REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009 7

2REFERATE GENERALE

Bolile inflamatorii intestinale idiopatice repre-zint afeciuni inflamatorii cronice ale tractuluigastrointestinal care, n absena unui agent etio-logic definit, sunt diagnosticate pe baza unor cri-terii clinico-biologice. Alturi de rectocolita ul-cero-hemoragic (RCHU) i colita nedeterminat,boala Crohn (BC) face parte din grupul bolilorinflamatorii intestinale idiopatice. BC poate deter-mina leziuni ulcerative i granulomatoase tras-murale, asimetrice, segmentar (discontinuu) la ni-velul ileonului i colonului n mod predilect, darcare se pot manifesta la orice nivel, de la mucoasabucal la anus. Clinic, BC se manifest prin diareei dureri abdominale, avnd tendin la reducerea

calibrului intestinal (stenozare) i formarea defistule, abcese. (1) Rezecia segmentului inflamatnu este curativ, ntr-un interval de timp post-operator inflamaia putnd recidiva (2).

Prima descriere a bolii a fost fcut n 1932 dectre doctorul Burrill Crohn, care a prezentat laNew York, n faa Asociaiei Americane de Me-dicin, o lucrare intitulat Ileita terminal. Auurmat alte denumiri ale aceleiai afeciuni: enteritasau colita granulomatoas, enterita regional, darele nu defineau corect boala, al crei spectru cu-prinde att manifestri extraintestinale, ct i loca-lizri la nivelul ntregului tub digestiv.

ASPECTE ACTUALE N BOALA CROHNUp-to-date points of view in Crohns disease

Dr. Adelina-Roxana Ciurezu, Dr. Laura Diana Lupu, Prof. Dr. Dan OlteanuClinica Medicin Intern I, Spitalul Universitar de Urgen, Bucureti

Adres de coresponden:Dr. Adelina-Roxana Ciurezu, Spitalul Universitar de Urgen, Splaiul Independenei, Nr. 169, Bucuretimail: roxanaadelina@gmail.com

REZUMATDiagnosticul de boal Crohn (BC) se evideniaz corelnd datele clinice cu informaiile obinute din investigaiile paraclinice,dintre care rolul esenial l dein examenele imagistice i examenul histopatologic. Nu exist consens n evaluareaendoscopic a activitii i valoarea acesteia n BC, existnd doar aspecte endoscopice sugestive pentru diagnosticulde BC. De asemenea, cu toate c sunt prezente trsturi histopatologice care difereniaz BC de rectocolitaulcerohemoragic, exist pacieni la care acestea prezint un fenomen de overlapping. Procedura de diagnostic n bolileinflamatorii intestinale idiopatice este: colonoscopia cu prelevarea de multiple biposii ca prim linie de diagnostic, aceastafiind o metod de predicie a severitii anatomice a bolii ce prezint o mare probabilitate a acurateii. Introducerea terapiilorbiologice, n mod particular folosirea agenilor anti-TNF- (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol) a creat uninstrument puternic n tratamentul BC, acestea demonstrndu-i eficacitatea n inducerea i meninerea remisiunii BC.

Cuvinte cheie: Boala Crohn, diagnostic diferenial, terapii biologice.

ABSTRACTThe diagnosis of Crohns disease (CD) is based on the correlation of clinical data and information shown by paraclinicalinvestigations, among which the imagistic examinations and the histopathologic ones play the key role. There is noconsensus on the endoscopic evaluation of CDs activity or its value, though there are suggestive endoscopiccharacteristics indicating CD. Also, even though the histopathological evaluation shows aspects that can differentiate CDand ulcerative rectocolitis, there are patients having overlapping phenomena. The diagnostic procedure in inflammatorybowel disease (IBD) is: colonoscopy with biopsy prelevation and histologic exam, as a first line diagnosis and predictivemethod regarding anatomical criteria of severity. Introduction of biological agents (such as infliximab, adalimumab,certolizumab pegol) has resulted in progress made in the treatment of IBD, by inducing and maintaining the remission.

Key words: Crohns disease, differential diagnosis, biological therapies.

8 REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

Diagnosticul de boal Crohn se pune corelnddatele clinice cu informaiile obinute din inves-tigaiile paraclince, dintre care rolul esenial l deinexamenele imagistice i examenul histopatologic.Un diagnostic complet trebuie s includ localiza-rea, gradul de activitate i eventualele complicaii.

Pentru evaluarea gradului de activitate se utili-zeaz frecvent un index pe care National Coope-rative Crohns Disease Study Group l-a elaboratn 1976: Crohns Disease Activity Index (CDAI).Acest indice se bazeaz pe evaluarea a 8 variabile

clinice i de laborator, cu valoarea predictivpentru activitatea bolii, fiecreia dintre acesteafiindu-i atribuit un anumit scor. Scorul final obinutcorespunde unei anumite trepte de intensitate aactivitii bolii (tabelul 2) (5).

Valorile minime ale CDAI pot fi uor negative,cele maxime pot depi 600. CDAI < 105 denoto remisiune a bolii, CDAI cu valori cuprinse ntre200 i 450 reflect o boal cu activitate moderat,iar valori peste 450 corespund bolii cu activitatesever.

Tabelul 1. Diagnostic diferenial ntre boala Crohn i rectocolita ulcero-hemoragic (3, 4)

)) )))

)) )))

,

)) )))

9REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

Investigaiile eseniale pentru orientarea diag-nosticului sunt cele imagistice. Dintre acestea, en-doscopia digestiv i examenul radiologic maiales cel cu substan de contrast ocup primulloc.

Examenul radiologic cu dublu contrast esteindicat pentru aprecierea distensibilitii colonice,prezenei stenozelor sau fistulelor, n timp ce en-doscopia digestiv are acurate superioar pentrudiagnosticul leziunilor histologice i apreciereaextensiei bolii.

Examenul radiologic simplu (fr contrast) areindicaii limitate la diagnosticul unor complicaiispecifice, megacolonul toxic, perforaia i ocluziaintestinal. Examenul radiologic cu dublu contrastare sensibilitate limitat n raport cu endoscopia,ndeosebi n ceea ce privete leziunile incipientei extensia bolii. Este contraindicat n colita sever,fulminant RCUH/Crohn, deoarece injectarea debariu i insuflaia colonului inflamat pot precipitamegacolonul toxic (6).

ENDOSCOPIE

Primele modificri endoscopice care apar suntulceraiile aftoide. Acestea sunt de obicei multiple,

separate de mucoas cu aspect normal, mrimeai frecvena cu care sunt distribuite fiind variabile.Deoarece ulceraiile aftoide cresc n dimensiuni,ele vor forma ulceraii mari, stelate sau lungi,serpiginoase care sunt nconjurate de arii de mu-coas cu aspect normal. Marginile ulceraiilor suntnet delimitate sau tanate, aa cum le definescendoscopitii. Ulceraiile longitudinale i celetransversale se ntretaie, delimitnd ntre ele ariide mucoas neulcerat, dar cu edem. Se realizeazastfel aspectul de piatr de pavaj sau de mu-coas mamelonat (7).

Urmtoarele aspecte endoscopice sunt descriseca fiind nalt sugestive pentru diagnosticul de BC.

1. Leziunile sunt asimetrice i discontinue.Stenozele sunt relativ lungi, prezentnd rigi-ditate i fiind expresia unei afectri tras-murale la nivelul peretelui respectivului seg-ment digestiv.

2. Ulcerele de tip aftoid, apar iniial ca micidefecte epiteliale cu halou hiperemic, apoisunt profunde, pot ajunge n musculara pro-prie, fiind, de asemenea, denudri ale agre-gatelor limfoide i avnd aspect serpiginosi longitudinal (8).

Tabelul 2

10 REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

3. Rectul rmne neafectat n mod frecvent,dar prezena leziunilor anale e un puternicfactor de predicie a evoluiei spre formecomplicate de BC (9).

4. Aspecte de piatr de pavaj, imagini date deo alternan a mucoasei denudate din ulcerei a celei protruzionate din afara acestora.

5. Fistulele prezint un orificiu hiperemic n-conjurat de edemul mucoasei.

6. Leziunile la nivelul valvulei ileo-cecale iileonului pot fi de tipul ulcerelor aftoide sauulcere mai profunde, avnd uneori fibrozlocal.

ACTIVITATEA ENDOSCOPIC A BC

Nu exist consens n evaluarea activitii i va-loarea acesteia n BC. n mod arbitrar, se considerboala inactiv cnd singura anomalie o reprezinteritemul i dezorganizarea desenului vascular, mediuactiv cnd exist ulceraii aftoide, nalt activ cndse observ ulcere mari, profunde, eventual cu vizuali-zarea stratului muscular (prognostic sever), denudrimucosale i sever cnd au aprut complicaiile (10).

HISTOPATOLOGIE

Biopsia joac un rol important n diagnosticulBC, deoarece poate evidenia unele aspecte carac-teristice: granulaomele de tip sarcoid (fr cazei-ficare), inflitrat inflamator limfoplasmocitar, cola-genizare marcat i celule caliciforme normale canumr i aspect (10).

Histopatologic, elementele caracteristice sunt:afectarea trasmural (inflitrat inflamator, agregatelimfoide, edem, fibroz) i prezena granuloamelorfr cazeificare de tip sarcoid. Acesta apar n 2-20% dintre fragmentele endobioptice i n 50%dintre piesele de rezecie examinate (11). Dei suntleziuni nalt caracteristice, granuloamele nu suntpatognomonice BC. Ele pot fi prezentate la niveluloricrei tunici a segmentului digestiv afectat i nganglionii adiaceni, predominant n submucoas,n ariile ulcerate/inflamate, dar i n cele cu mu-coas normal. Un abundent inflitrat inflamatorlimfoplasmocitar asociat cu colagenizare marcateste prezent trasmural.

Corespondentul histologic al ulceraiei aftoideeste ulceraia minim la baza criptei glandulare,urmat de invazia criptei de ctre neutrofile. Ulce-rele se mresc n suprafa i profunzime, inva-dnd mucoasa i submucoasa.

Fisurile sunt leziuni caracteristice BC i se dez-volt n baza ulceraiilor aftoide, extinzndu-se,

prin muscular i seroas, trasmural. Perforaialiber, avnd ca substrat fisurile, este neobinuit,ca urmare a caracterului cronic al inflamaieiintestinale i leziunilor de fibroz.

Cu toate c sunt prezente trsturi histopa-tologice care difereniaz boala Crohn de recto-colita ulcero-hemoragic, exist pacieni la careacestea prezint un fenomen de overlapping, ceeace face ca o discuie ntre cele dou entitipatologice s fie dificil i s duc la un diagnosticde tipul: colit nedeterminat. Mai mult, existdiferite alte tipuri de colit cronic, precum: colitalimfocitar, diveticuloza i diversion colitis caren diverse circumstane ale bolii pot arta trsturiBC-like sau RCHU-like, ducnd la o confuzie dediagnostic. Ali pacieni, care au avut anastomozanal de tip pouch intestinal pentru RCUH, dez-volt schimbri inflamatorii neobinuite la nivelulpouch-ului ileal, precum: ulcere, inflamaie tras-mural, fistule i stenoze, care ridic ntrebriprivind diagnosticul iniial (prezumtiv RCUH) iaduc dovezi pentru BC (12).

Tratamentul bolilor inflamatorii intestinaleidiopatice are drept deziderat un control ct maibun al manifestrilor clinice i o inducere a remi-siunii boli, ameliornd astfel calitatea vieii pacien-tului. De asemenea, se dorete ameliorareaevoluiei naturale a BC pe termen lung, cu evitareacomplicaiilor. Etiologia bolilor inflamatorii intes-tinale cronice rmne nc o necunoscut i, pnla ora actual, nici un tratament nu este curativ.

CLASE DE MEDICAMENTE

Preparatele de acid 5-aminosalicilic

Preparatele de acid 5-aminosalicilic (5-ASA) seclasific n preparate sulfatate (Salazopirina) i non-sulfatate (Mesalazina, Olsalazina, Belsalazina).

Compuii de 5-ASA sunt recomandai n trata-mentul de atac al formelor blnde i moderate deBC. Doza de atac este de 3-6 grame pe ziSalazopirin sau 3,2-4,8 grame pe zi Mesalazin.Salazopirin este ineficient n tratamentulformelor severe i fluminante. Tratamentul dentreinere este indicat pacienilor care au rspunstratamentului de atac, pentru a menine remisiunea,profilaxia recidivelor inflamatorii, precum i pro-filaxia recidivelor post-operatorii (13).

Antibioticele

Antibioticele cu spectru larg sunt utilizate pentrutratamentul complicaiilor supurative ale BC,precum i pentru tratamentul sindromului de poluare

11REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

bacterian determinat de existena stenozelor isegmentelor intestinale excluse din tranzit (fistule,derivaii chirurgicale). Cele mai studiate antibioticefolosite n tratamentul BII sunt Metronidazolul iCirpofloxacina, singure sau n asociere (14).

Corticosteroizii

Corticosteroizii sistemici reprezint tratamentulde atac ales al formelor moderat-severe i fulminantede BC. Corticosteroizii sunt rapizi i eficieni ninducerea remisiunii la aproape 70% dintre pa-cieni. n BC activ, corticosteroizii sunt superioriSulfasalazinei, Azatioprinei i placebo. Deozeleindicate variaz de la 30 mg/zi, la 1 mg/kg pe zi,totui majoritatea clinicienilor ncep cu 60 mg/zi,dei pare a fi favorabil aplicarea unui dozaj depen-dent de greutatea corporal 1 mg/kg.

Budesonide este un agent corticopterapic nou,a crui toxicitate sistemic este limitat prin meta-bolizarea hepatic rapid, la prima trecere da-torat enzimelor citocromului P-450. Formula sade prezentare (e acoperit cu o capsul enteroso-lubil) l face disponibil n aria de inflamaie activ(ileonul distal i colonul) (15).

Ageni imunomodulatori

Aceast clas cuprinde ageni care blocheazproliferarea, activarea i mecanismele efectorii alelimfocitelor. Cei mai comuni imunomodulatorisunt tiopurinele, 6-mercaptopurina i prodrogul ei,azatioprina. Exist o experien limitat n ceeace privete utilizarea ciclosporinei i metotrexa-tului.

Modificri ale rspunsului biologic

Terapiile biologice sunt compuse din 5 clasede ageni (16):

1. Produse naturale sau modificate, de originebiologic. Ele includ: produse sangvine,hormoni i vaccinuri, cu organisme vii ate-nuate sau moarte;

2. Peptide sau proteine recombinate;3. Terapii bazate pe anticorpi;4. Terapii bazate pe acizi nucleici;5. Terapii genice i celulare.

Infliximabul este un anticorp monoclonalhimeric IgGI mpotriva TNF- solubil i trans-membranar. Infliximabul este aprobat pentruterapia de inducie a BC intraluminal, fistulizant,activ (perianal i enterocutanat), la pacienii cor-ticodependeni sau neresponsivi la tratamentulstandard. Este folosit n doze de 5 mg/kg/iv, iar

inducia cu 3 doze (0, 2, 6 sptmni) este su-perioar administrrii unei singure doze n termeniieficienei i profilaxiei apariiei anticorpurilor anti-himerici, corelai cu scderea eficienei i apariiareaciilor adverse post-infuzionale. Meninerea re-misiunii clinice poate fi obinut prin administrareasporadic sau programat n doze de 5 mg/kg/ivla fiecare 8 sptmni. Trialurile ACCENT 1 iACCENT 2 au demonstrat eficacitatea medica-mentului, profilul de siguran i dozajul optim,precum i schema de administrare.

Certolizumab pegol este un fragment Fab dintr-unanticorp monoclonal umanizat, legat la o moleculde polietilenglocolo pentru a i se prelungi timpul denjumtire. El este administrat subcutanat i leagTNF-ul solubil i membranar, dar fiind un fragmentFab nu induce citotoxicitate mediat prin anticorpii nici apoptoza n limfocitele T.

Introducerea terapiilor biologice, n mod parti-cular folosirea agenilor anti-TNF- (infliximab,analimumab, certolizumab pegol) a creat un instru-ment puternic n tratamentul BC, acestea de-monstrndu-i eficacitatea n inducerea i meni-nerea remisiunii BC. Totui, agenii biologici suntnc utilizai cu rezerve, dat fiind costul ridicat iincertitudinea n ceea ce privete sigurana petermen lung a acestora. O ntrebare importantpentru medici este cea referitoare la alegerea mo-mentului oportun n evoluia bolii pentru admnis-trarea terapiilor biologice (17).

Studiul CHARM (Crohns Trial of the FullyHuman Antibody Adalimumab for RemissionMaintenance) este un trial de faz 3, dublu-orb icontrolat placebo, care i-a propus s determineeficacitatea i sigurana administrrii de adalimumab40 mg/pe sptmn versus o dat la dousptmni, pentru meninerea remisiunii clinice lapacienii cu BC moderat-server. Ratele de remi-siune la 26, respectiv 54 de sptmni, au fost celemai mari atunci cnd s-a administrat adalimumabla pacienii aflai n primii 2 ani de la diagnosticulde BC (59% vs. 41% la 26 sptmni; 51% vs.35% la 54 sptmni) (18).

Studiul PRECISE 2 (The Pegylated AntibodyFragment Evaluation in Crohns disease: Safetyand Efficacy 2) este un trial randomizat, dublu-orb, controlat placebo, care a evaluat eficacitateaterapiei de meninere cu certolizumab pegol lapacienii cu BC sever. (19) Astfel, exist astzinumeroase dovezi ale beneficiilor terapiei anti-TNF, care se extind nu doar la eficacitatea clinic,dar i la potenialul lor de a modifica evoluianatural a bolii. Totui, exist mai muli factori

12 REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

care limiteaz folosirea acestor ageni biologici caterapie primar pentru pacienii cu BC, nct seimpune o punere n balan a necesitii unei terapiiintensive realizat devreme i a posibilelor riscuride cretere a infeciilor i de malignitate. Aproxi-mativ 50% dintre pacienii cu boli inflamatoriiintestinale nu ajung s necesite utilizarea cortico-steroizilor. Astfel, terapia de prim linie cu agenibiologici ar expune pacienii unei toxiciti iimunogeniti fr vreun beneficiu de a schimba,eventual, evoluia natural a bolii. De asemenea,clinicienii trebuie s aib n vedere infeciileoportuniste precum: tuberculoza, histiplasmozasau Pneumocystis carini, care pot aprea la pacieniitratai anti-TNF- (20-21).

Recent au fost raportate cazuri de limfomheptosplenic cu celule T, o tumor rar i agresiv,care se dezvolt cel mai frecvent la adulii tineride sex masculin tratai cu infliximab i, conco-

mitent, cu terapie imunosupersoare (22). Acestecazuri au adus n prim-plan ntrebarea dac ceamai bun strategie este s fie ntrerupt terapia cuimunomodulatori dup o anumit perioad deterapie combinat sau s fie oprit terapia biologici s se ncerce meninerea remisiunii doar cuimunomodulatori (23).

n martie 2006, British Society of Gastroenterology(BSG) a prezentat rezultatele ECCO Consensuson the Management of Crohns Disease, unconsens european evidence based privinddiagnosticul i managementul bolii Crohn, realizatn cadrul ntlnirii organizate de European Crohnsand Colitis Organisation (ECCO) la Praga, nseptembrie 2004 (25). Aceste ghiduri recomanddrept procedur de diagnostic n bolile inflamatoriiintestinale: colonoscopia cu prelevarea de multipebiopsii ca prim linie de diagnostic, aceasta fiindo metod de predicie a severitii anatomice a bolii

anterioar la perfuzie

Figura 1. Algoritm de administrare a infliximab (24)

1. Pentru pacienii care nu folosesc nc un imuno supresant (6-MP = 6-Mercaptopurina; AZA = Azatioprina; MTX = Metotrexat)

13REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

BIBLIOGRAFIE

1. Stenson WF, Korzenik J Inflammatory bowekl disease. In:Yamada T, Alpers DH, eds, In: Textbook of Gastroenterology,Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2003: 1699-1759

2. Nos P, Domenech E Postoperative Crohns disease recurrence: apractical approach., World J Gastroenterol. 2008 Sep 28;14(26):5540-8. Review

3. Sleisenger MH, Friedman LS, Feldman M Gastrointestinal andliver disease. 7th editon Saunders Company, London, 2002

4. Gheorghe L, Gheorghe C Bolile inflamatorii idiopatice,Gastroenterologie i Hepatologie Actualiti 2003, Ed. Medical,Bucureti, 2003, 201-234

5. Best WR, Becktel JM, Sngleton JW, Kern F Jr Development ofa Crohns disease activity index. National Cooperative CrohnsDisease Study, Gastroenterology. 1976 Mar; 70(3):439-44

6. Travis SP, Stange EF, Lemann M, Orsland T, Chowers Y,Forbes A, DHaens G et al European Crohns and ColitisOrganisation. European evidence based consensus on the diagnosisand management of Crohns disease: current management. Gut.2006 Mar; 55 Suppl. 1:116-35

7. Ahmadi AA, Polyak S Endoscopy/Surveillance in inflammatorybowel disease. Surg Clin North Am. 2007 Jun; 87(3):743-62

8. Modigliani R Endoscopic management of inflammatory boweldisease, Am J Gastroenterol. 1994 Aug; 89(8 Suppl):S53-65.Review

9. Tarrant KM, Barclay ML, Frampton CM, Gearry RB Perianaldisease predicts change in Crohns disease phenotype-results of apopulation-based study of inflammatory bowel disease phenotype.,Am J Gastroenterol. 2008 Dec; 103(12):3082-93

10. Abreu MT, Harpaz N Diagnosis of colitis: making the initialdiagnosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Mar; 5(3):295-301

11. Papadakis KA, Tabibzadeh S Diagnosis and misdiagnosis ofinflammatory bowel disease, Gastrointest Endosc Clin N Am. 2002Jul; 12(3):433-49

12. Rudolph WG, Uthoff SM, McAuliffe TL, Goode ET, Petras RE,Galandiuk S Indeterminate colitis: the real story. Dis ColonRectum. 2002 Nov; 45(11):1528-34

13. Buning Carsten, Lochs Herbert Conventional therapy forCrohns disease. In Inflammatory Bowel Dis., 2004 10:318-320

14. Greenberg G Antibiotics should be used as first-line therapy forCrohns disease. In Inflammatory Bowel Dis., 2004 10:318-320

15. Kane SV, Schoenfeld P, Sandobron WJ, Tremaine W, Hofer T,Feagan BG The effectiveness of budesonide therapy for Crohnsdisease., Aliment Pharmacol Ther. 2002 Aug; 16(8):1509-17. Review

16. Martinez-Montiel MP, Munoz-Yague MT Biologic therapies forchronic inflammatory bowel disease, Rev Esp Enferm Dig. 2006 Apr;98(4):256-91

care prezint o mare probabilitate a acurateii. Re-feritor la diagnosticul histopatologic, ghidurileacestea ridic urmtoarele ntrebri care vor trebuianalizate n studiile clinice evidence based: cteaspecte trebuie s fie prezente pentru a susine un

diagnostic ferm? Care este utilitatea de a cutadisplazia? Care este rolul histopatologiei n mana-gementul BII? Exist aspecte histopatologice cares fie utile n studiul activitii bolii?

Figura 2. Algoritm pentru tratamentul unei reacii acute sau ntrziate la perfuzie (24)

1. Trecerea la o vitez de perfuzie sczut se poate considera cu efecte secundare moderate

14 REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

17. Richart E, Garcia-Bosch O, Ordas I, Panes J Are we givingbiologics too late? The case for early versus late use., World JGastroenterol. 2008 Sep 28;14(36):5523-7. Review

18. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P et al Adalimumabfor maintenance of clinical response and remission in patients withCrohns disease: CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132:52-6

19. Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance JC, Thomse OO etal Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohnsdisease. N Engl J Med 2007; 357:239-250

20. Schreiber S, Renisch W, Colombel JF, Sandborn WJ et al Early Crohns disease shows high levels of remission to therapy withadalimumab: Sub-Analysis of CHRAM. Gastroenterology 2007;132:A147

21. Schreiber S, Hanauer SB, Lichtenstei GR et al Superiorefficacy of certolizumab pegol in eraly Crohns disease isindependent of CRP status. Gastroenterology 2007; 132:A510

22. Mackey AC, Green L, Liang LC, Dinndorf P at al Hepatospleni T cell lymphoma associated with infliximab use inyoung patients treated for inflammatory bowel disease. J PediatrGastroenterol Nutr 2007;44:265-267

23. Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, DHaens G, Baert F etal Withdrawal of immunosupperssion in Crohns disease treatewith schedulde infliximab maintenace: a randomiyed trial.Gastroenterology 2008; 134:1861-1868

24. Hommes DW, Oldenburg B van Bodegraven AA et al Guidelines for treatment with infliximab for Crohns disease, DutchInitiative on Crhon and Colitis (ICC). Neth J Med. 2006 Jul-Aug;64(7):219-29. Review

25. Caprilli R, Gassull MA, Escher JC et al Organisation.,European evidence based consensus on the diagnosis andmanagement of Crohns disease: special situations., Gut. 2006 Mar;55 Suppl 1:i36-58