CATELICIDINA UMANA- LL37,

UN PEPTID NATURAL MULTIFUNCÞIONAL

Simona Alexandra Iacob*

Medicina modernã, 2009, vol. XVI, nr. 12

*Dr. Simona Alexandra Iacob, medic primar boli infecþioase, ºef de lucrãri, Clinica de Boli Infecþioase, U.M.F. „Carol Davila”, Institutul Naþional de Boli Infecþioase “Prof. dr. Matei Balº”, Bucureºti.

659

Rezumat. Creºterea rezistenþei bacteriilor faþã de antibiotice a stimulat izolarea ºi caracterizarea mai multor peptide antimicrobiene, în scopul utilizãrii lor ca antibiotice. Catelicidinele reprezintã o familie de peptide antimicrobiene naturale, care îndeplinesc rolul de barierã imunitarã împotriva unui numãr mare de germeni patogeni. LL37 este o catelicidinã umanã cunoscutã pentru citotoxicitatea împotriva bacteriilor, virusurilor, protozoarelor ºi a fungilor. Acest peptid are, de asemenea, importante efecte, care includ neutralizarea lipopolizaharidelor (endotoxinele) bacililor gramnegativi, stimularea angiogenezei, chemotaxisul ºi reparaþia tisularã. Numeroase studii clinice au evidenþiat rolul LL37 în bolile dermatologice, inflamatorii ºi în autoimunitate. Cunoaºterea mecanismelor de acþiune ºi a proprietãþilor catelicidinei va permite în viitor dezvoltarea unei noi clase de agenþi terapeutici, care va adãuga efectului antimicrobian pe cel imunomodulator ºi de reparaþie tisularã. Blocarea LL37 poate fi, de asemenea, o þintã terapeuticã în bolile cronice inflamatorii sau autoimune.

Cuvinte-cheie: cathelicidina umanã- LL37, infecþii, boli inflamatorii, autoimunitate.

Abstract. The increasing resistance of bacteria to conventional antibiotics stimulated the isolation and characterization of many antimicrobial peptides for potential use as new target antibiotics. Cathelicidins are a family of natural antimicrobial peptides thought to provide an innate defensive barrier against a variety of potential microbial pathogens. LL37 is a human cathelicidin shown to be cytotoxic against bacterial, viral, protozoa and fungal cells. This peptide also has other important effects, which include neutralizing the biological effects of lipopolysaccharide (endotoxin), stimulation of angiogenesis, chemotaxis and tissue repair. A lot of clinical studies revealed the role of LL37 in dermatological, inflammatory diseases and autoimmunity The knowledge of LL37 underlying mechanism and properties will allow in the future the development of a novel class of therapeutic agents which will add the immunomodulatory and reparatory actions to the antimicrobial ones. LL37 could be a potential target to block in the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases.

Keywords: human cathelicidin- LL37, infections, inflammatory diseases, autoimunity.

INTRODUCERE

Peptidele naturale antimicrobiene reprezintã grupuri de molecule cu structuri diverse, care aparþin sistemului imunitar nespecific. Peptidele de apãrare sunt prezente la nivelul tuturor celulelor vii, probabil încã de la apariþia acestora, reprezentând un mijloc de apãrare antimicrobianã extrem de eficient. Fiecare specie sintetizeazã, în urma stimulãrii antigenice, peptide antimicrobiene specifice, diferite între ele. La om ºi mamifere, existã un numãr mare de peptide antimicrobiene, care intervin în apãrarea nespecificã, atât prin efectul

microbicid antibacterian, antifungic, antiviral, cât ºi prin modularea imunitãþii. Peptidele naturale antimicrobiene au masa molecularã micã ºi numãr mic de aminoacizi, fiind cele mai simple arme de apãrare celularã. Structura acestora este amfipaticã, cu 2 porþiuni diferite, una hidrofilã ºi alta hidrofobã, iar sarcina electricã este intens pozitivã. Regiunea hidrofobã poate sã interacþioneze cu lipidele din membrana microbianã, iar regiunea hidrofilã interacþioneazã cu apa sau cu structurile încãrcate negativ, dar nu afecteazã în mod obiºnuit celulele animalelor, care au încãrcãturã neutrã. Structura cationicã ºi amfipaticã permite crearea unor legãturi electrostatice puternice cu

660

CATELICIDINA UMANA- LL37 - UN PEPTID NATURAL MULTIFUNCÞIONAL

membranele celulare ale bacteriilor, fungilor sau cu anvelopa unor virusuri. Extrem de numeroase ºi diverse, peptidele antimicrobiene îºi pot schimba conformaþia în momentul interacþiunii cu membranele, cãpãtând diverse structuri: alfa helix, beta pliatã, ciclicã sau cu buclã, cu una sau mai multe legãturi disulfidice. Sinteza, eliberarea ºi acþiunile specifice ale acestor peptide sunt dependente de restul sistemului imun, prin intermediul receptorilor celulari specifici.

La mamifere, sunt numai 2 clase de peptide naturale antimicrobiene: defensinele ºi catelicidinele. Catelicidinele reprezintã o clasã de peptide antimicrobiene care au o structurã alfa helix. Fiecare specie are propriile catelicidine. La om, s-a descoperit un singur tip de catelicidinã (Cowland, Larrick, Agerberth, 1995), cu o greutate molecularã de18 kDa ºi anume “human cathelicidin anti-microbial protein”, care se produce încã din stadiul intrauterin. Pânã în prezent, s-au demonstrat rolul antiinfecþios, imunomodulator ºi de reparaþie tisularã al catelicidinei. Contribuþia acestui peptid la procesele autoimune ºi la transformarile maligne este încã în studiu. Numeroase studii au evidenþiat în cursul rãspunsului antiinfecþios, corelaþia catelicidinei cu metabolismul vitaminei D dar ºi cu celelalte peptide antimicrobiene, în special cu defensinele(1).

STRUCTURA ªI SINTEZA CATELICIDINEI-LL37

Structura molecularã a catelicidinei are 2 domenii

distincte: domeniul catelinei (domeniul C terminal), cu o structura comuna tuturor catelicidinelor, ºi domeniul LL37 (domeniul N terminal), care este specific omului ºi reprezintã totadatã porþiunea activã a acestui pepetid.

Structura LL37 începe cu 2 leucine ºi cuprinde 37 aminoacizi(L1LGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES37). Dupã activarea de cãtre antigene specifice, molecula precursor de catelicidinã este clivatã de proteaze specifice ºi elibereazã domeniul activ LL37 în sânge sau în þesuturi. De multe ori, termenul care defineºte domeniul activ LL37 înlocuieºte termenul de catelicidinã, care reprezintã molecula precursor. Structura alfa helix a catelicidinei stã la baza acþiunii microbicide ºi este favorizatã de un pH crescut, fiind anihilatã la un pH <2. Activitatea microbicidã a LL37 este completatã de o activitate chemotacticã importantã, dependentã de un receptor specific “formyl peptide receptor-like 1”. Catelicidina este codificata de gena CAMP care are 2 kb ºi este formatã din 4 exoni ºi 3 introni. Exonii 1-3 codificã domeniul catelinei, iar exonul 4 codificã locul de clivaj ºi peptidul activ LL37. CAMP a fost secvenþatã ºi este localizatã pe cromozomul 3p21 în vecinãtatea altor gene cu funcþii similare, care regleazã apãrarea antiviralã, reparaþia tisularã, angiogeneza, activarea limfocitelor T killer sau diferenþierea macrofagelor. Conform unui studiu, catelicidina regleazã la rândul ei circa 49 gene, controlând expresia unor chemokine sau receptori de chemokine

(ex.CXCR-4, CCR2) ºi a unor interleukine (IL) cum este IL 8 (2). Expresia CAMP este crescutã în cursul infecþiilor bacteriene, virale, fungice sau cu protozoare. 1,25-dehydroxy vitamin D este de asemenea un inductor puternic al transcripþiei catelicidin mRNA (3).

Catelicidina este sintetizatã în numeroase celule. La subiecþii sãnãtoºi, nivelul plasmatic de LL37 poate fi de 50-80 ng/ml; valori diferite pot fi observate în situaþii legate de stimularea antigenicã, stãri inflamatorii, agresiuni traumatice. Nivelul plasmatic este diferit de cel local. În urma stimulãrii, LL37 se elibereazã în circulaþie de la nivelul majoritãþii celulelor sanguine: din neutrofile, monocite, limfocite, mastocite. Numeroase celule de la nivelul mucoaselor sau epiteliilor produc ºi ele catelicidinã, care intervine în apãrarea localã permanent (keratinocite, fibroblaºti, celulele endoteliilor digestiv, respirator ºi genital). În urma stimulãrii, nivelul local de LL37 poate creºte rapid în secreþiile plãgilor, salivã, lapte, secreþie sudoriparã, lichid seminal, lichid amniotic. Prin sinteza permanentã în celulele « santinelã » pentru organism cum sunt epiteliile de contact cu mediul extern sau intern, cât ºi prin posibilitatea de a fi eliberatã în circulaþie rapid, de cãtre celulele sanguine, LL37 are un rol esenþial în apãrarea antimicrobianã. Sinteza de catelicidinã este reglatã prin intermediul vitaminei D ºi al receptorilor „toll like receptors” (TLR) de tip 2, receptori ubicuitar reprezentaþi la nivelul celulelor imunitare. Numeroase molecule microbiene stimuleazã TLR2, putând declanºa sinteza de catelicidinã. Printre acestea: peptidoglicanul, care formeazã peretele bacteriilor, acidul lipoteichoic prezent la bacteriile grampozitive, lipomannan de la nivelul mycobacteriilor sau antigene aparþinând speciilor de Mycoplasma, fungi (A. fumigatus, C. albicans), virusuri (H. simplex, virusul varicelozosterian, virusul rujeolic) sau spirochete (leptospira, borrelia). Activarea receptorilor TLR2 declanºeazã ºi transformarea 25-dihydroxyvitamin D în forma activã 1,25- dihydroxyvitamin D. Aceasta din urmã acþioneazã asupra receptorilor nucleari de vitaminã D care activeazã gena CAMP pentru a exprima catelicidina. Blocarea sau facilitarea expresiei receptorilor de vitaminã D influenþeazã direct nivelul de catelicidinã. Nivelul de vitaminã D upregleazã ºi expresia TLR2 ºi implicit sinteza de catelicidinã. Anumite polimorfisme la nivelul genei TLR2 sau ale receptorilor de vitamina D predispun la infecþii grave, la sepse cu germeni grampozitivi sau infecþii cu mycobacterii. Acest lucru situeazã vitamina D în centrul reglãrii de catelicidinã ºi explicã în parte, activitatea antimicrobianã care se atribuie acestei vitamine (4). De altfel, administrarea in vitro de 1,25- dihydroxyvitamin D poate creºte nivelul de catelicidinã la nivelul epiteliilor ºi al neutrofilelor, iar administrarea cutanatã de analogi de vitamina D stimuleazã producerea localã de catelicidinã. Aceasta este indusã nu numai de stimuli infecþioºi dar ºi de stimuli traumatici ºi citokine. „Insulin-like growth factor I”, o moleculã implicatã în regenerarea tisularã posttraumaticã, poate stimula sinteza de LL37 în

661

keratinocite (5); la nivelul leucocitelor, citokinele proinflamatorii IL-1â, IL-6, TNF-á pot stimula de asemenea sinteza catelicidinei. De asemenea IL2, IL6, interferon (IFN) ã cresc experimental exprimarea genei CAMP în anumite tipuri de limfocite (limfocite B, T, monocite) (6). În anumite situaþii, LL37 poate lega fragmente extracelulare de DNA propriu, formând un complex care stimuleazã puternic sinteza de IFN la nivelul celulelor dendritice, asemãnãtor stimulilor virali, conducând astfel la declanºarea unui rãspuns autoimun necontrolat (7) .

ACÞIUNILE CATELICIDINEI-LL37

Acþiunea antimicrobianã a catelicidinei este rapidã ºi neselectivã, cuprinzând bacterii, virusuri ºi fungi. Efectul antibacterian este asociat efectului chemotactic ºi celui imunomodulator (8).

LL37 ÎN INFECÞIILE BACTERIENE

Activitatea microbicidã directã a LL37 este diferitã faþã de diverse specii microbiene ºi necesitã un nivel de concentraþie minimã inhibitorie (CMI) între 1-50 ìM. Efectul inhibitor faþã de speciile grampozitive testate este mai intens în comparaþie cu cele gramnegative. La speciile de streptococi testaþi experimental, CMI a variat între 1-32 ìM fiind maxim pentru Streptococcus grup A (1–16 ìM) (9). Speciile gramnegative testate in vitro au avut în schimb CMI între 12-50 ìM, K. pneumoniae fiind mai puþin sensibilã faþã de P. aeruginosa sau E.coli. Unele specii multirezistente la antibiotice de P. aeruginosa, E.Coli ºi S. aureus s-au dovedit sensibile faþã de LL37 (10). În alte cazuri, specii de E. faecalis sau S. epidermidis s-au dovedit rezistente faþã de LL37 prin eliberarea de proteaze (11). De asemenea, unele specii de Shigella (12 ) sau N.gonorrhoeae (13) pot prezenta virulenþã crecutã prin inhibarea sintezei de LL37 la nivelul leucocitelor. Cel mai important rol în apãrarea antibacterianã este considerat însã cel de neutralizare a endotoxinei lipopolizaharidice (LPS) eliberatã de bacilii gramnegativi (14) . În acest caz, legarea competitivã a LL37 de receptorii CD14 împiedicã fixarea endotoxinei ºi eliberarea anarhicã de citokine, caracteristicã ºocului endotoxinic.

LL37 ÎN INFECÞIILE VIRALE

Peptidele antimicrobiene ºi LL37 interacþioneazã direct cu receptorii virali, cu anvelopa viralã, dar ºi cu DNA viral (15) . Interacþiunea directã se asociazã cu acþiunea imunomodulatorie de upreglare a IFN ã ºi a chemokinelor (16). Prin aceste mecanisme este impiedicatã pãtrunderea virusului în celulã ºi sinteza componentelor virale, concomitent cu distrugerea directã a virusului sau a celulelor infectate.

LL37 a fost puþin studiatã in infecþiile virale. Acþiunea antiviralã este greu de apreciat în experimentele

efectuate “in vitro”, care nu pot evalua ºi acþiunea complexã de tip imunomodulator a acestui pepetid, cu rol major în apãrarea antiviralã. Totuºi, în infecþii cu virusul Papilloma, cum sunt Condyloma acuminatum ºi Verruca vulgaris, s-au observat niveluri crescute de LL37 (17). Producerea de LL37 s-a dovedit de asemenea, experimental, la nivelul keratinocitelor infectate cu virus vaccinia, un poxvirus (18) ºi la nivelul celulelor infectate cu virus herpes simplex (19). LL37 ar putea juca un rol special în infecþia cu virusul imunodeficienþei umane (HIV) încã din primele etape, prin protejarea epiteliului intestinal în cursul enteropatiei HIV, un eveniment important în evoluþia ulterioarã a bolii. Acþiunea protectivã a LL37 ar împiedica infecþiile intestinale repetate cu bacili gramnegativi, care elibereazã niveluri crescute de LPS în plasmã, scãzând astfel stimularea antigenicã a acestor pacienþi. Astfel, stimularea antigenicã redusã ar permite prezervarea limfocitelor T CD4 în stadiile iniþiale ale infecþiei HIV. Utilizarea LL37 în stadii precoce, cu scopul de ameliorare a enteropatiei, ar putea constitui un tratament adjuvant al pacienþilor cu infecþie HIV. De asemenea, protecþia conferitã de LL37 la nivelul mucoasei genitale ºi respiratorii, poate reduce numãrul infecþiilor oportuniste în cursul infecþiei HIV.

LL37 ÎN INFECÞIILE CU MYCOBACTERII

Prima linie de aparare în tuberculozã (TB) o reprezintã celulele epiteliale ºi macrofagele alveolare. LL37 se poate lega de lipoarabinomannan prevenind activarea macrofagelor în TB (20). LL37 are ºi un rol mycobactericid direct prin acþiunea de permeabilizare a membranei mycobacteriilor. În infecþiile cu M. tuberculosis, inducerea de LL37 s-a dovedit experimental, la nivelul mai multor tipuri de celule: celule epiteliale, macrofage alveolare, neutrofile (16). De asemenea, s-a demonstrat cã LL37 este produsã de celulele epiteliale ºi dupã stimularea cu M. bovis BCG (20).

LL37 ÎN INFECÞIILE FUNGICE

Catelicidina este indusã în keratinocite în cursul infecþiilor produse de specii de dermatofiþi ca Trichophyton, Epidermophyton sau Microsporum, sau în infecþii cu fungi potenþial invazivi (C. albicans). Studiile privind rolul LL37 în infecþiile fungice sunt puþine, în special în infecþiile superficiale cutanate, fiind corelate cu prezenþa LL37 în keratinocite (21).

ALTE ACÞIUNI

Rolul major jucat de LL37 în apãrarea antibacterianã se poate dovedi „in vivo”, pe ºoareci depletivi pentru gena CAMP ((knockout mouse), care fac cu uºurinþã infecþii cutanate, gastrointestinale, urinare, sepsis sau keratoconjunctivite (22). Modificarea nivelului de LL37 s-a observat deja ºi la om în unele afecþiuni cutanate. Astfel, nivelul este crescut în psoriazis ºi rosacea

CATELICIDINA UMANA- LL37 - UN PEPTID NATURAL MULTIFUNCÞIONAL

662

ºi a fost corelat de unii autori cu o scãdere a riscului acestor pacienþi faþã de infecþii. LL37 potenþeazã, de asemenea, rãspunsul inflamator în infecþii respiratorii (23) ºi joacã un rol dublu la nivelul plãgilor: atât de protecþie antimicrobianã, cât ºi de reparare tisularã, graþie stimulãrii procesului de angiogenezã ºi stimulãrii fibroblaºtilor (24). La om, lipsa congenitalã de peptide de apãrare (LL37 ºi defensine), conduce la sindromul Kosmann sau neutropenia congenitalã severã, afecþiune autozomal recesivã, în care mielopoieza nu poate asigura mielocite mature capabile de a produce catelicidinã ºi defensine (25). Chiar în prezenþa unui numãr normal de neutrofile, aceºti bolnavi fac infecþii recurente severe ºi periodontite.

LL37 ÎN AUTOIMUNITATE

LL37 este puternic exprimatã în afecþiuni autoimune (psoriazis, afecþiuni inflamatorii intestinale, artritã reumatoidã). Se considerã cã LL37 poate stimula celulele dendritice în mod nespecific, inducând sinteza de citokine (în principal IFN ã). Astfel, LL37 poate lega fragmente de DNA proprii, formând un complex care pãtrunde în celula dendriticã, unde stimuleazã rãspunsul inflamator, chiar în lipsa unui antigen microbian. Promovarea de câtre LL37 a unui rãspuns inflamator de tip Th1 necontrolat ºi nespecific, la nivelul celulelor dendritice, ar putea fi unul din elementele trigger al unui proces autoimun (26).

UTILITATEA CLINICA A CATELICIDINEI - LL37

Catelicidina poate fi privitã ca un candidat în terapia antimicrobianã datoritã efectului bactericid cu spectrului larg, incluzând ºi specii microbiene multirezistente. O aplicaþie interesantã ar fi legatã de posibilitatea unui tratament asociat antibiotic ºi catelicidinã-LL37, tratament care ar avea un rol antibacterian dublat de un rol imunomodulator. În prezent, infecþiile cutanate ºi de prevenire a ºocului septic ar putea constitui primele aplicaþii clinice. Din pãcate, corelaþiile cu restul mecanismelor imune sunt insuficient cunoscute, iar experimente recente privind prezenþa catelicidinei la nivelul celulelor tumorale în diverse neoplazii (27,28,29), obligã la prudenþã ºi chiar ridicã semne de întrebare legate de rolul benefic al acestui peptid. În plus, catelicidina prin relaþia cu celulele dendritice pare a fi implicatã în patofiziologia unor boli inflamatorii, cum sunt poliartrita reumatoida (30), ateroscleroza (31) sau diverse dermatite (32). Blocarea LL37 în unele boli inflamatorii sau autoimune ar putea avea un potenþial terapeutic prin întreruperea stimulãrii celulelor dendritice, care faciliteazã rãspunsul inflamator nespecific ºi prelungit de tip Th1.

CONCLUZII

Catelicidina-LL37 este un peptid specific omului, îndeplinind în organism funcþii multiple. Sinteza acestui

peptid la nivelul tuturor epiteliilor, dar ºi eliberarea rapidã din celulele sanguine în urma stimulãrii, conferã catelicidinei o poziþie unicã în apãrarea antimicrobianã. Numeroase experimente de biologie celularã ºi imunologie au confirmat ºi alte funcþii ale acestui peptid. Astfel, prin intermediul receptorilor specifici ºi al citokinelor, LL37 induce chemotactismul, mobilizeazã reacþiile imunitare, favorizeazã angiogeneza, stimuleazã fibroblaºtii ºi macrofagele, îndeplinind astfel pe lângã rolul complex antiinfecþios un rol imunomodulator ºi de reparaþie tisularã. Cunoºtinþele reduse legate de modul exact de acþiune, de rolul jucat în declanºarea autoimunitãþii ºi de efectul posibil protumoral, limiteazã în prezent aplicaþiile clinice ale catelicidinei. Relevanþa numeroaselor funcþii îndeplinite de catelicidina-LL37 în fiziologia organismului, dar ºi interrelaþia acesteia cu restul sistemului imun, rãmân subiecte deschise cercetãrii.

CATELICIDINA UMANA- LL37 - UN PEPTID NATURAL MULTIFUNCÞIONAL

BIBLIOGRAFIE1. Gombart AF ºi colab. - Low plasma level of cathelicidin antimicrobial peptide (hCAP18) predicts increased infectious disease mortality in patients undergoing hemodialysis. CID 2009; Feb. 48-54.2. Scott M ºi colab. - The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune responses. J Immunol 2002; 169: 3883-3891.3. Liu PT ºi colab. - Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 2006; 311: 1770-3. 4. Adams JS ºi colab. - Vitamin d-directed rheostatic regulation of monocyte antibacterial responses. J Immunol. 2009; 182: 4289-4295.5. Sorensen OE ºi colab. - Borregaard N. Wound healing and expression of antimicrobial peptides/polypeptides in human keratinocytes, a consequence of common growth factors. J Immunol. 2003;170 :5583–5589.6. Agerberth B ºi colab. - The human antimicrobial and chemotactic peptides LL-37 and defensins are expressed by specific lymphocyte and monocyte populations. Blood 2000; 1 Nov; 96( 9):3086-3093.7. Gilliet M, Lande R - Antimicrobial peptides and self-DNA in autoimmune skin inflammation Curr Opinion Immunol 2008; 20 (4): 401-407.8. Braff MH ºi colab. - Cutaneous defense mechanisms by antimicrobial peptides. J Invest Dermatol. 2005; 125: 9 –13.9. Dorschner RA ºi colab. - Cutaneous injury induces the release of cathelicidinanti-microbial peptides active against group A Streptococcus. J Invest Dermatol. 2001;117:91–9.10. Zanetti M ºi colab. - Cathelicidin peptides as candidates for a novel class of antimicrobials. Curr Pharm Des. 2002 ; 8:779–93.11. Schmidtchen A ºi colab. - Proteinases of common pathogenic bacteria degrade and inactivate the antibacterial peptide LL-37. Mol Microbiol. 2002 ; 46: 157–68.12. Islam D ºi colab. - Downregulation of bactericidal peptides in enteric infections: a novel immune escape mechanism with bacterial DNA as a potential regulator. Nat Med. 2001 Feb; 7(2):180-5.13. Bergman P ºi colab. - Neisseria gonorrhoeae downregulates expression of the human antimicrobial peptide LL-37. Cell Microbiol. 2005 Jul; 7(7):1009-17.14. Golec M - Cathelicidin LL-37: LPS-neutralizing, pleiotropic peptide. Ann Agric Environ Med. 2007; 14(1):1-4.15. Jenssen H ºi colab. - Peptide antimicrobial agents. Clinical Microbiology Reviews. July 2006; 19(3) : 491-511.16. Bruno Rivas-Santiago, Rogelio Hernandez-Pando - Expression of cathelicidin LL-37 during Mycobacterium tuberculosis infection in human alveolar macrophages, monocytes, neutrophils, and epithelial cells. Infection and Immunity. Mar. 2008 ; 76 (3): 935-941.17. Buck CB - Human alpha-defensins block papillomavirus infection. Proc Natl Acad Sci USA. 2006 ;103(5):1516–1521.18. Howell MD ºi colab. - Leung D.Y. Selective killing of vaccinia virus by LL-37: implications for eczema vaccinatum. J. Immunol. 2004 ; 172:1763-7. 19. Howell MD, Wollenberg A - Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum. J Allergy Clin Immunol. 2006 Apr ;117(4):836-41.20. Méndez-Samperio P - Expression and Secretion of Cathelicidin LL-37 in Human Epithelial Cells after Infection by M. bovis Bacillus Calmette-Guérin Clinical and Vaccine Immunology. September 2008; 15 (9):1450-1455.21. Lopez-Garcia B ºi colab. - Anti-fungal activity of cathelicidins and their potential role in Candida albicans skin infection. J Invest Dermatol. 2005 ; 125:108-15.22. Dorschner RA, Lopez-Garcia B - Innate immune defense of the nail unit by antimicrobial peptides. J Am Acad Dermatol. 2004; 50: 343-8.23. Zuyderduyn S ºi colab. - The antimicrobial peptide LL-37 enhances IL-8 release by human airway smooth muscle cells. J. Allergy Clin Immunol. 2006 Jun ;117(6):1328-35.24. Koczulla R ºi colab. - An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J Clin Invest. 2003; 111:1665-72.25. Putsep K ºi colab. - Deficiency of antibacterial peptides in patients with morbus Kostmann: an observation study. Lancet 2002 ; 360:1144-9.26. Davidson DJ, Currie AJ - The cationic antimicrobial peptide LL-37 modulates dendritic cell differentiation and dendritic cell-induced T cell polarization. J. Immunol. 2004; 172:1146. 27. Varoga D ºi colab. - Expression and regulation of antimicrobial peptides in articular joints. Ann. Anat. 2005;187: 499-508.28. Edfeldt K ºi colab. - Involvement of the antimicrobial peptide LL-37 in human atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006; 26:1551-1557. 29. von Haussen J ºi colab. - The host defence peptide LL-37/hCAP-18 is a growth factor for lung cancer cells. Lung Cancer. 2008 Jan; 59 (1):12-23. 30. Seth B, Scandurro A -Tumors sound the alarmin(s). Cancer Research. 2008 Aug. 15; 68(16): 6482-5 doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0044.31. Weber G ºi colab. - Human antimicrobial protein hCAP18/LL-37 promotes a metastatic phenotype in breast cancer. Breast Cancer Res. 2009; 11(1):R6. Jan 30, doi: 10.1186/bcr2221. 32. Ong PY ºi colab. - Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N. Engl. J. Med. 2002 Oct 10.; 347 (15): 1151- 1160.