Bolile inflamatorii intestinale ION BRN

INTRODUCERE Bolile inflamatorii intestinale, boala Crohn (BC) i rectocolita ulcero-hemoragic (RCUH), reprezint afeciuni inflamatorii idiopatice ale tractului gastrointestinal. n absena unui agent etiologic cunoscut, BC i RCUH sunt diagnosticate pe baza unui set operativ de caracteristici clinice, endoscopice i histologice (Stenson WF, 1996).

DefiniieBoala Crohn este o afeciune idiopatic caracterizat prin inflamaia cronic transmural segmentar i, ocazional, granulomatoas a tractului gastrointestinal, cu potenial major pentru variate complicaii intestinale i extraintestinale, cu posibil extindere n esuturile peri-intestinale i ganglionii limfatici satelii

Definiie. Rectocolita ulcero-hemoragic reprezint o afeciune inflamatorie cronic idiopatic, interesnd exclusiv colonul, limitat la mucoas, (rar se extinde la submucoas) grevat de numerase complicaii intestinale/extraintestinale (Liana Gheorghe, C. Gheorghe, 2001).

FACTORI GENETICI Numeroase observaii clinice i epidemiologice demonstreaz intervenia factorilor genetici n patogeneza BII. BC i RCUH nu sunt afeciuni clasice genetic transmisibile. Este postulat un model de susceptibilitate poligenic interesnd cteva gene predispozante

FACTORI GENETICIO serie de gene i familii de gene implicate n reglarea rspunsului imun au fost propuse ca susceptibile pentru bolile inflamatorii intestinale: genele complexului major de histocompatibilitate HLA clasa a II-a situate pe cromozomul 6 (BC se asociaz cu haplotipul DR1/DQw5, iar RCUH cu haplotipul HLA-DR2) (Neigut D, Pronjansky R, Trucco M et all 1992; Toyada H, Wang S-J, Yang H et all, 1992), genele pentru lanul greu (localizate pe cromozomul 14) i uor (pe cromozomul 2) al imunoglobulinelor, genele reglatoare ale expresiei complementului ( pe cromozomii 6, 19), genele care codific receptorul antigenic al celulelot T (de pe cromozomii 7, 14), sau cele care codific imunodeterminani ca factorul de necroz tumoral TNF (tumor necrosis factor), raportul dintre antagonistul receptorului interleukinei 1 i interleukina 1 (IL-1RA/IL-1), molecule de adeziune intercelular.

FACTORI AUTOIMUNI Dintre criteriile de ncadrare a unei boli ca autoimun, n BII se ntlnesc mai ales dovezi secundare: asocierea cu alte boli autoimune (hipo/hipertiroidism, anemie hemolitic, vitiligo, colangit sclerozant pimitiv), asocierea cu molecule ale MHC, evoluia i rspunsul favorabil la tratament imunosupresor.

FACTORI AUTOIMUNICa i element de baz n BII, n cadrul imunitii umorale, au fost propuse, mai ales n RCUH (Folwaczny CN, Nohel N, Tschoz K, 1997; Khoo UY, Bjarnason I, Donaghy A, 1995, MacDonald T, Monteleone G, Pender SLF, 2000; Onuma EK, Amenta PS, Ranaswany K 2000) un rspuns inflamator cu caracter destructiv ndreptat direct asupra unor antigene proprii, self, ca de exemplu: mucina, celulele caliciforme, colonocite.

FACTORI AUTOIMUNIStudiul autoanticorpilor anticolon, a imunoglobulinelor s-a efectuat att seric ct i la sediul procesului inflamator local.

FACTORI AUTOIMUNIPrevalena ANCA, determinai prin IFI sau imunoenzimatic (ELISA), este de 45-82% n RCUH i de 2-28% n BC. Prevalena ASCA, determinai prin ELISA, este de 48-69% n BC i 5-15% n RCUH (Reumaux D, Paulain D et al 2003). Datorit sensibilitii reduse, determinarea ANCA i ASCA nu este util pentru screeningul BII la aduli. Utilitatea ANCA i ASCA ca markeri subclinici pentru diagnosticul predispoziiei pentru BII este n curs de a fi definit.

FACTORI AUTOIMUNIn mucoasa intestinal normal, lamina proprie conine mai ales plasmocite secretoare de IgA. IgA rezultat din cuplarea dimerului IgA cu SC, reprezint prima linie de aprare a mucoaselor fa de antigenii bacterieni.

FACTORI AUTOIMUNIn cadrul BII crete numrul celulelor productoare de IgG, cantitate ce depete de 30 de ori limita normal.

FACTORI AUTOIMUNIAnticorpii anti citoplasmatici neutrofilici (ANCA) i anticorpii anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) reprezint cei mai studiai markeri imunologici n BC i RCUH. Prin imunofluorescen indirect (IFI) sunt puse n eviden trei pettern-uri principale ale ANCA: citoplasmatic (c-ANCA), perinuclear (p-ANCA) i atipic (a-ANCA sau x-ANCA), p-ANCA fiind asociai n mod specific cu RCUH.

FACTORI AUTOIMUNIn BC predomin IgG2, iar n RCUH IgG1, IgG1 fiind un activator puternic al cii complementare clasice n inflamaie conducnd mai departe spre cascada mecanismelor inflamatorii: producerea de C3b, C3a i C5a care sunt factori chemotactici puternici. n BC se constat i o cretere marcat a secreiei de IgM.

IMUNITATEA CELULAR Limfocitele CD4+, n procesele experimentale la animale, par a avea un rol cheie n procesul de inflamaie al mucoasei intestinale n BII, CD8+ par a avea o importan mai mic (Kirsner JB, Shorter RG 1982). n lamina propria predomin fenotipul CD4+, 95% fiind CD4RO+, celule cu memorie, marker al activrii prin contactul anterior cu antigenul. Celulele epiteliale pot aciona ca APC (antigen-presenting cells); la persoanele sntoase prezint antigenul limfocitelor CD8+, n BII l prezint limfocitelor CD4+.

IMUNITATEA CELULARPopulaia limfocitar T care pare s medieze inflamaia intestinal este cea de tip Th1 care produce IL12, IFN- i factorul de necroza tumoral (TNF) (MacDonald T, Monteleone G, Pendre SLF 2000; Onuma EK, Amenta PS, Ranaswamy K 2000; Merger M, Croitoru K 1998). n unele studii sunt incriminate i Th2 ca avnd un rol proinflamator n intestinul cu BII (Mizouchi A, Mizouchi E, Bham AK 1999).

IMUNITATEA CELULARn infiltratul inflamator din BII predomin celulele limfoplasmocitare B imature (CD38+) care se difereniaz ulterior n plasmocite productoare de anticorpi. Limfocitele CD5 +, care constituie subpopulaia corelat cu sinteza imunoglobulinelor sunt reduse n BC, mai ales n fazele de activitate, sugernd un rol patogenetic direct.

ROLUL CITOKINELOR n bolile inflamatorii intestinale se consider c au rol patogenetic interleukinele (IL): IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL15, TNF- i INF-.

ROLUL CITOKINELORIL-1 este citokina semnal care activeaz un subset specific de limfocite T. Cantitatea de IL-1 este excesiv deoarece, este produs i de macrofage i de celulele epiteliale, care etaleaz antigenele HLA clasa a II-a, elibernd semnale accesorii alturi de macrofage. Celulele epiteliale mai elibereaz IL-6, IL-8 i peptida 1 chemotactic pentru macrofage.

ROLUL CITOKINELORIL-2 are un rol important n patogenia afeciunilor inflamatorii cronice, fiind mult crescut n BC. Este secretat mpreun cu IFN de ctre limfocitele Th1. IL-2 activeaz creterea limfocitelor Tc (citotoxice), B i a celulelor NK (Natural Killer) favoriznd astfel liza celular.

ROLUL CITOKINELORIL-6 este secretat de macrofagele care vizeaz limfocitele T i B. Este implicat n procesele de fibrogenez.

ROLUL CITOKINELORIL-8 este sintetizat i eliberat tot de macrofagele activate i de celulele epiteliale, stimulnd mecanismele nonimune care iniiaz leziunile inflamatorii. IL-8 este cel mai puternic chemoatractant al neutrofilelor (Liana Gheorghe, Oproiu A, 1999).

ROLUL CITOKINELORIL-12 este podus n cantitate mare de macrofagele mucoasei lezate n BC i este normal sau sczut n RCUH. Legarea IL-12 de receptorii prezeni activeaz o cale de semnalizare care determin activarea limfocitelor de transcriere (STAT-4) i dezvoltarea unei infiltraii cu celule secretoare de TNF i IFN- (Wirtz S, Finotto S, Kanzler S 1999).

ROLUL CITOKINELORIL-15 este o citokin cu un numr mare de activiti biologice incluznd stimularea proliferrii celulelot T i migrarea la sediul inflamaiei. Este produs n cantiti crescute n BC, de ctre limfocitele T din lamina propria.

ROLUL CITOKINELORIFN- stimuleaz sinteza antigenului HLA clasa a II-a, i etalarea sa pe membrana macrofagelor i a celulelor epiteliale mpreun cu antigenele luminale. n acest fel se produce o augmentare a actiunii limfocitelor Tc (citotoxice) asupra celulelor epiteliale.

ROLUL CITOKINELORTNF (tumor necrosis factor), n mod particular, are un amplu spectru de efecte proinflamatorii cu importan deosebit pentru inflamaia intestinal (Wirtz S, Finotto S, Kanler S 1999). Eliberarea TNF determin activarea macrofagelor prin mecanism autocrin.

ROLUL CITOKINELORConjugarea sau legarea TNF de suprafaa celular reprezint semnalul costimulator care argmenteaz rspunsul imun medial de limfocitele T (Schreibers, Raendler A, Stenson WK, MacDernott RP 1992).

ROLUL CITOKINELORTNF mpreun cu IL-1 induce expresia moleculelor de (a)adeziune celular la nivelul endoteliului vascular (ELAM-1: Endothelial Cell Leucocyte Adhesion) i de (b)adeziune intercelular (ICAM-1: Intercellular Adhesion Molecule), permind recrutarea unor noi celule inflamatorii la nivelul mucoasei. De asemenea, TNF are efect (c) procoagulant la nivelul endoteliului vascular i (d) stimuleaz eliberarea local de oxid nitric (NO), factor activator plachetar i prostaciclin (Sands BE 1996). TNF (e) stimuleaz producia de metaloproteine care particip direct la injuria tisular local (Bentler B 1995).

ROLUL CITOKINELOR. Celulele implicate in RCUH sunt mai ales de tip Th2 dar i datele n legtur cu acestea sunt modeste (Papadakis KA, Targan SR 2000).

ROLUL CITOKINELOR Studiile arat c la om BC este o boal Th1mediat i activitatea excesiv a celulelor Th1 este crucial (MacDonald T, Monteleone G, Pender SLF 2000; Papadakis KA, Targan SR 2000). BC este caracterizat prin creterea numrului de limfocite T activate din mucoasa intestinal, care secret interferon-gamma (IFN-). n plus TNF este n mod clar un mediator important n inflamaia din BC, lucru dovedit prin utilitatea pe care o poate avea un anticorp anti-TNF n tratamentul afeciunii.

CONCLUZII

1)Bolile inflamatorii intestinale (BC i RCUH) sunt afeciuni cu patogenie incomplet elucidat2)Factorii genetici i imuni joac un rol important3)Boala Crohn se asociaz cu haplotipul DR1/DQW5, iar RCUH cu haplotipul HLA-DR2

CONCLUZII

4)Populaia limfocitar T, care mediaz inflamaia este de tip Th1, cu producerea citokinelor proinflamatorii: IFN, TNF5)n BII se consider c au un rol patogenic interleukinele (IL): IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15; TNF- i IFN-6)nelegerea mecanismelor imune implicate deschide noi perspective terapeutice.

MULUMESC PENTRU ATENIE