Chimioterapicele antituberculoase minore Chimioterapicele antituberculoase minore sunt indicate in caz de rezistenta la antituberculoasele majore, care sunt de prima alegere, in caz de raspuns clinic nefavorabil la acestea din urma sau in situatii de contraindicatii ale lor din motive de toxicitate la bolnavul respectiv. Etionamida, inrudita chimic cu izoniazida, este activa pe M. tuberculosis, atat pe germenii extracelulari cit si pe cei intracelulari. Blocheaza sinteza de acizi nucleici din constitutia peretelui bacterian. Dezvolta rapid rezistenta. Se administreaza doar oral in doza de 0,5-1 g pe zi la adult. Provoaca frecvent tulburari digestive, psihice si neurologice, afecteaza toxic ficatul. Poate provoca hipotensiune posturala relativ frecvent, ginecomastie si eruptii cutanate. Protionamida are proprietati asemanatoare etionamidei. Este ceva mai bine suportata, dar poate afecta toxic ficatul. Acidul aminosalicilic (PAS) actioneaza bacteriostatic specific pe bacilul tuberculos, prin impiedicarea sintezei de acid folic. Eficacitatea in infectia tuberculoasa la om fiind mica, si riscul aparitiei rezistentei fiind mare, el este in prezent putin folosit. Se administreaza oral. Prezinta numeroase reactii adverse (digestive, hepatice si renale). Cicloserina este activa fata de bacilul tuberculos si fata de unele micobacterii atipice, actionand prin inhibarea formarii peretelui bacterian. Realizeaza concentratii terapeutice in LCR. Se administreaza oral. Poate genera reaetii adverse de tip neurotoxic. Capreomicina inhiba specific bacilul tuberculos prin impiedicarea sintezei proteice. Provoaca frecvent reactii adverse, manifestate prin oto- si nefrotoxicitate. Poate creste transaminazele. Nu se asociaza cu alte antibiotice aminoglicozidice datorita cresterii riscului toxicitatii vestibulare si renale. Kanamicina si amikacina sunt aminoglicozide folosite in cazurile selectionate de tuberculoza rezistenta la chimioterapicele majore. Amikacina este in prezent mai des folosita datorita faptului ca este eficace si pe tulpinile multirezistente precum si pe mycobacteriile atipice. Rifabutina (ansamicina) este un derivat de rifampicina, inrudit cu aceasta. Nu prezinta rezistenta incrucisata cu streptomicina. Este activa doar parenteral. Se utilizeaza pentru tratamentul infectiilor cu micobacterii atipice si pentru profilaxia infectiilor diseminate cu M. avium la bolnavii cu SIDA avansata. Poate produce neutropenie, tulburari digestive, eruptii cutanate. Ciprofloxacina si levofloxacina sunt fluorochinolone folosite in tuberculoza cu germeni multirezistenti sau in infectiile micobacteriene oportuniste. Pot dezvolta repede rezistenta dar se utilizeaza ca terapie unica, dar aceasta nu este incrucisata cu cea la alte antituberculoase. Chimioterapicele active in lepra Lepra este o boala infectioasa cronica produsa de Mycobacterium leprae, care necesita o terapie de lunga durata cu o asociatie de chimioterapice. Initial a fost folosita dapsona in monoterapie, dar dezvoltarea rezistentei a impus asocierea ei cu rifampicina si clofazimina. Claritromicina, minociclina si ofloxacina reprezinta astazi alternative in curs de evaluare. Dapsona este un chimioterapic de sinteza apartinand clasei sulfonelor. Are efect bacteriostatic asupra M. leprae. Are acelasi mecanism de actiune ca si sulfamidele, interferind sinteza folatilor activi. Este de prima alegere in tratamentul leprei. Administrata oral, persista muit timp in organism deoarece se acumuleaza in piele, muschi, ficat, rinichi. Este in general bine suportata, dar pot aparea hemoliza, methemoglobinemie, reactii psihotice sau tulburari digestive. Uneori poate produce exacerbarea leziunilor de lepra. Clofazimina are efect bacteriostatic prin actiune asupra ADN-ul bacterian. Are si proprietati antiinflamatorii. Se acumuleaza bine in sistemul reticuloendotelial si in piele, eliberandu-se lent de la aceste niveluri, cu un timpul de injumatatire de aproximativ 2 luni. Se administreaza oral. Poate determina colorarea in rosu-brun a pielii si a leziunilor leproase, ihtioza, tulburari gastro-intestinale.Sulfamidele antibacteriene si trimetoprimulSunt chimioterapice de sinteza cu nucleul de baza p-aminobenzensulfonamida Gruparea amino din pozitia para a nucleului este esentiala pentru activitatea antimicrobiana, acilarea acestei grupari determinand inactivarea moleculei. Substituirea la gruparea amido creste activitatea, mai ales daca substituentul este un radical voluminos. Proprietatile antibacteriene ale compusilor sulfonamidici sunt similare, iar rezistenta microbilor este incrucisata intre aceste substante. Sunt solubile in mediu alcalin. Spectrul lor antibacterian este larg, incluzand bacterii Gram-pozitivi, Gram-negativ, chlamydii, mycoplasme, actinomicete, nocardia, unele protozoare - toxoplasme, Pneumocystis, plasmodii. Prin utilizarea extensiva a sulfamidelor in terapeutica timp de mai multe decenii a crescut considerabil numarul tulpinilor rezistente cum ar fi majoritatea bacililor Gram-negativ, stafilococilor, enterococilor, gonococilor. Sunt indicate in principal in infeetiile urinare cu germeni sensibili, in trahom, in infectii genitale si pulmonare chlamydiene, in nocardioza. Pot fi utile in infectii biliare (in special sulfamidele cu durata medie de actiune), respiratorii, sinuzite, dizenterie bacilara, in diareea infectioasa cu unele forme de meningococ, in dermatita herpetiforma. Se asociaza cu trimetoprimul sau cu pirimetamina pentru marirea eficacitatii antibacteriene. Datorita ingustariiimportante a spectrului antibacterian, cat si a reactiilor adverse, toxice si alergice, foarte frecvente, sulfamidele sunt din ce in ce mai rar folosite astazi. Mecanismul de actiune este bacteriostatic, prin interferarea procesului de sinteza a acidului folic la nivelul microorganismelor sensibile. Molecula sulfamidelor antagonizeaza competitiv acidul paraaminobenzoic datorita asemanarii structurale cu acesta si inhiba dihidropteroat sintetaza, blocand astfel incorporarea acidului paraaminobenzoic in acidul dihidropteroic, care este un precursor al acidului folic. O alta posibilitate consta in substituireaacidului para-aminobenzoic de catre sulfamida in procesul de biosinteza, cu formarea unui analog al acidului folic, nefunctional. Deficitul de acid folic va determina ulterior impiedicarea formarii ADN-ului bacterian. Selectivitatea de actiune pe bacterii deriva din faptul ca microorganismele patogene isi sintetizeaza singure acid folic, pornind de la acidul paraaminobenzoic. In schimb, celulele macroorganismului nu-si sintetizeaza acid folic, ci il primesc prin alimente sau medicamente, deci nu vor fi afectate de sulfamide. Rezistenta care se instaleaza la sulfamide se poate explica prin modificari enzimatice transmise plasmidic sau cromozomial, ce determina sinteza bacteriana a unei cantitati sporite de acid paraaminobenzoic, scaderea afinitatii enzimei pentru sulfamide sau scaderea permeabilitatii invelisului microorganismului pentru sulfamide. Majoritatea sulfamidelor (cu exceptia succinilsulfatiazolului si aftalilsulfatiazolului, care sunt mai putin solubili) se absorb bine pe caledigestiva, se leaga in proportie mare de albuminele plasmatice (mai ales produsiicu durata lunga de actiune) si se distribuie larg in majoritatea tesuturilor siseroaselor, inclusiv in sistemul nervos central si LCR. Se metabolizeaza prinacetilare sau glucuronoconjugare hepatica, produsii acetilati fiind inactivi fatade bacterii, dar toxici si uneori greu solubili, putand cristaliza in urina.Metabolitii obtinuti prin glucuronoconjugare sunt bine solubili, deci nu existariscul precipitarii lor in urina. Eliminarea se face predominant prin filtrareglomerulara si este favorizata de alcalinizarea urinii, care le creste gradul deionizare, precum si solubilitatea. Dupa viteza de epurare, sulfamidele sunt de trei feluri: cu durata scurta de actiune, cu un timp de injumatatire de 1-7 ore, ca sulfafurazolul (neoxazol) si sulfametizolul (utile in infectii acute, in special urinare, deoarece realizeaza concentratii mari la locul de aetiune); cu durata de actiune intermediara (se absorb bine din intestin, cu un timp de injumatiitire de 8 -24 de ore), pre cum sulfametoxazolul, sulfafenazolul sau sulfadiazina; cu durata lunga de actiune, cu un timp de injumatatire de peste 24 ore, ca sulfadoxina, sulfametoxidiazina. Acestea sunt utile in infectii cronice, deoarece realizeaza la locul de actiune concentratii joase, dar de lung a durata. Exista si sulfamide care nu se absorb practic deloc din tubul digestiv si care sunt utilizate pentru tratamentul diareei infectioase. Astfel este ftalilsulfatiazolul care este inactiv si neabsorbabil ca atare. La nivelul colonului se elibereaza sulfatiazol activ, dar mucoasa colonica nu este specializata pentru absorbtie si se absoarbe extrem de putin. In sfirsit, exista o categorie de sulfamide pentru aplicatii pe tegumente si mucoase. Aceste sulfamide mai indeplinesc unele conditii specifice modului de administrare: sunt foarte putin alergizante (sulfamidele sunt in general alergizante), nu sunt iritante etc. Dintre acestea cele mai folosite sunt sulfaeetamida (exista un colir cu sufacetamida, util in conjunctivite), mafenidul si sulfadiazina argentica 1%, recomandate in tratamentul plagilor suprainfectate si a arsurilor. Sulfamidele sunt in primul rand alergizante. Reactiile alergice sunt variate ca manifestare si intensitate: febra, prurit, eruptii cutanate polimorfe, mergand pana la forme foarte severe, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, sindromul Lyell, care au mortalitate foarte ridicata. Sulfamidele dezvolta alergie incrucisata: un pacient alergic la o sulfamida este alergic la toate sulfamidele.Calea de administrare cea mai alergizanta este cea cutaneo-mucoasa si, cu exceptia sulfamidelor pentru uz local (sulfacetamida, mafenidul), nu se vor administra preparate sulfamidice pe tegumente si mucoase. Cand pacientul este alergic la sulfamide nu se vor administra nici preparatele pentru uz extern. Daca se administreaza oral si se absorb, sulfamidele se concentreaza foarte mult in urina. De aceea sunt si foarte active in infectii urinare. Dar daca volumul de urina eliminat in 24 de ore este mic si pH-ul urinei este acid, se poate intampla ca sulfamidele sa precipite in tubii renali si sa apara hematurie, eristalurie, colici renale, sau chiar insuficienta renala. De aceea, in timpul tratamentului cu sulfamide se recomanda ingestia unor cantitati suficiente de apa (volumul urinei eliminate in 24 de ore sa depaseasca 1 litru) si alcalinizarea urinei (alimentatia sa fie mai bogata in preparate vegetale decat in preparate de carne). De asemenea, sulfamidele pot provoca fenomene de intoleranta digestiva cu lipsa poftei de mancare, greata, voma. Alte reactii adverse la sulfamide sunt mult mai rare: anemie hemolitica, agranulocitoza imuna sau idiosincrazice la pacientii cu deficit de glucozo6- fosfatdehidrogenaza, anemie aplastica, hepatita, angeita renala necrozanta, hipotiroidism, polinevrita, convulsii, tulburari psihice. La nou-nascuti poate creste periculos nivelul bilirubinei sanguine, cu aparitia icterului nuclear.