1

UNIVERSITATEA „AL. I. CUZA”

FACULTATEA DE FIZICĂ

Contribuții la studiul nanoparticulelor utilizate ca

agenți de contrast în imagistica medicală de

rezonanță nucleară

- Rezumat -

COORDONATOR ŞTIINŢIFIC:

Prof. Univ. Dr. Ovidiu Florin CĂLȚUN

DOCTORAND: Cristin-Petrică CONSTANTIN

2013

2

3

În atenția

..........................................................................................................................

UNIVERSITATEA “ALEXANDRU IOAN CUZA”, IAȘI

Vă face cunoscut că în ziua de 26 septembrie 2013, orele 1000, în Sala L1,

drd. Cristin-Petrică Constantin va susține, în ședința publică, teza de

doctorat:

„Contribuții la studiul nanoparticulelor utilizate ca agenți de contrast

în imagistica medicală de rezonanță nucleară”

în vederea obținerii titlului științific de doctorat în domeniul Fizica.

Comisia de doctorat are următoarea componentă:

Președinte:

Prof. univ. dr. Diana Mardare, Universitatea „Alexandru Ioan

Cuza” din Iași

Conducător științific:

Prof. univ. dr. Ovidiu-Florin Călțun, Facultatea de Fizică,

Universitatea „Alexandru Ioan Cuza” din Iași

Referenți:

Prof. univ. dr. Alexandra-Raluca Iordan, Facultatea de Chimie,

Universitatea „Alexandru Ioan Cuza” din Iași

Prof. univ. dr. Simion Simon, Facultatea de Fizică, Universitatea

“Babeș Bolyai” din Cluj Napoca

Prof. univ. dr. Ioan Poeată, Universitatea de Medicină și

Farmacie „Gr. T. Popa” Iași;

4

Cuprins

Introducere 6 Capitolul 1 Principiile de bază RMN 7 1.1.Rezonanța magnetică nucleară 7 1.2.Precesia Larmor 7 1.3. Timpii de relaxare. Ecuațiile Bloch 8 1.3.1.Timpul de relaxare T1 8 1.3.2. Timpul de relaxare T2 8 1.4.Ecuațiile Bloch 8 1.5.Transformata Fourier 9 1.6.Formarea imaginii în imagistica de rezonanță magnetică 9 1.7.Spațiul k 9 1.8.Artefactele în imagistica de rezonanță magnetică 9 Capitolul II Stadiul actual al cercetărilor în domeniul

agenților de contrast utilizați în imagistica RMN

10 2.1. Agenții de contrast 10 2.1.1.Agenți de contrast pentru secvența T1 10 2.1.2.Agenți de contrast pentru secvența T2 10 2.2.Agenții de contrast cu Gadoliniu 10 2.2.1.Omniscan 11 2.2.2.Multihance 11 2.2.3.Stadiul actual al cercetării în domeniul

agenților de contrast

11 2.3.Nanoparticule de ferite ca agenți de contrast 11 2.4.Oxizii de fier ca agenți de contrast 11 Capitolul III Nanoparticule magnetice și ferofluide

utilizate ca agenți de contrast

12 3.1.Metode de sinteză ale nanoparticulelor magnetice 12 3.1.1. Metoda sol-gel 12 3.1.2. Metoda coprecipitării 12 3.2.Metode de caracterizare structurală a nanopulberilor

12 3.2.1.Difracția de radiație X 12 3.2.2. Microscopia electronică prin

transmisie

12 3.2.3.Microscopia electronică de baleaj 13 3.3.Metode de caracterizare a dispersiilor de nanoparticule 13 3.3.1.Nanosight LM20 13 3.4.Metode de caracterizare magnetică 13 3.4.1.Magnetometrul cu probă vibrantă 13 3.5.Sinteza și caracterizarea nanoparticulelor magnetice 13

5

3.5.1.Ferita de zinc 13 3.5.2.Ferita de cobalt 13 3.5.3.Ferita de zinc dopată cu nichel 13 3.5.4. Ferita de zinc dopată cu cobalt 15 Capitolul IV Rezultate experimentale de imagistică 17 4.1.Metode de obținere și prelucrare a imaginilor pe fantomuri 18 4.1.1.Ferite de tipul MFe2O4 ca agenți de

contrast

18 4.1.2. Nanoparticule din seriile CoxZn1-

xFe2O4 și NixZn1-xFe2O4 ca agenți de contrast

18 4.1.3.Studiul seriei CoxZn1-xFe2O4 ca agent

de contrast

20 4.2.Metode de prelucrare a imaginilor RMN a dispersiilor de

nanoparticule

22 4.3.Caracteristicile dispersiilor în diverse lichide 23 4.3.1.Ferita de zinc 23 4.3.2.Agentul de contrast Multihance 23 4.3.3.Agentul de contrast Omniscan 24 Capitolul V. Considerații cu privire la factorii care

influențează contrastul

25 5.1.Studiul influenței metodei de sinteză a nanoparticulelor de

ferită asupra imaginilor RMN

26 5.2.Studiul influenței microstructurii și dimensiunii medii de

particulă asupra contrastului imaginilor RMN

26 5.3.Studiul influenței magnetizației și a dimensiunilor medii de

particulă asupra imaginilor RMN

27 5.4.Studiul influenței susceptibilității asupra imaginilor RMN 28 Concluzii generale 28 Bibliografie 29 Lucrări în reviste cotate ISI 31 Lucrări in reviste non-ISI

33

6

Introducere

Rezonanța magnetică nucleară a cunoscut o vastă aplicație

în domeniul de cercetare cât și în cel medical, în special în scop de

diagnostic a unor patologii tumorale. Doarece țesutul tumoral și cel

patologic prezintă contrast asemănător în imagistica medicală de

rezonanță magnetică, s-a recurs la utilizarea de agenți de contrast.

Primii agenți de contrast utilizați sunt cei care au la bază

nanoparticule de gadoliniu, mai precis chelații de gadoliniu. Aceștia

sunt utilizați datorită proprietăților magnetice și biocompatibilității

cu țesutul uman. O altă categorie de agenți de contrast utilizați în

special în America sunt cei bazați pe nanoparticule de fier.

În ultimii ani cercetarea asupra agenților de contrast a

cunoscut o vastă dezvoltare, datorită și faptului că imagistica prin

rezonanță magnetică are aplicații din ce în ce mai ample. Tema de

cercetare a nanoparticulelor cu aplicație în imagistica medicală este

de actualitate internațională și prezintă multe arii de cercetare.

Această lucrare este structurată pe două părți: în prima

parte tratează fenomenul de rezonanță magnetică și stadiul actual al

cercetărilor agenților de contrast, iar în cea de a doua parte sunt

prezentate contribuțiile personale asupra studiului influenței

nanoparticulelor asupra contrastului în imagistica medicală de

rezonanță magnetică.

În Capitolul 1 sunt prezentate principiile de bază ale

fenomenului de rezonanță magnetică. De asemenea, sunt descrise

fenomenele de relaxare longitudinală și transversală a momentelor

magnetice supuse unui câmp magnetic, precum și principiul de

formare a imaginilor RMN.

În prima parte a Capitolului 2 este prezentat modul de

acțiune a agenților de contrast asupra momentelor magnetice ale

protonilor, iar în cea de a doua parte este detaliată o scurtă

prezentare a stadiului actual al cercetărilor asupra nanoparticulelor

utilizate ca agenți de contrast.

Capitolul 3 prezintă metodele de sinteză a nanoparticulelor

utilizate în studiul influenței asupra contrastului în imagistica

medicală. Sunt descrise proprietățile structurale și magnetice ale

feritei de zinc, cobalt și nichel, precum și a seriilor de ferită CoxZn1-

7

xFe2O4 și NixZn1-xFe2O4, cu x de la 0 la 1, sintetizate prin metoda

sol-gel autocombustie.

În Capitolul 4 sunt detaliate studiile realizate asupra

dispersiilor nanoparticulelor de ZnFe2O4, NiFe2O4, CoFe2O4 și

seriilor de ferită cu formula generală CoxZn1-xFe2O4 și NixZn1-

xFe2O4, (x de la 0 la 1) în fantomuri de agar. Din imaginile obținute

pentru aceste fantomuri s-au evidențiat contribuțiile momentelor

magnetice ale nanoparticulelor de ferită asupra timpilor de relaxare

longitudinali și transversali. În cazul feritei de zinc sintetizată prin

metoda sol-gel autocombutie s-a realizat un studiu al influenței

concentrației asupra contrastului în imagistica medicală.

Capitolul 5 conține un studiu comparativ al factorilor ce țin

de contrastul în imagistica medicală. Aici sunt prezentate comparații

între metodele de sinteză, agentul de combustie, dimensiunea medie

și morfologia nanoparticulelor și proprietățile magnetice.

În încheiere sunt prezentate Concluziile generale ale

acestui studiu.

Capitolul I. Principiile de bază RMN

1.1. Rezonanța magnetică nucleară

Conceptul de rezonanță magnetică a fost utilizat o dată cu

descoperirea spinului nuclear (George Uhlenbeck și Samuel

Goudsmit, 1925), urmat apoi de studiul interacțiunii dintre spin și

câmpul magnetic [1]. Fenomenul de rezonanță magnetică a fost

aplicat pentru prima dată în chimie și fizică în studiul moleculelor

[2]. Posibilitatea utilizării rezonanței magnetice în studiul țesutului

viu a crescut, în special atunci când s-a observat că țesuturile

normale și cele anormale pot fi diferențiate cu ajutorul acesteia.

Aproximativ patru decenii au trecut până la dezvoltatea unei

instalații de rezonanță magnetică, care a cunoscut un succes foarte

mare. Acest lucru a început din anul 1922, când Otto Stern și Walter

Gerlach au observat experimental cuantificarea spinului electronic.

În 1937, Isidor I. Rabi (premiul Nobel în Fizică, 1944) a observat

fenomenul de rezonanță magnetică nucleară (RMN) în fascicul

molecular.

8

1.2. Precesia Larmor

Ecuațiile Larmor descriu precesia magnetizației în procesul

de magnetizare și sunt deduse din teoria electromagnetismului

clasic. Utilizând relația momentului magnetic, momentul de torsiune

( ) este dat de produsul vectorial dintre momentul magnetic ( ) și

câmpul magnetic aplicat ( ) [3].

1.3 Timpii de relaxare. Ecuațiile Bloch

1.3.1. Timpul de relaxare T1

Magnetizația de echilibru ( ) se obține atunci când

vectorul magnetizație este aliniat de-a lungul câmpului magnetic

aplicat . Dacă asupra sistemului se acționează cu un câmp

magnetic sub forma unui puls de radiofrecvență, orientat sub un

unghi de 90o, atunci valoarea magnetizației Mz scade până la

valoarea 0. Energia pulsului RF trebuie să fie mai mare sau egal cu

energia dintre cele două stări energetice ale spinilor. Timpul necesar

ca magnetizația să revină la valoarea de echilibru se numește

timp de relaxare spin-rețea sau timp de relaxare longitudinal (T1).

1.3.2. Timpul de relaxare T2

După oprirea pulsului RF, are loc fenomenul invers –

magnetizația transversală Mxy descrește rapid, până la valoarea de

echilibru, fiind caracterizată de timpul de relaxare transversal T2 sau

timpul de relaxare spin-spin.

1.4. Ecuațiile Bloch

Până în prezent nu s-au luat în considerare interacțiunile

dintre spin și mediul în care se află. A fost discutat doar cazul ideal.

În practică, este necesar să se țină cont și de câmpurile magnetice și

electrice interne cauzate de aceste interacțiuni, deoarece acestea pot

induce mișcări adiționale magnetizației. Această problemă a fost

9

studiată de către Bloch [4]. Acesta a propus un set de ecuații care

descriu evoluția unui sistem de spini.

1.5. Transformata Fourier

Transformata Fourier conține informații despre partea reală

și cea imaginară pentru o fază bine definită. Pentru scurtarea

timpului în metoda Fourier, se scanează spațiul k pe jumătate și apoi

se reconstruește cealaltă jumătate utilizând proprietățile simetriei

Hermitiene a transformatei Fourier pentru semnalul RMN, S(-k) =

S*(k).

1.6. Formarea imaginii în imagistica de rezonanță magnetică

Pentru achiziția unei imagini RMN se excită o mică felie

din eșantion. Aceasta se poate face aplicând simultan un gradient de

câmp magnetic și un puls selectiv. Modularea amplitudinii în timp

este necesară pentru a excita doar o secțiune limitată din spectru de

frecvențe. În prezența unui gradient de câmp magnetic un astfel de

puls va excita doar o porțiune îngustă din probă (vom folosi

denumirea de slice pentru o secțiune mică din proba de scanat).

Grosimea slice-ului este proporțională cu lățimea spectrului. Acest

efect se poate observa pentru variația spațială a magnetizării, în

urma aplicării unui puls rectangular pe durata de timp, th, în prezența

gradientului pe aza z, Gz.

1.7. Spațiul k

Spațiul k este un concept deosebit în tehnica de imagistică

RMN, acesta fiind utilizat pentru achiziția datelor și reconstrucția

acestora pentru vizualizare. Spațiul k poate fi definit ca o platformă

abstractă pe care se achiziționează datele, poziționează și apoi sunt

transformate în imagine. Spațiul k trebuie să fie completat cu toate

datele înainte ca imaginea să fie reconstruită. [5].

1.8. Artefactele în imagistica de rezonanță magnetică

Artefactele sunt zgomote suprapuse peste semnalul dat de

relaxarea spinilor și pot afecta imaginea obținută. Artefactele depind

de mai mulți factori, cum ar fi artefactele datorate pacientului și cele

10

datorate tehnicii. Artefactele datorate pacientului țin strict de

mișcările voluntare sau de mișcările involuntare ale organelor

interne ale pacientului. Artefactele de tehnică provin de la alegerea

incorectă a parametrilor de scanare și/sau defecțiuni ale instalației

RMN [6].

1.9. Echipamentul RMN utilizat în diagnosticul medical

Instalația de rezonanță magnetică nucleară este formată din

următoarele componente: magnetul, sistemul de bobine care creează

gradienți de câmp magnetic, sistemele de detecție (antenele de

radiofrecvență), sistemul de recepție și computerul [7].

Capitolul II. Stadiul actual al cercetărilor în

domeniul agenților de contrast utilizați în imagistica

RMN

2.1. Agenții de contrast

Agenții de contrast joacă un rol important în imagistica

medicală de rezonanță magnetică nucleară. Produșii de contrast sunt

în principal utilizați pentru a crește contrastul imaginilor RMN.

Sunt mai multe tipuri de produși de contrast utilizați în prezent:

înglobați în fluidul extracelular (ECF), agenți intravenoși și agenți

specifici pentru anumite țesuturi sau organe.

2.1.1 Agenți de contrast pentru secvența T1

Agenți de contrast utilizați pentru secvența T1 sunt în

general ioni metalici paramagnetici. În prezent, cel mai utilizat ion

paramagnetic este gadoliniu (Gd). Acesta posedă 7 electroni

neîmperecheați ceea ce conduce la un moment magnetic mare a

fiecărei particule. Ionii metalici de Mn2+

și Fe2+

prezintă un bun

contrast în secvența T1 deoarece prezintă și ei momente magnetice

mari [8].

2.1.2 Agenți de contrast pentru secvența T2

Substanțele superparamagnetice sau cele feromagnetice,

induc neomogenități ale câmpului magnetic, acestea accelerând

11

defazajul protonilor, deci diminuând timpul de relaxare T2. De

multe ori este mai ușor să influențăm scăderea timpului de relaxare

spin-spin (T2) utilizând agenți superparamagnetici. Unele dintre

aceste substanțe de contrast sunt nanoparticule oxidice de fier,

magnetită (Fe3O4) sau maghemită (γ-Fe2O3) cu diametrul mediu

situat în intervalul 5-50 nm.

2.2. Agenții de contrast cu Gadoliniu

Gadoliniu este paramagnetic din punct de vedere magnetic.

Suspensiile de chelați de gadoliniu sunt utilizate ca agenți de

contrast în imagistica de rezonanță magnetică. Nanoparticulele de

chelați de Gd au dimensiuni cuprinse în intervalul 5-100 nm și sunt

dispersate într-o soluție injectabilă.

2.2.1 Omniscan

Agentul de contrast Omniscan conține 287 mg

gadodiamide dizolvată în soluție injectabilă și este utilizat în general

pentru diagnosticarea tumorilor sistemului nervos central.

2.2.2 Multihance

Fiecare mililitru de agent de contrast Multihance conține

0,529 g de gadobenate dimeglumină dizolvată în soluție injectabilă.

2.2.3 Stadiul actual al cercetării în domeniul agenților de

contrast

Numeroase articole, în special cele publicate în reviste din

domeniul medicină, descriu importanța agenților de contrast în

diagnosticarea diferitelor tumori sau leziuni vasculare, chiar și cele

de dimensiuni de ordinul milimetrilor [9].

2.3. Nanaoparticule de ferite ca agenți de contrast

Tendința în domeniul medical este de a dezvolta în

permanență aparatură și accesorii medicale pentru a vizualiza cât

mai bine regiunile anatomice, tumorile și infiltrațiile acestora. O

12

nouă gamă de agenți de contrast care sunt în prezent în cercetare și

dezvoltare sunt feritele.

2.4. Oxizii de fier ca agenți de constrast

Agenții pe bază de gadoliniu, de ferite și de oxizi de fier care au fost

studiați au efect asupra timpului de relaxare, ceea ce confirmă că

aceștia pot să fie utilizați în tehnica RMN. Pentru a fi utilizate ca

agent de contrast aceste substanțe trebuie să treacă testele de

biocompatibilitate cu organismul uman. Cu scopul de a obține o

biocompatibilitate ridicată o tehnică importantă este aceea a învelirii

lor în polimeri. Din cauza toxicității ridicate unele ferite pot fi

acceptate în cantități mici în corpul uman. Toate studiile descrise

mai sus s-au realizat în laboratoare, utilizând instalații RMN cu

intensități ale câmpului magnetic mare și diluând cantități diferite

de nanoparticule magnetice în apă.

Capitolul III. Nanoparticule magnetice și ferofluide utilizate ca

agenți de contrast

3.1. Metode de sinteză ale nanoparticulelor magnetice

3.1.1. Metoda sol-gel

Metoda de sinteză sol-gel este cea mai des utilizată în

sinteza nanostructurilor metalice oxidice. În sinteza sol-gel, pe lângă

procesele fizice și chimice întâlnite se mai asociază și fenomene

precum hidroliza, polimerizarea, gelifierea, condensarea, uscarea și

densificarea [10].

3.1.2 Metoda coprecipitării

Metoda coprecipitării este cea mai utilizată în sinteza

oxidului de fier (Fe3O4 sau γFe2O3) din soluție apoasă de sare de

Fe2+

/Fe3+

adăugând o bază. Coprecipitarea este utilizată și în

medicină pentru a lega un antigen împreună cu un complex antigen-

anticorp [11].

3.2. Metode de caracterizare structurală a nanopulberilor

3.2.1. Difracția de radiație X

13

Difracția de radiație X este o tehnică nedestructivă pentru

determinarea proprietăților structurale: parametrul de rețea,

dimensiunea grăunților, compoziția fazelor. Cu ajutorul acestei

metode se mai pot obține informații despre faza cristalină,

aranjamentul atomic și se poate măsura grosimea filmelor subțiri sau

a structurilor multi-strat [12].

3.2.2. Microscopia electronică prin transmisie

Microscopia electronică prin transmisie (TEM) oferă date

despre proprietățile structurale sau ultrastructurale ale structurii

interne a solidelor, ceea ce cu un microscop optic nu este posibil de

vizualizat.

3.2.3 Microscopia electronică de baleaj

Cu ajutorul tehnicii SEM se pot analiza probe de dimensiuni

mari, de ordinul milimetrilor. Probele trebuie să fie conductoare

electric, deoarece în cazul în care nu sunt în timpul procesului de

scanare se vor încărca electrostatic dând naștere unui potențial

negativ [13].

3.3. Metode de caracterizare a dispersiilor de nanoparticule

3.3.1 Nanosight LM20

În studiul dimensiunilor nanoparticulelor, cei de la NanoSight

au dezvoltat un instrument unic care permite urmărirea particulelor

aflate în mișcare Browniană într-o suspensie lichidă. Această

tehnică este o alternativă la tehnica DLS (Dynamic Light

Scattering). Tehnica de analiză a nanoparticulelor aflate în mișcare

(NTA – Nanoparticle Tracking Analysis) este o metodă directă de

vizualizare și analizare în timp real a nanoparticulelor. Mișcarea

Browniană a nanoparticulelor este analizată cu ajutorul unui

microscop iluminat cu un fascicol laser (30 mW, 635 nm), prevăzut

cu o cameră CCD. Cu ajutorului softului dedicat, se analizează

fiecare particulă în parte, permițând determinarea dimensiunii

nanoparticulelor (a diametrului hidrodinamic).

3.4. Metode de caracterizare magnetică

3.4.1 Magnetometrul cu probă vibrantă

14

Magnetometrul cu probă vibrantă (VSM – Vibrating

Sample Magnetometer) a fost dezvoltat de către S. Foner în anul

1956. Cu ajutorul acestei instalații se pot măsura proprietățile

magnetice ale materialelor.

3.5. Sinteza și caracterizarea nanoparticulelor magnetice

3.5.1 Ferita de zinc

Nanoparticulele de ferită de zinc, cu formula generală,

ZnFe2O4, au fost sintetizate prin metoda sol-gel auto-combustie în

laboratorul Facultații de Chimie, Universitatea “Al. I. Cuza” Iași,

sub îndrumarea domnului Prof. Dr. Nicolae Palamaru. În acest sens,

s-au utilizat ca precursori nitrați metalici, iar ca agent chelator de

combustie acidul citric.

Din analiza difractogramelor XRD pentru proba tratată

termic la 900oC (Fig. 3.7) s-a observat că ferita de zinc este de tip

spinel.

Fig. 3.7. Difractograma XRD pentru proba tratată termic

la temperatura de 900oC [14].

3.5.2 Ferita de cobalt

Nanoparticulele de ferita de cobalt, cu formula generală,

CoFe2O4, au fost sintetizate prin procesul de combustie la

temperatură joasă, în laboratorul Facultații de Chimie, Universitatea

“Al. I. Cuza” Iași, sub îndrumarea dl. Prof. Dr. Nicolae Palamaru.

Parametrii de rețea obținuți din difractogramele XRD, Fig.

3.9, pentru pulberile de ferită de Co sunt a=8.3802 Å, aceștia fiind

in concordanță cu literatura de specialitate [15]. În urma

15

măsurătorilor de structură se constată că ferita de cobalt sintetizată

prin combustie prezintă o structură spinelică cubică cu fcc.

Măsurătorile magnetice ne arată că ferita de cobalt prezintă

proprietăți magnetice care recomandă utilizarea lor în aplicații

practice, Fig. 3.10. Tratamentul termic la care a fost supusă proba a

dus la creșterea dimensiunii medii de grăunte și scăderea valorii

câmpului coercitiv.

20 30 40 50 60 70 80

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

CoFe2O

4

[440]

[511]

[422]

[400]

[311]

[220]

Inte

ns

ity

(a

u)

theta (degree)

Fig.3.9. Difractograma XRD pentru ferita de cobalt tratată

la temperatura de 850oC[16].

a)

-8000 -4000 0 4000 8000

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

M

(em

u/g

)

H (Oe)

CoFe2O

4

b)-4000 0 4000

-125

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

125

M

(em

u/g

)

H (Oe)

CoFe2O

4

Fig. 3.10. Curba de histerezis pentru CoFe2O4 calcinată la

temperatura de: a) 650oC și b) 850

oC [16].

3.5.3 Ferita de zinc dopată cu nichel

Ferita de zinc dopată cu nichel a fost obținută prin metoda de

combustie sol-gel, utilizând ca agent de combustie acidul tartric, în

laboratorul Facultații de Chimie, Universitatea “Al. I. Cuza” Iași,

sub îndrumarea dl. Prof. Dr. Nicolae Palamaru. Formula generală

16

pentru ferita de zinc dopată cu nichel este: NixZn1-xFe2O4 (x=0, 0.2,

0.4, 0.6, 0.8, 1), notată cu ZF, NZF0.2, NZF0.4, NZF0.6, NZF0.8,

NF, unde ZF este ZnFe2O4 și NF este NiFe2O4 [17].

Difractogramele XRD pentru ferita de Ni-Zn sunt prezentate în

Fig. 3.11. Din analiza acestora se observă că picul cel mai înalt este

la valoarea 2θ=35o și se regăsește la toată seria de ferită. Acesta este

atribuit indicelui (311) și este tipic pentru faza de spinel. Toate

picurile din difractograme au fost identificate și sunt în concordanță

cu baza de date oferită de Centrul Internațional pentru date de

difracție (International Centre for Diffraction Data) [18].

Fig. 3.11. Difractograma XRD pentru NixZn1-xFe2O4

tratată la 700oC [17].

Fig. 3.12. Proba de ZF este paramagnetică, iar odată cu

creșterea concentrației de Ni, mangetizația crește până la valoarea de

55 emu/g. Aceasta ne sugerează că probele sunt un amestec de

particule ferimagnetice de dimensiuni mai mari decât dimesiunea

critică și particule cu dimensiuni mai mici decât dimensiunea critică

care se comportă superparamagnetic. Se observă o îmbunătățire

treptată a proprietăților magnetice odată cu creșterea concentrației

ionilor de Ni.

17

Fig. 3.12. Curba de histerezis, la temperatura camerei

pentru pulberile de ferită NixZn1-xFe2O4, tratate termic la

temperatura de 700oC [17].

3.5.4 Ferita de zinc dopată cu cobalt

Ferita de zinc dopată cu cobalt a fost obținută prin metoda

de combustie sol-gel, utilizând ca agent de combustie acidul tartric,

în laboratorul Facultații de Chimie, Universitatea “Al. I. Cuza” Iași,

sub îndrumarea dl. Prof. Dr. Nicolae Palamaru. Formula generală

pentru ferita de zinc dopată cu cobalt este: CoxZn1-xFe2O4 (x=0, 0.2,

0.4, 0.6, 0.8, 1) [19].

Difractogramele XRD au evidenția formarea fazei spinelice

pure pentru toate probele. Picul cel mai intens și caracteristic pentru

structura de tipul spinelică s-a înregistrat la 2θ = 35o, Fig. 3.13.

Forma nanopaticulelor de ferita de zinc substituită cu cobalt este

cubică [19].

Fig. 3.13. Difractograma XRD pentru CoxZn1-xFe2O4 [8].

Variaţia magnetizaţiei probelor din seria CZF cu câmpul

magnetic aplicat (maxim 10 kOe), a fost studiată la temperatura

camerei şi reprezentată sub forma curbelor de magnetizare în Fig.

3.14. Se observă faptul că odată cu creşterea conţinutului de Co în

ferita de Zn creşte valoarea magnetizaţiei de saturaţie, iar trecerea de

la comportarea paramagnetică (probele ZF, CZF02) la cea

ferimagnetică (CZF04, CZF06, CZF08, CF) are loc sub influenţa

cationilor magnetici de Fe3+

, respectiv de Co2+

din subreţeaua B,

care contribuie la creşterea magnetizării totale a probelor studiate.

Dimensiunea mică a nanoparticulelor şi existenţa unui număr mare

de monodomenii pot conduce la scăderea valorii magnetizaţiei de

18

saturaţie, această scădere fiind amplificată de mişcarea pereţilor

domeniilor de magnetizare [19].

Fig.3.14. Curbele de magnetizare pentru probele

din seria CZF.

Capitolul IV. Rezultate experimentale de imagistică

4.1. Metode de obținere și prelucrare a imaginilor pe

fantomuri

4.1.1 Ferite de tipul MFe2O4 (M = Co, Zn, Ni) ca agenți

de contrast

Studiul prezent și-a propus determinarea influenței

nanoparticulelor de ferită de zinc (ZnFe2O4), ferită de cobalt

(CoFe2O4) și ferită de nichel (NiFe2O4) asupra contrastului

imaginilor medicale RMN. Aceste nanoparticule au fost sintetizate

prin metoda sol-gel auto-combustie în laboratorul Facultații de

Chimie, Universitatea “Al. I. Cuza” Iași, sub îndrumarea domnului

Prof. Dr. Nicolae Palamaru. Rezultatele au fost comparate cu

rezultatele obținute în cazul utilizării a doi agenți de contrast,

existenți pe piața medicamentelor din România (Omniscan® și

Multihance®).

În acest scop au fost realizate un număr de 6 fantomuri

bazate pe agar care simulează țesutul uman și a cărui imagine în

imagistica de rezonanță magnetică este comparabilă cu cea a

țesutului uman. Pentru realizarea fantomurilor s-au utilizat 900 mL

apă distilată, 0.28 g clorură de nichel (NiCl2), 30 g agar, 5 g clorură

de sodiu (NaCl) și 0.25 g azidă. Clorura de sodiu se adaugă pentru a

crește conductivitatea fantomului [20].

19

Compoziția realizată din materialele de mai sus a fost

împărțită în 6 părți egale, de 160mL fiecare. În primele 3 fantomuri

au fost introduse câte 0.5 g de ferită (CoFe2O4, ZnFe2O4, NiFe2O4).

În alte două fantomuri s-a introdus 1 mL de substanță de contrast,

Omniscan, respectiv Multihance, care conține 0.5 g de gadoliniu.

Acestea sunt formate din nanoparticule de chelați de gadoliniu (Gd):

gadodiamida (GdDPTPA-BMA) și acidul gadobenic. Ultimul

fantom este martorul, acesta conținând numai agar.

Fantomurile au fost scanate la o instalație RMN prevăzută

cu un magnet permanent, cu intensitatea câmpului magnetic de 0.4

T, folosind bobina de cap. În urma scanării fantomurilor la instalația

RMN au fost obținute imagini în secvențe T1 și T2. În Fig. 4.6 a)

sunt prezentate imaginile axiale, în secvența T1, obținute în urmă

scanării fantomurilor de agar cu dispersie de nanoparticule de ferită

de zinc, nichel și cobalt. Imaginile axiale ale acestor fantomuri

obținute în secvența T2 sunt prezentate în Fig. 4.6 b).

Din analiza imaginilor de mai sus, se observă că

fantomurile care conțin substanță de contrast paramagnetică (Gd)

prezintă contrast pozitiv în secvența T1 (Fig. 4.5), ceea ce confirmă

și rezultatele prezentate din literatură. Pe lângă acestea și

fantomurile cu feritele de Ni și Co prezintă contrast moderat în

secvența T1, apropiat de cele pe bază de Gd. Se demonstrează astfel

că feritele de Ni și Co pot fi o soluție de agenți de contrast pentru

secvențele T1, prin creșterea concentrației de nanoparticules sau

utilizarea de nanoparticule cu dimensiuni situate în intervalul 50-150

nm. Influența contrastului în imagistica de rezonanță magnetică este

dată și de proprietățile magnetice ale nanoparticulelor. Pentru ca

acestea să poată fi utilizate în imagistica medicală de rezonanță

magnetică, este necesară biocompatibilizarea lor, prin învelirea în

polimeri.

Ferita de Zn în secvența T1 nu prezintă contrast, imaginea

acesteia fiind întunecată. În schimb aceasta prezintă semnal intens în

secvența T2, având drept efect scurtarea timpului de relaxare T2,

Fig. 4.6. b) Ferite de cobalt, nichel și agenții cu Gd prezintă

imagine întunecată în secvența T2.

Ferita de Zn în secvența T1 nu prezintă contrast, imaginea

acesteia fiind întunecată. În schimb aceasta prezintă semnal intens în

secvența T2, având drept efect scurtarea timpului de relaxare T2,

20

Fig. 4.6. Ferite de cobalt, nichel și agenții cu Gd prezintă imagine

întunecată în secvența T2.

Fig 4.6. Reprezentarea imaginilor RMN: a) imagine în secvența T1,

b) imagine în secvența T2.

4.1.2. Nanoparticule din seriile CoxZnx-1Fe2O4 și NixZnx-

1Fe2O4 (x = 0; 0.2; 0.4; 0.6; 0.8; 1) ca agenți de contrast

Ne-am propus să studiem influența nanoparticulelor de

ferită de zinc dopată cu nichel și cobalt, pentru diferite concentrații,

asupra contrastului imaginilor de rezonanță magnetică nucleară.

Am urmărit să analizăm contribuția ionilor de cobalt și nichel asupra

contrastului în imagistica medicala de rezonanță magnetică, atunci

când substituie ionii de zinc.

În studiul influenței feritelor de CoxZnx-1Fe2O4 (x = 0; 0.2;

0.4; 0.6; 0.8; 1) și NixZnx-1Fe2O4 (x = 0; 0.2; 0.4; 0.6; 0.8; 1) asupra

contrastului imaginilor IRM s-a recurs la realizarea de fantomuri de

agar în care au fost dispersate nanoparticule de ferite și agenți de

contrast comerciali (utilizați ca și martori). Nanoparticule de ferită

de zinc dopate cu cobalt, respectiv nichel au fost sintetizate prin

metoda sol-gel auto-combustie în Laboratorul Facultații de Chimie,

Universitatea “Al. I. Cuza” Iași, sub îndrumarea domnului Prof. Dr.

Nicolae Palamaru, metodă de sinteză și caracterizare descrisă în

capitolul III.

Pentru realizarea fantomurilor s-au utilizat 2500 mL apă

distilată, 75 g agar, 12.5 g clorură de sodiu (NaCl) și 0.625 g azidă.

Soluţia obţinută prin amestecarea acestor materiale a fost împărţită

21

în 15 părţi egale a câte 160 mL fiecare. În două eşantioane s-a

introdus 0.1 mL de agent de contrast, Omniscan şi respectiv

Multihance, utilizate în imagistica de rezonanţă magnetică. În alte

16 eşantioane au fost introduse câte 0.5 g de ferită din seriile de mai

sus menționate. Ultimul fantom a fost considerat martorul; acesta

fiind constituit din agar, fără a dispersa nanoparticule sau alte

substanțe de contrast.

Acestea au fost scanate utilizând aceeași instalație RMN, la

fel ca și în cazul fantomurilor cu ferite de forma MFe2O4 (M = Co,

Zn, Ni).

Din analiza imaginilor din Fig. 4.13 a) și b) se observă că

în secvența T1, fantomul cu agent de contrast Omniscan și

Multihance prezintă contrast pozitiv, iar în secvența T2 acesta nu

mai prezintă contrast pozitiv. Aceste date sunt în concordanță cu

datele din literatură [21]. Fantomul care conține ferită CoxZn1-

xFe2O4 (x = 0) prezintă contrast pozitiv în secvența T2. Imaginea

fantomului în care au fost dispersate particule de ferită în care x = 2

prezintă în secvența T2 un contrast moderat pozitiv. O dată cu

creșterea concentrației de cobalt, intensitatea semnalului în secvența

T2 scade semnificativ. Așa cum am văzut în subcapitolul 4.1 și în

datele experimentale realizate și de alte echipe de cercetare, ferita de

zinc influențează timpul de relaxare T2, iar ferita de cobalt

influențează timpul de relaxare T1. În cazul feritei de zinc dopată cu

cobalt, aceasta nu mai prezintă influență asupra timpilor de relaxare

(T1, T2), în special pentru valori ale concentrațiilor x > 0.6.

a) b)

Fig. 4.13. Reprezentarea imaginilor fantomurilor în care

au fost dispersate nanoparticule din seria de ferită, scanate la o

instalație RMN de 0.4T: a) secvența T2 și b) secvența T1.

22

4.1.3. Studiul seriei CoxZnx-1Fe2O4 ca agent de contrast

Următorul pas a constat în studiul influenței

nanoparticulelor de ferită cu formula chimică CoxZnx-1Fe2O4 (cu x=

0, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1), sintetizate prin coprecipitare, asupra

contrastului imaginilor obținute în imagistica medicală de rezonantă

magnetică. Seria de ferită a fost sintetizată în cadrul

Departamentului de Chimie-Fizică, de la Universitatea Saarland,

Germania. Rezultatele au fost comparate cu rezultatele obținute

pentru ferita de zinc cu aceleași proprietăți, dar sintetizată prin

metoda sol-gel auto-combustie. Prepararea fantomurilor a fost

identică cu cele din paragrafele anterioare, inclusiv au fost folosite

aceleași concentrații de ferită și de agent de contrast. Fantomurile de

agar cu conținut de nanoparticule de ferită de CoxZnx-1Fe2O4 (cu x=

0, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1), de Multihance (Braco), de Omniscan (GE) si

martorul (fantomul de agar) au fost scanate la aceeași instalație

RMN (Hitachi, Japonia), utilizând aceleași geometrii și parametri de

scanare. Imaginile obținute în secvențele T1 și T2 sunt prezentate în

Fig. 4.21.

Fig. 4.21. Prezentarea imaginilor scanate cu ajutorul instalației

RMN, pentru secvențele T1 și T2 [22].

În Fig. 4.21 s-a notat cu O imaginea pentru fantomul cu

agent de contrast Omniscan, martorul a fost notat cu M, iar fantomul

notat cu Mh este cel cu conținut de Multihance. Pentru seria de ferită

CoxZnx-1Fe2O4 s-a făcut notația fantomurilor în funcție de cantitatea

de dopant.

Din Fig. 4.21 se observă că fantomurile cu conținut de

Omniscan și Multihance prezintă contrat pozitiv în secvența T1,

ceea ce este în concordanță cu datele obținute în literatură [23] și

cele obținute și pentru ferita de zinc dopată cu cobalt, sintetizată prin

metoda sol-gel auto-combustie. Martorul prezintă semnal diferit în

cele două secvențe, acesta simulând țesutul sănătos [24].

23

4.2. Metode de prelucrare a imaginilor RMN a dispersiilor de

nanoparticule

Ne-am propus să realizăm un studiu asupra dispersiilor

nanoparticulelor de ferite în soluții apoase. În acest scop am utilizat

ferita de zinc, care determină contrast în secvența T2 și agent de

contrast Multihance, care are la bază chelați de gadoliniu și prezintă

contrast în secvența T1. Pentru realizarea dispersiilor s-au utilizat

diferite cantități de ferită de zinc: 0.003g, 0.006g, 0.015g, 0.03g,

0.06g, 0.15g, 0.3g. Acestea au fost dispersate în 10 mL apă

deionizată ultrapură. Și în cazul agentului de contrast, s-au dispersat

concentrații de 0.03 mL, 0.06 mL și 0.1 mL, în 10 mL apă

deionizantă. Un flacon cu conținut doar de apă deionizată a fost

utilizat ca martor.

Flacoanele preparate cu diluții au fost scanate la instalația

RMN Aperto 0.4T, utilizând aceeași parametri de scanare ca și

pentru celelalte fantomuri. Imaginile rezultate sunt prezentate în Fig.

4.22.

a) b)

Fig. 4.22. Imaginile fantomurilor conținând suspensiide ferită de

zinc și Multihance: a) secvența T2, b) secvența T1.

4.3. Caracteristicile dispersiilor în diverse lichide

4.3.1 Ferita de zinc

Dimensiunea medie a nanoparticulelor a fost determinată

prin metoda optică, cu ajutorul unui analizor (microscop) a

mișcărilor nanoparticulelor în lichid, Nanosight LM 20, din cadrul

Laboratorului de Fizica Stării Solide.

Determinarea dimensiunii medii a particulelor de ferită de

zinc, sintetizată prin metoda sol-gel autocombustie [22], s-a realizat

24

prin dispersarea feritei în ser fiziologic și introducerea suspensiei în

caseta de lucru. Experimentul s-a realizat la o temperatură de

26.15oC. Vâscozitatea dispersiei în timpul determinărilor a fost de

0.87 cP, iar concentrația de nanoparticule a fost determinată ca fiind

egală cu valoarea de 11.59×108 particule/mL. Timpul de înregistrare

a mișcărilor nanoparticulelor a fost de 60 secunde, particulele având

o viteză medie de mișcare de 2025 nm/s. Valorile de mai sus au fost

determinate dintr-un număr total de 1550 de particule pentru care au

fost detectate și determinată mișcarea completă. În Fig. 4.25 este

reprezentată histograma distribuțiilor dimensiunilor nanoparticulelor

de ferită de zinc în funcție de concentrația acestora în dispersie. Se

constată că dimensiune medie a nanoparticulelor de ferită de zinc

este de 61 nm, ceea ce este în concordanță cu valorile obținute din

TEM [22].

Fig. 4.25. Reprezentarea histogramei distribuțiilor

nanoparticulelor de ferită de zinc pe dimensiuni.

4.3.2. Agentul de contrast Multihance

Determinarea dimensiunilor nanoparticulelor agentului de

contrast Multihance a fost realizată cu ajutorul instalației Nanosight

LM 20. Pentru aceasta, s-a realizat o diluție formată din apă distilată

și Multihance în raport de 2:1. Măsurătorile au fost realizate la o

temperatură de 26.15oC. Vâscozitatea diluției în timpul

determinărilor a fost de 0.87 cP, iar timpii de achiziție a datelor au

fost de t = 10 și 100s. În Fig. 4.26 sunt prezentate concentrațiile

nanoparticulelor de chelat de gadoliniu în funcție de dimensiunea

acestora, pentru diferiți timpi de achiziție. Din analiza graficelor din

Fig. 4.26 se observă că o dată cu creșterea timpului de achiziție de la

10 la 100s, concentrația nanoparticulelor de gadoliniu din suspensie

25

scade de la 8*106 particule/ml la 4∙10

6 particule/mL. Pentru timpul

de achiziție t=10s, dimensiunea medie de particulă este aproximativ

egală cu 40 nm, iar la timpul de t=100s, dimensiunea medie de

particulă este de 34 nm. Timpii lungi de achiziție pun în evidență și

dimensiunile mari ale particulelor (900 nm), acestea fiind în general

datorate aglomerărilor de particule. Deoarece softul microscopului

realizează o mediere în timp a dimensiunilor nanoparticulelor, se

constată că la timpi lungi de înregistrare a mișcărilor

nanoparticulelor în suspensie, dimensiunea acestora scade.

a) b)

Fig. 4.26. Reprezentarea grafică a concentrației nanoparticulelor

din suspensie în funcție de dimensiunea acestora, pentru diferiți

timpi de achiziție: a) 10s, b) 100s.

4.3.3. Agentul de contrast Omniscan

Determinările dimensiunilor de nanoparticulă pentru

agentul de contrast Omniscan s-au realizat în aceleași condiții ca și

pentru Multihance, Fig. 4.28. La fel ca și la Multihance și î cazul

Omiscanului se constată că o dată cu creșterea timpului de achiziție

de la 10 la 100s, concentrația nanoparticulelor de gadoliniu din

suspensie scade de la 7.5∙106 particule/ml la 3∙10

6 particule/mL.

26

Fig. 4.28. Reprezentarea grafică a concentrației nanoparticulelor

din suspensie în funcție de dimensiunea acestora, pentru diferiți

timpi de achiziție: a) 10s, b) 100s.

Pentru timpul de achiziție t=10s, primul pic vizibil este la

dimensiunea medie de particulă de 8 nm, urmat apoi de un pic

corespunzător dimensiunii de 25nm, iar la timpul de t=100s,

dimensiunea medie de particulă este de 25 nm. Următoarele valori

ale dimensiunilor nanoparticulor sunt doar multipli ai numărului 25

(50 nm, 75 nm, 100 nm). Acestea fiind aglomerări spontane a

nanoparticulelor cu dimensiuni de 25 nm.

Capitolul V. Considerații cu privire la factorii care influențează

contrastul

Contrastul imaginii este influențat de parametrii tehnici de

achiziție a imaginilor și de agenții de contrast. Parametrii tehnici de

achiziție a imaginilor care duc la modificarea contrastului sunt:

timpul de repetiție, timpul de ecou și raportul semnal-zgomot.

Agenții de contrast imbunătățesc contrastul imaginilor RMN dacă

aceștia sunt administrați corect (fiecarea agent să fie administrat

pentru afecțiunile și organele corespunzătoare) și dacă sunt

administrați în concentrație optimă.

În acest capitol sunt prezentate rezultele studiului

comparativ a proprietăților feritelor care au fost utilizate în

experimentele noastre ca agenți de contrast în imagistica medicală

de rezonanță magnetică. Astfel, s-a analizat influența metodei de

sinteză, a agentului de combustie, a dimensiunii medii de particulă

asupra magnetizației și susceptibilității nanoparticulelor în dorința

de a le corela cu modul în care influențează aceste contrastul

imaginilor RMN.

5.1. Studiul influenței metodei de sinteză a nanoparticulelor de

ferită asupra imaginilor RMN

În capitolul IV a fost discutată influența nanoparticulelor de

ferită, sintetizate prin diferite metode de sinteză, asupra contrastului

imaginilor medicale RMN. O parte dintre aceste nanoparticule au

fost sintetizate prin metoda sol-gel autocombustie, prin amabilitatea

27

grupului de cercetare din cadrul Facultății de Chimie de la

Univeristatea “Al. I. Cuza”, iar celelalte ferite au fost sintetizate prin

metoda coprecipitării, în cadrul Departamentului de Chimie-Fizică

de la Universitatea Saarland, Germania.

Din analiza imaginilor fantomurilor de agar cu dispersii de

nanoparticule de ferită, prezentate în capitolul IV, se constată că

metoda de sinteză reprezintă un important factor de influență asupra

proprietăților structurale și magnetice ale nanopaticulelor și în

consecință determină utilizarea acestora în imagistica medicală de

rezonanță magnetică. Nanoparticulele de ferită de zinc, cobalt,

nichel și cele de zinc dopate cu nichel și cobalt sintetizate prin

metoda sol-gel (autocombustie) și dispersate în fantomuri de agar și

scanate la instația RMN, au adus contribuții semnificative în

procesul relaxării momentelor magnetice nucleare. Spre exemplu,

ferita de zinc a prezentat contrast în secvența T2, pe când feritele de

nichel și cobalt au influențat contrastul imaginilor în secvența T1

[25]. Ferita de zinc dopată cu nichel și cobalt, cu formulele generale

NixZn1-xFe2O4 și CoxZn1-xFe2O4, cu valori ale lui x= 0, 0.2, 0.4, 0.6,

0.8, 1, au prezentat înfluență asupra contrastului în secvența T2

pentru x=0 și x=0.2. Odată cu creșterea cantității de nichel și

respectiv cobalt, în substituția zincului s-a observat că acestea nu

mai prezintă contribuție asupra procesului de relaxare a momentelor

magnetice nucleare și în același timp nici influență asupra

contrastului în cele două secvențe [26].

Feritele sintetizate prin metoda coprecipitării, în

Departamentul de Fizică-Chimie de la Universitatea Saarland au fost

și ele dispersate în fantomuri de agar și scanate în aceleași condiții

experimentale, utilizând aceiași parametri de scanare RMN. S-a

constatat că acestea nu au influențat relaxarea momentelor

magnetice nucleare și în consecință contrastul imaginilor RMN.

5.2. Studiul influenței microstructurii și dimensiunii medii de

particula asupra contrastului imaginilor RMN

Deoarece ferita de zinc determină un contrast foarte bun a

imaginilor RMN în secvența T2, s-a încercat un studiu al influenței

agentului de combustie asupra morfologiei nanoparticulelor [26]. Ca

agenți de combustie au fost utilizați: acidul citric, albușul de ou,

acidul tartric, glicina, glucoza și ureea.

28

O contribuție majoră în studiul feritei de zinc ca agent de

contrast îl reprezintă și agentul de combustie. Din cei 6 agenți de

combustie utilizați pentru a obține nanoparticule de ferită de zinc,

cel care a prezentat un raport semnificativ în influența timpului de

relaxare îl reprezintă acidul tartric. Acest agent de combustie a fost

utilizat și în sinteza feritei de nichel și cobalt, studiate ca agent de

contrast [25]. Ferita de zinc sintetizată prin metoda sol-gel

autocombustie, utilizând ca agent de combustie albușul de ou, a

prezenta un slab contrast în secvența T2 – o minimă influență asupra

timpului de relaxare T2. Celelalte ferite de zinc, pentru care s-au

folosit ca agent de combustie glicina, glucoza, ureea și acidul citric,

nu au prezentat înfluență asupra timpului de relaxare a momentelor

magnetice.

5.3. Studiul influenței magnetizației și a dimensiunilor

medii de particulă asupra imaginilor RMN

Comparând dimensiunile medii ale nanoparticulelor

dispersate în fantomurile de agar, cu influența acestora asupra

contrastului în imagistica medicală de rezonanță magnetică, se

observă că nanoparticulele cu dimensiuni cuprinse în intervalul 30-

70 nm au influențat timpul de relaxare T1 și/sau T2. Acestea au fost

sintetizate prin metoda sol-gel autocombustie. În schimb,

nonoparticulele cu dimensiuni cuprinse în intervalul 7-20 nm,

sintetizate prin metoda coprecipitării nu prezintă influență asupra

timpilor de rexalare.

5.4. Studiul influenței suscetibilității asupra imaginilor

RMN

Efectele neomogenităților câmpului depind de perturbația

câmpului raportat la dimensiunea pixelilor. Efectele

susceptibilității sunt datorate defazării intravoxel (intravoxel

dephasing) și efectelor rezonanței închise (off-resonance effects).

a)

29

b)

Fig. 5.2. Ilustrarea efectului susceptibilităților diferite - deplasările

întravoxel: secvența T2 axial, b) secvența T2 coronal.

Defazarea intravoxel – perturbația are loc pe o mică

distanță relativă la dimensiunea voxelilor, efectul constând în

creșterea volumului voxelui. În cazul în care perturbația are loc pe o

distanță mai mare relativă la dimensiunea voxelilor, efectul constă în

înregistrarea semnalului defazat ca fiind aproximat constant cu

deplasarea sus sau jos față de valoarea de referință. Acest efect este

numit și efectul de rezonanță închisă [28].

CONCLUZII GENERALE

Scopul principal al acestei teze a fost de a studia influența

particulelor de ferită cu structură spinelică asupra contrastului în

imagistica medicală de rezonanță magnetică. În acest sens s-a studiat

influența momentelor magnetice a feritelor cu structură spinelică

asupra timpilor de relaxare longitudinali și transversali. Ca și

materiale de studiu au fost utilizate nanoparticule de ZnFe2O4,

NiFe2O4, CoFe2O4, NixZn1-xFe2O4, CoxZn1-xFe2O4, MnxFe1-xFe2O4, CoxFe1-xFe2O4, ZnxMn1-xFe2O4.

Având în vedere obiectivul nostru, un prim pas a constat în

dispersia nanoparticulelor de ferită cu structură spinelică în geluri de

agar, care au fost scante la o instalație RMN, cu câmp magnetic de

0.4T. Pentru comparație s-au utilizat agenți de contrast care au în

componență chelați de gadoliniu. Acesția prezintă comportament

paramagnetic și au proprietatea de a influența timpul de relaxare

trasversal. Ferita de zinc a influențat relaxarea momentelor

magnetice a hidroniului și s-a evidențiat contrast pozitiv în secvența

T2. Momentele magnetice ale feritelor de cobalt și nichel au

influențat timpul de relaxare tranversal, acestea prezentând contrast

în secvența T1.

30

Nanoparticulele din seriile NixZn1-xFe2O4 și CoxZn1-xFe2O4

(cu x= 0, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1) sintetizate prin metoda sol-gel auto-

combustie, au prezentat un comportament paramagentic pentru x=0

și x=0.2 și ferimagnetic pentru x= 0.4, 0.6, 0.8, 1. Nanoparticulele

cu comportament paramagneti au contribuit la relaxarea mai lentă a

momentelor magnetice, rezultând un timp de relaxare londitudinal

mai lung, implicit cotrast în secvența T2. Pentru nanoparticulele de

ferită cu comportament ferimagnetic, valorile timpului de relaxare

transversal fiind foarte mici. Acestea nu au prezentat contrast în

secvența T1.

Nanoparticulele sintetizate prin metoda coprecipitării și

dispersate în geluri de agar, cu dimensiuni cuprinse în intervalul 8-

18 nm, nu au contribuit la creșterea valorilor timpilor de ralaxare

longitudinali sau tranversali. Semnalul RMN fiind de intensitate

foarte slabă.

Un al doilea pas în studiul nostru a constat în analiza

dispersiilor de ferită de zinc și agent de contrast Multihance pentru

diferite concentrații. Astfel au fost realizate diluții în apă deionizată

ultrapură și scanate la instalația RMN.

Dispersiile de nanoparticule în soluții apoase au evidențiat

că momentele magnetice ale feritei de zinc influențează timpul de

relaxare longitudinal. Această influență este direct proporțională cu

creșterea numărului de momente magnetice din concentrația de

ferită. Pentru concentrații ridicate ale feritei de zinc din soluțiile

apoase (0.06-0.3 g) se înregistrează un palier constant a nivelului

nuanțelor de gri – un număr de momente magnetice mic prezintă

înfluență mare asupra timpului de relaxare longitudinal. Pentru

agentul de contrast Multihance, o dată cu creșterea concentrație

momentelor magnetice de gadoliniu se evidențiază un timp de

relaxare transversal mare. Această creștere a timpului de relaxare

este proporțională cu concentrația momentelor magnetice din

agentul de contrast.

În cea de a treia parte a cercetării ne-am ocupat cu analiza

influenței metodei de sinteză, a dimensiunilor medii de particulă și a

magnetizației acestora.

Nanoparticulele sintetizate prin metoda coprecipitării și

sol-gel autocombustie prezintă influență asupra contrastului în

imagistica medicală. Nanoparticule sintetizate prin metoda

coprecipitării, cu dimensiuni medii de cristalit situate în intervalul 8-

31

18 nm, nu influențează timpul de relaxare longitudinal sau

tranversal. Nanoparticulele obținute prin metoda sol-gel

autocombustie, cu dimensiuni de până la 70 nm, influențează timpii

de relaxare longitudinali și transversali. Metoda de sinteză,

dimensiunea și proprietățile magnetice ale nanoparticulelor utilizate,

prezintă o importantă influență asupra contrastului în imagistica

medicala.

Agentul de combustie a prezentat un rol important în

studiul contrastului în imagistica medicală. Pentru sinteza feritei de

zinc s-au utilizat ca agenți de combustie acidul citric, albuș de ou,

acid tartaric, glicină, glucoză și urea. Influență asupra timpului de

relaxare T2 l-a prezentat ferita de zinc sintetizată cu acid tartaric și

albuș de ou, acestea prezentând comportament paramagnetic sub

acțiunea unui câmp magnetic.

Susceptibilitatea magnetică reprezintă un factor important

în imagistica medicală prin apariția efectelor de susceptibilizare

atunci când două zone apropiate prezintă variații mari ale

susceptibilității. Acestea sunt traduse prin artefacte și se evidențiază

prin zone fără semnal pe imaginea RM sau distorsiunii ale regiunii

examinate. Aceste artefacte nu pot fi înlăturate, dar efectul lor

asupra imaginii poate fi diminuate.

Bibliografie

[1] J. M. D. Coey, Magnetism and magnetic materials, Cambridge

University Press, The Edinburgh Building, Cambridge CB2 8RU, UK,

2009.

[2] K. Krzysztof, M. Kretowski, Virtual magnetic resonance imagign –

parallel implementation in a cluster computing environment, Biocybernetics

and Biomedical Engineering, 29(3) (2009) 31-46.

[3] G. E. Sarty, MRI physics for life science researchers, University of

Saskatchewan, Canada, 2005.

[4] K. Kopinga, Basics of magnetic resonance imaging, IRTG wokshop,

2004.

[5] A. O. Rodriguez, Principles of magnetic resonances imaging, Revista

mexicana de fisica, 50(3) (2004) 272-286.

[6] T. B. Smith, K. S. Nayak, MRI artifacts and correction strategies,

Imaging Med. 2(4) (2010) 445-457.

[7] S. Clare, Functional MRI: Methods and applications, University of

Nottingham, Anglia 1997.

32

[8] Carlos Barcena, Amandeep K. Sra, Girija S. Chaubey, Chalermchai

Khemtong, J. Ping Liub and Jinming Gao, Zinc ferrite nanoparticle as MRI

contrast agents, ChemComm, pp. 2224-2226, 2008.

[9] Alan Jasanoff, MRI contrast agents for functional molecular imaging of

brain activity, Current opinion in neurobiology, 2007;

[10] S. Laurent, D. Forge, M. Port, A. Roch, C. Robic, L. V. Elst, R. N.

Muller, Magnetic iron oxide nanoparticles: synthesis, stabilization,

vectorization, physicochemical characterizations and biological

applications, Chem. Rev. 108(2008) 2064-2110.

[11] An-Hui Lu, E. L. Salabas, F. Schuth, Magnetic nanoparticle: synthesis,

protection, functionalization and applicaton, Angew. Chem. Int. Ed.

(46)(2007) 1222-1244.

[12] J. R. Connolly, Introduction to X-ray power diffraction, Spring, 2012.

[13] V. Pop, I. Chicinas, N. Jumate, Fizica materialelor. Metode

experimentale. Presa Universitara Clujeana, 2001.

[14] T. Slătineanu, E. Diana, V. Nica, V. Oancea, O. F. Caltun, A. R.

Iordan, M. N. Palamaru, The influence of chelating-combustion agents on

the structural characteristics and magnetic properties of zinc ferrite, Cent.

Eur. J. Chem. 10 (2012) 1799-1807;

[15] A.S. Parakash, A. M. Khadar, Journal of Materials Synthesis and

Processing, 10(3) (2002);

[16] M. N. Palamaru, A. R. Iordan, C. D. Aruxandei, I. A. Gorodea, I.A.

Perianu, I. Dumitru, M. Feder, O. F. Călțun, The synthesis of doped

manganese cobalt ferrites by auto combustion tehnique, Journal of

optoelectronics and advanced materials, 7 (10) (2008) 1853-1856;

[17] T. Slătineanu, A. R. Iordan, M. N. Palamaru, O.F. Călțun, V. Gafton,

L. Leontie, Synthesis and characterization of nanocrystalline Zn ferrites

substituted with Ni, Materials research bulletin, 46 (2011) 1455-1460.

[18] Bază de date 52-0278 ICDD, 2002 JCPDS;

[19] T. Slătineanu, A. R. Iordan, V. Oancea, M. Palamaru, I. Dumitru, C. P.

Constantin, O. F. Calțun, Magnetic and dielectric properties of Co-Zn

ferrite, Materials Science and Engineering: B, 178(16) (2013) 1040-1047.

[20] G. J. Strijkers ș.a., Anti-cancer agents in medicinal chemistry, pp. 291-

305, 2007.

[21] S. Aime, C. Cabella, S. Colombatto, C. Geninatti, E. Gianolio, F.

Maggioni, Insights into the use of paramagnetic Gd(III) complexes in MR-

molecular imaging investigations. J. Magn. Reson. Imaging, 2002.

[22] A. Doagă, A. M. Cojocariu, C. P. Constantin, R. Hempelmann, O. F.

Călțun, Magnetic nanoparticles for medical applications: progress and

challanges, AIP Proceed – trimis spre publicare.

[23] D. H. Carr, J. Brown, G. M. Bydder, R. E. Steiner, H. J. Weinmann, U.

Speck, A. S. Hall, I. R. Young, Gadolinium-DTPA as a constrast Agent in

MRI: initial clinical experience in 20 patients, AJR 143(1984) 215-224;

33

[24] B. Ebrahini, S. D. Swanson, B. Masadegh, T. E. Chupp, A perfusion

phantom for quantitative medical imaging, Physiscs of Medical Imaging,

6913 (2008).

[25] C. P. Constantin, A. Doaga, A. M. Cojocariu, I. Dumitru, O. F. Caltun,

Improved contrast agents for magnetic nuclear resonance medical imaging,

Journal of Advanced Research in Physics 2(2) (2011) 011106.

[26] C. P. Constantin, T. Slătineanu, M. Palamaru, A. Iordan, O. F. Călțun,

CoxZnx-1Fe2O4 nanoparticles ferrite series as magnetic resonance imaging

contrast agents, Digest Journal of Nanomaterial and Biostructures, 7(4)

(2012) 1793-1798.

[27] T. Slătineanu, E. Diana, V. Nica, V. Oancea, O. F. Călțun, A. R.

Iordan, M. N. Palamaru, The influence of the chelating/combustion agents

on the structure and magnetic properties of zinc ferrite, Cent. Eur. J. Chem

10(6) (2012) 1799-1807.

[28] A. Bjornerud, The physics of magnetic resonance imaging, University

of Oslo, 2008.

Lucrări în reviste cotate ISI:

1.C. P. Constantin, T. Slătineanu, M. Palamaru, A. Iordan, O.

F. Călțun, CoxZnx-1Fe2O4 nanoparticles ferrite series as magnetic

resonance imaging contrast agents, Digest Journal of Nanomaterial

and Biostructures, 7(4) (2012) 1793-1798.

2.Tamara Slatineanu, Alexandra Raluca Iordan, Victor Oancea,

Mircea Nicolae Palamaru, Ioan Dumitru, Cristin Petrica

Constantin, Ovidiu Florin Caltun, Magnetic and dielectic

properties of Co-Zn, Materials Science and Engineering: B 16(178)

(2013) 1040-1047.

3. .A. Doagă, A. M. Cojocariu, C. P. Constantin, R.

Hempelmann, O. F. Călțun, Magnetic nanoparticles for medical

applications: progress and challanges, AIP Proceed – acceptat spre

publicare.

Lucrări în alte reviste: 1.C. P. Constantin, A. Doaga, A. M. Cojocariu, I. Dumitru, O.

F. Caltun, Improved contrast agents for magnetic nuclear resonance

medical imaging, Journal of Advanced Research in Physics 2(2)

(2011) 011106.

2.Anamaria Doagă, Cristin P. Constantin, Alina Cojocariu,

Iordana Astefanoaei, Ioan Dumitru, Ovidiu F. Călțun,

34

Phenomenological study of thermal field generated by nanoparticles

arrays in hypertermia as treatment method, Journal of Advanced

Research in Physics 2(1) (2011) 011110.

Participări la conferințe naționale și internaționale

20 de participări