi degemeni s\n\to[i [i de la mamele lor,

cercet\torii au descoperit c\ microbiidin flora intestinal\ a bebelu[ilor învârst\ de 1–2 luni aveau gene alerezisten]ei diferite de cele alemamelor lor [i c\ factorii de mediufamilial specifici influen]eaz\dezvoltarea rezistomului (Microbiome 2015; 3:27,doi:10.1186/s40168-015-0090-9).

Scorurile tradi]ionale ale factorilor derisc cardiovascular includ vârsta,sexul, indicele de mas\ corporal\,hipertensiunea, diabetul, dislipidemia[i fumatul. Într-un studiu care le-a

comparat cu biomarkerii, în cadrul adou\ cohorte de pacien]i cu boal\coronarian\ stabil\ (Journal of theAmerican Heart Association 2015; 4:e001646, doi:10.1161/JAHA.114.001646), ele nu au ap\rut, îns\, cafactori predictivi de referin]\ aievenimentelor cardiovacularesecundare, cu excep]ia fumatului.Cei mai importan]i dintre principaliifactori de predic]ie ai evenimentelorsecundare în urm\torii cinci ani aufost: peptidul natriuretic pro-cerebralN-terminal (N-terminal pro-type brainnatriuretic peptide), troponina Tcardiac\ de mare sensibilitate, raportulalbumin\/creatinin\ urinar\ [i fumatul.

De obicei, se consider\ c\embolectomia chirurgical\ este untratament riscant, aplicat în ultim\instan]\ în embolia pulmonar\ (EP)masiv\ [i medie. O serie de 105cazuri dintr-un centru american arat\,îns\, ca între anii 1999 [i 2013 au fostob]inute rezultate bune la majoritateapacien]ilor (Annals of Thoracic Surgery2015, doi:10.1016/j.athoracsur.2015.03.111). Rata de supravie]uire la[ase luni, un an [i, respectiv, trei ani afost de 75%, 68,4% [i 65,8%, în cazulformei instabile de EP, [i de 92,6%,86,7% [i 80,4% în cazul formei stabile.

Kungsholmen, o insul\ ce face partedin ora[ul Stockholm, pare a fi un locpl\cut pentru a-]i petrece b\trâne]ile.Este c\minul unui num\r de 1 656 deadul]i cu vârste cuprinse între 66 [i 97de ani, f\r\ demen]\, care iau parte laSwedish Na]ional Aging and Carestudy (Studiul Na]ional Suedez despreÎmb\trînire [i Îngrijire). Ei au fostevalua]i în ceea ce prive[te nivelul destres perceput prin folosirea scalei destres cu zece niveluri, ce a eviden]iat ocre[tere redus\ a nivelului de stres pem\sura înaint\rii în vârst\ (Age andAgeing 2015, doi:10.1093/ageing/afv078),fapt explicabil exclusiv prin existen]aunor niveluri mai ridicate aleanxiet\]ii legate de starea de s\n\tate.

Traducere: Dr. Oana Caunii

O femeie în vârst\ de 72 de ani s-a prezentatla medic acuzând durere la [oldul stâng.Tomografia computerizat\ a eviden]iatmetastaze osoase la nivelul colului femural.Nu se cuno[tea cauza primar\. S-a practicatînlocuirea complet\ a [oldului, iar examenulhistologic al colului femural a relevat celuletumorale pleomorfice caracteristicemetastazelor unui melanom malign. În urm\cu doi ani îi fusese excizat, de pe parteaposterioar\ a coapsei drepte, un melanommalign (nivel Clark 3, grosime Breslow1,9 mm). Cele mai frecvente surse demetastaze osoase sunt neoplasmele depl\mâni, prostat\, tiroid\, rinichi [i sân [i,mai rar, cancerul intestinal, de vezic\ urinar\[i melanomul malign.

Faye Alexandra Barnett([email protected]), clinical researchfellow, Leeds Musculoskeletal BiomedicalResearch Unit, Chapel Allerton OrthopaedicCentre, Leeds LS7 4SA, UK,Juliet H Stone, fifth year medical student,University of Birmingham Medical School,Birmingham, UK, Martin H Stone, consultantorthopaedic surgeon, Leeds MusculoskeletalBiomedical Research Unit, Chapel AllertonOrthopaedic Centre, Leeds LS7 4SA, UKA fost ob]inut consim]\mântul pacientei.

Cita’i articolul ca: BMJ 2015; 351: h3781

CRIZA REFUGIA”ILOR Un test al omeniei? - TARUS...

Documents

Transcript of CRIZA REFUGIA”ILOR Un test al omeniei? - TARUS...