11 BOALA WILSONBOALA WILSONautor1, autor2

Definiţie

Boala Wilson (degenerescenţa hepato-lenticulară) este o afecţiune cu transmitere autozomal recesivă caracterizată prin acumularea cuprului în organism cu apariţia cirozei hepatice, manifestărilor neurologice (degenerare bilaterală a nucleilor bazali) şi inelului pigmentar maroniu-verzui la periferia corneei (inel Kayser- Fleisher).

Epidemiologie

Prevalenţa bolii este de 1/30 000 de locuitori, iar frecvenţa stării heterozigote (purtător) este 5%. Se întâlneşte în toate zonele geografice indiferent de originea etnică.

Etiopatogenie

Datorită unui defect enzimatic genetic (gena responsabilă este situată pe braţul lung al cromozomului 13) rezultă scăderea importantă a ATP-azei

transportatoare de cupru şi astfel apar tulburări în excreţia biliară a cuprului sau în transferul cuprului la ceruloplasmină.

La subiectul normal, cantitatea de cupru în alimentaţie este de aproximativ 4 mg/zi, din care în intestin se absorb 2 mg/zi.

Cuprul absorbit ajunge în ficat prin vena portă, se combină cu cuproproteine şi apoi este eliminat pe trei căi:- o cantitate mică este introdusă în molecula de ceruloplasmină şi de aici trece în plasmă;- o parte penetrează în ţesuturi şi este excretat prin urină;- cea mai mare cantitate de cupru hepatic (aproximativ 2 mg, este excretat prin bilă).

Mecanismul exact responsabil de apariţia bolii Wilson nu este cunoscut, dar anomalia principală este diminuarea excreţiei biliare a cuprului. Creşterea excreţiei urinare de cupru la aproximativ 1 g/zi nu este suficientă şi apar depozite în ficat, creier, cornee şi rinichi.

La nou născutul normal conc-entraţia plasmatică a

2 Refluxul gastro-esofagian

ceruloplasminei este scăzută, iar concentraţia hepatică de cupru este crescută .

Pe parcursul evoluţiei organismului spre maturitate proporţia se inversează astfel încât concentraţia cuprului hepatic ajunge la valori normale la vârsta adultă.

La subiecţii homozigoţi pentru gena bolii Wilson sinteza şi concentraţia plasmatică a ceruloplasminei sunt scăzute, iar concentraţia cuprului hepatic creşte continuu cu vârsta.

Anatomie patologică

Acumularea de cupru începe de la naştere şi evoluează în patru faze:- prima fază se desfăşoară în primii 10-20 de ani. Cuprul se acumulează progresiv în hepatocite fără a determina leziuni importante.- a doua fază constă în redistribuirea cuprului din citoplasma hepatocitară în lipozomi. Histologic apar modificări de hepatită cronică activă severă cu hepatocitoliză, steatoză şi corpi Mallory. Coloraţiile specifice (rhodamină) permit vizualizarea depozitelor de cupru intralizozomale la microscopia electronică.

- în faza a treia leziunile hepatice progresează dar cuprul se depune extrahepatic în cornee, sistemul nervos central şi în rinichi.- ultima fază este cea de ciroză constituită cu fibroză dar fără reacţie inflamatorie. Apar leziuni neurologice (la nivelul nucleilor lenticulari) cu necroze neuronale şi atrofie a nucleilor bazali. Depunerea cuprului în membrana Descemet determină apariţia inelului Kayser-Fleischer (pe faţa posterioară a corneei).

În rinichi cuprul se depune în tubii contorţi proximali cu apariţia acidozei tubulare care favorizează formarea calculilor.

Tablou clinic

Boala se manifestă mai frecvent între 5 şi 30 ani şi este foarte rară în decada a 4-a de viaţă.

La copii predomină manifestările hepatice, iar la adulţii tineri formele neuropsihice.

Manifestările hepatice sunt primele care apar în evoluţia bolii şi constau în hepatită acută, hepatită fulminantă, hepatită cronică activă sau ciroză hepatică.- Hepatita acută se exprimă clinic prin astenie fizică, fatigabilitate, subicter sau icter scleral şi creşteri semnificative ale transaminazelor.

Bolile sistemului osteoarticular 3

În majoritatea cazurilor episodul de debut se vindecă şi doar rareori este urmat de o perioadă asimptomatică după care apar manifestările neurologice. Eliberarea cuprului în plasmă după necroza hepatocitară determină hemoliză intra-vasculară care se asociază deseori tabloului de hepatită acută. Ceruloplasmina plasmatică este în general scăzută, dar poate fi şi normală deoarece este o proteină de fază acută care creşte în necroza hepatocitară.- Hepatita fulminantă se caracte-rizează prin icter rapid progresiv, apariţia ascitei, insuficienţei hepatorenale şi tulburărilor de coagulare. Evoluţia este de cele mai multe ori fatală.- Hepatita cronică activă are tabloul cunoscut cu icter, hipergamaglobulinemie şi creşterea transaminazelor.- Leiunile de ciroză hepatică se asociază de regulă celor de hepatită cronic activă şi se pot însoţi de decompensare portală semnificativă.- Carcinomul hepatocelular este foarte rar la pacienţii cu boală Wilson (se discută rolul posibil protector al cuprului).

Manifestările neurologice apar de obicei după vârsta de 20 de ani şi se pot instala acut sau lent, insidios.

Pacienţii prezintă tulburări de tonus muscular datorită leziunilor extrapiraidale. Sunt afectaţi muşchii feţei şi ai centurilor cu tremor, dificultăţi la scris, coree, lentoare în mişcări şi vorbit, mers instabil, tulburări ale mimiii, disartrie. Tulburările senzitive sunt absente.

În formele acute, tremurăturile se manifestă ca mişcări de flexie-extensie în articulaţiile radiocarpiene, grimase sau tremurături intenţionale şi de repaus. Apar modificări ale personaliăţii şi tulburări intelectuale.

Tulburările psihiatrice sunt consecinţa efectului toxic al cuprului şi însoţesc manifestările neurologice. Tabloul clinic este similar celui din schizofrenie, nevroze sau psihozele maniaco- depresive.

Manifestările oculare constau în apariţia inelului pericornean de culoare maroniu-verzui (Kayser-Fleischer). Are o grosime de aproximativ 1 mm, este dispus la polul superior al corneei şi se vizualizaeză prin examinare la lampa cu fantă. Se asociază cu manifestările neurologice şi este determinat de depozitele de cupru la nivel cornean. Nu este patognomonic bolii Wilson,

4 Refluxul gastro-esofagian

deoarece aspecte asemănătoare pot apare şi în colestazele prelungite sau în ciroza criptogenetică.

Rareori, în stratul posterior al capsulei cristalinului apar depozite “maroniu-verzui” cu aspect de floarea soarelui, similare celor produse de corpii străini care conţin cupru.

Manifestările renale sunt determinate de depunerile de cupru în tubii contorţi proximali şi constau în aminoacidurie, glicozurie, fosfaturie, hipercalcemie, mai rar proteinurie.

Alte manifestări secundare depuneri de cupru în boala Wilson pot fi:- lunula unghială de culoare albastră- modificări ale scheletului (demineralizare, chisturi subcondrale)- litiaza biliară (secundară hemolizei)- hipoparatiroidism

Explorări paraclinice

- Dozarea ceruloplasminei eviden-ţiază valori scăzute sub 0,20 g/l (N=0,20 - 0,35g/l). În insuficienţele hepatice severe, în sindromul nefrotic şi gastroenteropatiile exudative ceruloplasmina poate scade sub

0.10 g/l (prin pierderi sau deficit de sinteză).- Determinarea cuprului seric se realizează simultan cu determinarea cuprului ceruloplasminei şi cuprului ionic (1 g de ceruloplasmină conţine aproximativ 50 moli de cupru). În mod normal cupru seric este 15-20 moli/l , iar cel ionic sub 2 moli/l. La pacienţii cu boală Wilson, cuprul ceruloplasmic este scăzut şi cel ionic este crescut peste 2 moli/l.- Dozarea cuprului hepatic pe fragmentele obţinute prin biopsie hepatică evidenţiază valori de 15- moli/g ţesut uscat (normal 0.2-1 moli/g de ţesut uscat). Când biopsia hepatică este contraindicată şi pacienţii au nivelul ceruloplasminei serice normal, studiul încorporării cuprului marcat radioactiv administrat oral în ceruloplasmină permite diagnosticul.- Determinarea excreţiei urinare a cuprului ionic evidenţiază valori de 2-5 moli/24 ore şi chiar 5 moli/24 ore la pacienţii cu boală Wilson şi anemie hemolitică (N=0,3-0,8 mol/24 ore).- Explorările imagistice (tomografia computerizată şi rezonanţa magnetică nucleară) sunt folosite pentru evidenţierea

Bolile sistemului osteoarticular 5

leziunilor neurologice în talamus sau nucleii bazali.

Diagnostic pozitiv

Se bazează pe tabloul clinic (manifestările hepatice şi neurologice asociate cu prezenţa inelului Kayser- Fleischer) corelat cu aspectul histologic al biopsiei hepatice, nivelul scăzut al ceruloplasminei serice (sub 20 mg/100 ml), creşterea cupremiei şi excreţiei urinare de cupru (peste 100 g/24 ore).

Asocierea unei boli hepatice cu o anemie hemolitică acută la un copil sau tânăr evocă diagnosticul de boală Wilson.

Ancheta epidemiologică este necesară pentru depistarea subiecţilor cu risc (rudele de gradul I ale pacientului), deoarece tratamentul preventiv permite evitarea leziunilor hepatice şi neurologice ale bolii, iar tipajul genetic evidenţiază prezenţa sau absenţa genei bolii înaintea oricărui semn clinic.

Prognostic

Este rezervat, manifestările neurologice şi semnele de insuficienţă hepatică severă fiind indicatori de gravitate.

Pacienţii netrataţi au evoluţie progresivă spre deces.

Tratament

Are ca scop eliminarea depozitelor de cupru. Medicamentul de elecţie este D-penicilamina (Trolovol) în doză de 1 - 1,2 g/24 de ore, administrată în 4 prize cu jumătate de oră înaintea meselor. Se asociază 25 mg/zi de vitamină B6 datorită efectului antipiridoxină al drogului, dovedit exterimental. D- penicilamina chelează cuprul şi creşte excreţia urinară până la 1 000 - 3 000 g/zi. Durata tratamentului este de 6 luni - 1 an, cu posibilitatea creşterii dozelor la 1,5 - 2 g/24 de ore, în lipsa răspunsului adecvat.

Dozele se reduc doar după scăderea depozitelor de cupru în organism demonstrată prin reducerea excreţiei urinare sub 100 g/24 ore şi normalizarea concentraţiei cuprului hepatic.

La 25% dintre pacienţi pot apare efecte adverse traduse prin febră, rash cutanat, anemie aplastică, leucopenie (care impune controlul săptămânal al hemogramei), proteinurie, sindroame lupus-like care impun oprirea administrării de D-penicilaminei. Reluarea tratamentului se face cu doze

6 Refluxul gastro-esofagian

progresive şi sub protecţie de corticoizi.

Doza medie de întreţinere este de 1g/zi, administrată indefinit, sub control al biopsiilor hepatice la intervale de 3-5 ani.

Alte preparate utilizate:- diclorura de trietine - este un chelator de cupru care se poate administra în doză de 100 mg/zi la pacienţii cu intoleranţă la D-penicilamină.- Zincul elemental sub formă de acetat administrat de 3 ori pe zi între mese poate inhiba absorbţia intestinală a cuprului.

La pacienţii care nu răspund la tratamentul medicamentos sau la cazurile cu hepatită acută fulminantă sau ciroză cu insuficienţă hepatică severă este indicat transplantul hepatic.

Bibliografie

1. Buffet C, Pelletier C. Maladies hepa-tiques d’origine genetique, en Hepatologie - Abrégés, Ed. Masson, Paris, 150-159, 1994.

2. Bacon BR. Hemochromatosis and Wil-son’s Disease, In Gastroenterology and Hepatology, vol. 1, Current Medicine, Feldman M ed., 811-820, 1996.

3. Sherlock S. Wilson’s disease, in Diseases of the Liver and Biliary System, Blackwell Scientific Publications, Sherlock S, Dooley J eds., 400-407, 1993.

4. Scheinberg HI. Wilson’s disease, in Harrison’s Principles of Internal

Medicine, Mc Graw Hill, Fauci AS et al eds., 2069-2072, 1998.

5. Guyader D, Brissot P. Cirrhoses metabo-liques: hemochromatose, maladie de Wilson, Rev Prat, 13: 1166-1170, 1991.