CAPITOLUL I

ANATOMIA ȘI FIZIOLOGIA FICATUL

1.1. INTRODUCERE

Ficatul este cel mai mare organ intern al corpului uman. Face parte din sistemul digestiv,

performă mai mult de 500 de funcţii diferite, fiecare dintre acestea fiind esenţiale vieţii.

Funcţiile sale esenţiale includ:

ajutor în digestia grăsimilor

asigură rezerve de nutrienţi

filtrarea toxinelor şi a deşeurilor din sânge

sintetizarea unor varietăţi de proteine şi reglarea nivelelor multor chimicale ce se ajung în

sânge

Ficatul este unic între organele corpului uman datorită capacităţii sale de regenerare, de reîntregire a

celulelor ce au fost distruse de o boală sau de o leziune pe termen scurt. Dar, dacă ficatul suferă leziuni

repetate, pe termen lung (boli cronice), modificările devin ireversibile, interferând cu funcţia acestuia.

1.2. STRUCTURA FICATULUI

Ficatul uman este un organ de textură poroasă fin, de culoare roşu-închis maro. Este localizat în

hipocondrul drept, sub cupola diafragmatică – o foiţă de ţesut muscular ce separă plămânii de organele

abdominale. Carcasa cartilaginoasă a coastelor acoperă ficatul, protejându-l de leziuni.

La un adult sănătos, ficatul cântăreşte în jur de 1,5 kg şi măsoară cca 15 cm. În ciuda multelor

funcţii complexe pe care le îndeplineşte, ficatul este relativ simplu în structură.

Este compus din 2 lobi inegali mai mici numiţi: lobul cuadrat şi caudat. Fiecare lob conţine mii de

unităţi numite lobule, care reprezintă construcţiile componente ale ficatului.

Lobulele sunt structurate pe şase- feţe fiecare de 1 mm. Prin centrul fiecărei lobule trec capilare cu

scurgere în vena hepatică care transportă sângele afară din ficat. Sute de celule hepatice de formă cubică,

numite hepatocite, sunt aranjate în jurul lobului venei centrale.

Pe suprafaţa exterioară a fiecărui lobul se găsesc mase mici de sânge, ducte şi artere care transportă

fluide în afară şi înăuntrul. Pe măsură ce ficatul îşi face treaba, depozitele de nutrienţi cresc, toxinele

înlăturate şi medicamentele eliberate în corp prin aceste vase.

1

Spre deosebire de multe organe care au o singură rezervă de sânge, ficatul primeşte sânge de la două

surse:

artera hepatică – care asigură sânge bogat în oxigen de la inimă – suplinind astfel, 25 % din

sângele ficatului

vena portală, care transportă sânge prin tractul digestiv unde colectează agenţi nutritivi pe

măsură ce mâncarea este digerată, îi transportă în ficat pentru procesare sau o eventuală

depozitare, este sursa a 75 % din rezerva de sânge bogat în oxigen a ficatului.

Vasele mici de sânge ale arterei hepatice şi ale venei portale se găsesc în jurul ficărui lobul hepatic.

Această reţea de vase sangvine este responsabilă pentru cursul vast al sângelui prin ficat: 1,4 litri∕min.

Sângele iese din ficat prin vena hepatică care apoi se varsă în inimă.

1.3. FUNCŢIILE FICATULUI

Prima funcţie a ficatului este să stocheze energie în forma glicogenică, care este compus dintr-o

formă de zahăr numită glucoza. Ficatul înlătură glucoza din sânge atunci când nivelul acesteia este

crescut. Printr-un proces numit glicogeneza, ficatul combină moleculele de glucoză în lanţuri lungi

pentru a creea glicogenul, un carbohidrat care asigură o formă de energie depozitată.

Când nivelul glucozei din sânge scade sub nivelul normal de către organismul are nevoie pentru

indeplinirea funcţiilor specifice, ficatul revarsă această reacţie transformând glicogenul în glucoză. Altă

funcţie crucială a ficatului este producţia bilei, un lichid de culoare galben-maro ce conţine săruri

necesare pentru digestia lipidelor sau a grăsimilor. Aceste săruri sunt produse de lobuli.

Bila părăseşte ficatul printr-o reţea de ducte şi este transportată în colecist, care concentrează bila şi

o elibereză în duoden (numai pe perioada digestiei). Vitaminele se găsesc de asemenea depozitate în

ficat. Prin vena portală trece sângele bogat în agenţi nutritivi, ficatul colectează şi depozitează vitamina

A, D, E şi K, rămân depozitate de asemenea şi vitamina B.

Ficatul funcţionează ca o fabrică chimică. Câteva proteine importante găsite în sânge, se fabrică în

ficat. Una dintre aceste proteine – albumina ajută în retenţia de Ca şi altor substanţe în circuitul sangvin.

Albumina ajută de asemenea la reglarea mişcării apei din sânge în ţesuturi. Ficatul produce şi

globina – una dintre cele două componente ce formează hemoglobina. Mai produce şi alte grupuri de

proteine ce includ anticorpi. Multe alte chimicale sunt produse de ficat: fibrinogen, protrombina – care

ajută în vindecarea rănilor, în cicatrizarea şi clesterol – o componentă cheie a membranelor celulare care

transportă grăsimi din sânge în ţesuturi. Adiţional fabricării produşilor chimici, ficatul ajută la

neutralizarea, inactivarea şi eliminarea substanţelor toxice ca: medicamente şi alcool din circuitul

2

sangvin. Funcţia antitoxică este practicată de ficat prin absorbţia de toxine, le alterează chimic, apoi le

excretă în bilă.

3

2. CIROZA HEPATICĂ

2.1. DEFINIŢIE

Ciroza este defintă de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii ca un proces difuz caracterizat prin

fibroza şi transformarea arhitecturii hepatice normale în noduli de regenerare cu dispariţia organizării

lobulare normale.

Ciroza este urmarea necrozei hepatocelulare şi a inflamaţiei, reprezentând stadiul final al tuturor

afecţiunilor hepatice cronice. Fibroza nu este sinonimă cu ciroza.

Fibroza fără ciroză poate apare în insuficienţă cardiacă, în obstrucţiile căilor biliare, în afecţiunile

hepatice granulomatoase sau în fibroza hepatică congenitală. Nici formarea de noduli fără fibroză, aşa

cum se produce în hiperplazia nodulară regenerativă a ficatului, nu este ciroza.

EPIDEMIOLOGIA

Ciroza hepatică este răspândită în întreaga lume, cu o frecvenţă crescândă în ultimele decenii. În

ţările dezvoltate creşterea frecvenţei se datorează îndeosebi consumului de alcool, în timp ce în ţările în

curs de dezvoltare principală cauza o reprezintă hepatitele virale B şi C.

Asocierea consumului de alcool cu infecţiile virale reprezintă condiţii agravante.

2.2. ETIOLOGIE

Cauze frecvente:

alcool

virusuri hepatice B+∕−D, C, ?G

Alte cauze:

metabolice hemocromatoza boala Wilson deficitul de a 1-antitripsina glicogenoza tip IV

galactozemia tirozinemia ereditară intoleranţa ereditară la fructoză a- ß-lipoproteinemia

porfiria.

Colestaza intrahepatică: ciroza biliară primitivă extrahepatică: ciroza biliară secundară,

colangita sclerozantă primitivă boli biliare ale copilului: b. Byler, s. Alagille, ciroza indiană a

copilului

Obstrucţii venoase hepatice

Sindromul Budd-Chiari

Boala veno-ocluzivă

4

Insuficienţă severă a inimii drepte

Toxine, medicamente (ex. Metotrexant, amiodarona)

Imunologice hepatice autoimune boala grefă contra gazdă

Diverse infecţii: sifilis, schistozomiază sarcoidoza steatohepatită nealcoolică by-pass jejuno-ileal

hipervitaminoza A necunoscute: ciroze criptogentice.

Clasificarea etiologică este cea mai utilă în practică. Prin corelarea datelor clinice, biochimice,

histologice şi epidemiologice se poate determina cauza cirozei hepatice.

PATOGENEZA

Fibroza urmează necrozei hepatocelulare. Răspunsul ficatului la necroză este limitat, cele mai

importante modificări fiind colapsul lobulilor hepatici, formarea de septe fibroase difuze şi remanierea

nodulară a celuleor hepatice. Astfel, indiferent de cauză, aspectul histologic final al ficatului este identic

sau asemănător. Necroza piecemeal conduce la formarea de punţi fibroase porto-portale, necroza

confluentă a zonei 3 determină formarea de punţi centro-portale şi fibroza, iar necroza focală este urmată

de fibroza focală.

Necroza este urmată de formarea de noduli care bulversează arhitectura hepatică şi astfel se dezvoltă

tabloul complet al cirozei. Sinusoidele persistă la periferia nodulilor de regenerare fiind cuprinse în

procesul fibros. Comprimarea sistemului venos portal conduce la insuficienţa vasculară în centrul

nodulilor de regenerare şi la obstrucţionarea circulaţiei cu creşterea presiunii portale.

În jurul hepatocitelor necrotice se formează noi fibroblaşti, fibroza progresând spre un stadiu

ireversibil. Distribuţia fibrozei variază în funcţie de agentul cauzal: în hemocromatoză fierul determină

fibroza zonei portale, în timp ce în alcoolism fibroza predomină în zona 3.

FIBROGENEZA

În ciroza hepatică, indiferent de etiologie, se produce o creştere a tuturor tipurilor de colagen.

Raportul dintre tipul I şi III creşte cu cantitatea de colagen formată. Acest raport poate să reflecte durata

cronicizării deoarece tipul III abundă în ţesutul fetal, în timp ce tipul I creşte odată cu înaintarea în

vârstă.

Cantiatea crescută de colagen distruge arhitectura hepatică şi prin îngustare transformă sinusoidele

în capilare. Sunt impiedicate astfel schimburile metabolice prin membrana bazală între hepatocite şi

sânge şi se produce astfel hipertensiunea portală. Sinteza crescută de colagen în ciroza hepatică este

datorată atât unei sinteze crescute per fibroblast cât şi creşterii numărului de celule producătoare de

colagen. Fibroblaştii tipici se găsesc numai în tracturile porte.

Celulele Ito (adipocitele, celulele hepatice stelate) sunt precursorii latenţi ai fibroblaştilor din

parenchimul hepatic, fibrinogeneza fiind precedată de expansiunea celulelor Ito în zona centrolobulară.

5

Miofibroblaştii din spaţiile Disse pot de asemenea produce colagen. Fibroza patologică defineşte

producerea excesivă sau dezordonată de matrice extracelulară hepatică. Aceasta conţine colagen I, III şi

IV, fibrinonectina, glicoproteine (laminina) şi proteoglicani. În fibroză, inclusiv hepatocitele care nu

sintetizează în ficatul normal pot să producă tip III şi IV de colagen.

Regenerarea celulară care urmează distrucţiei şi duce la formarea de noduli, este controlată de către

citokinele hepatice. Producerea de citokine, predominant în celulele Kupffer, este mediată prin activarea

monocitelor şi macrofagelor de către endotoxinele de origine intestinală. În ciroza, endotoxemia este

crescută prin creşterea permeabilităţii intestinale.

Unele dintre modificările sistemice din ciroză (febră, anorexia) sunt determinate de citokinele

proinflamatorii. Sinteza de acizi graşi este stimulată de TNF-a, IL-1 şi IFN-a, iar IL-1, IL-6 şi TNF-a

induc sinteza proteinelor hepatice de fază acută. Regenerarea hepatocitelor după lezare este mediată de

factorul de creştere hepatocitară (HGF) care stimulează sinteza ADN-ului, iar factorul de creştere

epidermală se formează în hepatocitele regenerate. Citokinele şi factorii de creştere controlează şi

metabolismul colagenului.

MORFOPATOLOGIE

Din punct de vedere morfologic se descriu două tipuri de ciroză (micro și macronodulară),

clasificarea fiind cu valoare practică redusă deoarece există frecvente intricări.

Ciroza micronodulară se caracterizează prin noduli de regenerare mici, cu diametrul sub 3 mm

înconjurați de septe fibroase, aspectul interesând uniform toți lobulii. Se întâlnește în ciroza alcoolică

hemocromatoza, obstrucții biliare și ale fluxului venos hepatic, by-pass jejuno-ileal, ciroza indiană a

copilului.

Ciroza macronodulară se caracterizează prin noduli de dimensiuni variate, cu diametrul peste 3 mm

și prezența unor lobuli normali în interiorul nodulilor mai mari. Acest tip histologic se întâlnește adesea

în infecțiile virale B, C, în deficitul de a 1- antitripsina, în ciroza biliară primitivă.

Ciroza mixtă este forma combinată micro și macronodulară. Ciroza micronodulară se transformă

adesea în evoluție în ciroza macronodulară și aspectul morfologic nu mai face posibilă diferențierea

etiologică. Macroscopic suprafața ficatului este neregulată cu multipli noduli, de culoare gălbuie.

În funcție de severitatea cirozei, ficatul poate fi mărit de volum datorită multiplilor noduli de

regenerare sau în stadiile avansate poate fi mic și uscat. Criteriile morfopatologice de diagnostic în

ciroză sunt: fragmentarea țesutului hepatic, prezența nodulilor, fibroza, arhitectura hepatică bulversată,

anomaliile hepatocelulare (pleio-morfism, displazie, hiperplazie regenerativă).

6

Informațiile obținute la examenul histologic sunt: stabilirea prezenței cirozei, orientarea în

determinarea etiologiei cirozei, evaluarea activității histologice, determinarea stadiului de dezvoltare

(ex. în ciroza biliară primitivă), diagnosticul hapatocarcinomului. Există metode histologice specifice

pentru determinarea etiologiei: imuno-histochimice pentru virusul hepatitei B, tehnici ale reacției

polimerazei delant (PCR) pentru virusul hepatitei C, măsurarea cantitativă a cuprului pentru b. Wilson,

măsurarea cantitativă a fierului și calcularea indexului fierului hepatic în hemocromatoză, etc.

2.3. DIAGNOSTIC CLINIC

Aspectul clinic în cirozele hepatice este foarte variat: manifestări generale, manifestări locale

hepatice și manifestări asociate din partea altor organe și siteme. În unele cazuri ciroza este clinic

asimptomatică. Un bolnav cu ciroză poate să nu prezinte nici o manifestare clinică, să prezinte câteva

dintre simptomele și semnele carcateristice sau poate prezenta un tablou clinic complet.

Manifestările clinice în ciroza hepatică se datorează celor două consecințe majore ale modificărilor

patogenetice: insuficiența hepatocelulară și hipertensiunea portală. Prognosticul și tratamentul depind de

intensitatea acestor doi factori. Din punct de vedere clinic cirozele pot fi compensate sau decompensate.

Există și unele manifestări specifice în funcție de etiologie cum sunt cele din ciroza alcoolică (ulcer

gastric sau duodenal, diaree, hipertrofie parotidiană, contractura Dupuytren, polinevrite,etc), din

hepatitele virale C și autoimune (artralgii, vasculite, glomerulonefrite) sau cele caracteristice unor forme

particulare de ciroze ( ciroza biliară primitivă, hemocromatoza, boala Wilson).

În stadiile terminale însă, diferitele tipuri de ciroze pot avea manifestări identice cu aspectele

fundamentale ale insuficienței hepatice și hipertensiunii portale fiind similare indiferent de cauza

inițială. Insuficiența funcțională hepatică se manifestă prin simptome generale și locale: astenie,

anorexie, fatigabilitate, slăbire în greutate (poate fi mascată de ascită și edeme), febră, hepatalgide de

efort, prurit, epistaxis și gingivoragii.

Simptomele de hipertensiune portală se caracterizează prin: disconfort abdominal, balonări

postprandiale, dispepsie gazoasă. La examenul obiectiv se constată: icter, steluțe vasculare, rubeoza

palmară, atrofie musculară (îndeosebi a membrelor), circulație colaterală pe flancuri sau în ,,cap de

meduză”, ascita în cantitate mică sau voluminoasă ∕ edeme gambiere, hepatomegalie ferma cu margine

ascuțită sau ficat mic, nepalpabil, splenomegalie.

Manifestări clinice asociate:

ale tractului digestiv: varicele esofagiene ∕ gastrice ∕ duodenale ∕ rectale

esofagita de reflux

gastrita

7

gastropatia hipertensivă portală

ulcerul gastric sau duodenal

litiaza biliară

steatoreea (în absența pancreatitei, prin scăderea secreției de săruri biliare)

pancreatita acută recurențială sau cronică (mai ales la alcoolici)

hematologie: tulburări de coagulare (prin deficit de sinteză hepatică a factorilor de coagulare)

trombocitopenie

leucopenie

anemia macrocitară (prin deficit de folați, mai ales la alcoolici), hemolitică (în hiperspenism sau

în hepatopatiile alcoolice severe), microcitară și hipocroma (prin hemoragii digestive superioare)

neurologice: encefalopatia hepatică

neuropatii periferice

pulmonare: scăderea saturației cu oxigen

alterări ale raportului ventilației ∕ perfuzie (hiperventilație, scăderea capacității de difuziune)

hipertensiune pulmonară primitivă

hidrotorace hepatic (frecvent în dreapta, poate apare și în lipsa ascitei)

sindrom hepato-pulmonar (dispnee, hemoptizie, hipocratismdigital, hipoxemie severă – datorate

duilatărilor vasculare intrapulmonare)

cardiovasculare: circulația hiperdinamică (hidrotensiune, tahicardie)

renale: glomeruloscleroza hepatică (cu depozite de IgA mai ales în cirozele alcoolice)

acidoza tubulară renală (mai frecventă în cirozele alcoolice, b.Wilson și ciroza biliară primitivă)

sindromul hepatorenal

endocrine: hipogonadismul (la bărbați: scăderea libidoului, atrofie testiculară, impotența,

scăderea nivelului de testosteron; la femei – infertilitate, dismenoree, pierderea caracterelor

sexuale secundare)

hiperaldosteronismul secundar care determină retenție de sodiu și apă

diabetul zaharat

creșterea nivelului hormonului paratiroidian (probabil datorat hipovitaminozei D și

hiperparatiroidismului secundar)

musculoscheletale: reducerea masei musculare

osteoartropatia hipertrofică (sinovita, periostita, hipocratism)

osteodistrofia hepatică (osteoporoza în ciroza alcoolică)

crampe musculare și hernie ombilicală.

8

2.4. EXPLORĂRI DIAGNOSTICE

2.4.1. EXPLORĂRI DE LABORATOR

Examinările serologice nu sunt specifice cirozei hepatice, dar pot fi sugestive pentru evaluarea

funcțională hepatică și variază în funcție de severitatea clinică a bolii. Testele serologice hepatice pot fi

normale în cirozele compensate.

Determinările serologice sunt însă esențiale pentru orientarea și stabilirea etiologiei cirozei.

1. Teste de hepatocitoliză: transaminazele, + ∕- lactathidrogenaza

2. Teste de colestază: fosfataza alcalină, bilirubina serică (conjugată și neconjugată),

gamaglutamil-transpeptidaza

3. Teste ale funcției de sinteză a ficatului: albumina serică, timpul de protrombina

4. Teste hematologice: hemoleucograma, trombocitele, volumul eritrocitar mediu

5. Teste speciale pentru stabilirea etiologiei:

serologia virală: AgHBs, anti-VHC, anti-VHD, etc

tehnici PCR pentru detectarea materialului genetic viral

sidermia, capacitatea totală de legare a fierului (hemocromatoza)

ceruloplasmina (b.Wilson)

nivelul a 1-antitripsinei serice și tipul inhibitorului proteazic (deficitul de a 1-antitripsina)

imunoglobulinele serice: IgG în ciroze autoimune și virale, IgM în ciroza biliară

primitivă, IgA în ciroza alcoolică

autoanticorpi: antinucleari (ANA), antimitocondriali (AMA), antimicrozomi hepatici și

renali (LKM), antimuschi neted (SMA)

screening pentru carcinomul hepatocelular: a-fetoproteina

2.4.2. EXPLORĂRI IMAGISTICE

1. Ecografia abdominală este cea mai larg răspândită metodă imagistică de diagnostic, este o tehnică

neinvazivă și relativ ieftină. Oferă date importante cum ar fi: structura nodulară a ficatului, leziuni

hepatice focale, dimensiunile splinei, dilatarea axului spleno-portal, dilatări colaterale și eventualele

tromboze ale venei porte sau splenice.

2. Studii radioizotopice: scintigrafia hepato-splenică cu 99 mTC coloidal evidențiază în ciroză o captare

crescută în măduva osoasă și splină, cu reducerea captării hepatice. În ultimul timp locul examinărilor

scintigrafice a fost luat de CT și RMN.

9

3. Computer tomograf (CT) și rezonanța magnetică nucleară (RMN) oferă aceleași elemente diagnostice

ca și ecografia, dar sunt mult mai costisitoare. Totuși aprecierea densității structurii hepatice (în

hemocromatoza), evidențierea leziunilor hepatice focale sau a arborelui biliar (prin colangiografia-

RMN) se face cu mai multă acuratețe.

4. Examenul radiologic baritat evidențiază varicele esofagiene, dar esogfagoscopia este o metodă mult

mai exactă.

2.4.3. ENDOSCOPIA DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ

10