1/24/2014

1

BIOFARMACIEBIOFARMACIE

CURS VICURS VI

BCSBCS

IVIVCIVIVC

BIOECHIVALENTABIOECHIVALENTA

SolubilitateaSolubilitateaSolubilitateaSolubilitateaSolubilitateaSolubilitateaSolubilitateaSolubilitatea////////PermeabilitateaPermeabilitateaPermeabilitateaPermeabilitateaPermeabilitateaPermeabilitateaPermeabilitateaPermeabilitatea SMSMSMSMSMSMSMSM

O substan medicamentoas cu solubilitate ridicat are o rat doz:solubilitate 250ml. la un pH ntre 1-7.5.

D:S = doz (mg.)/solubilitate (mg./ml.) Metoprolol

solubilitate 16mg/ml; Doza= 100 mg D:S =6.25ml 250ml metoprolol solubilitate ridicata

Doza ce se folosete n calcule este doza maxim admis a substanei din formele farmaceutice cu eliberare imediat.

O rat D:S > 250ml. indic faptul c dizolvarea n tractul gastrointestinal s-ar putea s nu aib loc.

Cercetarea mecanismelor fiziologice implicate in absorbtia substantelor medicamentoase a determinat complexitatea fenomenelor care duc la trecerea unei substante prin membrane.

Dizolvarea substantelor medicamentoase este procesul necesar pentru a se putea desfasura absorbtia acestora si pentru a se obtine raspunsul clinic pentru formele farmaceutice administrate oral.

S-a constatat existenta corelatiei intremarimea absorbtiei permeabilitatea membranei

intestinale

Permeabilitatea si solubilitatea sunt factorii principali sideterminanti ai absorbtiei.

Permeabilitatea efectiva a membranei la om Peff se poatedetermina experimental pentru orice tip de substantamedicamentoasa.

Modele de determinare a permeabilitatii efective in vivo: perfuzarea jejunala la soboan modelul Caco-2 Clasificarea substanelor n funcie de permeabilitatea determinat prin utilizarea sistemelor Caco-2

Clasificare PCaco-2 (nm/sec)Permeabilitate redus < 4Permeabilitate medie 4 ~ 70Permeabilitate mare > 70

Prin urmare datorita determinarilor experimentale au devenit disponibile valori ale Peff pentru substantele medicamentoase.

Se permit asfel corelari in vitro in vivo pentru produsele cu cedare imediata, bazate pe clasa biofarmaceutica.

1/24/2014

2

SSSSSSSSistemistemistemistemistemistemistemistemulululululululul de clasificare de clasificare de clasificare de clasificare de clasificare de clasificare de clasificare de clasificare biofarmaceuticabiofarmaceuticabiofarmaceuticabiofarmaceuticabiofarmaceuticabiofarmaceuticabiofarmaceuticabiofarmaceutica

Viteza de eliberare i prin extindere absorbia din formele farmaceutice cu eliberare imediat depinde de:solubilitatepermeabilitate

Sistemul de clasificare biofarmaceutica, pe baza solubilitatii si permeabilitatii imparte substanelemedicamentoase in :

Clasa I solubilitate ridicat, permeabilitate ridicat, Clasa II solubilitate sczut,permeabilitate ridicat, Clasa III solubilitate ridicat, permeabilitate sczut, Clasa IV solubilitate sczut,permeabilitate sczut,

SSSSSSSSistemistemistemistemistemistemistemistemulululululululul de clasificare de clasificare de clasificare de clasificare de clasificare de clasificare de clasificare de clasificare biofarmaceuticabiofarmaceuticabiofarmaceuticabiofarmaceuticabiofarmaceuticabiofarmaceuticabiofarmaceuticabiofarmaceutica

Reprezentanii generici ai acestor clase sunt:Clasa I metoprolol, antipirina, l-DOPA;Clasa II naproxen, carbamazepina;Clasa III atenolol, terbutalina, enalaprilat;Clasa IV furosemid, hidroclorotiazida.

Exist cazuri de frontier ntre aceste clase, n special n ceea ce priveste cazul compusilor cu o solubilitate pH-dependent (ex. Piroxicam, pKa=6.7, ketoconazol pKa1=2.9, pKa2=6.5). Extinderea sistemului de clasificare biofarmaceutic este reprezentat de detalierea noiunii de solubilitate.

Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro -------- in vivoin vivoin vivoin vivoin vivoin vivoin vivoin vivo

IVIVC ( corelatia IN VITRO-IN VIVO) Corelatia IN VITRO-IN VIVO este definita ca :(Food and Drug Administration, FDA) - model matematic predictiv care descrie o relatie intre o proprietate in vitro a formei farmaceutice si raspunsul in vivo al acesteia.

- a predictive mathematical model describing therelationship between an in-vitro property of a dosageform and an in-vivo response.

Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro Relatii si corelatii in vitro -------- in vivo pentru in vivo pentru in vivo pentru in vivo pentru in vivo pentru in vivo pentru in vivo pentru in vivo pentru

clasele biofarmaceuticeclasele biofarmaceuticeclasele biofarmaceuticeclasele biofarmaceuticeclasele biofarmaceuticeclasele biofarmaceuticeclasele biofarmaceuticeclasele biofarmaceutice

Pentru substanele cu solubilitate ridicat (clasele 1 si 3) prelucrate n forme farmaceutice cu eliberare imediat, utiliznd excipienii uzuali si tehnologii de fabricaie uzuale, nu poate fi realizat o corelaie in vitro in vivo.

Pentru substanele din clasa 2 (solubilitate mic permeabilitate mare) se poate realiza o corelaie in vivo in vitro.

Valoarea procentului de substan dizolvat, ca test de rutin pentru a prezice performana in vivo a unui produs medicamentos este semnificativ mai mare dac se poatestabili o corelaie in vitro in vivo.

S-au definit trei forme de corelaie: Nivelul A: o relaie funcional stabilit prin compararea curbei in vitro cu cea rezultat din deconvolutarea curbei concentraiei plasmatice;

Nivelul B: compararea timpului de dizolvare, fie cu timpul mediu de reziden, fie cu timpul mediu de dizolvare in vivo;

Nivelul C: compararea unui singur parametru farmacocinetic, cum ar fi AUC sau Cmax, cumedia in vitro a timpului de dizolvare.

1/24/2014

3

Din punct de vedere stiinific, nivelul A este preferat nivelului B sau nivelului C (n aceast ordine) din urmtoarele motive:- Foloseste ntreaga informaie (toate nivelele plasmatice si momentele de timp);- Este o procedur de control a calitii pentru c permite o predicie a performanei in vivo a formei de dozare;- Marginile curbei de dizolvare in vitro pot fi justificate pe baza convoluiei si deconvoluiei

CorelatieCorelatieCorelatieCorelatieCorelatieCorelatieCorelatieCorelatie IVIVC IVIVC IVIVC IVIVC IVIVC IVIVC IVIVC IVIVC nivelnivelnivelnivelnivelnivelnivelnivel AAAAAAAA

Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalenEchivalena medicamentelor; tipuri de echivalenEchivalena medicamentelor; tipuri de echivalenEchivalena medicamentelor; tipuri de echivalenEchivalena medicamentelor; tipuri de echivalenEchivalena medicamentelor; tipuri de echivalenEchivalena medicamentelor; tipuri de echivalenEchivalena medicamentelor; tipuri de echivalen

Echivalena chimic: echivalen ntre medicamente care conin aceeaisubstan activ, n aceeai doz, dar n forme farmaceutice diferite.

Echivalena farmaceutic: echivalen ntre medicamente cu aceeaisubstan activ, aceeai doz, acelai tip de form farmaceutic, darcu substane auxiliare diferite sau/i tehnologie diferit.

Echivalena farmacologic: echivalen ntre medicamente cu acelai efectfarmacologic, chiar dac substana activ difer, cu condiia ca ambelestructuri s se metabolizeaze n organism la aceeai structur chimicactiv (ex. promedicamentele sau prodrogurile).

Echivalena terapeutic: echivalen ntre medicamente cu aceeaieficacitate terapeutic la acelai individ, n acelai dozaj, indiferent dacmedicamentul prezint numai echivalen chimic, farmaceutic saufarmacologic.

Echivalena biologic (bioechivalena): echivalen chimic i

farmaceutic, plus biodisponibilitate identic ntre cele dou preparate.

BioechivalentaBioechivalentaBioechivalentaBioechivalentaBioechivalentaBioechivalentaBioechivalentaBioechivalenta

Echivalena biologic (bioechivalena): echivalenchimic i farmaceutic, plus biodisponibilitate identic ntrecele dou preparate.

Bioechivalente - dou preparate farmaceutice cu substaneactive echivalente chimic care, administrate la acelai individ,n aceeai posologie, realizeaz concentraii plasmatice itisulare echivalente n timp.

O metoda de micsorare a cheltuielilor cu medicamentele, care este aplicata in toata lumea, este sustinerea concurentei in productia medicamentelor generice, lucru care de obicei duce la scaderea preturilor.

Aceasta metoda permite, dupa 20 de ani de protectie a inovatiilor, producerea de copii generice ale medicamentelor.

Genericul difera de medicamentul original doar in ceea ce priveste excipientii inactivi, si, teoretic si practic au acelasi efect terapeutic.

Din moment ce testarea clinica a echivalentei terapeutice ar cere sute de mii de subiecti, toate autoritatile de reglementare accepta testele de BE ca surogat al echivalentei clinice.

Baza stiintifica a BE este axioma conform careia medicamentele sunt transportate la locurile de actiune din corp prin intermediul sangelui.

Consecutiv/ca urmare, daca doua medicamente contin aceeasi substanta activa care are aceeasi viteza si procent de absorbtie in sange atunci ele au aceeasi activitate.

1/24/2014

4

AUC: 90% standard confidence interval(around the ratio:[test form]/[ref form])=[ 0.93821, 1.1116]Cmax 90% standard confidence interval(around the ratio:[test form]/[ref form])=[ 0.90803, 1.0657]

Protocolul studiului de bioechivalenProtocolul studiului de bioechivalenProtocolul studiului de bioechivalenProtocolul studiului de bioechivalenProtocolul studiului de bioechivalenProtocolul studiului de bioechivalenProtocolul studiului de bioechivalenProtocolul studiului de bioechivalen Scopul - compararea performanei in vivo a unui produsmedicamentos multisurs (produs test) cu cea a unui produsmedicamentos de referin. Protocolul unui astfel de studiu cuprinde etape principale: alegerea subiectilor, evaluarea bioechivalenei, raportul de validare.

Modelul obinuit pentru studiile de bioechivalen presupuneadministrarea produselor test i referin la subieci voluntari ndou perioade. A doua administrare este separat de prima printr-un interval acrui durat trebuie s asigure eliminarea total a medicamentuluiadministrat n prima perioad, nainte de administrarea celui de-al doilea tratament.

Alegerea subiecilorLotul de subieci ales pentru studii de bioechivalen trebuie s fie ctmai omogen:- numar: 18-24- ambele sexe- voluntari sntoi- vrst: 18-55 ani- greutatea corporal n limite normale, n acord cu tabelele degreutate n funcie de vrst acceptate internaional- nefumtori i fr antecedente n ceea ce privete abuzul de alcoolsau medicamente- fenotipul i/sau genotipul subiecilor trebuie luat n considerare dinraiuni de siguran.

Utilizarea pacienilor aflai n tratament n locul voluntarilorsntoi se accept dac:- SM este cunoscut ca avnd efecte adverse severe;- efectele farmacologice ale SM sau riscurile sunt considerateca inacceptabile pentru voluntarii sntoi. Ca produs de referin este preferat produsul inovator (iniial)care este cel mai bine studiat din punct de vedere al eficacitiii siguranei, att n cadrul studiilor clinice, ct i n cadrulmonitorizrii post-marketing. Mostrele utilizate n studiile de bioechivalen trebuie s fieidentice cu produsul propus pentru obinerea autorizaiei depunere pe pia.

Evaluarea bioechivalentei se bazeaza pe masurareaconcentratiilor substantei medicamentoase activafarmacologic si a metabolitului (metabolitilor) sau activ, dacaexista. n cercetarea bioechivalenei se va folosi o metod analitic reproductibil, specific, suficient de sensibil,precis i adecvat,validat pentru dozarea SM i/sau ametabolitului (metaboliilor) activ din plasm (snge sau ser)sau urin, n funcie de timp. n cazul administrri unui precursor medicamentos bioreversibil (prodrug),se va msura componentul activ.

1/24/2014

5

Raportul de validare a metodei analitice utilizate trebuie s conin date privind:

1. specificitatea metodei;2. regsirea SM n timpul preparrii probelor;3. curba de etalonare, linearitate;4. precizia i acurateea (exactitatea) n aceeai zi i n zilede determinare diferite;5. controlul calitii probelor n care s-a adugat SM.

Dupa stabilirea bioechivalentei intre produsul original

(inovator, referinta) si generic extinderea pentru produsele

medicamentoase multisurs fabricate de acelai productor, nacelai loc de producie, n concentraii diferite se face pe bazastudiilor de dizolvare comparative.Trebuie ndeplinite urmtoarele condiii:-compoziia calitativ s fie aceeai;-existena proporionalitii ntre SM i excipieni pe de o partei ntre excipieni pe de alt parte;-un studiu de echivalen adecvat a fost efectuat pentru celputin una din concentraiile produsului (de obicei din raiuni desiguran este preferat conc. cea mai mare);-farmacocinetica produsului este liniar n domeniul dozelorterapeutice.

EstimareaEstimareaEstimareaEstimareaEstimareaEstimareaEstimareaEstimarea BioechivalenteiBioechivalenteiBioechivalenteiBioechivalenteiBioechivalenteiBioechivalenteiBioechivalenteiBioechivalentei

In studiile de determinare a bioechivalenei, intervalele acceptate pentru principalele caracteristici sunt detaliate dup cum urmeaz:a) Raportul privind AUC - intervalul de ncredere 90% pentru aceast msur a

biodisponibilitii relative, trebuie s se situeze ntre limitele acceptate de 80 - 125%; n cazuri specifice, pentru medicamente cu un domeniu terapeutic ngust, intervalul de ncredere acceptat poate fi mai restrns.

b) Raportul privind C(max)- intervalul de ncredere 90% pentru aceasta masura a biodisponibilitaii relative trebuie sa se situeze ntrelimitele acceptate de 80 - 125%; n cazuri specifice, pentru medicamente cu un domeniu terapeutic ngust, intervalul acceptat poate fi mai restrns.

c) Ali parametri:- evaluarea statistic a lui t(max) este necesara doar

dac exista un context clinic relevant pentru o eliberaresau aciune rapid sau pentru semne legate de efecteleadverse; intervalul de ncredere 90% non-parametric pentru aceast masura a biodisponibilitii relative trebuie sa fie ntre limitele determinate clinic.

EstimareEstimareEstimareEstimareEstimareEstimareEstimareEstimare BioechivalentaBioechivalentaBioechivalentaBioechivalentaBioechivalentaBioechivalentaBioechivalentaBioechivalenta --------exempluexempluexempluexempluexempluexempluexempluexemplu RezultateRezultateRezultateRezultateRezultateRezultateRezultateRezultate

BIOEQUIVALENCE TESTS FOR Level R and level TReference Confidence Interval: [0.8, 1.25]Rezultate

Cmax90% standard confidence interval

(around the ratio:[test form]/[ref form])=[1.25, 1.67]Cannot conclude equivalence.

AUCtot90% standard confidence interval

(around the ratio:[test form]/[ref form])=[0.87, 1.66]Cannot conclude equivalence.