7/24/2019 Cor Tico

1/27

CORTICOSUPRARENALA

Dr. Sorian-Rob Andrea BiancaMedic rezident

Obstetrica-Ginecologie

Rapel anatomic, embriologic i histologic

Glandele suprarenale, sunt dou glande de form piramidal, situate retroperitoneal deasupra saumedial de polul superior renal. iecare dintre ele c!ntre"te, la #!rsta adult, apro$imati# %-& grame,sunt prote'ate de o capsul fibroas "i sunt alctuite dintr-o parte cortical denumitcorticosuprarenala ()SR* "i o zon medular - medulosuprarenala (MSR*. +ascularizaiacorticosuprarenalelor este deosebit de comple$ "i abundent fiind asigurat de aort dar "i de ramuriale arterei frenice inferioare sau ale arterei renale. oate aceste mici artere se constituie ntr-un ple$arteriolar subcapsular din care pornesc radial numeroase capilare ce alctuiesc un sistem sinusoidal"i irig )SR "i MSR dar care se #a colecta ntr-o singur #en pentru fiecare gland adrenal n

parte. +ena adrenal dreapt dreneaz direct n #ena ca#a inferioar n timp ce #ena adrenal st!ngse #ars n #ena renal st!ng, acest rapel anatomic 'ustific u"urina cateterizrii #enei adrenalest!ngi./istologic )SR unui adult este alctuit din trei zone distincte at!t din punct de #edere 0istologic c!t"i funcional1 2ona glomerulat 3 ocup 456 din cortical, produce aldosteron "i este organizat sub formaunor grupuri celulare dispersate subcapsular. 2ona fasciculat 3cea mai bine reprezentat parte a corticalei (756*, este bogat n celule clare,cu coninut bogat n lipide, dispuse sub forma unor cordoane celulare. Sintetizeaz i secret cortizol"i andorgeni (n cantit i mai reduse*.

2ona reticulat 3 este alctuit din celule mai compacte, acidofile "i deci srace n lipide, caredelimiteaz MSR. 8roduce androgeni "i cortizol.9ltimele dou zone, care secret cortizol "i androgeni, sunt reglate de A)/, e$cesul sau

deficitul acestui 0ormon influeneaz direct nu numai funcia ci "i structura acestor zone. Sepresupune c zona fasciculat poate rspunde la stimularea acut a A)/ prin cre"terea producieide cortizol n timp ce zona reticulat este rspunztoare de secreia bazal de cortizol. )a atare,stimularea e$cesi#, cronic de ctre A)/ se poate nsoi de pierderea treptat a aspectului :clar;al celulelor din zona fasciculat "i 0ipertrofia zonei reticulate.)SR deri# din mezodermul primiti#, din partea medial a "anului urogenital. oate zonele )SRderi# din aceia"i linie celular caracterizat prin e$presia specific a unor factori de transcripie,

precum S-4 (steroidogenic factor 4*.

7/24/2019 Cor Tico

2/27

colesterolul nu este singura surs de colesterol la ni#el adrenal, el se poate sintetiza n )SR din acetilcoenzima A. Receptori ai /D@ colesterolului au fost identificai recent la ni#el adrenal.

"ig!ra #$ Biosintea hormonilor steroi%ieni$ StAR&steroi%ogenic ac!te reg!lator' protein,SCC& si%e chain clea(age en'me, )*EA&%ehi%roepian%rosteron, )OC&%eo+icorticosteron

Cntracelular colesterolul liber este transportat apoi p!na la membrana e$tern mitocondrial, de undeprin intermediul unei proteine denumite StAR (steroidogenic acute regulator protein* este acti#transferat membranei interne mitocondriale. Aceasta constituie prima etap, aflat sub controlA)/, n sinteza 0ormonilor steroidieni, care este sc0ematic reprezentat n figura 4. ?nzimadenumit S)), (side c0ain clea#age enzme*, sau 8%5>scc, care are "i acti#itate de tip =>,==desmolaz are rolul de a sintetiza pregnenolonul din colesterol.8regenenolonul #a fi transferat ulterior din mitocondrii n reticolul endoplasmatic neted, unde #a ficon#ertit fie n progesteron fie n 47-0idro$ipregnenolon. Steroidogeneza se realizeaz prinaciunea concertat a mai multor enzime, rspunztoare de 0idro$ilri succesi#e. oate acesteenzime aparin grupului citocrom 8%5>, iar genele codificatoare au fost caracterizate la ni#el

molecular "i sunt prezentate n tabelul .4. ?tapele finale ale sintezei cortizolului au loc tot la ni#elmitocondrial.

Enima ena Regi!necromoomial-

Cholesterol si%e.chain clea(age/SCC0

CYP11A

1

45E=F-E=%

12.*i%ro+isteroi% %ehi%rogenaa/12.*S)0

HSD3B2 4p4F.4

#34.*i%ro+ilaa5#3,67 liaa CYP17 4>E=%.F6#.*i%ro+ilaa CYP21A

2

&p=4.F

##2.*i%ro+ilaa$ CYP11B1

E=%.F

2

7/24/2019 Cor Tico

3/27

Al%osterone sintetaa CYP11B2

E=%.F

Tabel #$ Enimele implicate 8n steroi%ogene-

Sinteza androgenilor din )SR este reprezentat de androstendion "i de D/?A, acesta din urm #a fiapoi con#ertit re#ersibil de o sulfoHinaz n D/?A sulfat. Ace"tia sunt androgeni slabi "i "i e$ercitefectul predominat dup transformarea n formele mult mai acti#e1 testosteron "i de0idrotestosteron(D/*.

Iumai n zona glomerulat este posibil sinteza aldosteronului deoarece numai aici se e$prim genaCYP11B2, enzima capabil s transfome corticosteronul n aldosteron. Aceast zon este nsdeficitar n enzima 47-/idro$ilazaJ47,=> liaza "i deci incapabil s sintetizeze cortizol sauandrogeni. )u alte cu#inte e$presia diferit a genelor codificatoare a enzimelor implicate nsteroidogenez este rspunztoare de stratificarea funcional a )SR care se coreleaz cu aspectele0istologice "i anatomice descrise.

9etaboliarea hormonilor corticos!prarenalieniSecreia bazal a cortizolului, n absena stress-ului, este de K-=5 mgJzi (==-&K LmolJzi*, cea a

aldosteronului de 4>> LgJzi iar D/?A are rata de secreie zilnic ntre 4> "i F> Lg. Metabolizareacortizolului "i androgenilor adrenali se face prin 0idro$ilare "i con'ugarea cu grupri glucuronid,respecti# sulfat "i are lor la ni#el 0epatic. 8este K>6 din produ"ii rezultai sunt eliminai renal, maisub 46 din cortizolul secretat apare liber n urin. Alterri ale metabolismului cortizolului apar n1 )opilrie "i #!rst naintat 3 se descrie o reducere a acestuia Afeciuni 0epatice 3 se nsoesc de reducerea e$creiei renale a metaboliilor /ipotiroidism 3 se reduce at!t e$creia c!t "i metabolizarea cortizolului.)learance-ul cortizolului este redus "i n sarcin, anore$ia ner#osa sau nfometare. 6 din aldosteronul secretat. DO) se metabolizeaz la ni#el 0epatic ntetra0idrodeo$icorticosteron, este con'ugat cu acid glucuronic i e$cretat n urin.

Transport!l hormonilor CSR

At!t cortizolul c!t "i androgeni secretai din )SR sunt regsii n circulaia perifeirc predominantlegai de proteine. Astfel, 4>6 din totalul cortizolului circulant este liber (4LgJdl*, 756 se leag detranscortina denumit )BG (corticosteroid-binding-globulin* iar restul se leag de albumin.

Androgenii corticosuprarenalieni sunt legai n special de albumin. 8roteinele plasmatice suntfolosite ca un ade#rat depozit circulant, cu scopul pre#enirii fluctuaiilor mari ale concentraiilor0ormonilor liberi, datorit nt!rzierii clearance-ului lor metabolic. )ortizolul sali#ar reflectcortizolul liber, reglat de A)/.

)BG cre"te n1 orma ereditar /iperestrogenism, indiferent de cauz (sarcin, folosirea unor A)O, tumori secretente deestrogeni* /ipertiroidism Diabet za0arat.

9n ni#el de )BG sczut apare n1 Deficitul familial, ereditar /ipotiroidism Sindrom nefrotic

3

7/24/2019 Cor Tico

4/27

Cnsuficien 0epatic.)eilali 0ormonii steroidieni nu influeneaz capacitatea de legare a cortizolului de )BG iarglucocorticoizii sintetici, cu e$cepia prednisolonului, nu se leag de )BG. Albumina are o afinitatemai sczut pentru cortizol de"i capacitatea ei de legare a acestuia este mai crescut, n sc0imb leagglucocorticoizii sintetici 3 756 din de$ametazon este legat de albumin.-5>6 din totalul aldosteronului

plasmatic este liber, a#!nd un timp de N de 45-=> de minute. DO), similar cortizolului se leag ncantitate mare de )BG, mai pu in de 56 se regse te n forma liber.

Reglarea pro%!c:iei i secre:iei %e hormoni steroii

8rincipalul 0ormon ce asigura troficitatea zonelor reticulate "i fasciculate din )SR este A)/, de"ise descrie o aciune similar dar de intensitate mai redus pentru unele neuropeptide sauneurotransmitori secretai local. A)/-ul este la r!ndul su reglat de 0ipotalamus "i de SI) prin)R/, A+8 "i neurotransmitori.Stimularea A)/ cronic #a determina 0ipertrofia "i 0iperplazia )SR iar deficitul de A)/ #ain0iba steroidogeneza "i se #a nsoi de atrofia )SR.)ontrolul neuroendocrin implic ns "i alte aspecte1

4. Ritmul circadian "i secreia episodic de cortizol este rezultatul modificrilor amplitudinii "inumrului episoadelor pulsatile ale A)/ "i )R/. )ortizolul plasmatic, urm!nd ndeaproapeA)/-ul plasmatic, are ni#ele reduse nainte de culcare, seara "i continu s scad n timpulsomnului p!n la ni#ele aproape nedetectabile. @a apro$imati# F-% ore de la adormire, ncepe screasc "i atinge un ma$im la &- ore de somn dup care pe parcursul zilei ncepe din nou s scad,cu c!te#a episoade secretorii de amplitudine mai redus care se asociaz cu ingestia de alimente "iefortul fizic. ?$ist #ariaii interindi#iduale iar bioritmul se poate pierde n condiii de stres fizic(traumatisme, nfometare etc*, psi0ic (an$ietate, depresie*, afeciuni ale SI) sau 0ipofizare,insuficien 0epatic, renal, sindrom )us0ing, alcoolism.=. Rspunsul la sters al A)/ "i cortizolului apare n diferite condiii precum traumatisme,0ipoglicemie "i este mediat tot prin )R/ "i SI). Acest rspuns poate fi abolit prin administrarea

unor doze mari de glucocorticoizi nainte de stres-ul propriu zis.F. Reglarea prin feedbacH negati#, se refer la efectul de in0ibare pe care l are cortizolul sauglucocorticoizii (G)* sintetici at!t asupra )R/ c!t "i asupra A)/. Administrarea continu de G)#a determina n final o lips de rspuns a a$ului )SR-0ipofizo-0ipotalamic la stres sau stimuliiobi"nuii, datorit supresiei A)/, )R/ "i atrofiei zonelor fasciulate "i reticulate.8roducia de androgeni adrenali la aduli, se afl tot sub control A)/, at!t D/?A c!t "iandrostendion au o periodicitate circadian suprapus celei a A)/ "i sunt supresai dupadministrarea de G). D/?A-S n sc0imb, datorit ratei de metabolizare mult mai reduse nu prezintfluctuaii diurne.)ontrolul secreiei de aldosteron, cel mai important 0ormon cu efect mineralocorticoid, se realizeaz

preponderent de ctre angiotensina CC "i de 0iperpotasemie, ambele a#!nd efect direct asupra zonei

glomerulare, de stimulare a sintezei pregnenolonului din colesterol "i de con#ersie acorticosteronului n aldosteron.@a persoanele normale at!t eliberarea reninei c!t "i a aldosteronului #ariaz in#ers cu aportul de sare- 0iponatriemia are un efect stimulati# iar 0ipernatriemia are unul in0ibitor asupra eliberrii dealdosteron.A)/ e$ercit un efect stimulati# rapid dar de durat scurt asupra aldosteronului, efectul estelimitat n primul r!nd de cre"terea secreiei de DO), dependent de A)/, retenie 0idric "iscderea consecuti# at!t a aldosteronului c!t "i a reninei.Dac se administreaz aldosteron unei persoane sntoase, a#nd un aport de sare adec#at, iniial areloc o retenie de ap "i Ia)l, cu pierdere de P, ce #a determina o cre"tere a A "i greutii. Dup ocre"tere de apro$imati# F Hg apare un fenomen de :scpare;, cu diurez spontan "i re#enirea#olumului plasmatic la normal, datorat inter#eniei peptidului natriuretic atrial "i a unui mecanismrenal.

4

7/24/2019 Cor Tico

5/27

9ecanism!l %e ac:i!ne al gl!cocorticoiilor i mineralocorticoiilor

Spre deosebire de receptorii 0ormonilor tiroidieni care se gsesc la ni#elul nucleului, receptoriiglucocorticoizilor (G)* sunt intracitoplasmatici, asociai unor proteine 0sp (0eat s0ocH protein*.

7/24/2019 Cor Tico

6/27

4. Qesut con'uncti#. G) in0ib proliferarea c0eratinocitelor "i fibroblastelor cu formarea#ergeturilor, subierea pielii, afecarea #indecrii plgilor etc.=. Qesut osos "i metabolism fosfocalcic. G) reduc absoria intestinal a calciului, determin0iperparatiroidism secundar, cre"terea e$creiei urinare de calciu, 0ipercalciurie, fosfaturie. ?$cesulde G) se #a nsoi de un bilan calcic negati#, ni#elul calciului seric fiind totu"i meninut n limitenormale cu preul cre"terii resorbiei osoase. Osteoliza se nsoe"te de cre"terea marHerilor

bioc0imici de turno#er osos. @a aceasta se adaug efectul detrimental al G) asupra formrii osoase,prin scderea direct a proliferrii celulare, sintezei proteice, colagenului "i 0ialuronatului. Astfel see$plic apariia osteoporozei, complicaie ma'or, frec#ent descris n e$cesul de G) indiferent desurs.F. )re"terea "i dez#oltarea. iziologic, G) accelereaz dez#oltarea "i diferenierea tisular n uneleorgane "i sisteme fetale (cre"te producia de surfactant, promo#eaz dez#oltarea sistemelorenzimatice 0epatice etc*.

7/24/2019 Cor Tico

7/27

din circulaie (sarcin, contracepti#e orale*, depresie, alcoolism, afeciuni renale, cortizolul plasmaticpoate fi crescut.Determinarea cortizolul sali#ar se poate face prin metode RCA "i e$prim fraciunea liber acortizolului. )oncentraiile acestuia prezint acelea"i #ariaii diurne, cu #alori normale de 5,& ngJm@(45,% nmolJ@* la dimineaa "i de apro$imati# 4 ngJm@ (=. nmolJ@* la ora =%. Determinareacortizolului sali#ar ntre orele =F "i =% s-a do#edit a fi un test cu sensibilitate de 4>>6 "i specificitateridicat pentru identificarea pacieniilor cu sindrom )us0ing. @a ora actuala e$ist c0ituri folosite nambulator, sali#a recoltat noaptea poate fi pstrat la temperatura camerei cte#a zile.O alt metod util de diagnostic al e$cesului de cortizol este determinarea cortizolului liber urinar,din urina colectat n =% de ore. Dozarea implic metode RCA, /8@) sau spectrometria de mas.+alorile normale, determinate RCA, ale cortizolului liber urinar sunt ntre => "i K> LgJ=% 0 (5>-=5>nmolJ=% 0*. Metoda nu poate fi folosit n diagnosticul insuficienei )SR, o e$creie redus decortizol n urin poate fi regsit la persoane sntoase.olosit des n trecut, dozarea 47-0idro$icorticosteroizilor (47-O/)S*, prin metoda colorimetricSil#er 8orter, se utilizeaz destul de rar astzi. +alorile normale sunt1 F,5-5,5 mgJ=% ore la femei i 5-7,5 mgJ=% ore la brba i. 47-O/)S cresc n sindromul )us0ing "i prezint #alori sczute n C)SR,numeroase medicamente (spironolactona, fenitoin, fenobarbital etc* pot interfera cu aceast metod,fiind necesar ntreruperea lor cu cel puin o sptm!n nainte de colectarea urinei n scop

diagnostic.estele de supresie cu De$ametazona (DM* sunt urmtoarele14. estul :o#ernig0t;, utilizat ca test screening, pentru e#idenierea 0ipercortizolismului, indiferentde cauza1 dozarea cortizolului plasmatic la ora ,>> dimineaa dup administrarea De$ametazonei 4mg cu o seara nainte. estul este negati# dac #alorile sunt peste 5 LgJd@ (absena in0ibiiei*. >, ?ndocrine Societ, recomand cobor!rea pragului la 4, LgJd@ "i folosirea a dou teste diferite

pentru e$cluderea sindromului )us0ing (de e$emplu cortizolul sali#ar la miezul nopii*.=. estul de supresie cu DM = mgJzi =, cu dozarea cortizolului plasmatic, urinar "i 47 O/corticosteroizilor urinari (47-O/)S*. Se administreaz >,5 mg DM la & ore, timp de = zile. 9nrspuns normal presupune1 scderea #alorii cortizolemiei plasmatice (a doua zi dup ultima doz deDM* sub 5 LgJd@ (sau 4, LgJd@ dup noile criterii*, cortizolul liber urinar n cea de a doua zi de

administrare s aib #alori sub 4> LgJ=% 0 iar 47-O/)S sub =,5 mgJzi. Absena in0ibiiei, testnegati#, se e#ideniaz n toate formele de sindrom )us0ing.F. estul de supresie cu DM mgJzi = zile (administrarea a = mg DM la & ore* sau DM mg :o#ernig0t; (DM se administreaz n doz unic de mg la ora =F* 3 se folose"te pentru adiferenia boala )us0ing de secreia ectopic de A)/. Lg, 5Lg sau 4 Lg C+ sau CM la orice or, c0iar postprandial, dozarea cortizolului plasmatic se face naintede test (bazal* "i la F> "i respecti# &> de minute dup in'ectare. +aloare normal a cortizolului

plasmatic dup stimulare este de peste 4-=> LgJd@. Administrarea unei doze reduse de A)/sintetic, de numai 4 Lg, de"i nc contro#ersat, tinde s fie considerat cel mai sensibil test deidentificare a C)SR, n special la pacienii postcorticoterapie de lung durat.=. estul de stimulare cu A)/ depot - )ortrosn depot 4mg CM, cu determinarea cortizolului

plasmatic nainte i la =% de ore dup administrare. Ii#elul cortizolului plasmatic trebuie s sedubleze la =% de ore. 8roba se poate desf ura i pe parcursul a = sau 5 zile n scopul diferen ierii formelor secundare, n care cortizolul plasmatic cre te progresi# fa de cele primare (lips de rspuns*.

7

7/24/2019 Cor Tico

8/27

F. estul la Metrapon (75> mg la % ore n decurs de =% de ore*. Metraponul bloc0eaz sintezacortizolului prin in0ibarea enzimei 44 beta 0idro$ilaza, efectul fiind de stimulare a secreiei deA)/ "i de cre"tere a ni#elelor plasmatice de 44 deo$icortizol. estul se folose"te n caz desuspiciune a unei secreii inadec#ate de A)/. Rspunsul normal implic o #aloare a cortizoluluiseric sub 7 gJd@ (47= nmolJ@*, o #aloare a A)/ plasmatic peste 4>> pgJm@ "i a 44-deo$icortizolT 4> gJd@ (=K nmolJ@* la ora , a doua zi dup administrare. estul se poate folosi i n sindromul)us0ing.%. estul de 0ipoglicemie indus de insulin. /ipoglicemia determin un rspuns central cueliberarea )R/ "i consecuti# a A)/ "i cortizolului. Se administreaz >.>53>.45 9JHg insulin C+cu dozarea glicemiei "i cortizolului plamatic la -F>, >, F>, &>, K> min. Rspunsul normal presupune ocre"tere a cortizolului plasmatic U4 LgJd@ dac glicemia scade sub 5> mgJd@.Rspunsul A)/ lastresul indus de 0ipoglicemie este de peste 4>> pgJm@.5. estul de stimulare la )R/. Administrarea acestuia intra#enos se nsoe"te de cre"terea e$agerata A)/ la %5 de minute dup in'ectare n C)SR primar, dar rspunsul este absent n caz deinsuficien 0ipofizar. estul se folose"te "i n diagnosticul bolii )us0ing "i se poate efectua duptestul la DM.

Msurarea androgenilor suprarenalieni se folose"te n diagnosticul 0iperplaziilor congenitale ale)SR (prin deficite enzimatice*, n tumorile )SR "i n e#aluarea 0irsutismului la femei. @a aduli,

concentraia D/?A seric este de >.= -4.F gJd@ (7 - F4 nmolJ@* iar a D/?A sulfat poate a'unge la%7> gJd@ (4= molJ@*. Ambele sunt mult crescute n adenomul sau carcinomul )SR secretant deandrogeni "i n urmtoarele deficite enzimatice nsoite de 0iperplazia )SR1 =4 0idro$ilaza 44V-0idro$ilaza FV-0idro$isteroid de0idrogenaza.

liaza se nsoesc de ni#ele sczute sau c0iarnedetectabile al androgenilor iar n deficitul de aldosteron sintetaz #alorile sunt normale.

@a brbai, msurarea testosteronului plasmatic nu are o importan semnificati# pentruestimarea funciei )SR, deoarece ce mai mare parte a acestui 0ormon pro#ine din testicul. @a femein sc0imb, apro$imati# =JF din testosteronul circulant deri# din precursorii secretai la ni#el

adrenal. estosteronul plasmatic total1 n perioada prepubertar are #alori cuprinse ntre 5- => ngJd@ (>.47 ->.7 nmolJ@* la brbai1 F>>-4>>> ngJd@ (4> - F5 nmolJ@* la femei1 =>-7> ngJd@ (>.7- =.& nmolJ@*.

estosteronul plasmatic are #alori ridicare n adenoame sau carcinoame )SR secretante detestosteron "i n deficitele de =4 0idro$ilaza "i 44V-0idro$ilaza #alorile testosteronului sunt normalen mutaiile CYP11B2 iar n deficitele FV-0idro$isteroid de0idrogenaza sau 47-0idro$ilaza suntfoarte mici sau nedetectabile (inclusi# la brbai*.

De"i se folose"te rar azi, e$creia urinar a 47-cetosteroizilor poate estima secreia androgeniloradrenali. +alorile normale sunt de -4> mgJ=%0 la femei "i de 4=-45 mgJ=%0 la brbai. +alori

ridicate se suprapun peste cele descrise la determinarea D/?A "i D/?A-S. Dozarea lor, de"iinfluenat de numeroase medicamente (spironolactona, acid nalidi$ic, penicilin etc*, poate fifolosit pentru monitorizarea efectului terapiei de substituie cu glucocorticoizi n 0iperplazia )SR,alturi de 47 3 0idro$iprogesteron. )ea mai frec#ent form de 0iperplazie adrenal congenital,deficitul de =4- 0idro$ilaz, se confirm paraclinic prin dozarea 47-O/ progesteronului care la copiitrebuie s fie sub = ngJd@ (=.5 nmolJ@* iar la femei sub =>> ngJd@ (& nmolJ@*.

?#aluarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron a dob!ndit o importan din ce n ce maimare n algoritmul de diagnostic al pacientului 0ipertensi#, 0iperaldosteroidismul primar fiindconsiderat o cauz mai frec#ent de /A dec!t se estima n trecut.

Renina poate fi msurat n funcie de acti#itatea sa enzimatic (acti#itatea reninei plasmatice -AR8* cu #alori normale ntre 4,5-=,5 ngJm@J0 sau n funcie de masa sa (concentraia reninei acti#e*

cu #alori normale cuprinse ntre to F5 m9J@. ?$ist numero"i factori ce pot influena acesteni#ele1 aportul de sodiu 3 renina este supresat de dieta 0ipersodat

8

7/24/2019 Cor Tico

9/27

#!rsta- e$ist o scdere progresi# odat cu naintarea n #!rst ritmul circadian 3 cea mai mare #aloare a reninei este dimineaa postura 3 la ridicarea n orostatism are loc eliberarea de renin medicamente1o spironolactona, blocatele canalelor de )a, in0ibitorii enzimei de con#ersie cresc ni#elele

plasmatice ale reninei plasmatice.o beta-blocantele, ACIS, clonidina, alfametildopa scad renina.

7/24/2019 Cor Tico

10/27

Sin%rom!l C!shing

Diagnosticul sindromului )us0ing presupune trei etape1 ridicarea suspiciunii clinice de0ipercorticism pe baza semnelor "i simptomelor clinice, documentarea 0ipersecreiei de cortizol "i nfine stabilirea e$act a sursei e$cesului cortizolic, cu localizarea acesteia.?tiologia sindromului )us0ing1

I. ACTH dependente:

Adenom 0ipofizar secretant de A)/ 3 se folose"te termenul de boala )us0ing, reprezint 7>6din cazurile de sindrom )us0ing apare mai frec#ent la femei (raportul femei1 brba i este 14*. umori secretante de A)/ - secreia ectopic de A)/, este rspunztoare de 45-=>6 dintotalul cazurilor de sindrom )us0ing. Apare mai frec#ent la brba i. 8ro#ine cel mai des de la ni#elulunui carcinom pulmonar cu celule mici dar se poate descrie secre ie ectopic de A)/ i n1 timom, feocromocitom, tumori pancreatice, carcinoide, )M. Boala de baza este cea care predomin dpd# alsimptomatologiei, semnele clinice de 0ipercorticism fiind uneori discrete (poate aprea0ipopotasemie se#er, 0iperpigmentare*. /ipersecre ie de )R/ de origine 0ipotalamic (boala CtenHo- )us0ing* Secreie ectopic paraneoplazic de )R/, rar, n special n tumorile carcinoide.

II. ACTH independent: umori benigne (adenoame* ale )SR, determin 4>6 din totalul cazurilor de sindrom )us0ing,ma'oritatea fiind tumori ncapsulate, cu dimensiuni ntre 4-& cm. Sunt monoclonale, apar datorite$presiei inadec#ate a receptorilor cupla i cu proteina G. )arcinoame )SR - form rar cu o inciden de 4-= cazuriJmilion de locuitoriJan, e$cept!ndcazurile pediatrice - apro$imati# 5>6 din acestea sunt de tip carcinom )SR. ?#olu ia este rapid cu#irilizare marcat la femei i 0ipopotasemie. /iperplazia micronodular a )SR - reprezint o form rar de sindrom )us0ing cu debut nadolescen sau copilrie. orma primar, pigmentat face parte de obicei din sindromul )arne careasociaz "i mi$oame, acromegalie, pubertate precoce etc.

/iperplazia macronodular a )SR - form e$cep ional de rar de sindrom )us0ing, determinatde e$presia aberant a unor receptori 0ormonali (beta-adrenergici, ai GC8 3 gastric in0ibitorpeptide, AD/, @/, serotonin etc* sau de muta ii genice ( de e$emplu subunitatea alfa a proteinei G,menina etc*.

7/24/2019 Cor Tico

11/27

0ipotrofia, 0ipotonia "i astenia musculaturii pro$imale a membrelor (prin 0ipopotasemie ireducerea masei musculare* osteopenie sau osteoporoz cu tasri #ertebrale sau fracturi patologice, necroz aseptic de capfemural 0ipertensiune sistolo-diastolic sau preponderant diastolic, apare la =JF din pacien i, are #alorimedii iritabilitate, agita ie, an$ietate, tulburri de memorie i cogniti#e, psi0oze maniaco-depresi#e,

euforie, insomnie, tentati#e suicidale 0iperpigmentarea "i 0ipoHalemia apar rar (la sub 4>6 din pacieni* sau deloc n boala )us0ing,fiind caracteristic secreiei ectopice de A)/ la femei datorit 0ipersecre iei androgenice apare amenoree secundar, 0irsutism, #irilism pilar(pilozitate e$cesi# la ni#el mentonier, buza superioar, periareolar, linia alb, intermamar,interscapular, coaps, gambe*, 0iperseboree, acnee, alopecie, 0ipertrofie clitoridian.Se descrie i0ipotrofia glandelor mamare, labiilor mici, uterului, OG? feminine. la brba i tulburri de dinamic se$ual, ginecomastie scderea toleranei la glucoz sau diabet za0arat tip CC leucocitoz, limfopenie, eozinopenie, scderea imunitii "i infecii frec#ente.

E+plor-ri %e laborator i paraclinice9na din cele mai mari :ncercri; n endocrinologie este reprezentat de stabilirea etiologiei nsindromul )us0ing. 8rimul pas este documentarea 0ipercorticismului. 8entru aceasta se folosesc nscop de screening (#ezi i e$plorarea func ional a )SR*1 4. dozarea cortizolului plasmatic la ora ,>> dimineaa dup administrarea De$ametazonei (DM*4 mg cu o seara nainte 3 testul :o#ernig0t;=. determinarea cortizolului liber urinar care prezint #alori crescuteF. e#idenierea in#ersrii sau pierderii ritmului circadian al secreiei cortizonice prin dozareacortizolul seric sau sali#ar la miezul nopii.Se mai pot folosi1 dozarea 47-O/)S, 47 cetosteroizilor urinari, D/?A, D/?A-S.

9n algoritm de diagnostic pentru pacienii la care 0ipercorticismul a fost documentat este e#iden iatn figura nr. =. oate testele reprezentate trebuie interpretate n condiiile e$istenei unui0ipercorticism susinut. Dozarea A)/ se face prin metode RCA sau CRMA (imunoradiometric*,#alorile normale ale A)/ plasmatic la .>> sunt ntre "i 5= pgJm@, necesit!nd dozarea simultana cortizolului plasmatic pentru o interpretare corect. A)/-ul este crescut n formele dependente deA)/ (#alori foarte mari n formele paraneoplazice, uneori peste =>> pgJm@* "i sczut n formele

periferice (sub 5 pgJm@*.Diagnosticul de certitudine dar "i stabilirea formei etiologice necesit1 estul de supresie cu DM =mgJzi =, cu dozarea cortizolemiei "i 47 O/ corticosteroizilorurinari (47-O/)S*. ?ste negati# (#alorile cortizolemiei a doua zi nu scad sub 5 LgJd@ iar 47-O/)Ssub =,5 mgJzi* n toate formele de sindrom )us0ing. estul de supresie cu DM mgJzi = zile 3 se folose"te pentru a diferenia boala )us0ing desecreia ectopic de A)/. estul la Metrapon 75> mg la % ore este poziti# n boala )us0ing "i negati# n secreia ectopicde A)/. estul de stimulare la )R/ 4LgJHgcorp 3 administrarea acestuia intra#enos se nsoe"te decre"terea A)/ "i cortizolului plasmatic la %5 de minute dup in'ectare n boala )us0ing dar nu "i ncelelalte forme. Se poate efectua dup testul la DM. )ateterizarea sinusurilor pietroase cu dozarea A)/ bazal "i dup stimularea cu )R/ at!t lani#elul sinusurilor c!t "i n s!ngele periferic. ?$istena unui gradient mai mare de =14 ntre A)/din sinusuri "i cel din periferie sau mai mare de F14 dup administrarea de )R/ pledeaz pentru o

surs 0ipofizar a secreiei crescute de A)/.

7/24/2019 Cor Tico

12/27

tumorii primare (radiografii, ), RMI, scintigrafie cu Cn444-octreotid, cateterizare #enelor tributarelocalizrii suspicionate*.Alte analize de laborator pot e#idenia cre"terea 0ematocritului, 0emoglobinei, mai rar policitemie,leucocitoza, neutrofilie, reducerea limfocitelor "i eozinofilelor at!t ca "i procent din totalulleucocitelor dar "i ca numr absolut. "i 456 din pacieni au fie 0iperglicemie bazalmodificat fie diabet za0arat secundar. Se descrie i 0ipercolesterolemia, 0ipernatriemie,0ipercalciurie. Alcaloza 0ipoHalemic este caracteristic secreiei ectopice de A)/. Densitateamineral osoas este sczut iar radiografiile osoase pot demonstra fracturi patologice.

"ig!ra 6$ Teste %iagnostice 8n (e%erea stabilirii etiologiei hipercoticism!l!i$

)iagnostic!l %i;eren:ial

7/24/2019 Cor Tico

13/27

7/24/2019 Cor Tico

14/27

?ste de preferat asocierea a dou sau mai multe medicamente (de e$emplu etoconazol, Metraponi Aminoglutetimid* care ac ioneaz sinergic cu reac ii ad#erse mai reduse la doze indi#iduale mai

mici. Cnduc C)SR i necesit tratament substituti# gluco- i mineralocorticoid. Se mai pot folosi antagoni ti ai receptorilor de G) 3 Mifepriston 3 cu efect antiprogestati#, n doze de %>> mgJzi.

Ins!;icien:a corticos!prarenal- /ICSR0 cronic-

ermenul de C)SR primar apare ca urmare a incapacitii )SR de a produce gluco- "imineralocorticoizi iar cel de C)SR secundar sau ter iar apare ca urmare a secreiei inadec#ate aA)/, respecti# )R/, fiind afectat doar secreia glucocorticoizilor.

EtiopatogenieC)SR primar este denumit boala Addison "i poate a#ea una din urmtoarele cauze a cror

pre#alen s-a sc0imbat n decursul timpului1 Autoimun1 este rspunztoare de 7>6 din cazurile de C)SR, apare sub form sporadic sau nconte$tul unuia din cele dou sindroame pluriglandulare autoimune1o ipul C sau :autoimmune polendocrinopat0-candidiasis-ectodermal dstrop0 sndrome;

(A8?)?D* 3 este o boala transmis autozomal recesi#, cu debut n copilrie care asociaz C)SRprimar, 0ipoparatiroidism, candidoz, displazie ectodermal dar uneori "i diabet za0arat tipul C,insuficien gonadal primar, boal celiac sau tiroidit autoimun.o ipul CC, sau sindromul Sc0midt cu o pre#alen mai crescut dec!t tipul C, afecteaz mai alesse$ul feminin, asociaz C)SR primar, tiroidit cronic autoimun, diabet za0arat tipul C, insuficieno#arian, #itiligo, 0ipofizit autoimun "i anemie pernicioas dar uneori "i purpurtrombocitopenic, artrit reumatoid, poliserozit etc Cnfecioas - n tuberculoz, infecia cu /C+, citomegalo#irus sau fungi (0istoplasmosis,crptococcus*. )SR n infeciile tbc "i fungice apar mrite de #olum "i uneori calcificate, n acesteafeciuni tratamentul etiologic poate a#ea efect direct asupra sintezei (Hetoconazol* saumetabolismului cortizolic (rifampicina* "i pot declan"a o criz adrenal la pacienii cu rezer#e

insuficiente. /emoragic sau cauzat de tromboza #enelor adrenale ce determin infarctizarea glandelor )SR"i instalarea C)SR acute. Apare mai ales n condiii de septicemie meningococic (sindromulXater0ouse-rideric0sen*, dar poate aprea "i n conte$tul unor septicemii cu ali germeni precum8seudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Ieisseria gonorr0oeae, ?sc0eric0ia coli,/aemop0ilus influenzae sau Stap0lococcus aureus. actorii de risc ma'ori sunt terapia cuanticoagulante, trombocitopenia indus de 0eparin dar "i strile de 0ipercoagulabilitate, cum suntdiferite coagulopatii sau sindromul anticorpilor antifosfolipidici. Metastatic 3 ale unor tumori primare pulmonare, mamare, gastrice sau de colon. Cnfiltrati# 3 amiloidoz, 0emocromatoz

8ostc0irurgical 3 adrenalectomie bilateral Medicamentoas - acioneaz prin1o in0ibarea biosintezei cortizolului1 Hetoconazol, etomidat (agent anestezic*, metirapon, suramin(folosit n tratamentul unor parazitoze*, aminoglutetimido accelerarea metabolizrii cortizolului1 barbituricele, rifampicina, fenitoina. Adrenoleucodistrofia "i adrenomieloneuropatia 3 boal 0eterozomal recesi# legat de , cue$presie fenotipic #ariabil. Determin demielinizare SI), disfuncie cogniti#, posibil progresiespre demen. )auza o reprezint cre"terea plasmatic e$cesi# a acizilor gra"i cu lan foarte lung(#er long c0ain fatt acids - +@)As*. /ipoplazia adrenal congenital 3 poate fi datorat unor mutaii n una din genele1

o DA!-1situat pe cromzomul (codific un membru al unei superfamilii de receptori 0ormonalinucleari, cu e$presie la ni#el )SR, gonadal i 0ipotalamic*. C)SR se asociaz cu 0ipogonadism0ipogonadotrop.

14

7/24/2019 Cor Tico

15/27

o S"-1(codific un factor de transcripie cu rol esenial n steroidogenez, ce stimuleaz e$presiageneiDA!-1# aceasta la r!ndul su are efect de tip represor asupraS"-1*. Sindromul rezistenei la A)/ sau deficitul familial de glucocorticoizi este o boal rar,autozomal recesi#, n care secreia de G) "i androgeni nu este stimulat de A)/. Sindromul Allgro#e asociaz C)SR datorit rezistenei la A)/, acalazia cardiei i absen a lacrimilor, uneori i retard mental.Dintre cauzele C)SR secundare cea mai frec#ent este administrarea e$ogen, pe o perioada

ndelungat (ce dep"e"te F sptm!ni* de doze mari de G) e$ogeni (peste F> mg 0idrocortizonJzisau ec0i#alent* pentru di#erse afeciuni reumatologice, sistemice "i sistarea brusc a acestei terapii.9n concept relati# nou dar cu multiple implicaii n terapia intensi# este acela al C)SR funcionaleaprut n condiiile unui unui afeciuni acute, deosebit de se#ere, la un pacient cu a$ 0ipofizo-adrenal normal. Greu de definit bioc0imic "i neelucidat pe deplin dpd# fiziopatologic, aceast formde C)SR, netratat corespunztor este responsabil de apariia decesului la pacienii cu patologieacut se#er.)elelalte cauze de C)SR secundar i ter iar sunt descrise n capitolul :Cnsuficiena 0ipofizar;.

9ani;est-ri cliniceC)SR primar cronic se manifest at!t prin deficit de mineralocorticoizi ct "i de glucocorticoizi,

sistemul renin-angiotensin-aldosteron fiind intact n C)SR secundar. Astfel apar diferene nprimul r!nd n ceea ce pri#e"te balana 0idric "i salin ntre cele dou tipuri de C)SR, primar irespecti# central. /iperpigmentaia 3 melanodermia 3 determinat de cre terea compensatorie a)R/-8OM)-A)/ este descris doar n boala Addison. Regiunile afectate sunt n primul r!nd celee$puse la lumina solar, cicatrici recente dar "i a$ile, areol mamar "i mamelon, crestele palmare "ila ni#elul mucoaselor (bucal, anal, #aginal*. Se poate asocia cu #itiligo daca apare n conte$timun.Alte semne clinice sugesti#e pentru C)SR sunt pierderea n greutate, 0ipotensiunea (cu #alori ale Asistolice Y 44> mm/g*, zgomote cardiace estompate, bradicardie, calcificri auriculare, tegumenteuscate (des0idratare e$tracelular* "i pruriginoase, cderea prului a$ilar "i pubian.Dintre simptomele C)SR descriem1 astenie marcat, slbiciune muscular, fatigabilitate a#nd caracter progresi#, la ni#el gastrointestinal1 anore$ie, dureri abdominale, diaree sau constipaie, greuri, #rsturi, tendin la colaps, ingestie crescut de sare, dureri musculare "i articulare, bradimenoree sau amenoree secundar la femei, scderea libido-ului la ambele se$e cauzat deafectarea 0ipofizar sau de aspectul consumpti# al bolii, uneori n formele netratate pot aprea depresii, tulburri de memorie "i c0iar psi0oze.Modul de prezentare al unei C)SR depinde de forma clinic, se#eritatea "i de rapiditatea instalriiacesteia. ormele secundare sau teriare de C)SR difer de cea primar prin1 absena 0iperpigmentrii, 0iponatriemia poate fi descris dar 0iperpotasemia este rar, nu apare des0idratarea "i 0ipotensiunea este mai puin se#er, tulburrile gastro intestinale sunt mai rare, n C)SR secundar 0ipoglicemia (manifestat prin senza ie de slbiciune, tremor, transpira ii, cefalee, ame eli* se descrie frec#ent.

E+plor-ri %e laborator i paracliniceAnomaliile electrolitice manifestate prin 0iponatriemie, 0iperHalemie "i 0ipercalcemie sunt constanten C)SR primar "i absente n cea secundar. @a acestea se pot asocia azotemia, eozinofilia,

neutropenie, limfocitoz relati# "i anemia normocrom, normocitar. /ipoglicemia bazal este rarla aduli n absena unor infecii, a consumului e$agerat de alcool dar reprezint un semn constat nC)SR a copilului.

15

7/24/2019 Cor Tico

16/27

9n capitol aparte l reprezint diagnosticul de certitudine al C)SR "i stabilirea e$act a etiologieicare se realizeaz prin testele de stimulare "i e#aluare a rezer#ei 0ipofizo-adrenale descrise ncapitolul Z?$plorarea funcional a )SR;.

"ig!ra nr$ 1$ Algoritm %e %iagnostic etiologic 8n ICSR

)ortizolul plasmatic, determinat RCA, cu #alori normale de 5-=5 LgJd@, la ora dimineaa, poatefi sczut. A)/ este crescut n forma primar i are #alori normale sau sczute n formele centrale. estul de stimulare rapid cu A)/ ()ortrosn =5> Lg, 5 Lg sau 4Lg C+ sau CM* cu dozareacortizolului plasmatic nainte de test (bazal* "i la F> "i respecti# &> de minute dup in'ectare. +aloarenormal a cortizolului plasmatic dup stimulare este de peste 4-=> LgJd@.

estul de stimulare cu A)/ depot - )ortrosn depot 4mg CM cu determinarea cortizoluluiplasmatic nainte i la =% de ore dup administrare. Ii#elul cortizolului plasmatic trebuie s sedubleze la =% de ore. estul la Metrapon (75> mg la % ore n decurs de =% de ore*. estul de 0ipoglicemie indus de insulin. estul de stimulare la )R/.Dac etiologia autoimun este suspicionat, n unele laboratoare pot fi determinai autoanticorpiimpotri#a unor enzime implicate n steroidogenez - un titru crescut al autoanticorpiilor anti =40idro$ilaza, este e#ideniat la apro$imati# &>-756 din cei cu C)SR primar autoimun, formasporadic sau aprut n conte$tul sindromului pluriglandular autoimun tipul C sau CC.Radiografia abdominal "i e$amenul ) al lo'elor suprarenaliene poate pune n e#iden calcificri"i cre"terea #olumului )SR (n infecii, boli infiltrati#e, metastaze sau 0emoragii ale )SR* sauatrofia lor (C)SR secundar*.

16

7/24/2019 Cor Tico

17/27

Apar modificri ?G specifice disfunciilor electrolitice1 0ipo#olta', a$ [RS #erticalizat, iar n0iperpotasemie1 iniial und nalt "i scurtarea inter#alului [ urmat de alungirea inter#alului 8R.@rgirea comple$ului [RS apare n formele se#ere.

)iagnostic %i;eren:ialAstenia trebuie diferen iat de miastenia gra#is, psi0astenie./iperpigmentarea din C)SR primar trebuie difereniat de melanodermia de alt cauz1constituional, gra#idic, actinic, din afeciuni renale cu insuficien renal dar "i cu0emocromatoza, porfiria, into$icaia cu metale grele (Ag, 8b, /g*.ulburrile gastrointestinale impun diagnosticul diferenial de boala ulceroas gastro-duodenal,gastrite, tulburri de comportament alimentar, anore$ia ner#osa./ipotensiunea "i 0ipoglicemia pot aprea n deficitul izolat de G/. Scderea ponderal apare "i0ipertiroidii, tumori maligne, afeciuni 0ematologice.

E(ol!:ie, complica:ii i prognostic,5->,75 mgJzi administrate n doz unic dimineaa. @a acestea apare mai frec#ent supradozarea dar sefolosesc la pacienii cu complian redus la administrri multiple zilnice. cu efect mineralocorticoid 3 se folosesc n combinaie cu primele, cel mai folosit preparat esteludrocortizonul (Astonin sau lorinef*, cu doze cuprinse ntre >,>5->,= mgJzi, aportul de sare fiindliber. cu efect androgen 3administrarea lor este contro#ersat n C)SR, sunt indicate la femei, n cazuln care persist astenia, indispoziia sub tratamentul substituti# glucocorticoid corect. 8reparatele deD/?A sunt considerate suplimente alimentare, pot fi folosite n doze de =5-5> mgJzi.?ste obligatorie educarea corespunztoare a pacienilor n #ederea cre"terii dozelor terapiei desubstituie glucocorticoid n situaii de stres (infecios, traumatic, c0irurgical sau psi0ologic*.

7/24/2019 Cor Tico

18/27

8rocedurile medicale u"oare, efectuate n ambulator, n anestezie local, nu necesit de obiceisuplimentarea dozelor uzuale. 8entru inter#enii c0irurgicale sau proceduri ce implic un stresmoderat, se administreaz //S, C+ n doze de 5> mg de =-F oriJzi (prima doza, odat cu

premedicaia* iar pentru procedurile n anestezie general, de se#eritate crescut, //S 4>> mg la ore cu reducerea dozelor de ndat ce starea clinic permite.8acientele cu C)SR, aflate n tratament substituti#, pot rm!ne nsrcinate, cre"terea dozelor fiindnecesar de obicei numai n ultimul trimestru de sarcin "i pe perioada tra#aliului cnd #a fi necesar"i administrarea de preparate parenterale.Monitorizarea terapiei de substituie se face n primul r!nd pe criterii clince, urmrindu-se dispariiasimptomatologiei determinat de deficitul de gluco- "i mineralocorticoizi. 9nii autori indica n C)SR

primar, dozarea A)/ plasmatic bazal, ca indicator de terapie eficient. O #aloare redus estesugesti# pentru supradozare. )ortizolul liber urinar nu se folose"te pentru monitorizarea terapiei desubstituie.8entru monitorizarea terapiei cu mineralocorticoizi se indic msurarea A n poziie ortostatic "iclinostatic, efectuarea ionogramei "i dozarea acti#itii reninei plasmatice.

Ins!;icien a corticos!prarenalian- ac!t-

Reprezint o urgen medical. @a copii i n special la nou-nscu i, sindromul pierderii de sare poate aprea i n tulburrile genetice ale steroidogenezei care genereaz 0iperplazie adrenal congenital.@a aduli C)SR acut se poate dez#olta n una din urmtoarele situaii1 pacient cu rezer#e adrenale sczute, nediagnosticat care a suferit o infecie se#er, traumatismsau alt stres ma'or ntreruperea brusc a unei corticoterapii de lung durat "i decompensarea unei C)SR secundare apople$ia sau infarctul 0ipofizar pacient cu C)SR cronic cu #rsturi, diaree sau la care n condiiile unui stres acut nu s-asuplimentat adec#at terapia corticosteroidian, 0emoragie adrenal bilateral.)riza adrenal se manifest clinic prin1 0ipotensiune marcat, des0idratare "i instalarea "ocului 0ipo#olemic ne'ustificate de se#eritatea

bolii curente, dureri abdominale care mimeaz un abdomen acut, febr datorat infeciilor sau deficitului 0ormonalper se, confuzie, apatie, instalarea comei "i a decesului n lipsa tratamentului adec#at.8araclinic 0iponatriemia i 0iperHalemia se#er se asociaz cu 0ipoglicemie, acidoz, limfocitoz i eozinofilie.

7/24/2019 Cor Tico

19/27

6 din totalul )A/* este deficitul de =4-0idro$ilaza, cu o

pre#alen de 4145 >>>, urmat apoi de deficitul de 44V-0idro$ilaz, 414>> >>> de noi nscu i.Deficitul de =4-/idro$ilaza are trei fenotipuri distincte n funcie de gradul deficitului enzimatic1 forma #irilizant asociat cu pierdere de sare. ?ste forma cea mai se#er determinat de undeficit enzimatic marcat. )linic se manifest dup cea de-a cincea zi de la na tere, cu pierderielectrolitice "i de fluide, 0iponatriemie, 0iperpotasemie, acidoz, des0idratare "i colaps #ascular nfinal. @a aceasta se adaug ambiguitatea organelor genitale e$terne (OG?* la se$ul feminin (cariotip%&,* care poate s se manifeste, de e$emplu cu persistena sinusului urogenital (orificiu perinealunic pentru #agin i uretr*, labioscrot "i 0ipertrofie clitoridian 3 figura % grad 8rader F. +irilizareade intensitate #ariabil a OG? feminine a primit numele depseudohera$roditis $einin, termencare tinde s fie nlocuit cu cel de %&, DSD (disorders of se$ de#elopment*. @a biei poateaprea macrogenitosomie la na"tere.

19

7/24/2019 Cor Tico

20/27

?nzimadeficitarrsturi

StAR FV-/SD 47-/idro$ilaza

=4-/idro$ilaza

44V-/idro$ilaza

Aldosterone sintetaza

AmbiguitateaOG?

8rezent la],

8rezent la],Discret la^

8rezent la]

8rezent la^

8rezent la^

Iu

C)SR acut PP P - P rar 8ierdere desare

Glucocorticoiz

i

sczui sczui sczui sczui sczui normal

Mineralocorticoizi

sczui sczui sczui sczui crescui sczui

Androgeni sczui )rescui la^, sczuila ].

sczui crescui crescui normal

Metaboliiintermediari _

- D/?A,47-delta-5O/pregnenolone.

DO),corticosteron

47-O/progesteronul

DO),44deo$icortizol

)orticosteron ` 4-0idro$i-corticosterone

A sczut sczut crescut sczut crescut sczut

Conograma IaP P

_

IaP P

_

IaP_ P IaP P

_

IaP_ P IaP P

_

abel nr =. Diferite tipuri de )A/ "i principalele trsturi fenotipice "i 0ormonale

20

7/24/2019 Cor Tico

21/27

forma simpl #irilizant, prezent la na"tere 3 seman cu prima ns datorit unei acti#itienzimatice suficiente nu se asociaz cu sindromul pierderii de sare. At!t la se$ul feminin ct i la celmasculin, n ambele forme, dac tratamentul nu se instituie la timp se poate declan a pubertate

precoce, la bie i de tip izose$ual (apari ia pilozit ii, dez#oltarea musculaturii, cre tere statural dar nc0iderea prematur a cartila'elor* i de tip 0eterose$ual la fete (accentuarea #irilizrii, acnee darfr apari a esutului mamar sau a menstrelor*. alia final este compromis la ambele se$e n aceste cazuri.

forma #irilizant, cu debut tardi# apare la adult sau n adolescen, cu #irilizare (dez#oltaremuscular, ngro"area #ocii, clitoromegalie*, 0irsutism, acnee, amenoree secundar, infertilitate. Seestimeaz c este rspunztoare de apro$imati# 5-6 din cazurile de 0iperandrogenism la se$ulfeminin.

Alte manifestri clinice n )A/ sunt1 0ipertensiunea arterial, cu manifestare din copilrie, apare n deficitele de 44V-0idro$ilaz(asociat #irilizrii*, dar n general dup #!rsta de & ani "i 47-0idro$ilaz, (fr #irilizare dar cuamenoree primar i absen a caracterelor se$uale secundare la ambele se$e, defectul fiind prezent i la ni#el gonadal*. +irilizare incomplet sau absen a #irilizrii la se$ul masculin, cu OG? ambigue i cariotip %&,\, a fost denumitpseudohea$roditis as%u&in, termen care tinde s fie nlocuit cu cel de

%&,\ DSD. Apare n deficitul proteinei StAR (0iperplazia lipoidic a suprarenalei, la ni#el celularacumulare masi# de colesterol ntreaga steroidogenez din )SR i gonade este compromis, cu

prognostic se#er*, dar i n cel al enzimei FV-0idro$isteroid de0idrogenaza (prin e$ces de D/?A,androgen slab incapabil s masculinizeze complet ftul %&,\ dar care care la fete e responsabil de ou oar #irilizare* sau n deficitul de 47-0idro$ilaz.

"ig!ra =$ Sistem!l %e sta%ialiare a (irili-rii OE.elaborat %e Pra%er /#>?=0$ Pra%er 7 < OE ;eminine@ Pra%er #. *ipertro;ia clitoris!l!i@Pra%er 6 < Clitoromegalie, ;!i!ne labial- par:ial-@ Pra%er 1 < "!i!ne labioscrotal- complet-,sin!s !rogenital, clitoris ;alic@ Pra%er = < ;enotip masc!lin, micropenis, hipospa%iasperioneoscrotal criptorhi%ie,Pra%er ? . OE masc!line, criptorhi%ie$

E+plor-ri %e laborator i paraclinice

7/24/2019 Cor Tico

22/27

liaza, 0ipoplazia celuleor @edig Defecte ale acti#itatii androgenilor 3 sindromul de rezisten total sau parial la aciuneaandrogenilor Defecte ale receptorului pentru @/ Defecte ale AM/ si AM/-R (0ormonul antimullerian "i respecti# receptorul su* DSD ce afecteaz cromozomii se$uali1o Sindromul urner cu toate #ariantele sale genotipiceo Sindromul linefelter "i sindromul %7,\\o Disgenezie gonadal mi$t1 %&,J%&,\ sau %5,J%&,\.

+irilsmul pilar "i 0irsutismul dez#oltate la femeia adult (din deficitul de =4 0idro$ilaza cu debuttardi#* trebuie difereniate de alte cauze1 Sindromul de o#are polic0istice (ce mai frec#ent cauz* Cdiopatic Cngestie de preparate cu efect andorgen umori o#ariene sau )SR secretante de androgeni.

E(ol!:ie, complica:ii i prognostic

7/24/2019 Cor Tico

23/27

efectele secundare de tip 0ipercorticism, manifestate la copii prin afectarea taliei finale, osteoporoza,cre"tere n greutate etc.

Brbaii cu )A/ prin deficit de =4 0idro$ilaz pot a#ea resturi testiculare, afectareasperamtogenezei "i infertilitate. emeile cu )A/ indiferent de forma pot a#ea cicluri ano#ulatorii "icapacitate reproducti# sczut. ?$punerea prenatal la doze mari de androgeni #a influen acomportamentul acestor fete nc din copilrie (#or a#ea preocupri tipic masculine* iar laadolescente i femeile adulte se descrie un comportament mai agresi# comparati# cu cele neafectate.

TratamentObiecti#ul tratamentului l constituie blocarea sintezei e$cesi#e de androgeni prin supresia

A)/, concomitent cu substituia adec#at a glucocorticoizilor "i dac sunt deficitari "i amineralocorticoizilor.

ratamentul )A/ prin defictit de =4 0idro$ilaz presupune mai multe etape1 8renatal 3 de"i contro#ersat este disponibil n centre specializate, sub supra#eg0ere medical "idup informare adec#at a riscurilor "i beneficiilor. ?ste indicat n situaia n care ambii prini sunt0eterozigoi "i trebuie nceput foarte precoce, deoarece #irilizarea OG? la se$ul feminin poate ncepenc de la % sptm!ni. Genotipizarea dup biopsie corionic nu este disponibil dect n 'urul #!rsteigestaionale de -4> sptm!ni, de aceea tratamentul se ncepe fr a "ti dac ftul #a fi afectat. Se

administreaz DM la mam, (=> microgrameJHgcorpJzi*, pe toat perioada sarcinii, numai dacdiagnosticul molecular #a confirma )A/ la ftul de se$ feminin. Ieonatal "i n perioada copilriei3 n cazul apariiei crizei adrenale, tratamentul este descris laC)SR acut. @a copii se folose"te, pentru substituie, /idrocortizon n doze de =>-=5 mgJm=cucre"terea corespunztoare a dozelor n condiii de stres, traumatisme etc.

7/24/2019 Cor Tico

24/27

*iperal%osteroi%ism!l primar /*AP0

6 din cazuri (n trecut se credea c esteresponsabil de &>-7>6 din totalul cazurilor de /A8*, mai frec#ent n suprarenala st!ng. umoraeste n general de #olum redus (sub F cm*, format din celule glomerulare, par ial autonome, nsensul pstrrii ritmului circadian de secre ie al aldosteronului dar fr rspuns la angiotensina CC. /iperplazie adrenal bilateral idiopatic 3 &>6 din cazuri mecanism incomplet elucidat

posibil cre terea sensibilit ii zonei glomerulare la angiotensina CC. /iperplazie adrenal primar unilateral - =6 din cazuri

)arcinom adrenocortical productor de aldosteron - Y46 din cazuri, tumor #oluminoas (peste& cm*, cu metastaze la distan /iperaldosteroidism familial1o ipul C - remediabil (supresibil* la administrarea de glucocorticoizi, Y46, se transmite autozomaldominant, apare datorit unei recombinri omoloage nealelice ntre gena CYP11B2 (aldosteronsintetaza* i gena CYP11B1 +44V-0idro$ilaza* cu formarea unei gene 0ibride. Astfel aldosteron-sintetaza are acti#itate ecopic n zona fasciculat i este controlat de A)/.o ipul CC, Y=6, fie adenom secretant de aldosteron, fie 0iperplazie adrenal bilateral aprute nconte$t familial AdenomJcarcinom ectopic secretant de aldosteron (renal sau o#arian*, e$trem de rar Y>,46 din

cazuri.Cndiferent de etiologie, cre terea aldosteronului determin reabsorb ie de sodiu cu cre terea con inutului de sodiu circulant i intracelular, concomitent cu cre terea reabsorb iei de ap, deple ie

potasic ce antreneaz secre ie renal crescut a ionilor de 0idrogen, cre terea bicarbona ilor plasmatici i alcaloz. ?$cre ia crescut de magneziu i alcaloza sunt responsabile de crizele de tetanie. "i &> de ani cu /A sistolo-diastolic (semn constant* a#!nd

#alori medii de 4&>-4>J44>-4=> mm/g, de multe ori considerat rezistent la tratament (nu se obinscderi semnificati#e ale A la administrarea dozelor standard a F anti0ipertensi#e, inclusi# un

diuretic *.@a pacienii cu 0ipopotasemie pot aprea urmtoarele semne clinice1

Astenie, slbiciune musculare, uneori cu aspect miasteniform, etanie acut cu parestezii faciale i crampe musculare, )efalee, 8alpitaii (e$trasistole #entriculare*, 8oliurie, polidipsie, nicturie- prin rezisten la ac iunea AD/ i n timp instalarea nefropatiei Haliopenice (cu leziuni degenerati#e arteriolare i ale tubilor pro$imali*, 8aralizie periodic este rar cu e$cepia populaiilor asiatice.?demele nu sunt prezente la ace"ti pacieni, de"i e$ist retenie 0idric "i de sodiu, datorit

fenomenului de :scpare; descris la mecansimul de aciune al aldosteronului./ipertrofia #entricular st!ng este de obicei descris.

24

7/24/2019 Cor Tico

25/27

E+plor-ri paraclinice i %e laborator m?EJ=% 0, cu raport IaJ urinar sczut.

/ipernatriemie 3 poate lipsi, Ia poate fi normal sau doar moderat crescut. /ipomagneziemie. /ipercloremie.9n aspect demn de subliniat este inconstana e#idenierii 0ipopotasemiei la pacienii cu /A8.

IormoHaliemia nu trebuie s constituie un criteriu de e$cludere al acestui diagnostic. >,?ndocrine Societ, a elaborat g0iduri de diagnostic, stabilind principalele categorii de pacieni0ipertensi#i la care trebuie e$clus /A81 /A instalat la persoane tinere, sau cu istoric familial de /A la #!rste tinere /A asociat unui incidentalom suprarenalian /A asociat cu 0ipopotasemie spontan sau indus de doze mici de diuretice

/A se#er (A sistolic U4&> mm/g sau A diastolic U4>> mm/g* sau rezistent latratament /A "i istoric familial (rude de grad C* de /A8.Cn#estigarea paraclinic n /A8 trebuie fcut n mai multe etape1 prima se refer la gsireacazurilor prin dozarea concomitent a acti#it ii reninei plasmatice (AR8* "i a concentraieialosteronului plasamatic ()A8*, urmate la ne#oie de testele de confirmare "i de cele de stabilire asubtipului etiopatogenic.

Dozri 0ormonale14. Aldosteronul plasmatic. )ondi ii de recoltare1 regim normosodat, adugarea 4 g sareJzi cu % zilenainte de recoltare medicaia ce trebuie obligatoriu ntrerupt cu & sptm!ni nainte de dozare fiind

spironolactona sau ali antagoni"i ai receptorului aldosteronului. Restul medica iei anti0ipertensi#enecesit = de preferat % sptm!ni de ntrerupere. Se pot folosi doar medicamente ce nu influen eazsistemul renin-angiotensinJaldosteron (prazosin, guanetidin*. Ii#elul seric al potasiului trebuie sfie normal deoarece 0ipopotasemia reduce secre ia de aldosteron. +alorile normale diminea a sunt ntre 7-45 ngJdl, cele crescute confirm 0iperaldosteroidismul dar nu diferen iaz cel primar, de celsecundar.=. 4-0idro$icorticosteronul poate diferen ia adenomul de 0iperplazie (n primul #alorile sunt multcrescute, peste 4>> ng6*.F. Aldosteronul urinar sau metaboli ii acestuia n special aldosteron 4-glucuronid (#alori normalesub => LgJ=%0*.%. AR8 este sczut i nu cre te dup administrarea de diuretice. +alori normale 4,5-=,5 ngJm@J0 respecti# dup stimulare &- ngJm@J0.5. )el mai bun test screening pentru /A8 este dozarea concomitent a )A8 "i AR8 "i calcularearaportului dintre cele dou. Recoltarea se face dimineaa ntre orele "i 4>. Cn0ibitorii enzimei decon#ersie pot determina cre"terea AR8 la pacienii cu /A8 de aceea o #aloare nesupreasat aacesteia n condiiile medicaiei respecti#e I9 e$clude un /A8. +alorile normale ale raportului)A8JAR8 trebuie determinate de fiecare laborator n parte, n funcie de limita de detecie a AR8(de obicei sub >,4 ngJm@Jor*. +aloriile medii ale )A8JAR8 la pacienii cu /A esenial suntcuprinse ntre % "i 4>, comparati# cu #alori de F>-5> la ma'oritatea celor cu /A8. Deoarece AR8 estesczut la un numr important de pacieni cu /A esenial, )A8 U45 ngJd@ (%4& pmolJ@* constituieun criteriu suplimentar de diagnostic n /A8.

estele de confirmare sunt necesare "i pun n e#iden secreia inade#at a aldosteronului raportul)A8JAR8 nu este considerat test diagnostic ci doar de screening. estele se supresie sunt1 estul oral de ncrcare cu sare1 - se efectueaz numai dup controlul adec#at al /A "i 0ipoP-timp de trei zile se administreaz diet 0ipersodat, este necesar administrarea a 5>>> mg Ia (4=,

25

7/24/2019 Cor Tico

26/27

g Ia)l*, iar n a treia zi se recolteaz urinaJ=% de ore "i ionograma urinar (Ia urinar trebuie s fie U=>> m?E iar aldosteronul urinar peste 4= mgJ=% ore pentru a do#edi o secreie autonom aaldosteronului* estul de infuzie salin intra#enoas 3 doi litri de soluie de Ia)l >.K6 se administreazintra#enos cu a'utorul unui infuzomat pe o perioad de % ore, cu monitorizarea A "i frec#eneicardiace. Dup % ore se determin )A8, care la persoanele normale scade sub 5 ngJd@ iar n caz de/A8 rm!n la #alori ridicate de peste 4> ngJd@. ngJd@. estul de supresie cu ludrocortizon se folose"te rar la ora actual. estul la )aptopril. @a = ore dup administrarea a =5 mg de )aptopril, )A8 se reduce n0iperplaziile adrenale i la persoanele normale n timp ce n sindromul )onn nu se modific.estele de stimulare folosesc deple ia #olemic indus de diuretice (> mg de urosemid* sau maifrec#ent testul postural (%- ore de ortostatism*. @a persoanele normale sau n 0iperplazii, )A8cre te dup ortostatism prelungit n sc0imb n adenomul secretant de aldosteron, )A8 scade.

estele de stabilire a etiopatogeniei /A8, ultima etap de diagnostic, implic n primul r!ndefectuarea e$amenului ) abdominal, intit pe glandele suprarenale, acesta a#!nd o sensibilitatecrescut fa de e$plorarea RMI. Adenomul secretant de aldosteron este o formaiune 0ipodens cudiametrul de peste 4 cm, bine delimitat.

Se poate utiliza i ecografia abdominal sau scintigrafia cu C 4F4- colesterol. Iu ntotdeauna esteu"or de difereniat un adenom unic, care beneficiaz de tratament c0irurgical de o 0iperplazieidiopatic uni sau bilateral la care tratamentul c0irugical nu aduce nici un beneficiu. estul care seimpune n astfel de situaii este cateterizarea #enelor adrenale "i dozarea bilateral a )A8 "icortizolului, stabilirea raportului sau coreciei aldosteronJcortizol "i compararea #alorilor obinutedin cele dou #ene. 9n raport mai mare de %14 sugereaz o secreie unilateral.

)iagnostic!l %i;eren:ial/A din /A8 trebuie diferen iat n primul r!nd de /A esen ial. rebuie luate n considerare

i formele de 0iperaldosteroidism secundar care prezint o AR8 crescut, cu un mecanismulfiziopatologic diferit i cu un conte$t clinic care spri'in diagnosticul1 Cnsuficien cardiac congesti# /ipertensiunea reno#ascular (raportul 8A)J8RA Y4>* /A malign ratamente diuretice prelungite asociate cu diet 0iposodat eocromocitomul /A de sarcin sau indus de contracepti#e )oarctaia de aort

7/24/2019 Cor Tico

27/27

inacti#eaz cortizolul la ni#el renal, transform!ndul n cortizon. )re terea marcat a raportuluicortizolJcortizon este responsabil de legarea cortizolului de receptorii de tip mineralocorticoid. >- %>>mgJzi ca doze de atac apoi 5>-4>> mgJzi (poate da reacii ad#erse de tip ginecomastie, scderealibidoului "i tulburri de erecie la brbai i tulburri de ciclu menstrual la femei*, necesitmonitorizarea frec#ent a ionogramei "i creatininei n primele %-& sptm!ni de tratament?plerenona, un alt antagonist mineralocorticoid se administreaz n doze de = =5 mgJzio

Diureticele care economisesc potasiul (amilorid = 5-45 mgJzi sau triamteren* pot a#ea un efectbenefic asupra 0ipopotasemiei "i A dar I9 sunt considerate medicamente de prima linie n /A8,deoarece nu scad secreia crescut de aldosteron, cu efectele detrimentale cardio#asculare descrise.@a acestea se pot asocia diuretice tiazide n doze mici 4=,5- 5> mg 0idroclotiazid pentru reducerea0iper#olemieio 8entru controlul A se folosesc in0ibitorii enzimei de con#ersie a angiotensinei1 ?nalapril sau)aptopril (=5-5> mgJzi* reduc i secre ia de aldosteron. Se pot asocia i blocante ale canalelor de )A (Iifedipin, Amlodipin*o Restricia de sodiu (sub 4>> m?EJzi*, e$erciiile regulate, e#itarea cre"terii n greutate, aconsumului e$agerat de alcool "i fumatului contribuie la succesul terapiei farmacologice.