Mulţi medici consideră că domeniul geneticii clinice este rezervat specialiştilor care se ocupă de boli rare, monogenice sau cromosomice. Acest concept este însă profund greşit şi tinde să se schimbe rapid deoarece, spre exemplu, în anul 2000, în nouă din primele 10 cauze de mortalitate, printre care bolile cardiace şi cancerul, au fost identificate componente genetice importante. Toate aceste afecţiuni sunt considerate astăzi ca fiind boli multifactoriale.

Bolile multifactoriale sunt determinate de interacţiunea complexă dintre factorii genetici şi diferiţi factori din mediu care declanşează, accelerează sau exacerbează procesul patologic. Aceste afecţiuni sunt comune (frecvente) la copil şi adult, interesând mai mult de 5% din populaţie, şi determină o proporţie importantă din morbidiatatea şi mortalitatea generală.

Contribuţia factorilor genetici în producerea acestor boli a fost demonstrată de agregarea familială, studiile efectuate pe gemeni, studiile de adopţie sau asocierea cu anumiţi markeri genetici (vezi capitolul 5.E); mai mult, această contribuţie a fost şi cuantificată prin determinarea heritabilităţii, ce exprimă proporţia factorilor genetici în etiologia bolii (vezi tabelul 5.16). Şi totuşi, nu se este cunoscut încă numărul genelor implicate în producerea bolii, natura lor şi mai ales modul în care un anumit genotip prin combinaţie cu anumiţi factori de risc din mediu determină boala. Se consideră că factorii genetici determină o predispoziţie genetică la boală care va duce la îmbolnăvire numai dacă asupra individului vulnerabil acţionează anumiţi factori nocivi din mediu. S-au elaborat diferite modele teoretice explicative (de exemplu, modelul susceptibilităţii cu prag, descrise în secţiunea 5.E.4.2) precum şi reguli privind calcularea riscului empiric de recurenţă în familie (vezi capitolul 9.C.5).

Numai aplicarea unor tehnici de analiză moleculară a polimorfismelor genice combinată cu noi strategii de epidemiologie genetică va permite, foarte probabil, identificarea genelor sau mai exact a variantelor alelice implicate în bolile multifactoriale, înţelegerea etiopatogeniei lor, evaluarea corectă a riscului şi mai ales stabilirea unor mijloace adecvate de prevenţie.

Reamintim că o genă poate prezenta mai multe variante alelice care atunci când depăşesc o frecvenţă populaţională de 1% realizează un polimorfism genic. Studiul polimorfismelor este important deoarece anumite alele se corelează cu un risc crescut pentru o anumită boală (vezi capitolul 6.D). Printre polimorfismele genetice aproximativ 90% sunt reprezentate de polimorfismele mononucleotidice – SNPs (de la single nucleotide polymorphism; se pronunţă „snips”) – cu o distribuţie de circa 1 per 1000 pb şi localizate inclusiv în regiunile codante (exoni) şi reglatoare; de aceea, se crede că ele pot fi implicate în procesul de boală. În felul acesta SNPs reprezintă o nouă generaţie de markeri genetici utilă pentru identificarea locilor asociaţi cu boli comune ale adultului precum şi cu răspunsul la medicamente

Cert este că acest domeniu va fi intens cercetat în viitor datorită frecvenţei şi consecinţelor medicale importante ale bolilor multifactoriale.

Bolie multifactoriale cuprind două mari categorii de afecţiuni: bolile comune ale adultului (boala coronariană, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, astmul bronşic, ulcerul peptic, schizofrenia, obezitatea, cancerul ş.a) – cu o prevalenţă de 1-5% – şi malformaţiile congenitale izolate la copil (defectele de tub neural, despicăturile labiale şi/sau palatine, malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold ş.a) – cu o incidenţă de 1-8‰ de nou născuţi. Vom preciza că unele dintre aceste entităţi (cu etiologie heterogenă) pot include şi forme monogenice, cu transmitere

CAPITOLUL 13

BOLILE MULTIFACTORIALE

mendeliană, mai mult sau mai puţin rare. Astfel circa 5% din cazurile de boală coronariană, sunt produse de hipercolesterolemia familială (AD) iar circa 5% din cazurile de cancer de sân, apar la femei purtatoare ale unor mutatii germinale ale genelor BRCA1 sau BRCA2 (AD). Deci un set de bolnavi cu boli comune vor avea un determinism monogenic şi riscuri de recurenţă mult mai mari decât cele calculate empiric. Acest lucru este foarte important de reţinut pentru practica sfatului genetic.

A. BOLILE COMUNE ALE ADULTULUI

1. BOALA CORONARIANĂ.

Boala coronariană reprezintă una din principalele cauze de morbiditate (3%) şi mortalitate în ţările dezvoltate, fiind expresia leziunilor aterosclerotice de la nivelul arterelor coronare.

Aceste leziuni încep să se producă foarte precoce în cursul vieţii prin acumularea de lipoproteine în intima arterelor coronare şi evoluează formând o placă de aterom ce conţine ţesut fibros, fibre musculare netede şi lipide; aceasta îngustează lumenul arterelor coronare, reducând fluxul sanguin; uneori placa de aterom se poate rupe producând obstrucţia vasului (infarct miocardic acut)

Riscul de producere a bolii coronariene este crescut de către o serie de factori de mediu: grăsimile din alimentaţie, fumatul, consumul de alcool şi inactivitatea, precum şi de o serie de boli ca hipertensiunea, diabetul zaharat, hiperlipidemiile. Numeroase studii efectuate în ultimele 3-4 decenii au arătat însă că factorii genetici au o contribuţie importantă în etiologia bolii. Astfel agregarea familială este crescută iar concordanţa bolii la gemenii MZ este semnificativ mai mare decât la gemenii DZ. Rudele de gradul întâi ale bolnavilor au un risc de 5-7 ori mai mare de a face boală coronariană1 comparativ cu populaţia generală.

Un element care pledează pentru ereditatea multifactorială a bolii coronariene îl reprezintă faptul că bărbaţii sunt mai frecvent afecataţi şi fac forme mai grave (decesele prin IMA sunt mai frecvente); rudele de gradul întâi ale unei femei bolnave (sexul mai rar afectat) au un risc mai mare de boală coronariană comparativ cu rudele bărbaţilor bolnavi.

Pornind de la aceste constatări s-au cercetat genele2 şi produşii lor proteici care ar putea influenţa dezvoltarea şi progresia aterosclerozei coronariene. În această categorie se includ gene ce codifică proteine implicate în transpotul şi metabolismul lipidelor3, sistemul renină-angiotensină, citokinele şi moleculele de adeziune, sistemul de coagulare şi fibrinoliză iar, mai recent, genele implicate în producerea oxidului nitric, în metabolismul homocisteinei şi în inflamaţie (tabelul 11.2). Deşi rolul multor polimorfisme nu a fost încă unanim confirmat, genele implicate în metabolismul lipidelor, cum ar fi apolipoproteina E (APOE) sau unele variante ale genei pentru receptorul LDL au un rol cauzal atât asupra nivelului plasmatic al LDL-colesterolului cât şi asupra fenotipului clinic al bolii coronariene. De asemenea, varianta B2/B2 a genei pentru proteina de transfer a esterilor de colesterol (CETP) se asociază cu un nivel crescut al HDL-C care protejează persoana de boală coronariană. S-a mai stabilit că indivizii cu alela D (genotip DD sau DI) a genei pentru enzima de conversie a angiotensinei (ACE) au o activitate ACE mai mare şi un prognostic mai rău. Au fost evidenţiate şi o serie de polimorfisme genetice care ar putea avea efect protectiv împotriva dezvoltării bolii coronariene, precum alelele mai rare ale polimorfismelor T715P la nivelul selectinei P sau V34L la nivelul factorului XIII al coagulării (alela cu prolină în cazul selectinei P şi alela cu leucină în cazul factorului XIII al coagulării asociază o reducere a riscului de dezvoltare a infarctului miocardic acut).

1 Riscul este şi mai mare dacă boala apare la o vârsta mai tânără, înainte de 55 de ani la bărbat şi 65 de ani la femeie2 Se estimează că peste 250 de gene intervin în patogenia bolii coronariene (Gambaro et al, 2000).3 În boala coronariană se întâlneşte deobicei un nivel crescut al LDL-colesterolului, ApoB (fracţia majoră a LDL), Lp(a) şi un nivel scăzut al HDL

Tabelul 13.1 Principalele gene implicate în boala coronarianăGENĂ LOCALI

ZARE CROMOS

OMICĂ

efecte

LDLR(receptorul pentru LDL)

19p32 Gena codifică o proteină receptor care îndepărtează LDL din sânge; s-au descris peste 350 de mutaţii, responsabile de hipercolesterolemia familială. Circa o persoană la 500 are o mutaţie a acestei gene care duce la funcţionarea deficitară a proteinei; LDL nu este îndepărtat eficient din circulaţie, concentraţia sa plasmatică creşte şi se produce boală coronariană la o vârstă tânără

APOA1(apolipoproteina A1)

11q23 Gena codifică APOA1 – o proteină care este legată de colesterol în HDL. Unele variante ale genei produc niveluri scăzute de APOA1. Rezultă o scădere a nivelului plasmatic de HDL şi secundar, boală coronariană precoce.

APOB(apolipoproteina B)

2p24 Gena codifică APOB – o proteină care este legată de colesterol în LDL. Unele mutaţii ale genei produc niveluri crescute de LDL-C şi secundar, boală coronariană precoce.

APOE(apolipoprotein E)

19q13.2 Gena codifică o proteină care este implicată în îndepărtarea LDL din sânge. Unele variante (în special E4) duc la niveluri crescute de LDL, în special dacă alimentaţia este bogată în colesterol.

LPAapolipoproteina(a)

6q27 Gena codifică o proteină care se combină cu colesterolul şi formează particule numite "Lp(a)". Anumite alele se asociază cu niveluri crescute de Lp(a) şi cresc riscul de producere a bolii coronariene.

CETP(proteina de transfer a esterilor de colesteril)

16q21 Gena codifică o proteină care ajută la degradarea HDL. Anumite variante ale genei se asociază cu o degradare mai puţin eficientă a HDL şi nivelul plasmatic creşte, nu este cert că purtătorii acestor variante sunt protejaţi de boală coronariană.

ITGB3(integrina beta 3)

17a21 Gena codifică o proteină localizată pe suprafaţa plachetelor care au un rol critic în coagulare. Unele variante ale genei sunt prezente la jumătate din pacienţii sub 60 de ani ce fac boală coronariană.

ELN(elastin)

7q11.2 Gena codifică elastina, o componentă a fibrelor elastice din structura arterelor. Deficitul în elastină se asociază cu îngroşarea pereţilor arteriali şi îngustarea lumenului, fenomene ce favorizează ateroscleroza. Pierderea de elastină se produce o dată cu înaintarea în vârstă dar nu se ştie încă dacă acest proces se corelează cu dezvoltarea bolii coronariene.

PTGIS(prostaglandinaI2 sintetaza)

20q13.11 Gena codifică o proteină, prostaciclina, care împiedica adeziunea unor componente chimice ale sângelui la pereţii arteriali.

ACE(enzima de conversie a angiotensinei)

17q23 Gena codifică angiotensina, o proteină ce acţionează asupra rinichilor, miocardului şi pereţilor arteriali. Anumite variante ale genei au fost corelate cu un risc crescut de boală coronariană dar rezultatele investigaţiilor nu sunt încă foarte clare.

O atenţie particulară s-a acordat interacţiunilor dintre factorii de mediu şi gene în producerea bolii coronariene. Astfel s-a evidenţiat o interacţiune semnificativă între fumat (care prin produşii de combustie alterează endoteliul vascular, favorizând ateroscleroza şi tromboza) şi polimorfismul genelor APOE şi lipoprotein lipazei (Humphries et al., 2001): persoanele cu alela E4 a genei4 pentru apolipoproteina E sau cu alela D9N a genei pentru lipoprotein lipază sunt foarte vulnerabile la efectele adverse ale fumatului şi au un risc foarte mare pentru boala coronariană. Aceeaşi corelaţie a fost identificată între aceste alele şi activitatea fizică (care scade concentraţia plasmatică de lipoproteine). De asemenea s-a stabilit că persoanele cu anumite genotipuri (E2/E3 pentru gena APOE sau B2/B2 pentru gena CETP) nu răspund la modificările dietei (reducerea grăsimilor).

În sfârşit trebuie să subliniem faptul că unii factori genetici influenţează şi răspunsul individual la tratament. Astfel răspunsul pacienţilor la tratamentul cu statine este mai mare la indivizii ce au genotipuri APOE şi CETP asociate cu un prognostic mai defavorabil (alela E4

4 E de la epsilon

APO şi alela B1 CETP). Bolnavii coronarieni cu genotipul D/D al genei ACE beneficiază mai mult de pe urma tratamentului cu beta-blocante decât indivizii cu genotipurile I/I sau I/D. Deşi aceste date vor trebui mai amplu confirmate înainte de a le utiliza în practică, ele ne arată că în viitorul apropiat un tratament individualizat, bazat pe structura genetică a pacientului, ar putea să amplifice eficacitatea şi să reducă toxicitatea potenţială a medicamentelor. Odată ce un polimorfism este cert corelat cu răspunsul la un anumit medicament, pacienţii vor fi evaluaţi genetic înaintea începerii unui tratament individualizat.

2. HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

Hipertensiunea arterială (HTA) esenţială (primară) este o boală frecventă (15% din populaţia ţărilor dezvoltate) şi o problemă importantă de sănătate publică (factor major de risc pentru boli cardiace, renale şi accidente vasculare cerebrale). De aceea era firesc ca acest domeniu să fie amplu analizat pentru a stabili etiopatogenia HTA şi, pe această bază, pentru a identifica cele mai bune soluţii terapeutice.

Existenţa unei componente ereditare în producerea HTA a fost sugerată de incidenţa familială a bolii, chiar în condiţiile în care diferiţi membri ai aceleeaşi familii trăiesc în medii diferite, cu factori de risc variaţi. Ereditatea HTA a fost mulţi ani un subiect de confruntare între două ipoteze: Pickering (1959) considera că tensiunea (presiunea) arterială (TA) – la fel ca şi alte

caractere umane (talia, inteligenţa, ş.a) – este un caracter cantitativ, cu o distribuţie continuă în populaţie, şi un determinism poligenic; HTA (valori mai mari de 140 mmH pentru TA sistolică) ar reprezenta variaţia extremă (+2,5DS) a acestei distribuţii;

Platt (1947) credea că TA are o distribuţie bimodală şi un determinsim monogenic.În timp s-a dovedit că distribuţia bimodală a TA era un artefact şi că HTA esenţială are o etiologie multifactorială (ca şi multe alte boli comune ale adultului), fiind produsă de intervenţia mai multor gene de susceptibilitate al căror efect este modulat de interacţiuni dintre diferite gene şi dintre gene şi mediu. Trebuie însă să precizăm că unele forme familiale de HTA sunt monogenice dar ele afectează o proporţie mică din populaţie.

După stabilirea unui model etiologic multifactorial s-a încercat determinarea contribuţiei relative a genelor şi a factorilor de mediu în determinismul bolii. Mai multe studii au stabilit că heritabilitatea (fracţia genetică din totalul variabilităţii interindividuale) HTA este de 30-60% iar rudele de gradul întâi ale bolnavilor au un risc de 3-4 ori mai mare de a face HTA comparativ cu populaţia generală. Totuşi factorii de mediu (ingestia mai mare de sodiu, activitate fizică scăzută, stress psihoemoţional, obezitate, ş.a) au un rol cauzal important.

Problema esenţială a eredităţii HTA rămâne identificarea multiplelor gene de susceptibilitate şi efectul diferitelor variante alelice în modularea TA. În principiu, anumite alele ale unor gene implicate în dezvoltarea HTA trebuie să fie mai frecvent prezente la hipertensivi decât la normotensivi şi trebuie să segrege/ să se transmită în familie împreună cu HTA.

La om, s-au realizat două tipuri de cercetări: studii de înlănţuire bazate pe o alelă prezentă la perechi de rude afectate (de obicei fraţi) sau studii de asociaţie, comparând frecvenţele genice între grupuri de hipertensivi şi subiecţi normali. În ambele cazuri se folosesc fie gene candidat specifice (sugerate de fiziopatologia bolii) fie markeri ADN anonimi cu care se scanează genomul uman (se folosesc mai multe sute de markeri distribuiţi la intervale egale în întreg genomul).

Selecţia genelor candidat s-a făcut pe baza cunoştinţelor recente privind mecanismele şi moleculele implicate în reglarea TA; rolul fundamental îl au rinichii, suprarenalele, sistemul nervos care participă la mecanismul presiune-natriureză controlat de sistemul renină-angiotensină (SRA)(figura 13.1).

Au fost identificate şi localizate genele ce codifică diferite componente ale sistemului: gena ADD1 (α-adducină, sensor al modificările presiunii hidrostatice), gena AGT (pentru angiotensinogen, situată pe cromosomul 1q42-q43), gena pentru renină (pe cromosomul

1q32), gena ACE (pentru enzima de conversie a angiotensinei, pe 17q23), gena AT1R (pentru receptorul angiotensinei, pe 3q21), gena CYP11B2 (pentru aldosteron-sintetază pe cromosomul 8q21), gena SCNN1B (pentru subunitatea-β a canalului de sodiu non-voltaj dependent tip 1 pe cromosomul 16p13-p12). Pentru fiecare dintre aceste gene s-au identificat mai multe variante alelice şi s-a studiat efectul lor asupra concentraţiei plasmatice a produsului, asupra reabsorbţiei tubulare de sodiu sau asupra TA. Rezultatele obţinute până în prezent – mai ales în studiul AGT şi ACE – nu sunt totuşi concludente iar atunci când există o asociaţie semnificativă cu HTA – de exemplu gena pentru angiotensinogen5 – riscul atribuit genei este modest. Datele actuale permit totuşi câteva concluzii (Barlassina et al., 2002): este puţin probabil ca o genă majoră să fie implicată în genetica HTA primare; intervin mai multe gene polimorfice, fiecare cu o contribuţie de 2-5% din variaţia genetică,

în funcţie de caracteristicile (fondul) genetic şi ecologic al unei anumite populaţii; între aceste gene există interacţiuni epistatice – organizate într-o reţea – ce duce la

creşterea TA fără a se evidenţia o anomalie evidentă a parametrilor umorali, hormonali sau structurali; prin urmare impactul unei anumite variante alelice asupra TA trebuie să fie evaluat în contextul interacţiunilor cu alte gene;

efectul unor variante alelice ale unor gene implicate în SRA depinde de vârstă şi de unii factori de mediu (de exemplu, alimentaţia, aportul de sodiu);

efectul unor medicamente antihipertensive noi (inhibitori de ACE, blocanţi de receptori AT) poate fi influenţat de polimorfismul genelor dar pentru moment nu există consecinţe practice imediate ( de exemplu, stabilirea „profilului alelic” al genelor pacientului); aceasta nu înseamnă că ele nu vor fi identificate în viitorul apropiat.

În acest context a revenit în actualitate studiul unor cazuri de HTA produse de boli monogenice rare6; bazele moleculare ale unora dintre aceste forme de HTA au fost elucidate şi sunt sintetizate în tabelul 13.2;

Tabelul 13.2 Forme monogenice de hipertensiune arterialăSindromul OMIM Gene

implicateLocalizare

cromosomicăFuncţia normală a genei/ Mecanismul bolii

Deficienţa de cortisol 11-beta-ketoreductaza

218030

HSD11B2 16q22 Pierderea funcţiei 11--hidroxisteroid dehidrogenazei tip 2 permite activarea de către cortisol a receptorilor mineralocorticoizi renali

Hiperaldosteronismul familial tip I

103900

CYP11B1CYP11B2

8p21 Fuziunea genelor CYP11B2 si CYP11B1 plaseaza producţia aldosteronului sub controlul ACTH

Deficienţa 17-alfa-hidroxilazei

202110

CYP17A1 10q24.3 17--hidroxilaza este necesară pentru sinteza cortisolului. Deficienţa sa determină creşterea nivelului ACTH şi a sintezei de deoxicortico-steron şi corticosteron ce produc hipertensiune.

Sindromul Liddle (pseudohipo-aldosteronismul tip I)

177200

SCNN1BSCNN1G

16p13-p12 Reabsorbţia excesivă a sodiului la nivel renal este consecinţa activării constitutive a canalului epitelial de sodiu datorită unor mutaţii cu trunchierea proteinei fie la nivelul subunităţii , fie a subunităţii a acestui canal.

Pseudohipoaldostero-nismul tip II

145260

WNK1WNK4

12p1317q21-q22

Aceste gene codifică protein-kinaze care influenţează reabsorbţia paracelulară a ionilor în nefronii distali

Hipertensiunea AD cu debut precoce cu exacerbare severă în cursul sarcinii 605115

NR3C2 4q31.1 Gena codifică receptorul nuclear pentru mineralocorticoizi; mecanismul bolii este incomplet definit

Sindromul Bardet-Biedl tipurile 2 si 4

600374 BBS2 16q21 Genele codifică proteine din clasa noua a chaperoninelor; mecanismul bolii nu este bine

5 Gena AGT are două variante (T235M şi T174M, în care treonina este înlocuită cu metionina în poziţiile 235 şi174) care se asociază semnificativ cu HTA; asocierea a fost demonstrată numai în anumite populaţii şi nu a fost confirmată în alte populaţii datorită probabil unei diversităţi genetice ale acestor populaţii6 Cu certitudine, multe cazuri (mai ales prin mutaţii cu efecte mai puţin evidente) nu sunt diagnosticate în prezent

Sindromul OMIM Gene implicate

Localizare cromosomică

Funcţia normală a genei/ Mecanismul bolii

BBS4 15q22.3-q23 cunoscut

Au fost identificate peste 10 gene ce influenţează reabsorbţia apei şi sodiului în rinichi şi, firesc, a început studiul intervenţiei posibile a acestor gene în HTA esenţială poligenică. Studiul genelor multiple care modifică TA va cunoaşte cu certitudine în anii următori progrese majore ce vor creşte eficienţa diagnosticului, tratamentului şi prevenţiei HTA.

3. DIABETUL ZAHARAT

Diabetul zaharat (DZ) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizat prin hiperglicemie cronică; afectează (în ţările dezvoltate) circa 6% din populaţie. Are o etiologie complexă şi neclară, care implică acţiunea concomitentă a unor gene multiple – ce determină susceptibilitatea la diabet – şi a unor factori de mediu care declanşează apariţia bolii la bolnavii susceptibili; DZ este un prototip de boală multifactorială şi un factor major de risc pentru boli cardio-vasculare, accidente cerebrale, nefropatie, cecitate.

Există două tipuri majore de DZ: tipul I – numit şi diabetul insulino-dependent (IDDM) sau diabetul juvenil; tipul II – numit şi diabetul nonisulino-dependent (NIDDM) sau diabetul adultului, de 6-10

ori mai frecvent decât tipul I.Caracteristicile celor două tipuri de DZ sunt sintetizate în tabelul 13.3 Menţionăm faptul că mai există un diabet secundar în diferite sindroame genetice sau în alcoolism, în care evident diabetul nu reprezintă unica manifestare a bolii; de asemenea există un diabet gestaţional pe care unii autori îl consideră o formă de manifestare a riscului de a dezvolta un DZ ulterior, atât la mamă cât şi la copil7.

Tabelul 13.3 Caracteristicile majore ale DZ de tipul I şi de tipul IICARACTERISTICI DZ TIPUL I DZ TIPUL II

Prevalenţă 1 la 200 persoane 3 la 100 persoane% din toate cazurile de DZ 15-25% 75-85%Vârsta de debut Deobicei sub 40 de ani Deobicei peste 40 de ani

(excepţie tipul MODY)Secreţia de insulină Zero Prezentă dar redusăRezistenţa la insulină NU DAAutoimunitate DA NUAsocierea cu HLA DA NUObezitate Foarte rar FrecventăConcordanţa la gemenii MZ 35-50% ≥ 90%Risc de recurenţă în fratrie 1-6% 10-15%

Diabetul zaharat tipul IDZ tipul I este produs de către o deficienţă absolută în secreţia de insulină, ca rezultat

al distrugerii autoimune a celulelor beta insulare ale pancreasului; prevalenţa DZ tipul I este de circa 1 la 200 persoane, fiind mai frecvent la copii şi adolescenţi.

În ultimii ani s-au acumulat probe convingătoare care demonstrează că DZ tipul I este o boală autoimună (sau cel puţin are o componentă autoimună importantă) produsă prin distrugerea (autoimună) a celulelor beta ale pancreasului. Dintre acestea menţionăm:

– prezenţa unui infiltrat inflamator (insulită) în insulele Langerhans ale pancreasului;

7 Expunerea in utero la hiperglicemie creşte de circa 8 ori riscul ca noul-născut să facă, la adolescenţă, un DZ

– prezenţa unor anticorpi8 ce reacţionează cu autoantigenele din celulele insulare (GAD 65, IA-2, insulină);

– asociere puternică cu unele alele HLA de clasă II (DR3 şi/sau DR4, DQ – prezente la circa 95% din bolnavii cu DZ tipul I din populaţiile europene).

Procesele autoimune sunt declanşate de un factor de mediu (foarte probabil o infecţie virală9) la persoane cu o anumită susceptibilitate

Există o componentă genetică certă, demonstrată de agregarea familială, concordanţa de 35-50% la gemenii MZ şi riscul crescut la rudele de gradul I ale bolnavilor (tabelul 13.4)

Tabelul 13.4 Riscul de DZ al rudelor bolnavilor diabetici. BOLANAV DE DZ

(TIPUL I SAU TIPUL II)

RUDE CU RISC RISC(ÎN CAZUL DZ TIPUL

I)

RISC(ÎN CAZUL DZ TIPUL

II)Mama Copii 3% 15%Tatăl Copii 6-9% 15%Ambii părinţi Copii 30% 75%Alt membru al familiei Fraţii sau surorile sale 6-10% 10%

Frate geamăn MZFrtae geamăn DZ

35-50%20%

90%10%

Fraţii sau surorile sale dacă sunt HLA DR3/DR4

20% -

Copii săi 10% 33%Surse: Jorde et al, 1999, NHS (USA) 2002

Cel puţin 20 de gene au fost asociate cu DZ tipul I dar cu excepţia genelor HLA de clasă II (DR3 şi/sau DR4, DQ-beta10) – care realizezază circa 40% din agregarea familială – celelalte asociaţii sunt slabe; de menţionat totuşi polimorfismul genei pentru insulină (localizată pe braţul scurt al cromosomului 11)

Diabetul zaharat de tipul II DZ de tipul II este produs printr-un dublu defect: secreţia inadecvată de insulină de

către celulele beta şi rezistenţa la acţiunea insulinei atât în ţesuturile periferice (muşchi, adipocite) cât şi în celulele beta determinată de modificări ale receptorilor de insulină sau ale altor molecule implicate în fixarea, transpotul intracelular şi metabolizarea glucozei.

Factorii de risc pentru DZ de tipul II sunt vârsta, alimentaţia, obezitatea, inactivitatea fizică precum şi greutatea mică la naştere ş.a. Există însă şi o vulnerabilitate genetică mai importantă decât în DZ de tipul I, demonstrată mai ales de concordanţa ≥ de 90% a DZ la gemenii MZ şi riscul crescut de recurenţă la rudele de gradul I ale bolnavului (tabelul 13.4). Studiile genetice în DZ tipul II au relevat câteva elemente importante Existenţa unor diferenţe etnice în prevalenţa DZ tipul II precum şi a unor genotipuri

diferite de vulnerabilitate în populaţii diferite (selectate ca răspuns la diferite presiuni evolutive).

Astfel s-a identificat într-o populaţie de mexicani din America o genă de susceptibilitate, NIDDM1, localizată pe braţul lung al cromosomului 2 ce interacţionează cu o genă de pe cromosomul 15; în populaţiile finice din Nordul Europei s-au identificat genele NIDDM2 (pe cromosomul 12) şi NIDDM3 (pe cromosomul 20).

Un procent mic de cazuri de DZ tipul II este produs prin mutaţii monogenice; este vorba de DZ cu debut la maturitate (MODY – de la Maturity-Onset Diabetes of Youth) şi alte forme produse prin defecte genetice ale funcţiei celulelor beta sau acţiunii insulinei;

8 Autoanticorpii apar cu mulţi ani înaintea simptomelor clinice şi sunt un marker util pentru identificarea indivizilor cu risc de a face DZ tipul I9 In anumite cazuri pot interveni şi alţi factori din mediu sau structura individului; de ex., intoleranţa la laptele de vacă în copilărie.10 De exemplu, haplotipul HLA DRB1*0302-DQA1*0301, în special când este combinat cu haplotipul DRB1*0201-DQA1*0501 creşte de 10-20 de ori susceptibilitatea la dezvoltarea DZ tip 1.

MODY este responsabil de 2-5% din toate cazurile de DZ tipul II; se transmite autosomal dominant şi este produs prin defecte primare în sinteza de insulină. Au fost descrise 5 tipuri de mutaţii: în gena pentru glucokinază (7p13) - MODY 2; în genele ce codifică factorii de transcripţie hepatică ce stimulează celulele beta: HNF-1α (MODY 3), HNF-1β (MODY 5), HNF-4α (MODY 1); în gena pentru factorul de transcripţie pancreatică ce stimulează celulele beta: IPF-1 (MODY 4). Studiile de genetică moleculară în MODY au permis elucidarea funcţiei celulelor beta şi înţelegerea patogeniei altor forme de DZ.

Preponderenţa maternă a DZ tipul II s-ar putea explica printr-o formă particulară de diabet mitocondrial produs de modificări ale ADNmt, moştenite sau câştigate, calitative (deleţii sau mutaţii11) sau cantitative (scăderea nivelului plasmatic al ADNmt prin reducerea biogenezei mitocondriilor; mamele cu nivel scăzut al ADNmt nasc frecvent copii cu greutate mică şi cu risc crescut de DZ tipul II)

La bolnavii cu DZ tipul II există o susceptibilitate individuală clară la anumite complicaţii (nefropatie diabetică, neuropatii, retinopatii sau boli cardio-vasculare).

Heterogenitatea genetică a DZ tipul II contrastează cu patogenia asemănătoare a DZ tipul II în populaţii diferite, ce implică – aşa cum am arătat – rezistenţa la acţiunea insulinei (în ţesuturile ţintă) şi secreţia inadecvată de insulină. Rezistenţa la insulină poate fi produsă de mutaţii sau polimorfisme ale genelor pentru receptorii de insulină sau pentru alte molecule implicate în calea de semnalizare (de exemplu IRS-1, molecula ce primeşte semnalul de la receptorul de insulină). Recent a fost implicată şi gena pentru amilină, peptid cosecretat cu insulina de către celulele beta.

Studiile genetice în DZ au adus date preţioase pentru înţelegerea bolii şi identificarea persoanelor cu risc dar nu au elucidat toate aspectele eredităţii bolii. Ele continuă şi vor aduce cu siguranţă elemente noi.

4. ASTMUL BRONŞIC

Astmul bronşic este o boală pulmonară obstructivă reversibilă care se asociază cu hiperactivitate bronşică (bronhospasm) şi cu inflamaţia căilor aeriene. Incidenţa astmului variază în diferite populaţii între 5-10% ) fiind mai frecvent la copii).

Etiologia astmului bronşic este multifactorială: factorii de mediu (alergeni, poluanţi, infecţii virale) declanşează boala la persoane susceptibile. Participarea unor factori genetici care determină predispoziţia la astm şi atopie, în general, este susţinută de caracterul familial frecvent al bolii (astm sau alergie sau niveluri crescute de IgE), riscul crescut de boală la rudele pacientului (de 2-5 ori mai mare ca în populaţia generală) şi incidenţa mai mare la gemenii MZ comparativ cu gemenii DZ (heritabilitatea bolii a fost estimată, în diferite populaţii, qa se situa între 30% şi 70%). De menţionat că atopia (predispoziţie de a dezvolta un răspuns mediat de IgE) este cel mai puternic factor predispozant în astm iar nivelurile crescute de IgE se corelează cu expresia clinică a alergiei şi astmului.

Identificarea genelor de risc – pentru astm sau fenotipurile intermediare (nivelul de IgE, hiperreactivitatea bronşică, atopie) – a fost şi este dificilă deoarece genele responsabile de iniţierea bolii pot fi diferite de genele responsabile de progresia şi/sau severitatea ei. Prin studii de scanare a genomului uman (cu markeri ADN polimorfici) sauprin analiza genelor candidat s-au identificat cîteva regiuni cromosomice (5q23-31, 6p, 11q, 12q) ce conţin gene ce sunt implicate în patogenia astmului. Dintre acestea menţionăm genele pentru citokine (în special IL-4 şi IL-9) şi receptorii lor, adrenoreceptorul 2, glucocorticoid receptorul – toate pe 5q – receptorul pentru IgE (pe 11q) precum şi unele gene ale complexului HLA şi TNF, pe cromosomul 6p.

11 MIDD (de la Maternally Inherited Diabetes and Deafness) este o formă pariculară de diabet mitocondrial prezentă la 1-3% din pacienţii cu DZ tipul II caracterizat prin deficienţă în secreţia de insulină, surditate, transmisie maternă.

Efectul medicaţiei anti-astmatice poate fi influenţat de polimorfismul genelor pentru receptorul adrenergic2 şi receptorul pentru glucocorticoizi sau al genei pentru lipoxigenază; anumite variante alelice determină un răspuns redus la medicaţie.

5. BOLILE NEURODEGENERATIVE: BOALA ALZHEIMER ŞI BOALA PARKINSON

Bolile neurodegenerative sunt afecţiuni neurologice cronice produse prin pierderea progresivă a neuronilor. În funcţie de regiunea SNC afectată şi de prezenţa unor markeri celulari şi moleculari se deosebesc mai multe tipuri, care au o etiologie multifactorială şi/sau monogenică. Cele mai frecvente afecţiuni sunt boala Alzheimer şi boala Parkinson; alte forme mai rare sunt boala Huntington, ataxiile spinocerebeloase, scleroza laterală amiotrofică, atrofia musculară spinală ş.a.

BOALA ALZHEIMERBoala Alzheimer (5% din persoanele peste 65 de ani) se caracterizează prin atrofie

corticală (pierderea neuronilor) şi deteriorare intelectuală lentă dar progresivă (pierderea memoriei, afazie, agnozie, dezorientare temporo-spaţială), până la demenţă. Aceste fenomene se asociază cu o disfuncţie a neurotransmiţătorilor (în special o deficienţă marcată de acetilcolină). Modificările anatomopatologice specifice sunt plăcile senile de amiloid extra-neuronale şi agregatele neurofibrilare. Se cunosc şi bazele moleculare ale acestor modificări. Amiloidul din plăcile senile se formează prin clivarea unei proteine mai mari (β-amyloid precursor protein sau, pe scurt APP) de către γ-secretază într-un peptid mai mic, insolubil, – peptidul amiloid A42 – care se acumulează în plăci. Agregatele miofibrilare sunt formate prin hiperfosforilarea proteinei microtubulare tau.

Boala Alzheimer este o afecţiune cu heterogenitate genetică. Circa 6-10% din cazuri debutează precoce, înainte de 65 de ani, şi sunt familiale; o parte dintre ele sunt determinate de mutaţii (transmise autosomal dominant) în genele APP – de pe cromosomul 2112, presenilină 1 (PSEN1)13 – de pe cromosomul 14 şi presenilină 2 – de pe cromosomul 1. Studiul acestor forme a permis înţelegerea unor mecanisme patogenice ale bolii Alzheimer.

Majoritatea pacienţilor cu boală Alzheimer sunt însă cazuri sporadice, cu determinism multifactorial; paradoxal, nu s-au identificat mutaţii ale genelor APP, PSEN sau TAU (decât în cazuri rare) deşi mecanismul patogenic pare acelaşi ca şi în formele precoce. În schimb s-a pus în evidenţă un alt factor de risc: APOE 4 – o alelă a genei pentru apolipoproteina E (constituent al LDL); aceasta este prezentă la 50-60% din bolnavi şi dublează riscul purtătorilor de a face boală Alzheimer; printr-un mecanism necunoscut, APOE 4 modifică vârsta de debut cu 5-10 ani mai devreme (la heterozigoţi) şi 10-20 de ani (la homozigoţi). Utilitatea determinării APOE 4 este limitată deoarece aproape 50% din bolnavii cu leziuni certe de boală Alzheimer nu au APOE 4. Descifrarea patogeniei moleculare a bolii Alzheimer continuă şi sunt speranţe de identificarea a unor molecule terapeutice care ar putea incetini evoluţia bolii. Un exemplu îl constituie inhibitorii de secretază care scad producţia şi depozitele de amiloid.

BOALA PARKINSON.Boala Parkinson (0,5-1% din persoanele peste 65 de ani) este, ca frecvenţă, a doua

boală neurodegenerativă după boala Alzheimer. Se caracterizează prin distrugerea progresivă a neuronilor din sistemul extrapiramidal (în special substanţa neagră şi corpii striaţi), asociată cu prezenţa unor depozite de proteine ubicuitinate14 în citoplasma neuronilor (corpi Lewy) sau prelungirile lor (neurite Lewy) şi depleţie de dopamină. Boala Parkinson se manifestă clinic 12 Aşa cum am mai precizat la bolnavii cu trisomie 21 prezenţa unei copii suplimentare a genei APP duce la instalrea precoce a boli Alzheimer.13 Ar putea fi secretaza sau un cofactor al acestei enzime.

prin: tremurături lente, caracteristice, ale mâinilor şi capului (persistând în repaus), hipertonie extrapiramidală, bradikinezie, rigiditate, instabilitate posturală ş.a.

Studiul unor forme familiale cu debut precoce (autosomal dominante) a permis identificarea unor mutaţii în gena sinucleinei, o proteină cu funcţie necunoscută, care se acumulează în corpii Lewy. Alte studii în sindromul arkinsonismului juvenil (autosomal recesiv) au pus în evidenţă mutaţii în gena parkinei (6q25), o proteină (din familia E3 ubicuitin-ligazei) sintetizată în SNC şi implicată în metabolismul sinucleinei. În alte forme familiale rare s-au evidenţiat mutaţii în alte gene (de ex., ubicuitin-C-hidrolaza)

Studiul acestor forme rare, monogenice, de boală Parkinson a adus date interesante pentru descifrarea etiopatogeniei formelor adultului; astfel, la circa 5% din aceste cazuri s-au identificat mutaţii în gena parkinei. Totuşi, mecanismele acestei boli nu sunt încă elucidate. Singurul beneficiu concret este utilizarea unei terapii substitutive cu levo-dopa.

5. PSIHOZELE .

Numeroase studii genetice au demonstrat fără echivoc existenţa unei componente genetice importante în două dintre psihozele majore – schizofrenia şi boala (psihoza) afectivă bipolară – cu determinism multifactorial şi, foarte probabil, heterogenitate genetică.

SCHIZOFRENIA.Schizofrenia (1% din populaţia generală) se caracterizează (după DSM-IV, 1994) prin:

ideaţie incoerentă şi delirantă, halucinaţii, disocierea personalităţii, izolarea socială şi autism (repliere în sine însăşi), comportament catatonic sau dezorganizat. Riscul empiric de recurenţă la rudele de gradul I ale bolnavului este de circa 9-12% (deci aproape de 10 ori mai mare ca în populaţia generală), creşte cu numărul bolnavilor şi scade la rudele de gradul II (circa 3%). (Kiney, 1997). Concordanţa bolii la gemenii MZ este de 50% iar la gemenii DZ de numai 12% iar heritabilitatea a fost calculată la 17%. Toate acestea demonstrează existenţa unei componente genetice importante. Dar, în ciuda a numeroase studii moleculare şi a identificării unor regiuni cromosomice (pe 6p, 8p şi 10p) în care ar putea fi localizate genele schizofreniei, nu au fost încă identificate şi clonate gene specifice.

PSIHOZA AFECTIVĂ BIPOLARĂPsihoza afectivă bipolară sau psihoza maniaco-depresivă (0,5% din populaţia

generală) se caracterizează prin episoade alternative de alterare a dispoziţiei şi nivelului global de activiate, fie în sensul unei dispoziţii euforice şi a hiperactivităţii (manie), fie în sensul unei depresii. Riscul empiric al rudelor de gradul I ale bolnavului este de 5-10%, concordanţa la gemenii MZ este de 79% iar heritabilitatea (70%) arată o componentă genetică puternică. În unele familii, în care boala se transmite autosomal dominant, studiile de înlănţuire au arătat ca boala segregă împreună cu un marker polimorfic de pe cromosomul 11p. Totuşi nu au fost încă identificate gene specifice.

6. CANCERUL

Cancerul este a doua cauză de mortalitate în ţările dezvoltate, după bolile cardio- vasculare. Etiologia bolii canceroase (la care ne vom referi în detalii în capitolul 17) este multifactorială implicând factori de mediu (fumatul, alimentaţia, diferiţi cancerigeni chimici, unele infecţii virale ş.a) care produc mutaţii somatice, precum şi factori genetici care determină susceptibilitatea la unele forme de cancer. Cele mai multe cazuri de cancer (circa 80%) se produc sporadic. Totuşi, este bine stabilit că multe din formele principale de cancer

14 Ubicuitina este o proteină prezentă în toate celulele, cu rol în reglarea procesului de degradare proteolitică a altor proteine („marcate” prin fixarea ubicuitinei) într-un proteazom

(de sân, colon, prostată, ovarian) pot avea o agregare familială şi riscul de recurenţă este de 2-3 ori mai mare la rudele de gradul I ale bolnavilor (comparativ cu populaţia generală); el creşte cu numărul de bolnavi din familie şi atunci când cancerul apare la o vârstă mai tânără. În majoritatea cancerelor s-au identificat gene specifice care, uneori (de exemplu în cancerul de colon sau de sân), determină şi forme ereditare, monogenice. De aceea medicul practician trebuie să fie deosebit de atent la istoricul familial precum şi la o serie de semne ce pot evoca o formă familială/ereditară de cancer. Acest lucru este important pentru sfatul genetic, supravegherea persoanelor cu risc şi diagnosticul presimptomatic. Toate aceste date vor fi exemplificate prin prezentarea, succintă, a trei forme de cancer, care într-o proporţie de 5-10% din cazuri, au o agregare familială şi/sau sunt ereditare. Alte elemente vor fi discutate în capitolul 17.

Cancerul de sân afectează 10-12% din femeile care trăiesc până la 85 de ani. Poate prezenta o agregare familială rudele de gradul I având un risc dublu de a dezvolta un cancer de sân. Au fost identificate mai multe gene ce predispun femeile la apariţia unui cancer de sân; cele mai importante sunt BRCA1 şi BRCA2, două gene implicate în repararea ADN, gena p53 (ce determină sindromul Li-Fraumeni), gena PTEN (ce produce sindromul Cowden) şi altele. Totuşi, mai mult de 90% din toate cancerele de sân nu sunt ereditare, fiind produse de mutaţii somatice multiple.

Cancerul colorectal (CCR) afectează circa 5% din populaţie şi prezintă deseori un caracter familial. Formele familiale (10%) rezultă – cel mai frecvent – prin mutaţii ale genei supresoare a creşterii tumorale APC (pentru CCR polipozic) sau în genele de reparare a erorilor de împerechere a ADN (pentru CCR nonpolipozic ereditar sau HNPCC). Formele neereditare de cancer de colon (90%) sunt produse de mutaţii somatice multiple, determinate de factori de mediu, deseori în aceleaşi gene implicate în formele ereditare.

Cancerul de prostată este unul din cele mai frecvente tipuri de cancer diagnosticate la bărbat. Interevenţia unor factori genetici este susţinută de existenţa unor forme ereditare, monogenice (5-10% din toate cancerele de prostată) precum şi de polimorfismul unor gene situate pe cromosomul 1q sau pierderea heterozigozităţii pentru alte regiuni genomice. Până în prezent nu au fost identificate gene specifice implicate în patogenia acestei forme comune de cancer.

7. OBEZITATEA

Obezitatea (5-15% din populaţie) este o anomalie metabolică manifestată prin creşterea masei ţesutului adipos şi un exces ponderal de peste 20% în raport cu valorile normale pentru vârstă şi sex. Obezitatea este mai curând un simptom decât o boală dar reprezintă un factor de risc major pentru mai multe boli comune, în special cardio-vasculare şi diabet zaharat tipul II. Obezitatea are un determinism multifactorial, în care alături de factori exogeni (supraalimentaţie, inactivitate) sau endogeni (tulburări metabolice sau endocrine) intervin şi factori genetici predispozanţi. Studiile efectuate pe copii adoptaţi au arătat că greutatea corpului acestora se corelează semnificativ cu greutatea corpului părinţilor naturali iar studiile pe gemeni au evidenţiat o concordanţă mai mare la MZ şi o heritabilitate de 60-80%.

Recent au fost identificate la animale şi om câteva gene care prin produşii lor sunt implicate în controlul apetitului şi în susceptibilitatea la obezitate. Pe primul plan se situează gena pentru leptină, un hormon secretat de adipocite, care se fixează pe receptori în hipotalamus şi reglează apetitul; nivelurile crescute de leptină produc saţietate şi pierderea apetitului. Din păcate, în obezitatea umană nu au fost identificate (decât foarte rar, în obezităţi extreme, numite şi morbide) mutaţii ale genelor pentru leptină şi nici ale genei pentru receptorul leptinei. Probabil că există mutaţii ale altor gene (încă neidentificate) ce codifică diferite molecule (neuropeptidul Y, receptorul pentru melanocortina-4) care intervin, în combinaţie cu leptina, în controlul apetitului.

8. ALCOOLISMUL

Alcoolismul cronic (3-10% din populaţie, de 2-3 ori mai frecvent la bărbaţi) reprezintă un complex de tulburări (psihice, nervoase, organice) provocat de ingestia repetată (ani de zile) a unor doze excesive de alcool. Se deosebesc două tipuri majore de alcoolism: Tipul I – (2/3 din cazuri) cu debut peste 25 de ani şi mare dependenţă psihologică de

alcool; profil psihologic introvertit, băutor solitar. Tipul II – (1/3 din cazuri) cu debut sub 25 de ani, predomină la bărbaţi şi tinde să implice

indivizi extrovertiţi, cheflii, impulsivi/agresivi.Alcoolismul este o boală care implică, obligatoriu, o cauză de mediu dar este posibil

să intervină şi o susceptibilitate genetică la alcoolism. Studiile familiale au evidenţiat o agregare familială evidentă (mai mare în tipul II) şi un risc de a dezvolta alcoolismul pentru indivizii cu un părinte afectat de 3.5 ori mai mare decât al celor fără părinţi afectaţi. Pentru a exclude mediul şi obiceiurile comune favorizante dintr-o familie, s-au efectuat studii pe copii adoptaţi; aceste studii au arătat că urmaşii unor părinţi alcoolici crescuţi de părinţi nealcoolici au un risc de 4 ori mai mare de a deveni alcoolici. În sfârşit studiile concordanţei alcoolismului la gemenii MZ şi DZ au permis calcularea unei heritabilităţi de 21% pentru tipul I şi de 60-80% pentru tipul II, care are evident o susceptibilitate genetică mai mare.

B. MALFORMAŢIILE CONGENITALE MULTIFACTORIALE

Anomaliile congenitale sunt modificări morfologice ale unui organ sau al unei regiuni anatomică produse de tulburări în dezvoltarea prenatală (erori de morfogeneză), prezente la naştere. Din punct de vedere patogenic se clasifică în malformaţii, disrupţii, deformaţii şi displazii congenitale (vezi capitolul 14.B). Malformaţiile congenitale sunt produse printr-un proces primar şi intrinsec de morfogeneză anormală. Pot fi izolate (unice) sau multiple (asociate cu alte anomalii congenitale).

Malformaţiile congenitale izolate sunt considerate boli multifactoriale deoarece pot avea o agregare familială, concordanţa la gemenii MZ este mai mare decât la gemenii DZ iar rudele de gradul I ale bolnavilor au un risc de recurenţă mai mare decât în populaţia generală. Cele mai frecvente malformaţii congenitale multifactoriale sunt menţionate în tabelul 13.5 şi la unele dintre acestea ne vom referi în continuare; alte probleme despre malformaţiile congenitale sunt prezentate în capitolul 14.

Tabelul 13.5. Incidenţa la nou-născuţi, heritabilitatea şi riscul empiric de recurenţă a unor malformaţii congenitale izolate, multifactoriale

TIPUL DE MALFORMAŢIE INCIDENŢA (‰)LA NAŞTERE

HERITABILITATEA(%)

RISCUL DE RECURENŢĂ

(%)Defectele de tub neural Anencefalia Spina bifida

2-10variabilăvariabilă

60 5#

Hidrocefalia 0,7 42 2-4Malformaţiile congenitale de cord Defectul septal ventricular Persiatenţa canalului arterial Defectul septal atrial Stenoza aortică

4-81,70,51,00,5

35 1-4

Despicăturile labiale cu sau fără despicături palatineDespicături palatine

0,4-1,7

0,4

76 4

2Stenoza pilorică 1,5-3 75 2-10*

Luxaţia congenitală de şold 1-5 60 2-11*Piciorul strâmb congenital 1-3 68 3

Surse: Kingston, 2002; Nussbaum et al, 2001 *Riscul de recurenţă depinde de sexul bolnavului şi a rudei sale de gradul I

Ca şi în alte boli multifactoriale riscul empiric de recurenţă al malformaţiilor congenitale izolate este specific fiecărei boli în parte, dependent de frecvenţa bolii în populaţie şi aproximativ egal cu rădăcina pătrată a incidenţei generale în populaţie (vezi capitolele 5.E.4 şi 9.C). Astfel, pentru malformaţiile congenitale izolate, care au o incidenţă în populaţie de circa 1/1000, dacă doi părinţi sănătoşi, fără alte antecedente familiale, au un copil afectat, riscul de recurenţă la sarcinile următoare este de 1 la 32 sau 3%; acelaşi risc îl au şi descendenţii unui bolnav. Riscul la descendenţi creşte peste 5% dacă în familie sunt mai multe persoane afectate sau bolnavul prezintă o formă mai gravă de boală; în cazul în care unul din sexe este mai frecvent afectat (ex. sexul masculin pentru stenoza congenitală de pilor sau sexul feminin pentru luxaţia de şold), riscul de recurenţă este mai mare după naşterea unui copil care aparţine sexului mai rar afectat Astfel, în stenoza de pilor dacă tatăl a fost afectat, riscul de recurenţă este de 5,5% la băieţi şi de 2,4% la fete; dacă mama a fost afectată, riscul este de 19,4% pentru băieţi şi de 7,3% pentru fete.

În acordarea sfatului genetic trebuie să ţinem cont de faptul că în anumite malformaţii congenitale izolate există şi forme rare monogenice (de exemplu, unele cazuri de hidrocefalie pot fi recesive legate de X, autosomal dominante sau recesive) şi mai ales trebuie să ne convingem – prin anamneză şi evaluarea atentă şi minuţioasă a pacientului – că anomalia este izolată şi nu se asociază cu alte anomalii congenitale, uneori minore, într-un sindrom plurimalformativ specific (de exemplu, peste 40% din despicăturile palatine sunt sindromice); în această situaţie etiologia este heterogenă (cromosomică, monogenică, teratogenă) şi riscul de recurenţă este diferit de la un caz la altul.

1. DEFECTELE DE TUB NEURALDefectele de tub neural (DTN) – anencefalia şi spina bifida – au o patogenie comună15

şi, în cazurile familiale, se pot întâlni fiecare la diferiţi membri ai familiei. Incidenţa este variabilă, 0,2-1% în diferite populaţii.

În anencefalie se produce un defect de închidere a polului anterior al tubului neural şi encefalul, meningele, calota craniană şi pielea capului sunt absente; se asociază frecvent cu anomalii faciale şi auriculare, secundare. Malformaţia este letală, înainte sau imediat după naştere.

Meningoencefalocelul se produce printr-o herniere a conţinutului cranian datorită lipsei de dezvoltare (breşă) a unor porţiuni din oasele craniului. Localizarea cea mai frecventă este occipitală (figura 13.2) sau fronto-nazală (figura 13.3). Când hernierea interesează numai meningele şi LCR denumirea este de meningocel, când herniază atât meningele cât şi creierul poartă denumirea de meningoencefalocel. Tratamentul este chirurgical, precoce. prognosticul depinde de gradul de afectare a encefalului.

În spina bifida se produce un defect de fuziune a arcurilor vertebrale, cel mai frecvent în regiunea lombară. Există grade variate de severitate, de la spina bifida oculta, în care defectul interesează numai arcurile vertebrale, la spina bifida aperta (deschisă), în care defectul osos se asociază cu meningocel (protruzia meningelui) sau meningomielocel (hernierea elementelor neurale şi a meningelui) (figura 13.4). Când interesează întreaga coloană vertebrală poartă denumirea de rahischizis. Formele deschise se pot asocia frecvent cu hidrocefalie, picior strâmb congenital, paralizie a membrelor inferioare şi incontinenţă sfincteriană. Prognosticul este destul de sever: după tratament chirurgical 1/3 din cazurile de

15 O malformaţie înrudită cu DTN este encefalocelul posterior (occipital) produs printr-o herniere a meningelui (meningocel) şi uneori a ţesutului cerebral (meningoencefalocel) datorită lipsei de dezvoltare (breşă) a unor porţiuni din oasele craniului.

spina bifida deschisă supravieţuiesc cel puţin 5 ani, dar 85% dintre acestea vor avea un handicap neurologic grav şi doar 5% vor fi fără handicap.

Majoritatea cazurilor de DTN sunt multifactoriale dar sunt şi cazuri rare produse prin teratogeni (valproat, diabet matern), prin anomalii cromosomiale (trisomia 18) sau prin anomalii monogenice pleiotrope (sindromul Meckel, autosomal recesiv)

În cazurile multifactoriale, determinate de factori genetici şi de mediu, s-a constat că un rol major îl are deficienţa maternă de acid folic: scăderea concentraţiei serice a acestei vitamine sub un prag de 200 μg/L creşte semnificativ riscul de a se produce la făt un DTN. Concomitent cu reducerea nivelului sanguin de folaţi, creşte nivelul de homocisteină şi scade concentraţia metioninei; acest fapt a sugerat existenţa unei anomalii biochimice în reciclarea tetrahidrofolaţilor şi metilarea homocisteinei în metionină. Astfel s-a descoperit că aportul alimentar redus de acid folic are efecte mai ample la persoanele heterozigote pentru mutaţia C677T a genei MTHFR (metilentetrahidrofolatreductaza) care înlocuieşte alanina din poziţia 222 cu o valină şi determină reducerea eficienţei enzimei; circa 5-10% din populaţie este homozigotă pentru această mutaţie.

Important este faptul că introducerea unei suplimentări de 400-800 μg/zi de acid folic periconcepţional (o lună înainte de concepţie şi două luni după aceea) scade incidenţa DTN cu peste 75%. Această măsură preventivă poate fi asociată (mai ales în familiile cu risc crescut de recurenţă, datorită altor cauri de DTN) cu screeningul ecografic al gravidelor şi dozarea alfa-fetoproteinei (AFP) în sângele matern şi/sau lichidul amniotic (în sarcinile în care fătul are un DTN se găsesc valori foarte crescute ale AFP).

2. HIDROCEFALIA

Hidrocefalia (0,7‰ nou-născuţi) reprezintă acumularea excesivă de lichid cefalo-rahidian în spaţiile intracraniene, asociată cu creşterea presiunii intracraniene. Se datorează unor tulburări de producere sau/şi de circulaţie a lichidului cefalo-rahidian, determinate de cauze diferite (spina bifida, hemoragii intracraniene, infecţii fetale sau factori genetici).

Aspectul clinic este caracteristic: mărime enormă, uneori gigantă a creierului, în disproporţie evidentă cu dimensiunile faciale şi corporale, fontanelele foarte lărgite şi dehiscenţa oaselor craniene, privirea în "apus de soare" (figura 13.5), circulaţie colaterală la nivelul calotei craniene, atrofia nervului optic cu cecitate, retard psiho-motor important.Tratamentul chirurgical prin efectuarea unui şunt permanent între craniu şi peritoneu sau vena cavă superioară dă rezultate bune, inteligenţa şi comportamentul neurologic fiind normale în 80% din cazuri.

Majoritatea cazurilor de hidrocefalie izolată sunt determinate multifactorial şi riscul de recurenţă este mic, de 2-4%. Există însă şi forme monogenice de hidrocefalie – autosomal dominate sau recesive, precum şi recesive legate de X16 – care de obicei se asociază cu alte anomalii congenitale (10% din cazuri). În aceste cazuri examenul clinic atent şi ananmneza familială pot contribui decisiv la evitarea unor erori de sfat genetic.

Diagnosticul prenatal este uneori posibil prin ecografie. 3. MALFORMAŢIILE CONGENITALE DE CORD

Malformaţiile congenitale de cord (MCC) sunt foarte frecvente (4-8‰ nou-născuţi) şi variate ca tip de defect, manifestare clinică şi gravitate; oricum ele reprezintă o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate infantilă. MCC reprezintă un grup heterogen de malformaţii putând fi produse de mutaţii monogenice, anomalii cromosomice sau expunerea gravidelor la 16 Formele de hidrocefalie legate de X – HSAS sau forma clasică, sindromul MASA şi parapareza spastică complicată de tipul1 (SPG1) – sunt determinate de mutaţii diferite în gena LICAM de pe Xq28, ce codifică molecula de adeziune L1.

teratogeni (infecţia rubeolică, alcoolismul, diabetul matern). Majoritatea cazurilor izolate sunt însă de origine multifactorială. Există totuşi o agregare familială redusă iar copiii afectaţi nu au exact acelaşi tip de MCC, ci mai curând anomalii care au un mecanism de producere similar.

Riscul de recurenţă la rudele de gradul I variază între 2% şi 4% în funcţie de tipul de MCC; la rudele de gradul II riscul se reduce foarte mult la niveluri apropiate de populaţia generală. Multe MCC pot fi în prezent evidenţiate prenatal prin ecocardiografie.

Malformaţiile congenitale de cord pot apare ca o componentă clinică majoră în cadrul unor sindroame genetice (precum tetralogia Fallot în cadrul sindromului velocardiofacial, defectul septal atrial în sindromul Holt-Oram determinat de mutaţii ale genei TBX5 sau defectul atrioventricular în cadrul sindromului Down) ori ca boli monogenice (precum stenoza aortică supravalvulară determinată de mutaţii ale genei pentru elastină). Au fost însă identificate şi mutaţii ale unor gene care predipun la apariţia unor malformaţii de cord izolate, nonsindromice, precum mutaţiile JAG1 şi NKX2E (ce determină tetralogie Fallot) sau mutaţiile CRELD1 (implicate în producerea defectelor septale atrioventriculare izolate). De asemeni, studii de înlănţuire au evidenţiat prezenţa unui locus major de susceptibilitate pentru persistenţa canalului arterial la nivelul cromosomului 12q24.

4. DESPICĂTURILE LABIALE ŞI DESPICĂTURILE PALATINE

Despicăturile labiale (uni- sau bilaterale) cu sau fără despicătură palatină – DL(P) – sunt malformaţii congenitale frecvente, cu o incidenţă medie de 1‰ de nou-născuţi. Din punct de vedere patogenic DL(P) – produse (cam în a 35-a zi de gestaţie) printr-un defect de fuziune a mugurelui frontal cu mugurii maxilari – se deosebesc de despicăturile palatine (DP) fără despicături labiale, care rezultă printr-un defect de fuziune a lamelor palatine a oaselor maxilare. Ambele tipuri, DL(P) şi DP, se prezintă ca malformaţii izolate sau se pot asocia cu alte anomalii congenitale; formele izolate sunt de regulă multifactoriale iar cele asociate (circa 2-11% din DLP şi 20-50% din DP) formează peste 250 de sindroame monogenice, cromosomice sau teratogene. În aceste condiţii evaluarea unui copil cu DL(P) şi mai ales cu DP trebuie să fie completă şi minuţioasă pentru a identifica posibile asocieri cu alte anomalii congenitale, fapt ce ar modifica prognosticul şi sfatul genetic.

Au fost identificate o serie de mutaţii genice care pot creşte riscul apariţiei DL(P). Astfel, mutaţiile TGFA (factorul de creştere tumorală alfa) au fost primele asociate cu creşterea riscului pentru DL(P), dar rezultatele a numeroase studii au fost inconsistente. Se pare ca aceste mutaţii au rol numai în cazurile în care există o agregare familială evidentă. Alte mutaţii genice asociate cu creşterea riscului pentru apariţia unor despicături labiopalatine interesează genele MSX1, TGFB3, GABRB3 şi PVRL1.

Riscul de recurenţă a formelor izolate de DL(P) sau DP – considerate „prototipuri” de boli multifactoriale – creşte o dată cu severitatea afectării, de la DL unilaterale (4%) la DL bilaterale (6,7%) şi de la DL la DLP (8%); de asemenea riscul de recurenţă la rudele de gradul I creşte paralel cu numărul persoanelor afectate în familie, de la 3-4% atunci când există un bolnav (un părinte sau un copil) la 12-14% când există doi bolnavi (un părinte şi un copil sau doi copii afectaţi). În toate aceste cazuri izolate riscurile sunt „acceptabile” având în vedere mărimea, rezultatele foarte bune ale corecţiilor chirurgicale şi posibilităţile de diagnostic prenatal, prin ecografie.

5. ALTE ANOMALII CONGENITALE IZOLATE

Stenoza pilorică hipertrofică infantilăSPH a reprezentat pentru Carter (1960) modelul folosit pentru elaborarea conceptului

de boală poligenică, multifactorială. Incidenţa medie în populaţia Europeană este 1:200 pentru băieţi şi 1:1000 pentru fete, deci malformaţia este de 4-5 ori mai frecventă la sexul masculin

decât la cel feminin. Riscul de recurenţă depinde de sexul probandului, fiind mai mare atunci când sunt afectate persoane de sex feminin (tabel 13.6 ). Unele variante alelice ale genei NOS1 (care codifică oxidaza nitrică neuronală) par a creşte riscul pentru apariţia hipertrofiei pilorice izolate.

Tabel 13.6 Riscul genetic în familiile cu stenoză pilorică(după Carter, 1983)

RISC(%)

CAZUL INDEXSex

masculinSex

femininRude de gradul I Faraţi Surori Fii Fiice

6,52,85,52,4

10,83,818,97,0

Rude de gradul II De sex masculin De sex feminin

2,24,3

0,51,7

Populaţia generală 0,5 0,1

Luxaţia congenitală de şold Luxaţia congenitală de şold (LCS) reprezintă deplasarea capului femural în afara

acetabulei, produsă înaintea sau în timpul naşterii. LCS are o incidenţă de 4-7:1000 nou născuţi vii pentru formele temporare, instabile, (subluxaţii) şi de 1:1000 pentru luxaţiile propriu-zise. Sex-ratio este de 6F:1M.

LCS este de fapt o deformaţie congenitală cu determinism multifactorial; factorii genetici controlează conformaţia acetabulei şi laxitatea articulară. Alţi factori de risc sunt poziţia intrauterină şi prezentaţia pelvină, primiparitatea şi, desigur, sexul fătului (se crede că producţia de estronă de către ovarul fetal şi relaxina de către uterul fetal produc o creştere a laxităţii articulare).

Riscul de recurenţă în fratrie este, în medie, de 5% fiind puţin mai mare dacă probandul este de sex masculin.

Piciorul strâmb congenitalPiciorul strâmb congenital (PSC) este o anomalie congenitală relativ frecventă (1-3‰

nou-născuţi). PSC poate fi o anomalie izolată sau o componentă a mai multor sindroame cu afectare nervoasă sau a ţesutului conjunctiv. În formele izolate determinismul este cel mai probabil multifactorial deoarece studiile genetice relevă o agregare familială; în unele cazuri/familii se observă o segregare Mendeliană. Studiile mai vechi nu prea sunt valabile deoarece astăzi se ştie cu certitudine că sub denumirea de PSC sunt incluse trei entităţi diferite: piciorul equinovarus (abducţia şi flexia plantară a labei piciorului), piciorul calcaneovalgus (flexia dorsală a labei piciorului; suprafaţa plantară priveşte lateral) şi metatarsus varus (adducţia şi inversia labei piciorului). În practica sfatului genetic se folosesc încă riscurile empirice – de 1:50 pentru probandul de sex masculin şi de 1:20 pentru probandul de sex feminin; pentru un părinte afectat de orice sex, riscul la urmaşi este de 1:33.

C. RETARDUL MENTAL

Retardul mental (RM)este definit17 ca o incapacitate de a dobândi capacităţile cognitive (QI sub 70) şi adaptative corespunzătoare vârstei. Prevalenţa RM este de circa 2-3%; De fapt sub denumirea de RM sunt cuprinse numeroase boli cu etiologie diferită care produc oprirea dezvoltării mentale sau o dezvoltare mentală incompletă, în care este afectată

17 American Association of Menral Retardation, 1992.

inteligenţa în ansamblul ei. Asupra acestui subiect ne vom referi în detalii în capitolul 15; deoarece inteligenţa este un caracter poligenic, este firesc ca şi cele mai multe din cazurile de RM uşor (QI=50-70) nespecific să aibe un determinism multifactorial; în formele severe de RM (QI sub 50) cauzele specifice (deseori genetice) sunt mult mai frecvente.

Coeficientul de inteligenţă al urmaşilor este probabil în jurul mediei parentale. De aceea dacă unul sau ambii dintre părinţi au un RM uşor riscul unor copii cu RM este mai mare. Riscul de recurenţă depinde de diagnostic dar în RM nespecific (fără o cauză identificată) este de circa 3% pentru rudele de gradul I. Riscul de recurenţă creşte însă după naşterea a doi copii cu RM (25%), părinţii sunt consanguini (15%) sau dacă probandul este de sex masculin (4-5%) (unele cazuri ar putea fi RMLX) .

BIBLIOGRAFIE CAPITOL 13

INTERNET

1. Geneclinics – bază de date despre bolile genetice : (http://geneclinics.org)2. OMIM – catalogul bolilor mendeliene la om: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omin/ 3. Orphanet – bază de date pentru boli genetice(http://orphanet.infobiogen.fr) 4. Programul HELIX (sfat şi teste genetice) al Universităţii şi Spitalului de copii din Washington:

http://www.healthlinks.washington.edu/helix/5. Institutul naţional de cardiologie şi pneumologie (USA): http://www.nhlbi.nih.gov/ 6. Web site MedlinePlus web pentru boala coronariană: http://www.nlm.nih.gov/ 7. Web site al universităţii din Michigan: http://www.med.umich.edu/

Bibliografie specifică selectivă

1. Aitman TJ- Genetic medicine and obesity - N. Engl. J. Med. 2003 348(21):2138-2139.2. Blumenthal JB, Blumenthal MN - Genetics of asthma - Med. Clin. North Am, 2002, 86:

937-950.3. Cambien F, Tiret L. – Genetique et pathologie coronarienne –in “Principes de genetique

humaine”, ed. Feingold, Fellous, Solignac,Herman ed. Paris, 1998, pp 359-374.4. Dick DM, Foroud T, Flury L, Bowman ES, Miller MJ et al.- Genomewide Linkage

Analyses of Bipolar Disorder: A New Sample of 250 Pedigrees from the National Institute of Mental Health Genetics Initiative - Am. J. Hum. Genet., 2003, 73 (in press).

5. Gambaro G, Anglani F, D`Angelo A. - Association studies of genetic polymorphisms and complex disease - Lancet. 2000;355:308-11

6. Harrison PJ, Owen MJ – Genes for schizophrenia? Recent findings and their pathophysiological implications – Lancet. 2003 Feb 1;361(9355):417-419.

7. Heilig M, Thorsell A: Brain neuropeptide Y (NPY) in stress and alcohol dependence. Rev. Neurosci. 2002,13: 85-94.

8. Humma L.M,Terra S.G. - Pharmacogenetics and cardiovascular disease:i mpact on drug response and applications to disease management –Am. J. Health Syst. Pharm, 2002; 59:1241-1252.

9. Kinney D.K. – Schizofrenia - in “Emery and Rimoin’s Principles and practice og Medical genetics”, 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, pp 1827-1840

10. Kuivenhoven J.A, Jukema J.W, Zwinderman, A.H., et al.- The role of a common variant of the cholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis. The Regression Growth Evaluation Statin Study Group – N. Engl. J.Med., 1998;338:86-93.

11. McInnis MG, DePaulo JR – Major mood disorders - in “Emery and Rimoin’s Principles and practice og Medical genetics”, 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, pp 1843-1849

12. Robinson SW, Morris CD, Goldmuntz E, Reller MD, Jones MA, Steiner RD, Maslen CL. – Missense mutations in CRELD1 are associated with cardiac atrioventricular septal defects – Am. J. Hum. Genet. 2003, 72: 1047-1052.

13. Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T, et al. – Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia – Am J Hum Genet. 2002 Oct;71(4):877-892.

14. Winkelmann B.R., Hager J., Kraus W.E., et al. - Genetics of coronary heart disease: current knowledge and research principles – Am. Heart J. 2000;140:S11-26.