Carcinomul hepatocelular: Ghidul ESMO-ESDO de practică ... · PDF filefierului,...

Carcinomul hepatocelular:Ghidul ESMO-ESDO de practică clinică pentru diagnosticare,

tratament şi urmărire†

C. Verslype1,2, O. Rosmorduc3 și P. Rougier4, din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*

ESDO, Societatea Europeană de Oncologie Digestivă (European Society of Digestive Oncology)

Departments of 1Hepatology; 2Digestive Oncology, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgia; 3Department of Gastroenterology and Hepatology, Saint-Antoine Hospital, Paris, Franţa; 4Department of Digestive Oncology, European Georges Pompidou Hospital, Paris, Franţa.

Incidenţă şi epidemiologieComunitatea oncologică se confruntă cu o creştere

constantă a incidenţei carcinomului hepatocelular (HCC, hepatocellular carcinoma) [1]. Cancerul hepatic este al şaselea cancer în ordinea frecvenţei la nivel mondial (749 000 de cazuri noi) şi a treia cauză de deces prin cancer (692 000 de cazuri). Incidenţa sa variază de la 3/100 000 în ţările occidentale la peste 15/100 000 în anumite regiuni ale lumii, urmărind distribuţia geografică a hepatitei virale B (HBV) şi a hepatitei C (HCV), cele mai importante cauze de hepatopatie cronică şi HCC [2]. Majoritatea cazurilor apar în regiuni cu resurse limitate. Incidenţa HCC creşte progresiv odată cu avansarea în vârstă în toate populaţiile, având o puternică preponderenţă la sexul masculin.

Asocierea dintre afecţiunile hepatice cronice şi HCC stă la baza strategiilor profilactice, care includ vaccinarea universală la naştere împotriva hepatitei B, programele de stopare a transmiterii şi eradicarea precoce antivirală a hepatitelor virale B şi C [III, A]. Nu se cunoaşte dacă vaccinarea HBV va duce la declinul HCC, aşa cum s-a

constatat în Taiwan, dată fiind importanţa altor factori de risc în Europa, de exemplu a steatozei hepatice alcoolice şi non-alcoolice. Controlul altor factori de risc pentru hepatopatiile cronice şi cancerul hepatic este mai dificil de implementat, dar se încearcă reducerea consumului de alcool şi introducerea unor programe de promovare a unui stil de viaţă mai sănătos în contextul pandemiei de obezitate [3, 4]. În Africa, reducerea expunerii la aflatoxina B1, în special a persoanelor cu infecţie HBV, poate reduce riscul de HCC.

HCC poate evolua din subclase de adenom, iar în <10% din cazuri HCC apare într-un ficat normal.

Monitorizarea HCC presupune utilizarea repetată a unor instrumente de screening la pacienţii cu factori de risc pentru HCC şi îşi propune reducerea mortalităţii la această populaţie de pacienţi. Succesul monitorizării este influenţat de incidenţa HCC în populaţia ţintă, de disponibilitatea şi gradul de acceptare a testelor diagnostic eficiente şi de disponibilitatea tratamentului eficace. Studii de eficacitate a costurilor sugerează că este recomandată monitorizarea apariţiei HCC la pacienţii cu ciroză, indiferent de etiologia acesteia [5]. De asemenea, s-a propus monitorizarea pacienţilor non-cirotici, în special a celor purtători ai HBV cu încărcătură virală serică >10 000 copii/ml [6] sau a celor cu infecţie HCV şi fibroză în punte (bridging fibrosis) (F3) [III, A]. Pacienţii cu infecţie HCV şi fibroză avansată continuă să prezinte un risc de HCC chiar şi după obţinerea răspunsului virologic susţinut în urma tratamentului antiviral [III, A].

Studii japoneze de cohortă au demonstrat că monitorizarea prin ecografie abdominală a determinat

*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: [email protected]†Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: noiembrie 2007, ultima actualizare în iunie 2012. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v59–v64.

© C. Verslype 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: [email protected] of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Hepatocellular carcinoma: ESMO–ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii41–vii48, 2012. doi:10.1093/annonc/mds225

Verslype et al. 2

dimensiuni medii ale tumorilor identificate de 1,6 ± 0,6 cm, care au depășit 3 cm în <2% din cazuri [7]. În ţările occidentale şi în centrele cu experienţă mai redusă, se consideră că sensibilitatea ecografiei în identificarea HCC în stadii incipiente este mai redusă [8]. Nu există date care să susţină utilizarea tomografiei computerizate (CT) cu substanţă de contrast sau a rezonanţei magnetice nucleare (RMN) pentru monitorizare. În multe centre, monitorizarea ecografică este completată de măsurarea valorilor serice ale alfa-fetoproteinei (AFP), care poate duce la o creştere cu 6-8% a ratei de detecție tumorală, dar cu preţul unor rezultate fals pozitive.

Un studiu clinic randomizat şi controlat (RCT, randomized, controlled trial) efectuat cu pacienţi chinezi cu infecţie hepatitică cronică cu virus B a comparat monitorizarea (examinări ecografice şi ale nivelului AFP o dată la 6 luni) cu lipsa monitorizării [9]. În ciuda complianţei reduse constatate în cazul programului de monitorizare (55%), mortalitatea cauzată de HCC a fost redusă cu 37% pe braţul unde s-a folosit monitorizarea. Atunci când s-a încercat stabilirea celui mai adecvat interval de monitorizare, un studiu randomizat care a comparat intervalele de 3 luni şi de 6 luni nu a reuşit să identifice nicio diferenţă între acestea [10]. În concluzie, se recomandă monitorizarea pacienţilor cu risc de HCC prin efectuarea ecografiilor abdominale o dată la 6 luni [I, A].

Diagnostic şi anatomie patologicăDeşi ecografia efectuată de către un medic experimentat

este acceptată pe scară largă pentru monitorizarea tumorală la pacienţii cu risc de HCC, caracterizarea leziunii (diagnosticul formal de HCC) are la bază prelevarea unui eșantion tisular sau, în cazuri selecţionate, semne CT/RMN extrem de specifice, denumite adesea criterii „non-invazive” [III, A]. Algoritmul de investigare în scop diagnostic a unui pacient cu suspiciune de HCC este prezentat în Tabelul 1.

Pentru diagnosticul anatomo-patologic al HCC sunt necesare biopsierea tumorii sau obținerea unei piese de rezecţie, iar ţesutul examinat este preferabil să conţină parenchim adiacent non-tumoral pentru comparație. HCC este un adenocarcinom, iar celulele tumorale care îl alcătuiesc seamănă cu hepatocitele normale. O comisie internațională de experţi anatomo-patologi a stabilit un set de criterii de diagnostic al HCC, în special pentru diagnosticul diferenţial dificil al leziunilor displazice premaligne [11]. Invazia stromală sau invazia celulelor tumorale în tracturile portale sau în septurile fibroase definesc HCC şi lipsesc în leziunile displazice [III, A]. Totuşi, alte trăsături histologice ale HCC pot fi observate şi în leziunile displazice: (i) creşterea densităţii celulare de peste două ori comparativ cu cea din ţesuturile înconjurătoare, cu un raport nucleu/citoplasmă crescut şi cu dispunere trabeculară neregulată; (ii) tracturi portale intratumorale; (iii) aspect pseudoglandular; (iv) transformare steatozică difuză (până la 40% în tumorile incipiente bine diferențiate, rară în tumorile >3 cm; şi (v) număr variabil de artere nepereche. Pot fi utile coloraţii imunohistochimice suplimentare: glipican-3 pentru diferenţierea nodulilor cu displazie marcată de HCC incipient și citokeratina 19 care poate evidenţia caracteristici ale celulei progenitoare sau caracteristici biliare în formele mixte de HCC/colangiocarcinom, care nu sunt detectate întotdeauna prin coloraţia cu hematoxilină-eozină [IV, B]. Pe parcursul progresiei de la noduli displazici la HCC incipient şi apoi la formele avansate se observă un proces de dezvoltare a arterelor care devin sursa principal de sânge. Această neovascularizaţie poate fi evaluată cu ajutorul coloraţiei CD34.

În unele cazuri, nu este necesară o dovadă histologică formală pentru stabilirea diagnosticului, iar clinicianul se poate baza pe criteriile imagistice non-invazive pentru caracterizarea leziunii [12, 13]. Aceste criterii sunt valabile numai pentru pacienţii cirotici şi sunt necesare tehnici imagistice foarte performante (tomografie computerizată cu detecție multiplă şi achiziţie multifazică sau RMN cu contrast dinamic). Diagnosticul trebuie să se bazeze pe identificarea aspectului vascular caracteristic al HCC (hipervascular în faza arterială fără dispariţia contrastului în timpul venos portal sau în fazele tardive) [III, B]. O leziune cu aspect de hipervascularizaţie arterială şi cu dispariţia contrastului în faza venoasă a ecografiei cu substanţă de contrast poate fi şi un colangiocarcinom; din acest motiv, această metodă este mai puţin adecvată pentru diagnosticarea non-invazivă a HCC. Angiografia

Tabelul 1. Algoritmul de diagnosticare a unui pacient cu suspiciune de carcinom hepatocelular după ecografia abdominală. • Anamneză şi examen clinic

- Factori de risc pentru hepatopatii cronice: utilizarea drogurilor iv, ingestia de alcool

- Simptome şi semne de hepatopatie cronică (icter, ascită, encefalopatie, splenomegalie)

- Scor de performanţă şi status nutrițional• Teste paraclinice

- Etiologia afectării hepatice: HBV, HCV, metabolismul fierului, auto-imunitate etc.

- Funcţia hepatică: timpul de protrombină, albumina, bilirubina- Numărul de trombocite- Marker tumoral: alfa-fetoproteina serică

• Examinări imagistice- RMN dinamic (multifazic) sau CT pentru diagnosticare

şi pentru evaluarea extensiei tumorale (numărul şi dimensiunile nodulilor, invazia vasculară, diseminarea extra-hepatică)

- Se pot efectua: examinare CT toracică şi o scintigrafie în stadiile avansate de boală

• Evaluarea hipertensiunii portale- Endoscopie digestivă superioară: varice şi/sau gastropatie

hipertensivă- Opţional: măsurarea transjugulară a gradientului presiunii

venoase hepatice

CT, tomografie computerizată; RMN, rezonanţă magnetică nucleară.

3Carcinomul hepatocelular:

Ghidul ESMO-ESDO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

şi examinarea FDG PET nu sunt recomandate pentru diagnosticul precoce.

Pe lângă comentariile de mai sus, fiecare decizie de biopsiere a unei leziuni hepatice focale trebuie să fie discutată în cadrul unei echipe multidisciplinare, care să includă un chirurg specializat în intervenţii hepatobiliare şi transplant. Un rezultat negativ al biopsiei nu exclude o afecţiune malignă şi există un risc de însămânţare tumorală cuprins între 0% şi 11%, durata mediană a intervalului scurs de la biopsiere la însămânţare fiind de 17 luni. Nu există nicio indicaţie pentru biopsierea unei leziuni focale dintr-un ficat cirotic: (i) atunci când pacientul nu este candidat pentru nicio formă de terapie din cauza comorbidităţilor severe; (ii) în cazul cirozei hepatice decompensate şi dacă pacientul se află pe lista de aşteptare pentru un transplant hepatic şi (iii) dacă pacientul este candidat la rezecţie care poate fi efectuată cu un risc acceptabil de morbiditate şi mortalitate. În viitor, se anticipează că obţinerea ţesuturilor pentru studii moleculare şi terapia ţintită va căpăta o importanţă tot mai mare în HCC. Până în prezent au fost deja caracterizate diverse subtipuri tumorale de HCC (clase Wnt, de proliferare şi inflamaţie), dar acestea nu răspund la o terapie ţintită specifică [14]. În plus, profilul genic al ţesutului non/tumoral adiacent poate influenţa şi el evoluţia bolii.

StadializareStadializarea HCC este importantă pentru anticiparea

evoluţiei, planificarea terapiei optime şi include evaluarea extensiei tumorale, a funcţiei hepatice, a tensiunii portale şi a scorului de performanţă clinică [III, A]. Metodele relevante de evaluare a extensiei tumorale (numărul şi dimensiunile nodulilor, invazia vasculară, diseminarea extrahepatică) sunt reprezentate de examinarea RMN cu substanță de contrast sau CT cu scanare în spirală; pentru stadiile avansate de boală pot fi avute în vedere CT toracică şi scintigrafia osoasă. Funcţia hepatică este evaluată cu ajutorul scorului Child-Pugh (bilirubină, albumină, ascită, timp de protrombină şi encefalopatie hepatică). Identificarea varicelor esofagiene şi/sau a splenomegaliei asociate cu un număr de trombocite <100 000/μl sugerează existenţa hipertensiunii portale semnificative clinic, care poate fi măsurată şi prin abord transjugular (gradient între presiunea hepatică/venoasă >10 mmHg). Au fost dezvoltate mai multe sisteme de stadializare, care includ toate sau doar unele dintre elementele de mai sus. Fiecare sistem are avantaje și dezavantaje. Sistemul pTNM are la bază buletinul anatomo-patologic şi poate fi relevant pentru stratificarea pacienţilor în studii de evaluare a terapiilor adjuvante. Sistemul de stadializare BCLC (Barcelona Clinic Liver

Tabelul 2. Impactul terapiei asupra prognosticului, în funcţie de stadiul BCLCIstorie naturală (supravieţuire mediană) Prognostic cu terapie

Stadiul foarte incipient (stadiul 0) >36 luni 70-90% supravieţuire la 5 ani (THO, ablaţie, rezecţie)

Stadiul incipient (stadiul A) 36 luni 50-70% supravieţuire la 5 ani (THO, ablaţie, rezecţie)

Stadiul intermediar (stadiul B) 16 luni Supravieţuire mediană 20 de luni (chemeoembolizare transarterială)

Stadiul avansat (stadiul C) 4-8 luni Supravieţuire mediană 6-11 luni (sorafenib)Stadiul terminal (stadiul D) <4 luni

BCLC, sistemul de stadializare Barcelona Clinic Liver Cancer; THO, transplant hepatic ortotopic.

Figura 1. Strategia de stadializare şi de selectare a tratamentului pentru pacienţii diagnosticaţi cu HCC (adaptat după Bruix et al. [16]). SP, scor de performanţă. *Funcţie hepatică de sinteză redusă din cauza invaziei tumorale. °Numai Child–Pugh A.

HCC în cirozăChild Pugh A, SP 0 Child Pugh A-B, SP 0-2 Child Pugh C*, SP > 2

Stadiu foarte incipientLeziune unică, < 2 cm

Stadiu incipientUn nodul < 5 cm sau 3

noduli < 3 cm

Stadiu intermediarMultinodular. SP 0

Stadiu avansatInvazie portală,

afectare ganglionară, metastaze. SP 1-2

Stadiu terminal

Terapii curative (rezecţie, ablaţie de radiofrecvenţă,

transplant hepatic)

Chemoembolizare transarterială

Sorafenib° Tratament simptomatic

Verslype et al. 4

Cancer) face asocierea dintre stadializarea HCC apărut în ciroză şi modalităţile terapeutice [15, 16]. Sistemul BCLC este folosit pe scară largă şi acoperă toţi pacienţii cu HCC. Sistemul identifică pacienţii cu HCC incipient care ar putea beneficia de terapii curative (Stadiul 0 şi A), cei în stadii intermediare (stadiul B) sau avansate (stadiul C) care ar putea beneficia de terapii paliative, precum şi pe cei cu o speranţă foarte redusă de viaţă (stadiul D). Supravieţuirea mediană în lipsa terapiei este >36 luni în stadiul 0 şi A, 16 luni în stadiul B, 4-8 luni în stadiul C şi <4 luni în stadiul D. În Tabelul 2 este prezentată prelungirea anticipată a supravieţuirii pentru terapiile specifice. În Figura 1 este prezentat un algoritm de stadializare, bazat în mare parte pe sistemul BCLC, cu două modificări. Hipertensiunea portală este exclusă din algoritm, asigurându-se astfel grade mai mari de libertate pentru deciziile clinice referitoare la rezecţie, care reprezintă în continuare principala modalitate terapeutică în Japonia. În plus, în opinia noastră, nu ar trebui ca pacienţilor cu funcţie hepatică de sinteză redusă (Child–Pugh C) şi extensie tumorală limitată conform criteriilor Milan (un nodul <5 cm sau trei noduli <3 cm) să li se refuze posibilitatea transplantului hepatic şi, prin urmare, aceștia nu ar trebui să fie clasificaţi în stadiul terminal.

Nu s-a demonstrat că etiologia afectării hepatice concomitente reprezintă un factor independent de prognostic. Totuşi, identificarea unei afecţiuni hepatice tratabile poate fi foarte relevantă: ex. tratamentul antiviral în cazul hepatitei B sau oprirea consumului de alcool pot determina ameliorări importante ale funcţiei hepatice şi îmbunătăţirea prognosticului.

Managementul bolii locale: terapii radicaleTerapiile radicale includ rezecţia chirurgicală,

transplantul hepatic şi metode de distrucţie locală [ablaţia cu radiofrecvenţă (RFA, radiofrequency ablation) sau injectarea transcutanată de etanol (PEI, percutaneous ethanol injection)]. Nu există studii randomizate care să compare eficacitatea acestor trei abordări şi toate dovezile au la bază ratele de vindecare observate în serii de pacienţi. Rezecţia este tratamentul recomandat la pacienţii fără fibroză avansată, dacă se poate efectua o rezecţie R0 fără inducerea insuficienţei hepatice postoperatorii cauzate de un ţesut hepatic restant limitat [17] [III, B].

În cazul cirozei hepatice, rezecţia este eficace şi sigură (mortalitate postoperatorie <5%) în stadiile BCLC incipiente (0 şi A), dacă este vorba de o leziune unică, iar pacientul are un scor de performanţă bun şi nu prezintă hipertensiune portală semnificativă clinic [18, 19] [III, B]. În cazuri individuale şi pe baza experienţei japoneze, pot fi rezecate în siguranţă mai multe leziuni, dar cu preţul unui risc mai mare de morbiditate şi mortalitate postoperatorie. Recidivele tumorale apar în 50%-70% dintre cazuri la 5 ani după intervenţia chirurgicală, constituindu-se fie în metastaze intrahepatice (adesea în primii doi ani de la

operaţie), fie într-un nou HCC apărut în ţesutul hepatic cirotic restant (după mai mult de doi ani). Invazia microvasculară este un factor cunoscut de predicție a recidivelor şi a supravieţuirii, direct asociat cu diferenţierea histologică, numărul şi dimensiunea nodulului(nodulilor).

Tehnicile de ablaţie locală (RFA şi PEI) au fost propuse ca alternative la intervenţia chirurgicală. Pentru nodulii mici <2 cm, în stadiul 0 BCLC, ambele tehnici au oferit răspunsuri complete în >90% din cazuri, cu rezultate bune pe termen lung şi pot fi considerate alternative viabile ale rezecţiei [III, B] [20]. RFA asigură un control local mai bun decât PEI, în special pentru HCC >2 cm [II, A] [21]. Numărul şi diametrele leziunilor tratate prin RFA nu trebuie să depăşească cinci leziuni şi, respectiv, 5 cm [III, B]. Căile biliare pot fi lezate şi este posibilă însămânţarea tumorală; aceasta din urmă a fost raportată numai în cazul intervenţiilor transcutanate (cele non-chirurgicale), în 0–12,5% din cazuri (valoare mediană 0,9%) [22]. Rezultatele acestor tehnici locale de ablaţie sunt influenţate negativ şi de recidivele bolii, care variază între 4% şi 60%, în funcţie de dimensiunea tumorii şi de calea de abord utilizată (riscul fiind mai mare în seriile cu abord transcutanat decât în cele cu intervenţii laparoscopice).

Nu sunt recomandate terapiile neoadjuvante sau adjuvante pentru ameliorarea rezultatelor la pacienţii trataţi prin rezecţie sau ablaţie locală [II, B]. Această recomandare este susţinută de către un studiu efectuat de grupul Cochrane care a identificat recent 12 RCT cu 843 de pacienţi, dar a concluzionat că nu au existat dovezi clare în sprijinul eficacităţii oricăruia dintre protocoalele adjuvante sau neoadjuvante analizate (inclusiv imunoterapie, retinoizi, chemoembolizare) [23]. Se aşteaptă rezultatele studiului internaţional STORM (Sorafenib as Adjuvant Treatment in the Prevention of Recurrence of Hepatocellular Carcinoma, Sorafenib ca tratament adjuvant în prevenţia recidivelor carcinomului hepatocelular). În cadrul acestui studiu internaţional multicentric au fost randomizaţi 1100 de pacienţi pentru a primi sorafenib 400 mg de două ori pe zi timp de până la 4 ani şi placebo; au fost incluşi pacienţi care fuseseră trataţi chirurgical prin rezecţie chirurgicală sau ablaţie locală. Obiectivul primar al studiului a fost reprezentat de supravieţuirea fără recidivă.

Transplantul hepatic oferă posibilitatea vindecării atât a tumorii, cât şi a bolii hepatice subiacente. Transplantul hepatic trebuie avut în vedere la pacienţii cu o leziune solitară <5 cm sau cu trei noduli <3 cm la care nu se poate practica rezecţia [III, A]. Aceste criterii Milan garantează un interval liber de boală de 5 ani şi o supravieţuire generală >65%. O analiză sistematică recentă care a inclus 90 de studii şi un număr total de 17780 de pacienţi în 15 ani a demonstrat că aceste criterii Milan reprezintă un factor independent de prognostic pentru anticiparea rezultatelor după transplantul hepatic [24]. Supravieţuirea generală la 5 ani a pacienţilor cu aceste criterii Milan (65%–78%) a



fost similară cu cea constatată pentru transplantul hepatic pentru alte indicaţii în afară de HCC, conform datelor din registrele de transplant hepatic European Liver Transplant Registry (ELTR) din Europa şi Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) din Statele Unite ale Americii (65%–87%). Criteriile depind de decizii locale (multidisciplinare) din cadrul unei reţele (supra)naţionale, care definesc regulile de prioritate (ex. Eurotransplant) şi care evoluează. Din cauza lipsei organelor, candidaţii la transplant hepatic se confruntă cu timpi lungi de aşteptare, care pot însemna progresie tumorală şi situarea în afara criteriilor Milan. Dacă se anticipează un timp lung de aşteptare (>6 luni), pacienţilor li se poate propune rezecţia, ablaţia locală sau chemoembolizarea trans-arterială pentru reducerea la minimum a riscului de progresie tumorală şi pentru realizarea unei ”punţi” către transplant [III, B]. Din păcate nu sunt disponibile RCT care să sprijine vreuna dintre aceste opţiuni. Nu există dovezi în sprijinul tratamentului cu sorafenib la pacienţii cu HCC aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant hepatic.

Managementul bolii avansate la nivel local/ al bolii metastatice: tratamente paliative

Tratamentele paliative includ dispozitivele transcateter, terapia sistemică şi radioterapia externă. Aceste terapii sunt recomandate pentru îmbunătăţirea supravieţuirii sau menţinerea calităţii vieţii, fără să existe perspectiva unei vindecări. Deşi destinate în principal pacienţilor cu HCC în stadii intermediare sau avansate, aceste tehnici pot fi utilizate cu succes la pacienţi cu stadii incipiente de HCC care au contraindicaţii pentru terapiile radicale. Dispozitivele transcateter

Vascularizaţia preferenţial arterială a HCC a permis administrarea intra-arterială a chimioterapiei (ex. doxorubicină, cisplatină), a materialului de embolizare (ex. microsfere, particule gelatinoase spongioase) sau a particulelor radioactive.

Chemoembolizarea transarterială (TACE, transarterial chemoembolization) presupune asocierea dintre injectarea selectivă în artera hepatică a agenţilor antineoplazici şi obstrucţia selectivă a vaselor care alimentează ţesutul tumoral. TACE poate induce răspunsuri parţiale la 15%-55% dintre pacienţi, asociate cu ameliorarea supravieţuirii generale şi a supravieţuirii fără progresia bolii [25]. Cea mai frecventă reacție adversă este sindromul post-embolizare, caracterizat prin febră, durere abdominală şi risc de insuficienţă hepatică. Contraindicaţiile absolute ale TACE sunt ciroza hepatică decompensată (Child–Pugh B ≥8, inclusiv cu icter, encefalopatie clinică, ascită refractară), tumora extinsă cu înlocuirea masivă a ambilor lobi în totalitate, flux sever redus prin vena portă (ocluzia venei porte sau flux sanguin hepatofug), fistulă arteriovenoasă intratabilă, anastomoză bilio-enterală sau stenturi biliare şi

un clearance al creatininei <30 ml/min [26].TACE este recomandată la pacienţii cu stadiul B

BCLC sau la cei cu funcţie hepatică excelentă şi tumori multinodulare asimptomatice fără invazie vasculară macroscopică sau diseminare extrahepatică [I, A]. Totuşi, pacienţii cu stadiu intermediar de boală nu pot fi vindecaţi prin TACE dacă aceasta este unica modalitate terapeutică folosită.

Amploarea beneficiului este determinată de tehnica folosită şi de caracteristicile pacientului. În general, rezultatele TACE sunt invers proporţionale cu dimensiunile şi numărul leziunilor. Meta-analiza Cochrane publicată recent şi puternic contestată, care a pus sub semnul întrebării TACE ca terapie standard la pacienţii cu HCC în stadiu intermediar, ilustrează cât de dificilă este extragerea dovezilor din literatura de specialitate [27].

În ultimii ani au fost dezvoltate tehnici noi. Studiile cu microsfere încărcate cu doxorubicină (DEBDOX) au demonstrat treceri mai reduse ale chimioterapiei în circulaţia sistemică care se asociază cu mai puţin reacţii adverse şi cu cel puţin acelaşi nivel de activitate cu cel al TACE convenţionale (cu lipiodol) în studiile randomizate de fază II [28, 29]. TACE cu adminstrare selectivă a microsferelor încărcate cu doxorubicină reprezintă o variantă de reducere la minimum a reacţiilor adverse sistemice ale chimioterapiei [II, A].

Combinaţia dintre TACE şi agenţii sistemici de tipul sorafenib – cu administrare succesivă sau concomitentă – nu poate fi recomandată în prezent în practica clinică. Un studiu asiatic de fază III a evaluat rolul sorafenib comparativ cu placebo la pacienţi care obţinuseră un răspuns după TACE, dar care nu obţinuseră prelungirea intervalului până la progresia bolii (TTP, time to progression). O subanaliză a sugerat că un interval mai scurt între TACE şi administrarea sorafenib, o durată mai lungă a tratamentului şi o doză totală zilnică mai mare s-ar putea asocia cu ameliorări clinice [30]. Recent au fost publicate rezultatele studiului SPACE (Transarterial Chemoembolization (DEBDOX) for Intermediate Stage Hepatocellular Carcinoma - Chemoembolizarea transarterială (DEBDOX) în carcinomul hepatocelular în stadiu intermediar) [31]. Deşi acest studiu global randomizat de fază II şi-a atins obiectivul statistic de a ameliora TTP (HR 0,797, P= 0,072), semnificaţia clinică rămâne neclară. Un număr mai mare de pacienţi din afara Asiei decât din ţările asiatice au întrerupt precoce TACE şi au primit terapii cu durate mai scurte. Sunt aşteptate rezultatele studiilor de fază III aflate în curs de desfăşurare.

Iradierea internă cu particule din sticlă sau răşini cu Iod 131 sau Ytriu 90 a avut efecte antitumorale şi un profil bun de siguranţă în studiile de fază II şi în registre [32]. Radioembolizarea poate concura cu sorafenib sau TACE la anumite subgrupuri de pacienţi, de exemplu la cei la care TACE a eşuat în trecut, cu funcţie hepatică excelentă,

Verslype et al. 6

invazie macrovasculară şi fără boală extrahepatică [III, C]. Studiile actuale de fază III evaluează rolul radioembolizării comparativ cu TACE la pacienţi cu HCC în stadiu intermediar, şi în calitate de tratament unic sau combinat cu sorafenib, la pacienţi cu HCC avansat, comparativ cu sorafenib.Terapia sistemică

Terapia sistemică cu medicamente citotoxice (doxorubicină sau cisplatină) se asociază cu rate reduse ale răspunsului obiectiv (< 10%). Deşi combinaţiile precum XELOX sau GEMOX pot oferi o rată mai interesantă de control al bolii [33, 34], nu s-a demonstrat că acestea pot prelungi supravieţuirea. În plus, chimioterapia este greu tolerată din cauza cirozei hepatice concomitente, a citopeniei şi a profilului farmacocinetic imprevizibil (alterarea activităţii enzimelor de metabolizare a medicamentelor, retenţie lichidiană).

Rezultatele unui studiu de fază III, randomizat, controlat cu placebo, dublu orb, care a evaluat inhibitorul multikinazic sorafenib au reprezentat un progres important în domeniu [35]. Sorafenib este un medicament cu administrare orală care blochează semnalizarea prin PDGF, VEGF, c-Kit şi raf, atât în celulele tumorale, cât şi în celulele endoteliale înconjurătoare. Au fost randomizaţi 602 pacienţi cu HCC avansat, care nu primiseră în trecut tratament sistemic şi cu o bună capacitate de sinteză hepatică (Child-Pugh A),pentru a primi sorafenib 400 mg de două ori pe zi sau placebo. Sorafenib a fost bine tolerat şi a asigurat o îmbunătățire relativă substanţială (44%) a supravieţuirii generale. Supravieţuirea mediană a crescut de la 7,9 la 10,7 luni [indice de risc (HR, hazard ratio) 0,69, CI 95% 0,55-0,87]. Reacţiile adverse includ eritrodisestezia palmo-plantară, diareea şi fatigabilitatea, dar sorafenib nu a avut efecte hepatotoxice. Un beneficiu similar al sorafenib a fost demonstrat într-un RCT ulterior desfăşurat în regiunea Asia-Pacific [36].

Sorafenib este terapia sistemică standard la pacienţii cu HCC avansat şi funcţie hepatică bine conservată (Stadiu C BCLC) şi la cei cu HCC în stadiu intermediar care prezintă progresia bolii după TACE [I, A]. Nu sunt disponibili biomarkeri clinici sau moleculari care să poată identifica pacienţii cu cel mai bun răspuns la sorafenib.

În cazul progresiei bolii sau al intoleranţei la sorafenib, se preferă administrarea celei mai bune terapii de suport sau pacienţii trebuie să fie incluşi în studii clinice. Chimioterapia sistemică, tratamentul cu tamoxifen, imunoterapia, tratamentul cu anti-androgeni şi analogi ai somatostatinei nu sunt recomandate pentru managementul clinic al pacienţilor cu HCC [I-II, A-B].

La pacienţii cu boală în stadiu terminal şi cu funcţie hepatică sever diminuată sau cu un scor de performanţă nefavorabil (ambele cauzate de afectarea tumorală a ficatului) se recomandă doar tratament simptomatic, deoarece aceşti pacienţi vor deceda în următoarele 6 luni [III, B].

Radioterapia externăRadioterapia tridimensională conformaţională permite

direcţionarea radiaţiilor în doze mari către HCC şi cruţarea parenchimului hepatic non-tumoral înconjurător şi reprezintă o metodă promiţătoare care încă necesită validări suplimentare [III, C]. Radioterapia externă poate fi utilizată pentru controlul durerii la pacienţii cu metastaze osoase

Tabelul 3. Evaluarea răspunsului terapeutic pe baza criteriilor modificate RECISTa

Leziuni ţintăRăspuns complet (RC) Dispariţia oricărei captări arteriale

intratumorale a agentului de contrast în toate leziunile ţintă

Răspuns parţial (RP) O reducere de cel puţin 30% a sumei diametrelor leziunilor ţintă viabile (captare în faza arterială), luându-se ca referinţă suma iniţială a diametrelor leziunilor ţintă

Boală stabilă (BS) Orice caz care nu poate fi considerat RP sau BP

Boala progresivă (BP) O creştere cu cel puţin 20% a sumei diametrelor leziunilor ţintă viabile (captare în faza arterială), înregistrată de la iniţierea tratamentului

Leziuni neţintite direct de tratamentRăspuns complet (RC) Dispariţia oricărei captări arteriale

intratumorale a agentului de contrast în toate leziunile neţintite direct de tratament

Boală stabilă (BS) sau răspuns incomplet (RI)

Persistenţa captării arteriale intratumorale în una sau mai multe leziuni neţintite direct de tratament

Boală progresivă (BP) Apariţia uneia sau mai multor leziuni noi şi/sau progresia certă a leziunilor neţintite direct de tratament existente

Recomandări suplimentareLeziuni noi O leziune nouă poate fi clasificată ca HCC

dacă cel mai lung diametru al acesteia are cel puţin 1 cm şi dacă modul de captare a substanţei de contrast este tipic pentru HCC. O leziune cu aspect radiologic atipic poate fi diagnosticată drept HCC dacă se demonstrează o creştere cu cel puţin 1 cm de la o examinare la alta.

Revărsat pleural sau ascită

Pentru confirmarea BP, este necesară confirmarea citopatologică a caracterului neoplazic al oricărui revăsat care apare sau se agravează în timpul tratamentului

Ganglionii limfatici din hilul hepatic

Ganglionii limfatici identificaţi în hilul hepatic pot fi consideraţi maligni dacă axa scurtă a ganglionilor are cel puţin 2 cm.

Tromboza venei porte Tromboza malignă a venei porte trebuie avută în vedere în calitate de leziune care nu poate fi măsurată şi astfel trebuie să fie inclusă în grupul leziunilor neţintite direct de tratament.

HCC, carcinom hepatocelularamRECIST, Criteriile modificate de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (adaptat după Lencioni at al. [37]).



1. Incidenţă şi epidemiologie• Strategiile profilactice folosite în HCC includ vaccinarea universală la naştere împotriva hepatitei B, programele de stopare a transmiterii şi

eradicarea precoce antivirală a hepatitelor virale B şi C [III, A].• Toţi pacienţii cu factori de risc pentru HCC trebuie să fie incluşi într-un program de monitorizare: pacienţii cirotici (indiferent de etiologie),

purtătorii non-cirotici ai HBV cu încărcătură vială mare sau pacienţii fără ciroză hepatică, cu hepatită cronică C şi fibroză avansată (cel puţin Metavir F3).

• Pacienţii cu infecţie HCV şi fibroză avansată continuă să prezinte un risc de HCC chiar şi după obţinerea răspunsului virologic susţinut în urma tratamentului antiviral [III, A].

• Se recomandă monitorizarea pacienţilor cu risc de HCC prin efectuarea ecografiilor abdominale o dată la 6 luni [I, A]. 2. Diagnostic

• Diagnosticul de HCC are la bază prelevarea unui eșantion tisular sau, în cazuri selecţionate, semne CT/RMN extrem de specifice, denumite adesea criterii ”non-invazive” [III, A].

• Pentru diagnosticul anatomo-patologic al HCC sunt necesare biopsierea tumorii sau examinarea unei piese de rezecţie, iar ţesutul examinat este preferabil să conţină parenchim adiacent non-tumoral pentru comparație. Invazia stromală sau invazia celulelor tumorale în tracturile portale sau septurile fibroase definesc HCC şi lipsesc din leziunile displazice [III, A].

• Diagnosticul neinvaziv al HCC este posibil numai la pacienţii cirotici şi sunt necesare tehnici imagistice foarte performante (tomografie computerizată cu detecție multiplă şi achiziţie multifazică sau RMN cu contrast dinamic), care permit identificarea aspectului vascular caracteristic al HCC (hipervascular în faza arterială, fără dispariţia contrastului în timpul venos portal sau în fazele tardive) [III, A].

• Nu există nicio indicaţie pentru biopsierea unei leziuni focale dintr-un ficat cirotic: (i) atunci când pacientul nu este candidat pentru nicio formă de terapie din cauza comorbidităţilor severe; (ii) în cazul cirozei hepatice decompensate şi dacă pacientul se află pe lista de aşteptare pentru un transplant hepatic şi (iii) dacă pacientul este candidat la rezecţie care poate fi efectuată cu un risc acceptabil de morbiditate şi mortalitate.

3. Stadializare• Stadializarea HCC este importantă pentru anticiparea evoluţiei și planificarea terapiei optime şi include evaluarea extensiei tumorale, a funcţiei

hepatice, a tensiunii portale şi a scorului de performanţă clinică [III, A].• Sistemul de stadializare BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) trebuie folosit la pacienţii cu HCC şi ciroză hepatică concomitentă [III, A].

Sistemul identifică pacienţii cu HCC incipient care ar putea beneficia de terapii curative (Stadiul 0 şi A), pe cei în stadii intermediare (stadiul B) sau avansate (stadiul C) care ar putea beneficia de terapii paliative, precum şi pe cei cu o speranţă foarte redusă de viaţă (stadiul D).

4. Managementul bolii locale: terapii radicale• Rezecţia este tratamentul recomandat la pacienţii fără fibroză avansată, dacă se poate efectua o rezecţie R0 fără inducerea insuficienţei hepatice

postoperatorii cauzate de un ţesut hepatic restant limitat [III, B].• În cazul cirozei hepatice, rezecţia este eficace şi sigură (mortalitate postoperatorie <5%) în stadiile BCLC incipiente (0 şi A), dacă este vorba de

o leziune unică, pacientul are un scor de performanţă bun şi nu prezintă hipertensiune portală semnificativă clinic [III, B].• Ablaţia locală cu radiofrecvenţă (RFA) sau injectarea transcutanată de etanol (PEI) reprezintă alternative la rezecţie pentru un nodul unic cu

dimensiuni < 2 cm, în stadiul 0 BCLC, precum şi în stadiile precoce dacă pacientul nu este cadidat la rezecţie [III, B].• RFA asigură un control local mai bun decât PEI, în special pentru HCC >2 cm [II, A].• Numărul şi diametrele leziunilor tratate prin RFA nu trebuie să depăşească cinci leziuni şi, respectiv, 5 cm [III, B].• Terapiile neoadjuvante sau adjuvante nu sunt recomandate pentru ameliorarea rezultatelor la pacienţii trataţi prin rezecţie sau ablaţie locală [II, B].• Transplantul hepatic trebuie avut în vedere la pacienţii cu o leziune solitară <5 cm sau cu trei noduli <3 cm la care nu se poate practica rezecţia

[III, A].• Dacă se anticipează un timp lung de aşteptare (>6 luni), pacienţilor li se poate propune rezecţia, ablaţia locală sau chemoembolizarea trans-

arterială pentru reducerea la minimum a riscului de progresie tumorală [III, B].5. Managementul bolii avansate la nivel local/ al bolii metastatice: tratamente paliative

• TACE este recomandată la pacienţii cu stadiul B BCLC sau la cei cu funcţie hepatică excelentă şi tumori multinodulare asimptomatice fără invazie vasculară macroscopică sau diseminare extrahepatică [I, A].

• TACE cu administrare selectivă a microsferelor încărcate cu doxorubicină este recomandată pentru reducerea la minimum a reacţiilor adverse sistemice ale chimioterapiei [II, A].

• Combinaţia dintre TACE şi agenţii sistemici de tipul sorafenib – cu administrare succesivă sau concomitentă – nu poate fi recomandată în afara studiilor clinice.

• Sorafenib este terapia sistemică standard la pacienţii cu HCC avansat şi funcţie hepatică bine conservată (Stadiu C BCLC) şi la cei cu HCC în stadiu intermediar care prezintă progresia bolii după TACE [I, A].

• În cazul în care progresiei bolii sau al intoleranţei la sorafenib, se preferă administrarea celei mai bune terapii de suport sau pacienţii trebuie incluşi în studii clinice.

• Chimioterapia sistemică, tratamentul cu tamoxifen, imunoterapia, tratamentul cu anti-androgeni şi analogi ai somatostatinei nu sunt recomandate pentru managementul clinic al pacienţilor cu HCC [I-II, A-B].

• Rolul radioembolizării cu sfere de sticlă sau răşină cu ytriu 90 poate concura cu sorafenib sau TACE în anumite subgrupuri de pacienţi, de exemplu la cei la care TACE a eşuat în trecut, cu funcţie hepatică excelentă, invazie macrovasculară şi fără boală extrahepatică [III, C].

• Radioterapia externă poate fi utilizată pentru controlul durerii la pacienţii cu metastaze osoase [II, B].• La pacienţii cu boală în stadiu terminal şi cu funcţie hepatică sever diminuată sau cu un scor de performanţă nefavorabil (ambele cauzate de

afectarea tumorală a ficatului) se recomandă doar tratamentul simptomatic [III, B].6. Evaluarea răspunsului şi urmărire

• Evaluarea răspunsului trebuie realizată cu ajutorul testelor imagistice dinamice precum tomografia computerizată şi rezonanţa magnetică nucleară [III, A] şi a criteriilor RECIST modificate [III, B].

• Markerii tumorali serici (cum ar fi valorile AFP) pot fi utili, mai ales atunci când boala nu poate fi cuantificată cu uşurinţă, dar nu trebuie să constituie singurul factor determinant care dictează decizia terapeutică [IV, B].

• Urmărirea pacienţilor care au fost supuşi unui tratament radical trebuie să cuprindă evaluarea clinică a decompensării hepatice şi identificarea precoce a recidivei cu ajutorul examinărilor CT sau RMN dinamice efectuate o dată la 3 luni în primii 2 ani şi ulterior prin monitorizare la fiecare 6 luni [III, A].

• Pacienţii cu stadii mai avansate de HCC care sunt trataţi cu TACE sau agenţi sistemici (ex. sorafenib) sunt evaluaţi clinic pentru identificarea semnelor de decompensare hepatică, iar pentru identificarea progresiei tumorale - cu ajutorul examinărilor CT şi RMN dinamice o dată la 2 luni, în vederea ghidării deciziilor terapeutice [III, A].

Tabelul 4. Rezumatul recomandărilor

HCC, carcinom hepatocelular; xxxxxxxxxxxxxxxxx

Verslype et al. 8

[II, B]. Aplicarea intrahepatică a microsferelor radioactive (ex. cu ytriu 90) pe calea arterei hepatice a fost discutată mai sus.

Evaluarea răspunsului şi urmărireMulte tratamente ale HCC acţionează prin inducerea

necrozei tumorale sau reducerea vascularizației, care nu se asociază obligatoriu cu reducerea dimensiunilor tumorale. O tumoră viabilă trebuie să fie evaluată cu ajutorul testelor imagistice dinamice precum tomografia computerizată şi rezonanţa magnetică nucleară, iar tumora viabilă trebuie definită prin captarea substanţei de contrast în faza arterială [III, A]. Criteriile RECIST utilizate în prezent au fost dezvoltate pentru evaluarea agenţilor citotoxici. S-a realizat o modificare a criteriilor RECIST (mRECIST) care are la bază măsurarea diametrului componentei tumorale viabile de la nivelul leziunilor ţintă [37] (Tabelul 3). De asemenea, criteriile mRECIST includ ghiduri referitoare la evaluarea invaziei vasculare, a ganglionilor limfatici, a revărsatelor şi a leziunilor noi. Aceste criterii mRECIST au fost validate parţial în studii retrospective de cohortă şi sunt utilizate în prezent în studii clinice prospective de fază II şi III aflate în desfăşurare, care investighează noi medicamente sau tratamente loco-regionale [38]. Deşi încă este necesară validarea prospectivă a acestor criterii mRECIST, se recomandă ca în practica clinică de rutină să nu se ţină cont numai de diametrele tumorale, ci şi de caracterul viabil al leziunilor atunci când se iau decizii terapeutice [III, B]. Markerii tumorali serici (cum ar fi valorile AFP) pot fi utili, mai ales atunci când boala nu poate fi cuantificată cu uşurinţă, dar nu trebuie să constituie singurul factor determinant care dictează decizia terapeutică [IV, B].

Urmărirea pacienţilor care au fost supuşi unui tratament radical (rezecţie sau RFA) trebuie să cuprindă evaluarea clinică a decompensării hepatice şi identificarea precoce a recidivei cu ajutorul examinărilor CT sau RMN dinamice efectuate o dată la 3 luni în primii 2 ani şi ulterior prin monitorizare la fiecare 6 luni [III, A]. Pacienţii cu recidive după terapiile radicale rămân candidaţi pentru terapiile curative.

Pacienţii cu stadii mai avansate de HCC care sunt trataţi cu TACE sau agenţi sistemici (ex. sorafenib) sunt evaluaţi clinic pentru identificarea semnelor de decompensare hepatică, iar pentru identificarea progresiei tumorale - cu ajutorul examinărilor CT şi RMN dinamice o dată la 2 luni, în vederea ghidării deciziilor terapeutice [III, A].

NotăSumarul recomandărilor este prezentat în Tabelul 4.

Nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D] sunt prezentate în paranteze pătrate, în conformitate cu sistemul adaptat de gradare Infectious Diseases Society of American – United States Public Health Service Grading System.

Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate abordări standard justificate folosite în practica clinică de către experţi şi corpul profesoral ESMO.

Conflicte de intereseProf. Verslype a declarat că a primit fonduri pentru

cercetare din partea Bayer, Sirtex şi Novartis. Prof. Rougier a declarat: onorarii din partea Sanofi Aventis, Amgen, Keocyte, Merck Serono, Pfizer, Roche şi Lilly; calitatea de membru în consilii consultative din partea Sanofi Aventis şi Keocyte.

Dr. Rosmorduc nu a raportat conflicte potenţiale de interes.

Bibliografie1. El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular

carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999; 340: 745–750.2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J et al. Global cancer statistics, 2002. CA

Cancer J Clin 2005; 55: 74–108.3. El-Serag HB, Richardson PA, Everhart JE. The role of diabetes in

hepatocellular carcinoma: a case-control study among United States Veterans. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2462–2467.

4. Marrero J, Fontana R, Fu S et al. Alcohol, tobacco and obesity are synergistic risk factors for hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2005; 42: 218–224.

5. Sarasin FP, Giostra E, Hadengue A. Cost-effectiveness of screening for detection of small hepatocellular carcinoma in Western patients with Child-Pugh class A cirrhosis. Am J Med 1996; 101: 422–434.

6. Chen CJ, Yang HI, Su J et al.; REVEAL-HBV Study Group. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006; 295: 65–73.

7. Sato T, Tateishi R, Yoshida H et al. Ultrasound surveillance for early detection of hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis C. Hepatol Int 2009; 3: 544–550.

8. Singal A, Volk ML, Waljee A et al. Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Ailment Pharmacol Ther 2009; 30: 37–47.

9. Chen JG, Parkin DM, Chen QG et al. Screening for liver cancer: results of a randomised controlled trial in Qidong, China. J Med Screen 2003; 10: 204–209.

10. Trinchet J, Beaugrand M for GRETH. A Randomized Trial Comparing 3-Month vs 6-Month Screening for HCC by Ultrasonography in Cirrhosis [Abstract]. Book of Abstracts. International Liver Cancer Association (ILCA) 2007; Abstract 023. www.ilca-online.org.

11. International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia. The International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia. Hepatology 2009; 49: 658–664.

12. Lencioni R, Cioni D, Della Pina C et al. Imaging diagnosis. Semin Liver Dis 2005; 25: 162–170.

13. Forner A, Vilana R, Ayuso C et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2008; 47: 97–104.

14. Villanueva A, Newell P, Chiang DY et al. Genomics and signaling pathways in hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2007; 27: 55–76.

15. Llovet JM, Brú C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999; 19: 329–338.

16. Bruix J, Sherman M; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208–1236.

17. Lang H, Sotiropoulos GC, Dömland M et al. Liver resection for



hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic liver without underlying viral hepatitis. Br J Surg 2005; 92: 198–202.

18. Belghiti J, Hiramatsu K, Benoist S et al. Seven hundred forty-seven hepatectomies in the 1990s: an update to evaluate the actual risk of liver resection. J Am Coll Surg 2000; 191: 38–46.

19. Llovet JM, Schwartz M, Mazzaferro V. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2005; 25: 181–200.

20. Livraghi T, Meloni F, Di Stasi M et al. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: is resection still the treatment of choice? Hepatology 2008; 47: 82–89.

21. Lencioni R. Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2010; 52: 762–773.

22. Stigliano R, Marelli L, Yu D et al. Seeding following percutaneous diagnostic and therapeutic approaches for hepatocellular carcinoma. What is the risk and the outcome? Seeding risk for percutaneous approach of HCC. Cancer Treat Rev 2007; 33: 437–447.

23. Samuel M, Chow PK, Chan Shih-Yen E et al. Neoadjuvant and adjuvant therapy for surgical resection of hepatocellular carcinoma. Cochrane Database Syst Rev 2009; 21: CD001199.

24. Mazzaferro V, Bhoori S, Sposito C et al. Milan Criteria in Liver Transplantation for HCC: an evidence-based analysis on 15 years of experience. Liver Transplant 2011; 17(Suppl. 2): S44–S57.

25. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves survival. Hepatology 2003; 37: 429–442.

26. Raoul JL, Sangro B, Forner A et al. Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma: available evidence and expert opinion on the use of transarterial chemoembolization. Cancer Treat Rev 2011; 37: 212–220.

27. Oliveri RS, Wetterslev J, Gluud C. Transarterial (chemo)embolisation for unresectable hepatocellular carcinoma. Cochrane Database Syst Rev 2011; 3: CD004787.

28. Lammer J, Malagari K, Vogl T et al. Prospective randomised study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol 2010; 33: 41–52.

29. Van Malenstein H, Maleux G, Vandecaveye V et al. A randomized phase II study of drug-eluting beads versus transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Onkologie 2011; 34: 368–376.

30. Kudo M, Imanaka K, Chida N et al. Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer 2011; 47: 2117–2127.

31. Lencioni R, Llovet JM, Han G et al. Sorafenib or placebo in combination with transarterial chemoembolization (TACE) with doxorubicin-eluting beads (DEBDOX) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC): phase II, randomized, double-blind SPACE trial. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl. 4): Abstract LBA154.

32. Sangro B, Carpanese L, Cianni R et al. European Network on Radioembolization with Yttrium-90 Resin Microspheres (ENRY). Survival after yttrium-90 resin microsphere radioembolization of hepatocellular carcinoma across Barcelona clinic liver cancer stages: a European evaluation. Hepatology 2011; 54: 868–878.

33. Boige V, Raoul JL, Pignon JP et al; Fédération Francophone de Cancérologie Digestive. Multicentre phase II trial of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) in patients with advanced hepatocellular carcinoma: FFCD 03-03 trial. Br J Cancer 2007; 97: 862–867.

34. Louafi S, Boige V, Ducreux M et al. Gemcitabine plus oxaliplatin (GEMOX) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): results of a phase II study. Cancer 2007; 109: 1384–1390.

35. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al.; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378–390.

36. Cheng AL, Kang YK, Chen Z et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 25–34.

37. Lencioni R, Llovet JM. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2010; 30: 52–60.

38. Edeline J, Boucher E, Rolland Y et al. Comparison of tumor response by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) and modified RECIST in patients treated with sorafenib for hepatocellular carcinoma. Cancer 2012; 118: 147–156.

Carcinomul hepatocelular: Ghidul ESMO-ESDO de practică ... · PDF filefierului,...

Documents

Transcript of Carcinomul hepatocelular: Ghidul ESMO-ESDO de practică ... · PDF filefierului,...