1

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13043/2020/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 NR. 13044/2020/01-02-03-04-05-06-07 NR. 13045/2020/01-02-03-04-05-06-07 NR. 13046/2020/01-02-03-04-05-06-07

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tenloris 50 mg/5 mg comprimate filmate Tenloris 50 mg/10 mg comprimate filmate Tenloris 100 mg/5 mg comprimate filmate Tenloris 100 mg/10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Tenloris 50 mg/5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 50 mg şi besilat de amlodipină 6,94 mg, echivalent cu amlodipină 5 mg. Tenloris 50 mg/10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 50 mg şi besilat de amlodipină 13,88 mg, echivalent cu amlodipină 10 mg. Tenloris 100 mg/5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg şi besilat de amlodipină 6,94 mg, echivalent cu amlodipină 5 mg. Tenloris 100 mg/10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg şi besilat de amlodipină 13,88 mg, echivalent cu amlodipină 10 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză

comprimate

filmate 50 mg/5 mg

comprimate filmate

50 mg/10 mg

comprimate filmate

100 mg/5 mg

comprimate filmate

100 mg/10 mg lactoză 51,95 mg 51,95 mg 103,88 mg 103,88 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat

2

Tenloris 50 mg/5 mg: comprimate filmate de culoare brun portocalie, ovale (15 mm x 7 mm), uşor biconvexe. Tenloris 50 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare roşu-brun, ovale (15 mm x 7 mm), uşor biconvexe. Tenloris 100 mg/5 mg: comprimate filmate de culoare roz, ovale (18 mm x 9 mm), biconvexe. Tenloris 100 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare galben maroniu deschis, ovale (18 mm x 9 mm), biconvexe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Tenloris este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii a căror tensiune arterială este controlată adecvat prin administrarea concomitentă de losartan şi amlodipină, în aceleaşi doze. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza uzuală recomandată de Tenloris este de 1 comprimat pe zi. Combinaţia în doză fixă nu este adecvată pentru iniţierea tratamentului. Înainte de trecerea la Tenloris, pacienţii trebuie evaluaţi clinic prin utilizarea componentelor individuale ale combinaţiei, administrate concomitent, în aceleaşi doze. Doza de Tenloris trebuie să fie egală cu dozele componentelor individuale ale substanţelor componente, la momentul trecerii de la componente individuale la administrarea combinaţiei în doză fixă. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie efectuată prin titrarea componentelor individuale ale combinației. Vârstnici La vârstnici se recomandă aceleaşi doze ca la adult, dar creşterea dozelor trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Amlodipina, administrată în doze egale, este la fel de bine tolerată de pacienţii vârstnici sau mai tineri. De obicei nu este necesară ajustarea dozei de losartan la vârstnici, cu toate că este necesară atenţie la administrarea dozei de 25 mg losartan la pacienţii cu vârsta peste 75 ani. Utilizarea la pacienţii cu depleţie a volumului circulant La pacienţii cu depleţie a volumului circulant (de exemplu, cei trataţi cu diuretice în doze mari), trebuie luată în considerare iniţierea terapiei cu losartan 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de Tenloris (vezi pct. 4.4). Modificarea concentraţiilor plasmatice de amlodipină nu este corelată cu gradul insuficienţei renale, prin urmare se recomandă doze uzuale. Amlodipina nu este dializabilă. La pacienţii cu insuficienţă renală şi la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, nu este necesară

3

ajustarea dozelor de losartan. Insuficienţă hepatică Tenloris este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). La pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică se recomandă utilizarea unei doze mai mici de losartan. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Nu au fost stabilite recomandări ale dozelor de amlodipină pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată; prin urmare este necesară precauţie la alegerea dozei, iar terapia trebuie iniţiată cu doza minimă eficientă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Tenloris nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18. Tenloris nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Mod de administrare Tenloris poate fi administrat cu sau fără alimente. Se recomandă administrarea Tenloris cu apă. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţele active, derivaţii de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii

enumeraţi la pct. 6.1 - Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6) - Insuficienţă hepatică severă - Hipotensiune arterială severă - Şoc (inclusiv şocul cardiogenic). - Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare) - Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut. Administrarea concomitentă a Tenloris cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipersensibilitate Angioedem. Trebuie atent monitorizaţi pacienţii cu antecedente de angioedem (edem facial, al buzelor, laringian şi/sau lingual) (vezi pct. 4.8). Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după prima doză şi la creşterea dozei, poate apărea la pacienţii cu depleţia volumului circulant şi/sau de sodiu, apărute consecutiv terapiei diuretice intense, restricţiei saline în alimentaţie, diaree sau vărsături. Aceste tulburări trebuie corectate înainte de administrarea Tenloris, sau trebuie utilizată o doză mai mică de iniţiere a tratamentului (vezi pct. 4.2). Dezechilibru electrolitic Dezechilibrul electrolitic este obişnuit la pacienţii cu disfuncţie renală, cu sau fără diabet zaharat şi trebuie corectat. Într-un studiu clinic la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie, incidenţa hiperkaliemiei a fost mai mare în grupul tratat cu losartan, comparativ cu grupul tratat cu placebo (vezi pct. 4.8). Prin urmare, concentraţiile plasmatice de potasiu precum şi valorile clearance-ului creatininei trebuie

4

monitorizate atent, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi clearance-ul creatininei între 30-50 ml/ min. Utilizarea concomitentă a losartanului cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu şi substituenţi de sare cu potasiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Transplant renal Nu există experienţă clinică în utilizarea Tenloris la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal. Hiperaldosteronism primar În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la administrarea medicamentelor antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea Tenloris nu este recomandată. Boală coronariană şi boală cerebrovasculară Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală coronariană şi boală cerebrovasculară creşte riscul apariţiei infarctului miocardic sau a accidentului vascular cerebral. Pacienţi cu insuficienţă cardiacă Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără disfuncţie renală, apare riscul unei hipotensiuni arteriale severe şi al insuficienţei renale, uneori acută. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi disfuncţie renală severă concomitentă, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV), precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace simptomatice cu risc vital, nu există o experienţă clinică suficientă în utilizarea losartanului. Prin urmare, losartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi. Asocierea losartanului cu un beta-blocant trebuie utilizată cu precauţie (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, cum este amlodipina din componenţa Tenloris, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul unor viitoare evenimente cardiace şi al mortalităţii cardiace. Într-un studiu de lungă durată, controlat cu placebo, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (Clasă NYHA III şi IV) incidenţa edemului pulmonar a fost mai mare la grupul tratat cu amlodipină decât la grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Tenloris nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari; nu au fost stabilite recomandări de doză. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doze minime şi este necesară precauţie la iniţierea tratamentului şi la creşterea dozei. La pacienţii cu istoric de insuficienţă hepatică, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze mai mici, bazată pe datele de farmacocinetică ce demonstrează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică. Nu există experienţă clinică în utilizarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, losartanul nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Pacienţi cu insuficienţă renală Urmare a inhibării sistemului renină-angiotensină, au fost raportate modificări ale funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală, în special la pacienţii a căror funcţie renală este dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cum sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi sau în cazul unei disfuncţii renale preexistente. Similar utilizării altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-

5

aldosteron, la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, au fost raportate creşteri ale uremiei şi creatininemiei; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi reversibile în cazul întreruperii tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic. La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi utilizată în dozele recomandate. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul disfuncţiei renale. Amlodipina nu este dializabilă. Utilizare la pacienţi vârstnici La pacienţii vârstnici, creşterea dozelor trebuie efctuată cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Stenoza de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă Similar altor vasodilatatoare, este recomandată precauţie specială la pacienţii cu stenoză de valvă aortică şi mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Sarcină Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu ARA II este considerată esenţială. În cazul apariţiei unei sarcini, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este cazul, se iniţiază o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Alte atenţionări şi precauţii Similar utilizării inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi alţi antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră decât la pacienţii de altă rasă, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a valorilor scăzute ale reninei în populaţia hipertensivă de culoare. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Copii şi adolescenţi Combinaţia amlodipină/losartan nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privitoare la siguranţă şi eficacitate. Tenloris conţine lactoză și sodiu Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat "fără sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

6

Interacţiuni legate de combinaţie Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu Tenloris şi alte medicamente. Interacţiuni legate de losartan Utilizarea concomitentă a altor antihipertensive poate creşte efectul hipotensiv al losartanului. Utilizarea concomitentă cu alte substanţe care pot induce hipotensiune arterială ca reacţie adversă (cum sunt antidepresivele triciclice, antipsihotice, baclofen şi amifostină) poate creşte riscul hipotensiunii arteriale. Losartan este metabolizat în principal de citocromul P450 (CYP) 2C9, rezultând un metabolit activ carboxilat. Într-un studiu clinic s-a observat că fluconazolul (inhibitor al CYP2C9) scade expunerea la metabolitul activ cu aproximativ 50%. S-a observat că tratamentul concomitent cu losartan şi rifampicină (inductor metabolic) a determinat o reducere cu 40% a concentraţiei plasmatice a metabolitului activ. Importanţa clinică a acestui efect este necunoscută. În cazul tratamentului concomitent cu fluvastatină, nu s-a observat vreo modificare a expunerii (inhibitor slab al CYP2C9). Similar altor medicamente care blochează activitatea angiotensinei II sau a efectelor sale, utilizarea concomitentă a altor medicamente care reţin potasiu (de exemplu, diuretice care economisesc potasiul: amilorid, triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte concentraţiile potasiului (de exemplu, heparină), suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare cu potasiu poate duce la creşterea potasemiei. Administrarea concomitentă nu este recomandată. După administrarea concomitentă de litiu şi inhibitori ECA s-au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi a toxicităţii acestuia. Au fost raportate cazuri foarte rare şi în cazul antagoniştilor de receptori de angiotensină II. Administrarea concomitentă de litiu şi losartan trebuie efectuată cu precauţie. Dacă această combinaţie este absolut necesară, se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale litiului. La administrarea concomitentă de antagonişti de angiotensină II şi antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic >3g/zi şi AINS neselectivi), poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de antagonişti de angiotensină II sau diuretice şi AINS poate determina un risc crescut de agravare a unei insuficienţe renale, inclusiv insuficienţă renală acută, precum şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală deja afectată. Combinaţia va fi administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii vor fi hidrataţi adecvat şi se va lua în calcul monitorizarea periodică a funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după aceea. Blocada dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA şi un antagonist al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri particulare, cu monitorizarea atentă a funcţiei renale. Unele studii au arătat că la pacienţii cu ateroscleroză diagnosticată, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu leziuni ale organelor ţintă, blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron se asociază cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopă, hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament ce acţionează pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron. „Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).”

7

Interacţiuni legate de amlodipină Efectele altor medicamente asupra amlodipinei Inhibitori ai CYP3A4: utilizarea concomitentă de amlodipină împreună cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice azolice, antibiotice macrolide de tipul eritromicinei sau claritromicinei, verapamilului sau diltiazemului) poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină, ceea ce determină creșterea riscului de hipotensiune arterială. Manifestările clinice ale variaţiilor farmacocinetice pot fi mai evidente la vârstnici. Prin urmare, poate fi necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor. Inductori ai CYP3A4: La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă, în special în cazul unor inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hypericum perforatum). Administrarea amlodipinei în asociere cu grepfrut sau sucul de grepfrut nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea amlodipinei poate creşte la anumiţi pacienţi, ceea ce determină creşterea efectelor hipotensive. Dantrolen (perfuzabil): după administrarea de verapamil şi dantrolen i.v.la animale, se observă apariţia unei fibrilaţii ventriculare letale şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperkalemie. Din cauza riscului de hiperkalemie, se recomandă evitarea administrării concomitente a blocantelor canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă, precum şi în timpul tratamentului hipertermiei maligne. Efectele amlodipinei asupra altor medicamente Efectele hipotensive ale amlodipinei se adaugă efectelor de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive. Tacrolimus: Există un risc de creștere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea de tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea nivelurilor sanguine de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus atunci când este cazul. Inhibitori ai mTOR: Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale enzimei CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente cu inhibitori mTOR, amlodipina poate crește concentrația plasmatică a inhibitorilor mTOR. Claritromicina: este un inhibitor al CYP3A4. Pacienţii în tratament concomitent cu amlodipină şi claritromicină au un risc crescut de hipotensiune arterială. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor când amlodipina este administrată în paralel cu claritromicina. Ciclosporină: studii privind interacțiunile de droguri au fost efectuate cu ciclosporină și amlodipină la voluntarii sănătoși sau alte populații, cu excepția pacienților cu transplant renal, caz în care au fost observate creșteri variabile (medie 0% - 40%) ale concentrațiilor de ciclosporină. Trebuie luată în considerare monitorizarea nivelurilor de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, și ar trebui să fie, dacă este necesar, redusă doza de ciclosporină. Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg în asociere cu

8

simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiilor simvastatinei, comparativ cu monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi. În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, sau warfarinei. Copii şi adolesccenţi La copii şi adolescenţi nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Losartan Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Amlodipină Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată numai când nu există alternativă mai sigură şi când boala în sine prezintă un risc matern şi fetal mai mare. Alăptarea Losartan Nu sunt disponibile date privind utilizarea losartanului în timpul alăptării. Amlodipină Amlodipina se excretă în laptele uman. Din doza maternă, cantitatea primită de către sugari a fost estimată la un interval interquartilat de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

9

De aceea, nu se recomandă utilizarea Tenloris şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului. Fertilitatea La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile ale capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu la şobolan, au fost observate efecte adverse asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele Tenloris asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină seama că, ocazional, pot apărea ameţeli sau somnolenţă în timpul tratamentului cu medicamente antihipertensive, în special la iniţierea tratamentului şi la creşterea dozei. Amlodipina poate prezenta o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă la pacienţii la care se administrează amlodipină apar ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Losartan Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice au fost ameţelile. Amlodipină Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului au fost: somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, edem al gleznelor, edem şi fatigabilitate. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu amlodipină sau losartan, administrate în monoterapie, conform clasificării MedDRA, în funcţie de frecvenţa de apariţie: - foarte frecvente (≥1/10); - frecvente (≥1/100 şi <1/10); - mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); - rare (≥1/10000 şi <1/1000); - foarte rare (<1/10000); - cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Clasificarea MedDRA Aparate, sisteme şi organe

Reacţii adverse Frecvenţă Amlodipină Losartan

Infecţii şi infestări infecţie a tractului urinar - cu frecvenţă necunoscută

Tulburări hematologice şi leucocitopenie foarte rare -

10

limfatice trombocitopenie foarte rare cu frecvenţă necunoscută

anemie - cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar

reacţii anafilactice - rare angioedem* foarte rare rare vasculită** - rare reacţii de hipersensibilitate foarte rare rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

hiperglicemie foarte rare -

Tulburări psihice insomnie, modificări de dispoziţie (inclusiv anxietate)

mai puţin frecvente

-

depresie mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

confuzie rare - Tulburări ale sistemului nervos

ameţeli frecvente frecvente somnolenţă frecvente mai puţin

frecvente cefalee frecvente mai puţin

frecvente tulburări ale somnului - mai puţin

frecvente parestezii mai puţin

frecvente -

hipoestezie mai puţin frecvente

-

tremor mai puţin frecvente

-

disgeuzie mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

sincopă mai puţin frecvente

hipertonie, neuropatie periferică

foarte rare

-

migrenă - cu frecvenţă necunoscută

tulburări extrapiramidale cu frecvenţă necunoscută

Tulburări oculare tulburări vizuale (inclusiv diplopie)

frecvente -

Tulburări acustice şi vestibulare

vertij - frecvente tinitus mai puţin

frecvente cu frecvenţă necunoscută

Tulburări cardiace palpitaţii frecvente mai puţin frecvente

angină pectorală - mai puţin frecvente

aritmie (inclusiv bradicardie, mai puţin -

11

tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială)

frecvente

infarct miocardic foarte rare Tulburări vasculare eritem facial tranzitoriu frecvente -

hipotensiune arterială (ortostatică) (inclusiv efecte ortostatice dependente de doză) ║

- mai puţin frecvente

hipotensiune arterială mai puţin frecvente

-

vasculită foarte rare - Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

dispnee frecvente - rinită mai puţin

frecvente -

tuse mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

Tulburări gastro-intestinale durere abdominală frecvente mai puţin frecvente

greaţă, dispepsie, tulburări ale motilităţii intestinale (inclusiv diaree şi constipaţie)

frecvente -

vărsături, xerostomie mai puţin frecvente

-

constipaţie - mai puţin frecvente

gastrită, hiperplazie gingivală foarte rare - diaree - cu frecvenţă

necunoscută Tulburări hepatobiliare hepatită foarte rare rare

pancreatită foarte rare cu frecvenţă necunoscută

tulburări ale funcţiei hepatice - cu frecvenţă necunoscută

icter foarte rare - creşterea concentraţiilor enzimelor hepatice***

foarte rare -

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

erupţie cutanată tranzitorie mai puţin frecvente

mai puţin frecvente

alopecie, purpură, decolorarea pielii, hiperhidroză, exantem

mai puţin frecvente

-

pruritus mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

urticarie mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

fotosensibilitate foarte rare cu frecvenţă necunoscută

eritem polimorf, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke

foarte rare -

necroliză epidermică toxică frecvenţă necunoscută

12

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

edeme ale gleznelor, crampe musculare

frecvente -

mialgie mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

artralgie mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

rabdomioliză - cu frecvenţă necunoscută

durere dorsală mai putin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

Tulburări renale şi ale căilor urinare

tulburări de micţiune, nicturie, frecvenţă urinară crescută

mai puţin frecvente

-

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

disfuncţie erectilă/impotenţă mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

ginecomastie mai puţin frecvente

-

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

fatigabilitate frecvente mai puţin frecvente

edem foarte frecvente mai puţin frecvente

astenie frecvente mai puţin frecvente

indispoziţie mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

durere mai puţin frecvente

-

durere în piept mai puţin frecvente

-

simptome asemănătoare cu gripa - cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice hiperkaliemie - frecvente creşterea concentraţiilor alanin-aminotransferazei (ALT) §

- rare

hiponatremie - cu frecvenţă necunoscută

creşterea greutăţii corporale, scăderea greutăţii corporale

mai puţin frecvente

-

Inclusiv edem laringian, glotic, facial, al buzelor, faringian şi/sau lingual (determinând obstrucţia căilor respiratorii); la unii dintre pacienţi a fost raportat angioedem în antecedente în asociere cu administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA Inclusiv purpură Henoch-Schönlein ║În special la pacienţii cu depleţie intravasculară, de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă sau trataţi cu doze mari de diuretice § De obicei dispar la întreruperea tratamentului. ***De obicei în asociere cu colestaza Losartan Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în studiile clinice controlate prin placebo şi din experienţa de după punerea pe piaţă

13

Reacţie adversă Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de indicaţie Altele Pacienţi

hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă

Insuficienţă cardiacă cronică

Hipertensiune arterială şi diabet zaharat tip 2, cu afectare renală

Experienţa de după punerea pe piaţă

Tulburări hematologice şi limfatice anemie

frecvente cu frecvenţă necunoscută

trombocitopenie cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de hipersensibilitate, reacţii anafilactice, angioedem*, şi vasculită**

rare

Tulburări psihice

depresie cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos ameţeli frecvente frecvente frecvente somnolenţă

cefalee mai puţin frecvente

tulburări ale somnului parestezii rare

migrenă cu frecvenţă necunoscută

disgeuzie cu frecvenţă necunoscută

Tulburări acustice şi vestibulare vertij frecvente

tinitus cu frecvenţă necunoscută

Tulburări cardiace palpitaţii angină pectorală sincopă rare fibrilaţie atrială rare accident vascular cerebral

rare

Tulburări vasculare hipotensiune arterială (ortostatică), inclusiv efecte ortostatice dependente de doză) ║

frecvente frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

14

dispnee mai puţin frecvente

tuse mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

Tulburări gastro-intestinale durere abdominală constipaţie

diaree mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

greaţă mai puţin frecvente

vărsături mai puţin frecvente

Tulburări hepatobiliare

pancreatită cu frecvenţă necunoscută

hepatită rare

disfuncţie hepatică cu frecvenţă necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

urticarie mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

prurit mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

erupţie cutanată tranzitorie

mai puţin frecvente

cu frecvenţă necunoscută

fotosensibilitate cu frecvenţă necunoscută

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

mialgie cu frecvenţă necunoscută

artralgie cu frecvenţă necunoscută

rabdomioliză cu frecvenţă necunoscută

Tulburări renale şi ale căilor urinare disfuncţie renală frecvente insuficienţă renală frecvente Tulburări ale aparatului genital şi sânului disfuncţie erectilă/ impotenţă

cu frecvenţă necunoscută

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

astenie frecvente mai puţin frecvente

frecvente

fatigabilitate frecvente mai puţin frecvente

frecvente

edeme

indispoziţie cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice

15

hiperkaliemie

mai puţin frecvente†

frecvente‡

creşterea concentraţiilor alanin- aminotransferazei (ALT) §

creşterea uremiei, creatininemiei şi potasemiei

frecvente

hiponatremie

cu frecvenţă necunoscută

hipoglicemie frecvente Inclusiv edem laringian, glotic, facial, al buzelor, faringian şi/sau lingual (cauzând obstrucţie a căilor respiratorii); la unii dintre aceşti pacienţi, angioedemul a fost prezent în antecedente în asociere cu administrarea altor medicamente, incluzând inhibitori ai ECA. Inclusiv purpură Henoch-Schönlein ║În special la pacienţii cu depleţie intravasculară, de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau cei în tratament cu doze mari de diuretice. † Frecvente la pacienţii care au utilizat losartan 150 mg în loc de 50 mg ‡Într-un studiu clinic la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi nefropatie, 9,9% dintre pacienţii trataţi cu losartan comprimate au dezvoltat hiperkaliemie >5,5 mmol/l şi 3,4% dintre pacienţii trataţi cu placebo. § Soluţionate, de obicei, la întreruperea tratamentului. Tulburări renale şi ale căilor urinare Ca o consecință a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu risc au apărut disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă renală; aceste disfuncţii renale pot fi reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptomele intoxicaţiei Supradozajul sever cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu hipotensiune arterială sistemică marcată şi posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiunea arterială marcată, cu efecte sistemice până la şoc, urmat de deces. Există date clinice limitate asupra supradozajului cu losartan la om. Manifestările cele mai probabile ale supradozajului pot fi hipotensiunea arterială şi tahicardia. Bradicardia poate apărea prin stimulare parasimpatică (vagale). Tratamentul intoxicaţiei În unele cazuri se recomandă lavaj gastric. Dacă timpul de la ingestia medicamentului nu este prea lung, se recomandă administrarea de cărbune activat. La voluntarii sănătoşi, utilizarea carbunelui activat într-o perioadă de până la 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină a determinat scăderea vitezei de absorbţie a amlodipinei.

16

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului Tenloris necesită suport cardiovascular activ, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi respiratorie, ridicarea extremităţilor şi monitorizarea volumului circulant şi a diurezei. Pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, poate fi utilizat un vasoconstrictor, dacă nu prezintă contraindicaţii. Gluconatul de calciu administrat i.v. poate fi util în rezolvarea blocajului canalelor de calciu. Este puţin probabil ca losartanul şi amlodipina să fie eliminate prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente ce acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu; codul ATC: C09DB06. Losartan Losartan este un antagonist oral al receptorilor de angiotensină II (tip AT1). Angiotensina II, un vasoconstrictor puternic, este hormonul activ principal al sistemului renină-angiotensină şi un factor important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de receptorul AT1, prezent în multe dintre ţesuturi (de ex. muşchii netezi vasculari, suprarenale, rinichi şi inimă) şi induce anumite reacţii biologice importante, inclusiv vasoconstricţie şi eliberarea de aldosteron. Angiotensina II stimulează de asemenea proliferarea celulelor musculaturii netede. Losartan blochează selectiv receptorii AT1. Losartan, la fel ca şi metabolitul său farmacologic activ, derivat de acid carboxilic (E-3172), blochează toate efectele fiziologice importante ale angiotensinei II in vitro, precum şi in vivo, indiferent de sursă şi metodă de sinteză. Losartan nu se leagă de alţi receptori hormonali sau canale de ioni, lucru important în ceea ce priveşte reglarea cardiovasculară. În plus, losartanul nu inhibă ECA (kininaza II), o enzimă responsabilă de descompunerea bradikininei în peptide inactive. Consecutiv, nu apare potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină. În timpul tratamentului cu losartan, îndepărtarea feedbackului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de renină duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (PRA). Creşterea PRA duce la creşterea concentraţiei angiotensinei II din plasmă. Cu toate aceste creşteri, se menţine efectul antihipertensiv şi cel de supresie al aldosteronului plasmatic, ceea ce indică eficienţa blocajului receptorilor angiotensinei II. După întreruperea tratamentului cu losartan, PRA şi concentraţiile angiotensinei II plasmatice scad la valorile bazale într-o perioadă de trei zile. Atât losartanul, cât şi metabolitul său activ prezintă o afinitate mai mare pentru receptorii AT1, decât pentru receptorii AT2. Metabolitul activ este de 10- 40 ori mai activ decât losartanul, în funcţie de greutate. Studii în hipertensiune arterială În studiile clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială uşoară până la moderată a determinat reduceri semnificative statistic ale valorilor tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. Compararea valorilor tensiunii arteriale la 24 ore după administrare, cu valorile înregistrate la 5 – 6 ore după administrare a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pentru o

17

perioadă de 24 ore; ritmul natural diurn a fost păstrat. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul intervalului de doze a reprezentat 70 – 80 % din efectul observat la 5-6 ore după administrare. Întreruperea administrării losartanului la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere bruscă a valorilor tensiunii arteriale (fenomen de rebound). Cu toată scăderea importantă a tensiunii arteriale, losartanul nu prezintă efecte semnificative asupra frecvenţei cardiace. Losartan prezintă aceeaşi eficacitate la femei şi bărbaţi, la persoane mai tinere (sub vârsta de 65 ani) şi la pacienţii hipertensivi mai în vârstă. Studiul LIFE Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă, demonstrată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi, administrându-li-se o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Dacă nu a fost atinsă valoarea ţintă a tensiunii arteriale (<140/90 mm Hg), s-a adăugat iniţial hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, doza de losartan sau de atenolol a fost crescută la 100 mg o dată pe zi. Dacă a fost necesar, pentru atingerea tensiunii arteriale ţintă, au fost adăugate alte medicamente antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau beta-blocantelor). Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani. Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară, măsurat prin reducerea incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ, la valori similare, în cele două grupuri. Tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, interval de încredere 95%-0,77-0,98) comparativ cu tratamentul cu atenolol la pacienţii care au atins criteriul principal final de evaluare compus. Avantajul tratamentului cu losartan în cadrul criteriului primar compus se datorează în primul rând scăderii incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratamentul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25%, comparativ cu terapia cu atenolol (p=0,001, interval de încredere 95%-0,63-0,89). Frecvenţele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament. Rasă În studiul LIFE, pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu losartan au prezentat un risc crescut de atingere a criteriului principal final de evaluare compus, adică apariţia unui eveniment cardiovascular (de exemplu, infarct miocardic, deces de origine cardiovasculară) şi, în special, accident vascular cerebral, în comparaţie cu pacienţii aparţinând rasei negre trataţi cu atenolol. Prin urmare, rezultatele studiului LIFE care a comparat tratamentul cu losartan cu terapia cu atenolol, privind mortalitatea/morbiditatea cardiovasculară, nu sunt aplicabile pacienţilor aparţinând rasei negre cu hipertensiune arterială şi hipertrofie ventriculară stângă. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

18

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Amlodipină Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul mușchiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra mușchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni: 1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a

activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.

2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu angină Prinzmetal sau angină vasospastică.

La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore. Din cauza debutului lent de acţiune, după administrarea amlodipinei nu apare hipotensiune arterială acută. La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină. Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări ale profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută. Utilizarea la pacienţii cu boală coronariană (BC) Eficacitatea amlodipinei în prevenţia evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană (BC) a fost evaluată într-un studiu clinic independent, multi-centric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo la 1997 pacienţi; Comparison of Amlodipină vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Dintre aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 pacienţi au fost trataţi cu enalapril 10-20 mg, şi 655 pacienţi au fost trataţi cu placebo, adiţional la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi aspirină, timp de 2 ani. Rezultate cheie ale eficacităţii sunt prezentate în tabelul 1. Rezultatele arată că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu mai puţine spitalizări pentru angină şi proceduri de revascularizare la pacienţii cu BC.

19

Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT

Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic; AIT - atac ischemic tranzitoriu Utilizarea la pacienţii cu hipertensiune arterială A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, denumit Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), pentru compararea unor tratamente noi: amlodipină 2,5-10 mg/d (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/d (inhibitor al ECA), ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidonă, în doză de 12,5-25 mg/d la pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%). Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare

Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Amlodipină comparativ cu placebo

Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ (IÎ 95%)

Valoarea p

Criteriul final principal de evaluare Evenimente adverse cardiovasculare

110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54- 0,88)

0,003

Componente individualizate Revascularizare coronariană 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-

0,98) 0,03

Spitalizare pentru angina pectorală

51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41- 0,82)

0,002

IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37- 1,46)

0,37

Accident vascular cerebral sau AIT

6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19- 1,32)

0,15

Deces de cauză cardiovasculară

5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48- 12,7)

0,27

Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14- 2,47)

0,46

Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 Boală vasculară periferică nou diagnosticată

5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4)

0,24

20

de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu toate acestea, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20. Pacienţi cu insuficienţă cardiacă Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării clinice evaluate prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia clinică. Un studiu clinic, controlat placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III-IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Într-un studiu de lungă durată de urmărire a rezultatelor, placebo controlat (PRAISE-2), efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III-IV, fără simptome sau semne obiective sugestive pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea amlodipinei nu influenţează mortalitatea totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea raportărilor de edem pulmonar. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Losartan După administrare orală, losartanul este foarte bine absorbit şi în timpul metabolizării de prim pasaj, se formează un metabolit activ, derivat de acid carboxilic, precum şi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea este de 33%. Concentraţiile maxime de losartan apar la 1 oră după administrare şi, pentru metabolitul activ, la 3-4 ore. Amlodipină După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente. Distribuţie Losartan Atât losartanul, cât şi metabolitul său activ se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%, în special de albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 l. Amlodipină Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Metabolizare

21

Losartan Losartanul administrat i.v. sau oral, se transformă în proporţie de 14% în metabolit activ. După administrarea i.v. sau orală de losartan potasic, marcat cu 14C, circulaţia markerului radioactiv în plasmă este atribuită losartanului şi metabolitului activ. S-a observat o conversie minimă de losartan la metabolit activ, la 1% din pacienţii monitorizaţi. Pe lângă metabolitul activ, se formează şi metaboliţi inactivi. Amlodipină Amlodipina este metabolizată în proporţie mare în metaboliţi inactivi. Eliminare Losartan Clearance-ul plasmatic al losartanului este de aproximativ 600 ml/min, iar al metabolitului activ, de 50 ml/min. Clearance-ul renal al losartanului este de aproximativ 74 ml/min, iar al metabolitului activ, de 26 ml/min. După administrarea orală, 4% din doza de losartan este eliminată sub formă nemodificată, iar 6% sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului activ este lineară la doze de până la 200 mg losartan potasic, administrat oral. După administrare orală, concentraţia plasmatică de losartan şi metabolit activ scade poliexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatic prin eliminare de 2 ore (losartan) şi 6-9 ore (metabolit activ). Nici losartanul, nici metabolitul activ nu produc acumulare plasmatică după administrarea unei doze de 100 mg, o dată pe zi. Excreţia biliară şi urinară contribuie la eliminarea losartanului şi metaboliţilor săi. După o doză orală de losartan marcat cu 14C la om, aproximativ 35 % / 43 % din radioactivitate se regăseşte în urină şi 58 %/ 50 % în materiile fecale. Amlodipină Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Aproximativ 10% se elimină sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi. Insuficienţă renală Losartan Concentraţiile plasmatice de losartan nu sunt modificate la pacienţii cu un clearance al creatininei peste 10 ml/minut. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, valorile ASC pentru losartan sunt de aproximativ 2 ori mai mari la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. Concentraţiile plasmatice de metabolit activ nu sunt modificate la pacienţii cu disfuncţie renală sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă. Nici losartanul, nici metabolitul său activ nu sunt eliminaţi prin dializă. Amlodipină Amlodipina este extensiv metabolizată în metaboliţi inactivi. 10% din substanţa administrată este eliminată sub formă nemodificată în urină. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul disfuncţiei renale. Amlodipina nu este eliminată prin dializă. Insuficienţă hepatică

22

Losartan După administrare orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică, fază moderată spre intermediară, concentraţiile de losartan au fost de 5 ori mai mari, iar ale metabolitului activ de 1,7 ori mai mari decât la voluntarii tineri (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Amlodipină Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%. Sex Losartan La pacienţii hipertensivi de sex feminin, concentraţiile plasmatice de losartan au fost de două ori mai mari decât la pacienţii hipertensivi de sex masculin, în timp ce concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost similare la femei şi bărbaţi. Vârstnici Losartan Concentraţia de losartan şi metabolit activ în plasmă la hipertensivii vârstnici nu prezintă deosebiri semnificative faţă de pacienţii hipertensivi mai tineri. Amlodipină Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi tineri. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată (vezi pct. 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Amlodipină Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg. Afectarea fertilităţii La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli. Carcinogenitate, mutagenitate

23

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg/zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani. Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial. *Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg. Losartan Datele studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate la doze repetate, de genotoxicitate, de potenţial carcinogenetic şi de toxicitate a reproducţiei nu arată prezenţa vreunei probleme de siguranţă la oameni. Într-o serie de studii de toxicitate la doze orale repetate, administrarea losartanului a determinat o scădere a parametrilor hemogramei (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a concentraţiilor serice de uree şi creşteri ocazionale ale creatininemiei, o scădere a greutăţii cardiace (fără modificări histologice) şi modificări gastrointestinale (leziuni ale mucoasei, ulcere, eroziuni, hemoragii). Similar altor substanţe care afectează direct sistemul renină-angiotensină, s-a demonstrat că losartanul determină reacţii adverse în ultima perioadă a dezvoltării fetale, determinând malformaţii şi deces fetal. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Celuloză sub formă de pulbere (E460) Amidon pregelatinizat Amidon din porumb Celuloză microcristalină (E460) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu (E470b) Amidon glicolat de sodiu (tip A) Oxid galben de fer (E172) Film Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol 3000 Talc (E553b) Oxid roşu de fer (E172)* Oxid galben de fer (E172)** * în Tenloris 50 mg/5 mg, 50 mg/10 mg şi 100 mg/5 mg comprimate filmate. ** în Tenloris 50 mg/5 mg şi 100 mg/10 mg comprimate filmate. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul.

24

6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 28, 30, 56, 60, 84 şi 90 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto Slovenia. 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13043/2020/01-07 13044/2020/01-07 13045/2020/01-07 13046/2020/01-07 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Aprilie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2020