BOALA HODGKIN

Definitie: Boala Hodgkin este un limfom caracterizat prin prezenta celulelor maligne tip Sternberg-Reed si a unui granulom specific.

Incidenta-1% din cazurile noi de procese proliferative maligne inregistrate anual; incidenta e mai mare in Europa si SUA (aprox.3 la 100.000 de persoane ), comparativ cu Japonia (0,3) si China (0,2 la 100.000 de persoane) ;

Distributie bimodala in raport cu varsta: un peak major intre 20-29 ani si unul minor, peste varsta de 60 ani;

Incidenta generala :predomina la ♂; Predominanta tipului histologic : SN la adultii tineri in tarile

dezvoltate; in rest : tipul cu celularitate mixta si depletie limfocitara;

Supravietuire:

Pentru std.I si II : 90% la 5 ani; std.III: 84%; std.IV: 65 % (netratat: in std.IV supravietuirea este intre 2 – 6 luni)

Factori de risc :

Genetic: agregare familiala: riscul ca geamanul identic sa dezvolte BH este de 99 de ori mai mare comparativ cu restul populatiei; risc crescut de 7 ori pentru fratele unui adult tanar cu BH, dar nu si pentru fratii unui adult in varsta; de asemenea risc crescut in caz de consaguinitate, in populatii inchise (posibil: defect genetic); alelele HLA-DP predomina la bolnavii cu BH; in general, se considera ca 1% din bolnavii cu BH prezinta in AHC afectiunea;

Infectios: Virusul Ebstein-Barr: 26-50% din cazurile de BH sunt pozitive pentru EBV; reciproc, se constata risc crescut pentru BH in primii doi ani dupa Mononucleoza infectioasa; riscul diminua pana la 10 ani dupa MI si este (probabil) nul ulterior; in sangele persoanelor de ingrijire al bolnavilor cu BH s-au decelat Ac anti-EBV. In cazul infectiei HIV se constata o incidenta crescuta a BH comparativ cu populatia normala, dar BH nu este considerata un neoplasm asociat prin definitie cu HIV

Socio-economic (posibil): prevalenta formei cu SN in tarile dezvoltate, la copii si adultii tineri;

Aspecte Histologice si Clasificare

Cf. clasificarii OMS, exista 2 mari grupuri in care se incadreaza cele 5 tipuri histologice de BH si anume: 1.- grupul 1= tipul cu predominanta limfocitara nodulara (“nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s disease”=NLPHD sau “NLPHL”,dupa cum se agreeaza denumirea de “Hodgkin’s Disease” sau “Hodgkin’s Lymphoma”) si grupul 2= forma clasica a BH, care cuprinde patru tipuri si anume : tipul cu scleroza nodulara, tipul cu celularitate mixta, tipul cu depletie limfocitara si tipul cu predominanta limfocitara. 

1.-forma nodulara cu predominanta limfocitara a BH (NLPHL)se intalneste in 5 % din cazurile de BH: contine limfocite B mari, atipice si celule limfocitice si histiocitice tip ‘popcorn” (L&H), care sunt: CD30-, CD15-, dar CD20+, CD 45+, CD 75+, CD79a+ (exact opusul markerilor celulelor SR clasice): e mai frecventa la ♂, varsta medie : 35 ani, de obicei localizata in momentul prezentarii, implicand aria cervicala sau inghinala; fenomene de tip “B” apar rareori; prognostic favorabil: supravietuire 80-90% din cazuri la 5 ani; recadere tardiva; risc crescut de transformare in LMNH difuz cu celule B mari

2.-forma “clasica” de BH : se caracterizeaza prin prezenta unei celule neoplazice speciale: celula Sternberg-Reed si un granulom inflamator compus din diferite celule normale: limfocite, plasmocite, monocite, neutrofile, eozinofile, histiocite si un grad variabil de fibroza. Celula Sternberg-Reed ocupa numai 1-2 % din masa tumorala totala, restul fiind reprezentat de granulomul inflamator care contine celule normale. In majoritatea cazurilor, celula S-R este de origine B-limfocitara. Exista totusi si cazuri la care celulele SR sunt de origine T-limfocitara (sub 2 % din totalitatea cazurilor de BH forma clasica). Celulele SR exprima markerii CD30(Ki-1) si CD15(Leu-M1): CD30 este un marker al activarii limfocitare care este exprimat de celulele limfoide reactive si de cele maligne si care a fost initial considerat drept antigenul de suprafata al celulelor SR; antigenul CD15 este un marker al esalonului inferior de aparare ( granulocite, monocite) si al celulelor T activate, care nu se exprima in mod normal pe limfocitele de linie B.; celulele SR sunt negative pentru urmatorii markeri : CD 20-, CD 45-, CD 75-, CD 79a-. In cadrul tipului ‘clasic” se descriu urmatoarele forme:

-BH forma cu scleroza nodulara (60-80% din cazurile de BH): aspect morfologic nodular: benzi de fibroza segmenteaza ganglionul in noduli. Capsula este ingrosata. Caracteristic : celule cu nucleul monolobat sau multilobat (respectiv: Hodgkin sau SR) de tip lacunar , nucleol mic, citoplasma abundenta, palida. Aceasta forma e mai frecventa la adolescenti si la adultii tineri (varsta medie : 26 ani), implica in general mediastinul si zona supradiafragmatica; prognostic bun daca se afla in std.I/II;

-forma cu celularitate mixta (15-30% din cazuri): Infiltratul este in general difuz. Celulele SR sunt de tip clasic (mari, bilobate, cu nuclei dubli sau multipli, cu nucleol mare, eozinofil). Forma cu celularitate mixta afecteaza

de obicei zona subdiafragmatica (ggl.,splina), pacientii se prezinta intr-un stadiu tardiv, cu simptome sistemice si febra inalta. Este forma cea mai frecvent intalnita la pacientii cu infectie HIV. Afecteaza grupele de varsta de decada a III-a. Prognostic intermediar;

-forma cu depletie limfocitara (<1% din cazuri). Infiltratul celular este difuz si adeseori hipocelular. Se constata un numar mare de celule SR, cu aspect bizar,sarcomatos. Forma cu depletie limfocitara se intalneste in special la varstnici , HIV-pozitiv. Pacientii ajung la medic intr-un stadiu avansat. Adeseori se constata prezenta proteinelor virusului Ebstein-Barr in tumori. Apare in special la adultii in varsta; prognostic rezervat

- Boala Hodgkin cu predominanta limfocitara (forma clasica): reprezinta 5 % din totalul BH: se constata celule SR de tip clasic sau lacunar, pe fond de limfocite. Uneori se constata aspect nodular. Se intalneste la ♂>♀.Tendinta la evolutie localizata timp indelungat. Prognostic favorabil.

Particularitate: ocazional, BH se poate prezenta ca un sindrom de hemofagocitoza (“hemofagocitoza limfohistiocitara”), situatie in care se asociaza cu exprimarea antigenului EBV pe celulele SR. se caracterizeaza prin : febra; hepatosplenomegalie; pancitopenie; alterarea testelor functionale hepatice, cresterea nivelului feritinei si al trigliceridelor serice; hemofagocitoza exercitata de macrofagele benigne.

Aspect clinic:

-afectare ganglionara : unica sau multipla, de o singura parte a diafragmaului sau de ambele parti ale diafragmului; in cazul prezentei unui grup unic ganglionar, extinderea este previzibila, prin contiguitate; daca exista afectare subdiafragmatica, splina este de obicei implicata; absenta implicarii splinei in aceste conditii este extrem de rara si in general sugereaza un alt diagnostic; inelul lui Waldeyer nu este in general prins (afectarea acestuia sugereaza mai degraba un LMNH) si nici ariile epitrohleene; in decursul timpului se pot observa variatii mari de volum ganglionar, cu disparitia si reaparitia acestora; clasic, ganmglionii sunt durerosi in aczul consumului de alcool;

-adenopatiile au consistenta elastica, sunt individualizati, neaderenti de planurile superficiale, nedurerosi la palpare;

-exista eventualitatea aspectului tumoral mediastinal (“bulky disease”), cu fenomene de compresiune si sindrom de cava superioara;

-afectarea extraganglionara se produce pe cale sanguina si survine tardiv: afectare hepatica, pulmonara, uneori cutanata;

-la >40 % din cazuri aparitia si dezvoltarea adenopatiilor este complet asimptomatica

-in 33 % din cazuri, pacientii prezinta >= 1 din simptomele de tip “B”, constand in : scadere in greutate >10% din greutatea corporala in ultimile 6 luni, astenie, adinamie, inapetenta, transpiratii profuze, in special nocturne. Uneori febra imbraca un aspect particular : febra de tip Pel-Ebstein: timp de 1-2 saptamani : febra inalta, rezistenta la antibiotice, apoi remisiune spontana pentru alte 2 saptamani, dupa care febra reapare;

- pruritul si durerea la nivelul ariilor ganglionare in cazul ingestiei de alcool, durerile osoase, nu constituie simptome de tip B;

-uneori : afectarea SNC (paraneoplazica): fenomene de polineuropatie, degenerescenta cerebeloasa, sindromul Guillan-Barre, leucoencefalopatia multifocala.

Investigatii de laborator:

Teste inflamatorii :o VSH crescut (marker general, nespecific);o Lactic Dehidrogenaza (LDH) : crescuta – se coreleaza cu gradul

implicarii tumorale;o Fibrinogen: crescut;o Alfa2-globulina, eventual gamma-globulinele, Proteina C reactiva :

nespecific crescuteo Experimental : citokinele (vide infra !)

Hemoleucograma : aspect sugestiv pentru BH: anermie + leucocitoza (uneori peste 20,000/mmc) cu neutrofilie si limfopenie; uneori, eozinofilie ; hiperplachetoza. Anemia poate fi generata de un complex de factori: de obicei este de tip inflamator (“anemia din bolile cronice”), dar se poate asocia invazia tumorala medulara si prezenta autoanticorpilor la cald. In cazul invaziei tumorale masive medulare, se pot constata diverse citopenii;

Functia renala: poate fi alterata in cadrul unui sindrom nefrotic. Uneori : sindrom de liza tumorala cu acidul uric crescut si insuficienta renala progresiva in absenta tratamentului;

Testele de hepatocitoliza: (ASAT, ALAT,GGT crescute), pot sugera existenta infiltratiei tumorale; efect tumoral indirect (“la distanta”) prin mediatori chimici; hepatopatie autoimuna; sindromul de colestaza : infiltratie tumorala locala; ALP (fosfataza alcalina serica) crescuta poate sugera eventualitatea infiltratiei tumorale hepatice sau osoase;

Alte date biologice: hipernatremie, hipercalcemie, hipoglicemie/hiperglicemie (prin inflitratie pancreatica; autoanticorpi antiinsulina ; mediatori chimici);

Determinarea HIV este necesara: in cazurile HIV pozitive, evolutia pacientului se amelioreaza sub tratament antiviral;

Determinarea nivelului citokinelor : IL-6,IL-10 si antigenul CD25 solubil (=receptor pentru IL-2): se coreleaza cu nivelul masei tumorale generale, simptomele sistemice si implicit, prognosticul.

Aspect imagistic

Se recomanda:

-radiografia toracica(F+P), echografia abdomino-pelvina si a partilor moi (arii ganglionare periferice) ; echografie de organ, daca exista simptome si semne sugestive (glanda mamara, testicol);

-examen CT cervico-toraco-abdomino-pelvin;

-pentru determinarile osoase : scintigrafie oasoasa sau MRI whole-body;

-tomografia cu emisie de pozitroni (PET scan) este considerata esentiala pentru decelarea bolii reziduale;

-limfografia: nu se mai practica .

Diagnostic:

1.-diagnosticul de existenta a bolii:

-biopsia ganglionara: examen histopatologic si imunohistochimie;

-la nevoie : biopsie dintr-o leziune superficiala accesibila (de ex., cutanata) sau profunda;uneori poate fi necesara mediastinoscopia cu biopsie, mediastinotomia cu biopsie, biopsia cu ghidare imagistica, laparotomia pentru diagnostic;

2.-diagnosticul de extindere a afectiunii:

-examen clinic;

-examen imagistic ( vide supra !)

-biopsie medulo-osoasa pentru aprecierea infiltratiei tumorale medulare in std. III/IV sau atunci cand exista simptomatologie de tip B; daca rezultatul este negativ, se recomanda repetarea biopsiei in zona controlaterala (infiltratul

tumoral nu este difuz, ci “patat”) sau biopsie ghidata imagistic; biopsia osoasa “nu este esentiala” (Oxford ) in stadiile I si II daca nu sunt simptome de tip B;

-biopsie la nivelul altor sedii (pentru diagnosticul diferential std.III-std.IV clinic): leziuni cutanate, osoase, hepatice suspecte;

-alte teste : determinarea aspectului unui eventual epansament pleural; determinarea eventualei afectari a SNC (se intalneste foarte rara in BH): se efectueaza daca sunt simptome sugestive : punctie lombara si examinarea LCR, MRI;

S-a renuntat la urmatoarele proceduri :

-limfografia cu substanta de contrast ( laborioasa si incerta);

-laparotomia cu splenectomie in scop de stadializare a afectiunii (recomandare data inca din 1972, dar dificil intrata in practica ) – splenectomia scade durata de supravietuire.

Stadializare

Clasificarea de la Ann Arbor (1971) prezinta importanta deosebita in privinta tratamentului si prognosticului. Pentru stadializare este necesara aprecierea extinderii afectiunii sub aspect clinic, anamnestic, imagistic- situatie in care stadializarea se noteaza “CS” (“clinical stage”=stadiu clinic) . Daca a fost necesara si s-a efectuat laparotomie cu biopsie tisulara, stadializarea este notata “PS”(=”pathological stage”=stadiu patologic)

Stadiul I :prinderea unei singure arii ganglionare sau sediu extraganglionar;

Stadiul II: doua sau mai multe arii ganglionare de aceeasi parte a diafragmului (numarul ariilor extraganglionare afectate se indica printr-un subscript, de ex.: std.II3 (cifra mica, jos)

Stadiul III: adenopatii de ambele parti ale diafragmului:o III indice 1: implicarea splinei, hilului splenic, ganglionilor celiaci,

portali;o III indice 2: implicarea ganglionilor paraaortici, iliaci sau

mezenterici; Stadiul IV: implicarea unuia sau mai multor sedii extraganglionare : ficat,

maduva hematopoietica - sedii non-contigui cu adenopatiile (vide infra, punctul “E”);

La aceasta se adauga urmatoarele indicative:

A= absenta semnelor generale; B=prezenta a >=1 din urmatoarele semne generale:

o Febra (>38 ºC)o Transpiratii profuze nocturneo Pierdere in greutate neexplicata cu >10% din greutatea

corporala in ultimile 6 luni; X= indica tumora masiva mediastinala (largirea mediastinului cu >33% sau

masa tumorala>10 cm); S= splina este considerata drept “arie ganglionara” si are valoare ca atare

in stabilirea stadializarii, dar se poate nota cu sufixul “S” (de ex.: IIB indice S);

E=implicarea unui singur sediu extraganglionar contiguu sau proximal fatza de un sediu ganglionar afectat; de ex., afectarea pulmonara prin extinderea directa a procesului tumoral de la o afectare ganglionara masiva mediastinala nu reprezinta Std.IV , ci Std.II indice E

CS= stadiu clinic PS=stadiu patologic

Factorii de Prognostic in BH:

1.- Factorii de prognostic defavorabil in stadiile limitate ale BH (std.I si II):

Afectare masiva tumorala (“bulky”), definita ca masa tumorala mediastinala >1/3 din diametrul intratoracic (la rdgr.toracica) sau >35% din diametrul intratoracic la nivelul D5-D6. Se defineste de asemenea ca “bulky” orice tumora >10 cm in diametru la examenul CT;

VSH>=50 mm/1 h, la un pacient asimptomatic ; Mai mult de 3 sedii implicate; Prezenta semnelor B Prezenta afectarii extraganglionare.

2.-Scorul Proiectului International pentru Factorii de Prognostic in BH avansata (IPFP= The International Prognostic Factors Project ). Se refera la caracteristicile bolii in momentul diagnosticului in corelatie cu evolutia a 5141 pacienti cu BH cu boala avansata ( std.III sau IV) sau cu boala aflata in stadiile precoce , cu simptome sistemice si tumora masiva (“bulky”). In felul acesta s-au remarcat urmatoarele caracteristici care, in mod independent, contribuie cresterea riscului de progresie a bolii in ciuda tratamentului:

Albumina serica < 4 g/dl; Hb < 10, 5 g/dl; Sex ♂ Stadiul IV Varsta >=45 ani GA>15.000/mmc Limfocite in valoare absoluta in sangele periferic < 600/mmc sau <8% din

numarul total de leucocite .

Pe baza acestor 7 elemente de mai sus se poate aprecia Scorul International de Prognostic (IPS). Acest scor se coreleaza cu durata totala de supravietuire si cu intervalul liber de boala. Astfel, pacientii cu scor 0-1(adica, la diagnostic au un singur element sau nici unul): 90% din ei supravietuiesc; pacientii cu >=4 : numai 59 % din ei supravietuiesc; ceea ce limiteaza eficienta acestui scor este imposibilitatea identificarii subgrupului cu risc major, care ar beneficia de tratament agresiv de prima intentie. Determinarea citokinelor si a altor markeri serici ar putea, eventual, sa amelioreze incadrarea.

Diagnosticul diferential :

-clinic: diagnosticul adenopatiilor sau/si al splenomegaliei insotite sau nu de simptomatologie B;

-HP: diagnosticul diferential cu afectiunile care prezinta aspectul de granulom + celule gigante. Confuzie posibila: in special cu Limfomul Lennert . Spre deosebire de BH, unde granulomul este alcatuit din celule normale, iar prezenta celulelor epitelioide in granulomul hodgkinian este un factor de prognostic favorabil, in Limfomul Lennert granulomul este malign iar celule epitelioide fac parte intrinseca din criteriile de diagnostic ale acestui tip de limfom. Evolutia Limfomului Lennert este in general rapid letala.

TRATAMENT

Principii de tratament in BH

Cf.consensului intre NCCN (National Comprehensive Cancer Network), ESMO (European Society of Medical Oncology), IHP (International Harmonization Project) se considera urmatoarele:

BH este o neoplazie curabila, dar tratamentul aplicat poate genera la distanta toxicitate semnificativa . In consecinta, protocolul terapeutic aplicat trebuie: 1.-sa minimalizeze terapia aplicata la pacientii in stadiile precoce cu risc scazut si 2.-sa maximalizeze tratamentul in cazul pacientilor cu prognostic defavorabil, despre care se presupune ca sunt refractari la terapia standard.

Terapia combinata (radio- si chimioterapia) este de preferat in majoritatea cazurilor. In stadiile precoce, radio-si chimioterapia au efect sinergic : consecutiv, efectul terapeutic se obtine limitandu-se expunerea la fiecare din modalitatile terapeutice cunoscute. In stadiile avansate, se utilizeaza radioterapia “Involved-field” la nivelul sediilor restante dupa chimioterapie.Se aplica de asemenea radioterapia pe sediile care au

prezentat la diagnostic determinare tumorala masiva (“bulky”) cf. protocolului Stanford V (vide infra !).

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET scan) este esentiala pentru aprecierea evolutiei. PET pozitiv dupa tratament= risc major de recadere. PET negativ precoce in cursul tratamentului = indicator de prognostic pozitiv – dar pana in momentul actual nu exista studii care sa sustina intreruperea precoce a tratamentului, in aceste conditii.

Studiul imagistic PET/CT trebuie efectuat la cel putzin 3 saptamani – preferabil la 6-8 saptamani dupa ultimul tratament , pentru evitarea imginilor fals-pozitive secundare raspunsului inflamator non-malign. Din leziunile PET-pozitive este oricum necesar sa se efectueze biopsie pentru confirmarea evolutiei.

Scopul tratamentului este obtinerea remisiunii complete (RC) care se defineste ca “disparitia oricarui semn de boala” la examenul PET/CT, examen clinic, punctie-biopsie osoasa (in raport de constatarile preterapeutice) . Remisiunea partiala (RP) se defineste ca “regresiunea masurabila – obiectiva - a afectiunii in absenta aporitiei unor sedii noi de invazie tumorala” .

In cazurile de reecadere se aplica tratament “de salvare”, constand in chimioterapie in doze mari, cu sustinere de celule stem hematopoietice autologe .

Rolul transplantului de celule stem hematopoietice allogenice in BH este in studiu. Se presupune ca reactia de grefa-contra-gazda dezvoltata contra limfomului ar putea sa aiba efect favorabil , dar mortalitatea secundara procedurilor de transplant este inacceptabil de ridicata. Protocoalele mai noi, care utilizeaza chimioterapie mai ‘blanda” pentru conditionarea pretransplant ofera efecte favorabile, cu mortalitate relativ redusa. In momentul actual, tranmsplantul allogenmic de celule stem hematopoietice se efectueaz in BH numai in conditii de trial.

NLPHD este o entitate nosologica distincta fata de forma “clasica” a BH . se afirma ca, diagnosticata intr-un stadiu precoce, se poate aplica tratament strict local (chirurgie, radioterapie) sau expectativa terapeutica. Uneori, aceasta forma (“grup 1” ) se poate transforma in LMNH agresive, care sunt tratate cf. standardului.

Radioterapia

In tratamentul formei “clasice” (BH grup 2) , radioterapia se administreaza in general in asociere cu chimioterapia. Delimitarea campurilor si dozelor de iradiere se efectueaza in asa fel incat sa se minimalizeze efectele secundare , cu maximalizarea intervalului de supravietuire “liber de boala “. Tratamentul “involved field” se aplica numai la nivelul ariilor implicate. Spre deosebire de aceasta, tratamentul “regional” se extinde, cuprinzand nu numai ariile implicate, dar si regiunile limfatice adiacente.

Modalitatile “ISTORICE ”de iradiere se folosesc in prezent numai in conditii cu totul exceptionale: iradierea “IN MANTA”, care cuprinde ariile ganglionare mediastinale, cervicale si axilare, sau iradierea “IN Y INVERSAT” , care cuprinde ariile ganglionare para-aortice, pelvine si inghinale. Iradierea ganglionara subtotala cuprinde “iradierea in manta” + ariile ganglionare para-aortice. Iradierea “in manta” este astfel configurata incat sa reduca expunerea la radiatii a cordului si plamanilor. Evitarea stricta a iradierii coloanei vertebrale poate sa reduca riscul aparitiei mielitei. Protejarea testicolelor si respectiv ooforopexia (suspensia chirurgicala temporara a ovarelor in afara campului de iradiere), eventual prezervarea spermei sunt proceduri recomandate la varsta fertila.

Doza de radiatii: in asociere cu chimioterapia: 30-36 Gy pe sediile “bulky” sau 20-30 Gy pe sediile “non-bulky”. Cand se utilizeaza radioterapia ca unica modalitate de tratament , doza este 30-44 Gy.   

In cazul BH grup 1 (NLPHD), se poate aplica radioterapie “involved-field” in stadiile IA si IIA .

Chimioterapia

Exista urmatoarele tipuri de chimioterapie :

1.-de inductie= tratamentul de prima intentie:

-MOPP (Mechloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednison): interes istoric (Vincent deVita, 1960, NCI);

-ABVD (Adriblastina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina): chimioterapia standard de inductie pentru forma ‘clasica’ de BH (Gianni Bonadonna, 1970). Avantaj fatza de MOPP: prelungeste durata de supravietuire si intervalul ‘liber de boala”, reduce riscul leucemiei acute mieloide secundare, reduce riscul sterilitatii;

-Stanford V (doxorubicin, vinblastine, mustard, bleomycin, vincristine, etoposide, prednisone) , + radioterapie “involved-field” la sfarsitul celor 12 saptamani (schema a fost introdusa la Universitatea Standford, de Sandra Horning si col.) Avantaj :limitand expunerea la un singur citostatic, limiteaza implicit efectele secundare;

- BEACOPP (bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone) creat in Germania, de Volker Diehl si col. Exista si un hiper-BEACOPP, cu doze mai mari de Etoposide, Adriamycin si Ciclofosfamida si asocierea cu un factor de stimulare al coloniilor granulocitare (G-CSF) – util pentru cazurile avansate . Riscul schemei hiper-BEACOPP este marea toxicitate hematologica si incidenta crescuta a celei de a doua neoplazii, inclusiv leucemia acuta mieloblastica.

2.-de salvare: se administreaza in cazurile la care chimioterapia de inductie a esuat. Se utilizeaza chimioterapice complementare cu acelea care au fost utilizate in tratamentul de inductie. Scheme recomandate:

ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide),

DHAP (cisplatin, cytarabine, prednisone),

ESHAP (etoposide, methylprednisolone, cytarabine, cisplatin). 

3.-chimioterapie in doze mari urmata de transplant de celule stem (fie autologe, care au fost colectate preterapeutic si purjate de celulele patologice –fie allogenice. Istoric, celulele stem au fost obtinute din maduva hematopoietica, dar in prezent se obtin prin citafereza din populatia celulara cu aspect limfocitar din sangele periferic. Schema validata si relativ sigura de conditionare pentru transplant autolog este BEAM (carmustine [BCNU], etoposide, cytarabine, melphalan).17

Scheme terapeutice specifice:

Medicatia se administreaza intravenos, cu exceptia Prednisonului si procarbazinei, care se administreaza oral

Tratament de inductie :

MOPP : Se aplica la fiecare 28 de zile.

Numar de cicluri >=6

Mechlorethamine: 6 mg/m2, in zilele 1 si 8 Vincristine: 1.4 mg/m2, fara a depasi 2 mg in administrare unica, in zilele 1

si 8 ; Procarbazine (Natulan): 100 mg/m2, in zilele 1-14 Prednison: 40 mg/m2, in zilele 1-14, dar numai in ciclurile1 si 4 .

ABVD Se aplica la fiecare 28 de zile;

Numar de cicluri: >=6.

Adriamycin: 25 mg/m2, in zilele1, 15 Bleomycin: 10 mg/m2, in zilele 1, 15 Vinblastine: 6 mg/m2, in zilele 1, 15 Dacarbazine: 375 mg/m2, in zilele 1, 15

Stanford V se efectueaza radioterapie pe sediile cu invazie tumorala masiva ( “bulky”)la 2-4 saptamani dupa sfarsitul chimioterapiei :

Vinblastine: 6 mg/m2,in saptamanile 1, 3, 5, 7, 9, 11 Doxorubicin: 25 mg/m2, in saptamanile 1, 3, 5, 9, 11 Vincristine: 1.4 mg/m2, in saptamanile 2, 4, 6, 8, 10, 12 Bleomycin: 5 mg/m2, in saptamanile 2, 4, 8, 10, 12 Mechlorethamine: 6 mg/m2, in saptamanile 1, 5, 9 Etoposide: 60 mg/m2 de doua ori pe zi, in saptamanile 3, 7, 11 Prednisone: 40 mg/m2, o data la doua zile (adica o zi da si una nu), in

saptamanile 1-10, cu scadere progresiva in saptamanile 11, 12

BEACOPP escaladat 

Se aplica la fiecare 3 saptamani;

Numar de cicluri: 8

Bleomycin: 10 mg/m2, in ziua 8 Etoposide: 200 mg/m2, in zilele1-3 Doxorubicin: 35 mg/m2, in ziua 1 Cyclophosphamide: 1,250 mg/m2, in ziua 1 Vincristine: 1.4 mg/m2, in ziua 8 Procarbazine: 100 mg/m2, in zilele 1-7 Prednisone: 40 mg/m2, in zilele 1-14

Chimioterapia de salvare (pentru boala primitv-refractara sau in recadere) :

ICE

Ifosfamide: 5 g/m2, in ziua 2 Mesna: 5 g/m2, in ziua 2

Carboplatin: 5 AUC1(adica: de 5 ori AUC) in ziua 2

Etoposide: 100 mg/m2, in zilele 1-3

1

DHAP

Cisplatin: 100 mg/m2, in ziua 1 Cytarabine: 2 g/m2 x 2 la 12 ore interval, in ziua 2 Dexamethasone: 40 mg/zi , in zilele 1-4

EPOCH : etoposide, vincristine si doxorubicin se administreaza impreuna pe o durata de 96 ore in perfuzie continua i.v.

Etoposide: 50 mg/m2, in zilele 1-4 Vincristine: 0.4 mg/m2, in zilele 1-4 Doxorubicin: 10 mg/m2, in zilele 1-4 Cyclophosphamide: 750 mg/m2, in ziua 5 Prednisone: 60 mg/m2, in zilele 1-6