Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018

Articole originale

IMPACTUL ACUMULĂRII AGE ASUPRA SUPRAVIEȚUIRII PACIENȚILOR ÎN PROGRAMUL DE DIALIZĂ

Mihaela Cujbă*

Compartimentul de nefrologie ­ Secția de Medicină internă Spitalul Municipal „Sfinții Doctori Cosma și Damian”, Rădăuți

1

* Adresă corespondență autor: Mihaela Cujbă, MD, PhD, Spitalul Municipal Sf. Doctori Cosma și Damian, Rădăuți, Suceava, E­mail: mihaela310@yahoo.com

Rezumat

Introducere. Produșii de glicare avansată (AGE) pot fi considerați bio­marker al stresului me­tabolic și oxidativ cumulate. Atât toxicitatea uremică cât și unele dintre metodele de dializă con­tribuie la creșterea stresului oxidativ, inducând alterări la nivel proteic ce contribuie la acu­mularea AGE. Rezultate. Cauzele de deces au fost împărțite în cauze cardio­vasculare, sepsis și alte cauze în care am inclus lipsa abordului vascular sau refuzul pacienților de a continua te­rapia de substituție a funcției renale. În lotul de pacienți dializați s­a remarcat un număr de 57 de decese reprezentând 18,7% din totalul pacienților. Cele mai multe decese s­au datorat sep­sisului (7,9%, n=24 pacienți), urmate de decesele de cauză cardio­vasculară (6,9%, n=21). În cazul unui număr de 12 pacienți (3,9%) s­a constatat o altă cauză de deces. Discuții. Rata mor­talităţii la pacienţii hemodializaţi este marcat crescută în pofida tuturor măsurilor dezvoltate pentru a îmbunătăţi supravieţuirea. BCV este cauza predominantă de mortalitate, iar acumula­rea AGE este asociată cu prezenţa acesteia la pacienţii în program de HD. Concluzii. Pre­dictori ai mortalității de orice cauză în grupul pacienților HD au fost vârsta, prezența afectării metabolice și a afectării cardio­vasculare la momentul includerii în studiu, iar la cei din grupul DPCA au fost nivelul AF cutanate, vârsta, pierderea funcției renale reziduale, pre­existența bo­lii cardio­vasculare și nivelul seric al CRP. Rezultatele obținute sunt surprinzătoare și net dife­rite față de datele din literatură, acest impact major al valorii AGE asupra mortalității cardio­vasculare la pacienții tratați prin DPCA nefiind menționat anterior. Cuvinte cheie: produși de glicare, dializa, hemodializă.

Summary

Introduction. Advanced glycation products (AGEs) can be considered as a bio­marker of cumu­lative metabolic and oxidative stress. Both uremic toxicity and some of the methods of dialysis contribute to the increase of oxidative stress, inducing alterations at the protein level that con­tribute to the accumulation of AGE. Results. The causes of death were divided into cardio­vascular causes, sepsis and other causes in which we included the lack of vascular approach or the patients refusal to continue the renal function replacement therapy. In the group of dialysis patients there were 57 deaths, accounting for 18.7% of the total patients. Most deaths were due to sepsis (7.9%, n = 24 patients), followed by deaths from cardiovascular causes (6.9%, n = 21). In the case of 12 patients (3.9%) another cause of death was found. Discussions. The

Introducere

Mortalitatea și morbiditatea de cauză cardio­vasculară sunt mult crescute la pacienții cu afectare renală și cei diabe­tici, comparativ cu populația

generală, non­renală, nondiabetică. Detecția timpurie a afectării cardio­vasculare la această populație cu risc este esențială pentru mana­gementul și supraviețuirea pacientului. Infla­mația, stresul oxidativ și disfuncția endotelia­lă sunt situații patologice obișnuite la pa­cienții cu diabet, boală cronică de rinichi și boală cardio­vasculară și au condus la cerce­tări amănunțite ale acestor căi în căutarea unor noi factori de risc. Produșii de glicare a­vansată (AGE) sunt un astfel de bio­marker al stresului metabolic și oxidativ cumulate. Atât toxicitatea uremică cât și unele dintre meto­dele de dializă contribuie la creșterea stresului oxidativ, inducând acele alterări la nivel pro­teic ce contribuie la acumularea AGE iar in­vestigațiile pe subiecți diabetici au demonstrat rolul pivotal al hiperglicemiei în creșterea ris­cului cardio­vascular, subliniind, astfel, im­portanța evaluării acestora.

Scopul studiului

Impactul parametrilor generali și ai acumu­lării AGE asupra prognosticului şi mortalităţii generale și de cauză cardio­vasculară a pa­cientului cu uremie cronică, în program de substituţie a funcţiei renale prin hemodializă sau dializă peritoneală continuă ambulatorie.

Material și metodă

În studiu au fost incluși și evaluați prin măsurarea AF cutanate, în intervalul ianuarie 2009 ­ aprilie 2013, 3 categorii de pacienți:

1. Pacienți diabetici (DZ), diagnosticați conform criteriilor stabilite de American Dia­betes Association (ADA), cu funcție renală

normală, evaluați periodic prin Ambulatoriul de nefrologie al Spitalul Clinic „Dr. C. I. Par­hon” și prin Centrul de Zi al Clinicii de Dia­bet, Nutriție și Boli Metabolice din cadrul Spitalului Clinic de Urgență „Sf. Spiridon” Iași;

2. Pacienți diagnosticați cu boală cronică de rinichi (BCR), stadiile 3­5, conform ratei de filtrare glomerulară (RFG), estimată prin intermediul formulei de calcul CKD­EPI, eva­luați prin Ambulatoriul de Nefrologie din ca­drul Spitalul Clinic „Dr. C. I. Parhon” Iași;

3. Pacienți cu boală cronică de rinichi ter­minală, aflați în program de substituție a func­ției renale prin hemodializă (HD) și prin dia­liză peritoneală continuă ambulatorie (DPCA) în cadrul centrului de dializă Fresenius Ne­phro Care Iași.

Criterii de includere în studiu:

­ Persoane cu vârsta peste 18 ani; ­ Persoane care au semnat consimțământul informat. Criterii de excludere din studiu:

­ Vârsta pacientului < 18 ani; ­ Refuzul de a participa; ­ Afecțiuni psihiatrice care ar putea afecta complianța pacientului; ­ Durata < 3 luni de la intrarea în program de dializă (pentru loturile de pacienți diali­zaţi); ­ Neoplazii în stadiul terminal, sau urmarea unui tratament chimioterapic în ultimele 12 luni; ­ Cicatrici, tatuaje, iritații, anomalii de pig­mentare prezente la nivelul antebrațului la care s­au efectuat măsurătorile; ­ Afecțiuni invalidante (afecțiuni neuro­de­generative); ­ Infecții sistemice; ­ Medicație curentă ce are capacitate de flu­orescență (chimioterapice) sau de a induce fotosensibilitate;

2

Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018

mortality rate in hemodialysis patients is markedly increased despite all measures developed to improve survival. BCV is the predominant cause of mortality, and the accumulation of AGE is associated with its presence in HD patients. Conclusions. Predictors of all­cause mortality in the HD patients group were age, presence of metabolic and cardiovascular impairment at the time of inclusion in the study, and for those in the DPCA group were skin AF level, age, loss of residual renal function, pre­ existence of cardiovascular disease and serum CRP level. The results obtained are surprising and markedly different from the literature data, this major im­pact of the AGE on the cardiovascular mortality in the patients treated with DPCA not men­tioned above. Keywords: glycation products, dialysis, hemodialysis.

­ Sindroame coronariene acute sau accidente vasculare cerebrale pe care pacientul le­a suferit în ultimele 3 luni; Pentru fiecare participant s­a completat o

fișă individuală de achiziție a datelor care se află atașată în anexa 1 și care conține:

a) Caracteristici demografice și clinice

­ Date personale (vârstă, sex);

­ Statutul de fumător – obținut prin com­pletarea unui chestionar de autoraportare, în urma căruia pacienții au fost împărțiți în:

­ fumător; ­ fost fumător – pentru cei abstinenți de mai mult de 6 luni; ­ nefumător. Parametrii antropometrici au fost obținuți

prin măsurare, de către cadrele medicale, spe­cial instruite, cu ajutorul unor aparate calibrate și standardizate. S­au măsurat greu­tatea și înălțimea și s­a calculat indicele de masă corporală (IMC) după formula: IMC = G (kg)/T2(m2).S­a stabilit diagnosticul de suprapondere

sau obezitate conform criteriilor OMS 2001 care apreciază statusul ponderal în funcție de valoarea IMC (tabelul I).

b) Date obţinute din consultarea documen­telor medicale ale pacienților

­ Boala de bază, cea care a condus la dez­voltarea BCR (diabet zaharat, hiperten­siune, nefropatii glomerulare, alte cauze); ­ Durata de la diagnosticul BCR până la in­cluderea în studiu, exprimată în luni;­ Numărul de luni petrecute în dializă, pen­tru loturile HD și PD, exprimată în luni; ­ Prezența afectării metabolice; ­ Durata în luni a DZ; ­ Prezența complicațiilor la nivel renal ale DZ: nefropatie diabetică;­ Diagnosticul de hipertensiune arterială (HTA) definită astfel: Pentru pacienții nediagnosticați anterior ­

prin măsurarea tensiunii arteriale cu ajutorul unui sfingomanometru standard cu mercur.

Toate determinările s­au efectuat după 5 mi­nute de repaus, cu pacientul în poziție șe­zândă, la membrul superior drept, la nivelul cordului. În funcție de valorile tensiunii arte­riale, după criteriile de diagnostic OMS ale HTA, considerăm:

Pentru TA sistolică:

≤ 139 mmHg – valori normale 140­159 mmHg – HTA grad I 160­179 mm Hg – HTA grad II ≥ 180 mmHg – HTA grad III

Pentru TA diastolică:

≤ 89 mm Hg – valori normale 90­99 mm Hg – HTA grad I 100­109 mm Hg – HTA grad II ≥ 110 mm Hg – HTA grad III.

Pentru pacienții diagnosticați anterior utili­zarea medicației cu viză antihipertensivă. Prezența HTA a fost înregistrată ca varia­

bilă binominală de tipul DA/NU. Documentarea afectării cardio­vasculare:

­ Insuficienţă cardiacă cronică (ICC) (clasele III, IV NYHA) ­ DA/NU; ­ Cardiopatie ischemică cronică documenta­tă clinic, electrocardiografic, ecocardiografic sau coronarografic (CIC)­DA/NU; ­ Boală cerebro­vasculară: Accident vascular cerebral/accident ischemic tranzitor ­ AVC/AIT DA/NU; ­ Boală vasculară periferică (BVP)­DA/ NU; utilizarea de medicație curentă care influen­țează funcția endotelială: ­ Blocanți ai sistemului renină­angiotensină­aldosteron (BSRA): utilizarea de inhibitori ai enzimei de conversie (IECA), blocanți ai receptorului angiotensinei II (Sartani); ­ Medicația antihipertensivă: β­blocanți, blo­canți ai canalelor de calciu; ­ Medicația hipolipemiantă: statine/fibrați, ­ Medicație hipoglicemiantă: Metformin, tia­zolidindione. c) Date de laboratorPentru toți pacienții incluși în studiu pro­

bele de laborator au fost recoltate în mo­mentul evaluării sau într­un interval de maxim 3 luni de la momentul măsurătorii. Pentru pa­cienții dializați probele au fost recoltate îna­intea ședinței de dializă, în cadrul bilanțului lunar paraclinic și au fost analizate conform tehnicilor standard de laborator. Principalii parametri de laborator pe care i­

am folosit în acest studiu sunt grupați după cum urmează:

­ parametri de evaluare ai statusului nutri­

3

Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018

Tabelul I. Criteriile de clasificare a obezității.

4

Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018

țional: PT (g/l), Alb (g/l), alături de IMC (kg/m2); ­ parametri de evaluare a controlului meta­bolic: glicemie a jeun (mg/dL), HbA1c (%); ­ parametri de evaluare a metabolismului li­pidic: Colesterol, HDLc, LDLc, trigliceri­de (mg/dL); ­ parametri de evaluare ai excreției urinare de albumină: * proteinurie apreciată semi­cantitativ, prin metoda bandeletei urinare (dip­stick): orice valoare (+ până la 4+) a fost interpretată ca PREZENT; * raport urinar proteinurie/creatinurie: ˃ 0,3 PREZENT, ˂ 0,3 ­ ABSENT; * proteinurie/24h: orice valoare cuantificată a fost definită ca PREZENT. ­ parametri de evaluare a funcției excretorii renale: uree (mg/dL), creatinină (mg/dL),

rata de filtrare glomerulară (RFG) estima­tă, calculată prin intermediul formulei CKD­EPI (www.MDRD.com) în funcție care pacienții au fost clasificați în stadii ale bolii cronice de rinichi sau de risc de dezvoltare a acesteia (tabelul II); ­ parametri de evaluare a anemiei Hb (g/dL). Pentru pacienții aflați în program de dializă

s­au evaluat suplimentar:

­ parametri de evaluare a metabolismului fosfo­calcic: CaT (mg/dL), P (mmol/L), PTH (pg/mL); ­ parametri de evaluare ai eficienței dializei: kT/V; ­ parametri de evaluare ai inflamației: feriti­nă, proteină C reactivă (CRP); ­ prezența infecțiilor cu virusuri cu tropism hepatic:

Hepatită virală C (HVC) – DA/NU, Hepatită virală B (HVB) – DA/NU.

Tabelul II. Clasificarea bolii cronice de rinichi.

Tabel III. Date descriptive ale perioadei de urmă­rire a pacienților din lotul analizat.

Figura 1. Box­plot reprezentând diferența semni­ficativă între duratele medii de urmărire a pa­cienților dializați, în funcție de metoda de dializă (p=0,000).

Rezultate

Lotul de pacienți dializați (n=304) a fost urmărit pe o perioadă de minim 6 luni de la încheierea perioadei de recrutare. Perioada medie de urmărire a fost de 30 (17) luni, cu un minim de 1 lună și cu un maxim 51 luni, a­ceastă perioadă fiind semnificativ mai mare la pacienții din grupul DPCA (46(24)) compa­rativ cu cei din grupul HD (29(15)) (p=0,000) (tabelul III și figura 1). Momentul ieșirii din studiu a fost definit ca

decesul pacientului. Cazurile pierdute din ur­mărire, fie datorită transferului la un alt centru de dializă, fie datorită efectuării unui trans­plant renal au fost definite ca cenzurate. 26 (8,6%) de pacienți din lotul total au fost cen­zurați, 14 (53,8%) dintre aceștia din grupul HD și 12 (46,2%) din grupul PD. Cauzele de deces au fost împărțite în cauze cardio­vas­culare, sepsis și alte cauze în care am inclus lipsa abordului vascular sau refuzul pacien­ților de a continua terapia de substituție a funcției renale. În lotul de pacienți dializați s­a remarcat un număr de 57 de decese re­prezentând 18,7% din totalul pacienților. Cele mai multe decese s­au datorat sepsisului (7,9%, n=24 pacienți), urmate de decesele de cauză cardio­vasculară (6,9%, n=21). În cazul unui număr de 12 pacienți (3,9%) s­a consta­tat o altă cauză de deces. Procentul de pacienți supraviețuitori la finalul perioadei de urmărire a fost de 72,7% (n=221) (tabelul IV și figura 2).

În ceea ce privește evoluția pacienților HD un procent de 6,9% (n=14) dintre cazuri au fost cenzurate. Procentul supraviețuitorilor a fost de 77,2% (n=156), a deceselor de cauză cardio­vasculară de 5,4% (n=11), a celor de­terminate de sepsis de 6,9% (n=14), iar a ce­lor produse de alte cauze de 3,5% (n=7). Ana­lizând cauzele de deces a pacienților din gru­pul DPCA s­a observat că acestea au fost de­terminate în proporții egale de afecțiuni car­

diovasculare și de sepsis la 9,8% (n=10) din­tre pacienți, 4,9% (n=5) din aceștia având altă cauză a decesului. Procentul supraviețuitorilor în grupul

DPCA a fost de 63,7% (n=65), iar a cazurilor cenzurate de 11,8% (n=12) (figura 3). Nu au fost diferențe semnificative între cele două metode (HD vs. DPCA) în ceea ce privește proporția deceselor de cauză cardio­vasculară (52,4% vs. 47,6%), a celor determinate de sepsis (58,3% vs. 41,7%) (p=0,186) sau alte cauze (58,3% vs.41,7%). În schimb, raportat la dimensiunea lotului mai mulți pacienți au fost pierduți din evidență din grupul DPCA comparativ cu grupul HD (p=0,012).

Nu s­au înregistrat diferențe între perioada de urmărire a diabeticilor, comparativ cu pa­cienții nediabetici, la analiza lotului întreg de pacienți dializați. Din grupul pacienților dia­betici 35 de pacienți reprezentând 62,5% au terminat perioada de urmărire, câte 8,9% (n=5) au decedat datorită sepsis­ului sau altor cauze, 7,1% (n=4) din cauze clasificate ca fi­ind cardio­vasculare, în timp ce 7 cazuri (12,5%) au fost cenzurate. În ceea ce privește pacienții nediabetici procentul supraviețuito­rilor a fost de 75% (n=186). Cazurile cenzu­rate reprezintă 7,7% (n=19), decesele de cau­ză cardio­vasculară 6,9% din cazuri, cele de­terminate de sepsis 7,7%, iar cele determinate de alte cauze de 2,8% (p=0,105) (tabelul IV, V și figura 4). Valoarea medie a AGE la pacienții decedați

de cauză cardio­vasculară (3,69±0,8 AU) a fost mai mare comparativ cu a celor a căror cauză de deces a fost sepsisul (3,64±1 AU), comparativ cu a pacienților care au supravie­țuit (3,57±0,7 AU) și a celor cu decese deter­minate de alte cauze (3,59±0,7 AU). Diferen­țele înregistrate între categorii nu au fost, însă, semnificative statistic (p=0,671). Nivelul seric al CRP­ului la pacienții cu deces de cauză car­dio­vasculară (7,45±9,1 AU) a fost mai mare

5

Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018

Figura 2. Analiza lotului de pacienți dializați la fi­nalul studiului.

Figura 3. Reprezentare grafică a supraviețuirii pa­cienților la finalul studiului.

decât al supraviețuitorilor (7,36±13,2 AU), dar mai redusă comparativ cu a pacienților de­cedați prin sepsis (27,83±42,9 AU). Dacă analizăm lotul din punct de vedere al

cauzei de ieșire din studiu s­au constatat dife­rențe semnificative ale mediei CRP între per­soanele decedate prin sepsis și cele cu deces de cauză cardio­vasculară (p=0,001), precum și între supraviețuitori și persoanele decedate prin sepsis (p=0,000) (tabelul VI, VII). La analiza prin curbe ROC a întregului

lotul de pacienți dializați, s­a observat că o creștere a nivelelor CRP sau AGE nu s­a asociat cu o creștere a riscului de deces de cauză cardio­vasculară (AUC=0,560; 95% IC:

6

Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018

Tabelul IV. Analiza pacienților din grupurile HD și PD la finalul studiului.

Tabelul V. Analiza pacienților dializați la finalul studiului în funcție de prezența afectării meta­bolice.

Figura 4. Reprezentare grafică a evoluției pacien­ților la finalul perioadei de urmărire, grupați în func­ție de prezența afectării metabolice.

0,450­0,670; p=0,393; respectiv AUC=0,578; 95%IC: 0,438­0,719; p=0,266). Nu s­a re­marcat nici asocierea nivelului AGE cu mor­talitatea de orice cauză (AUC=0,519; 95%IC: 0,424­0,614); în ceea ce privește CRP­ul, pe de altă parte, acesta s­a dovedit a fi predictor al decesului de orice cauză la pacienții diali­zați (AUC=0,683, 95%IC: 0,611­0,755, p= 0,000) (figurile 5a și b). Atunci când s­a analizat doar grupul de pa­

cienți HD, o creștere a valorii CRP sau a valo­rii AGE nu s­a asociat cu o creștere a ris­cului de deces de cauză car­dio­vasculară (AUC=0,534; 95%IC:0,400­0,668;p=0,732; respectiv AUC=0,491; 95%IC:0,307­

0,674; p=0,927). Nici în cadrul acestui grup nu s­a observat o asociere a valorii AGE cu mortalitatea de orice cauză (AUC=0,430; 95%IC: 0,311­0,550, p=0,233) însă nivelul seric al CRP­ului a fost predictor al decesului de orice cauză la pacienții din grupul HD (AUC=0,638, 95%IC:0,5440,733, p=0,018) (figurile 6a și b). Am analizat impactul AGE asupra mortali­

tății globale și în special de cauză cardiovas­culară pentru întregul lot și apoi separat pen­tru cele două grupuri de pacienți și în funcție de prezența comorbidităților.

7

Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018

Tabelul VI. Mediile nivelului seric al CRP­ului ale pacienților dializați.

Tabelul VII. Semnificația statistică a diferențelor mediilor CRP la pacienții dializați.

Figura 5a. Curba ROC a relației între AGE, CRP și decesele de cauză cardiovasculară.

Figura 5b. Curba ROC a relației CRP și decesele de cauză cardiovasculară.

Figura 6. a. Curba ROC a relației între AGE, CRP și numărul deceselor de cauză cardiovasculară;

Discuții

Cea mai frecventă cauză de deces la pa­cienții cu BCR terminală este BCV, 1/3 din decese datorându­se stopului cardiac, infarc­tului acut de miocard și aritmiilor cardiace (1). Unii dintre factorii de risc tradiţionali pentru populaţia generală par să fie aplicabili şi la pacienţii hemodializaţi, în timp ce alți factori nu se corelează cu boala cardio­vas­culară aterosclerotică la pacienții cu BCR (2). Factorii de risc netradiţionali, precum nivelul AGE, sunt asociaţi cu dezvoltarea complica­ţiilor pe termen lung al BCR terminale (3, 4). Rata mortalităţii la pacienţii hemodializaţi

este marcat crescută în pofida tuturor măsu­rilor dezvoltate pentru a îmbunătăţi supravie­ţuirea (1, 4, 5). BCV este cauza predominantă de mortalitate, iar acumularea AGE este aso­ciată cu prezenţa acesteia la pacienţii în pro­gram de HD (6, 7). Lotul nostru de pacienți dializați (n=304) a

fost urmărit pe o perioadă de minim 6 luni de la încheierea includerii în studiu. Perioada medie de urmărire a fost de 30 (17) luni, cu un minim de 1 lună și cu un maxim 51 luni, a­ceastă perioadă fiind semnificativ mai mare la pacienții din grupul DPCA (46(24)) compara­tiv cu cei din grupul HD (29(15)) (p=,000). Cauzele de deces au fost împărțite în cauze cardio­vasculare, sepsis și alte cauze în care am inclus lipsa abordului vascular sau refuzul pacienților de a continua terapia de substituție a funcției renale. În lotul de pacienți dializați s­a remarcat un număr de 57 de decese re­prezentând 18,7% din totalul pacienților. Cele mai multe decese s­au datorat sepsis­ului (7,9%, n=24 pacienți), urmate de decesele de cauză cardio­vasculară (6,9%, n=21). În cazul unui număr de 12 pacienți (3,9%) s­a consta­

tat o altă cauză de deces. Procentul de pacienți supraviețuitori la

finalul perioadei de urmărire a fost de 72,7%. Nu au fost diferențe semnificative între cele două metode (HD vs. DPCA) în ceea ce pri­vește ponderea deceselor de cauză cardio­vasculară (52,4% vs. 47,6%), a celor deter­minate de sepsis (58,3% vs. 41,7%) (p=0,186) sau alte cauze (58,3% vs. 41,7%). Studiile de follow­up pe termen lung au a­

dus argumente suplimentare că nivelele AGE cutanate sunt predictori puternici pentru su­pravieţuire la pacienţii HD (8), independent de alţi factori de risc deja stabiliţi. La analiza multivariată, AF cutanată a reieşit a fi un pre­dictor al mortalităţii mai puternic decât fac­torii de risc clasici, precum fumatul şi profilul lipidic. Explicația ar putea consta în faptul că AGE reprezintă stress­ul metabolic cumulativ, efectul mai multor căi metabolice şi factori de risc. În studiul nostru valoarea medie a AGE la

pacienții decedați de cauză cardiovasculară (3,69±0,8 AU) a fost mai mare comparativ cu a celor a căror cauză de deces a fost sepsisul (3,64±1 AU) comparativ cu a pacienților care au supraviețuit (3,57±0,7 AU) și a celor cu decese determinate de alte cauze (3,59±0,7). Diferențele înregistrate între categorii nu au fost, însă, semnificative statistic (p=0,671). Nu s­a remarcat nici asocierea nivelului AGE cu mortalitatea de orice cauză (AUC=0,519; 95%IC: 0,424­0,614). Atunci când s­a ana­lizat doar grupul de pacienți hemodializați, o creștere a valorii AGE nu s­a asociat cu o creștere a riscului de deces de cauză cardio­vasculară sau a mortalităţii de orice cauză. În grupul DPCA în schimb s­a observat o aso­ciere a valorii AGE cu mortalitatea de orice cauză (AUC=0,662; 95%IC:0,515­0,808, p=0,023).

8

Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018

Figura 6 b. Curba ROC a relației între AGE, CRP și numărul deceselor de orice cauză în grupul HD.

Figura 7. Curba ROC a relației între AGE, CRP și decesele de orice cauză la pacienții din grupul DPCA.

Curba ROC a arătat că o creștere a nive­lului AGE nu se asociază cu o creștere sem­nificativă a mortalității de cauză cardio­vas­culară la pacienții tratați prin DPCA (AUC 0,62, IC 95%, p=0,216), însă mortalitatea este mai mare la pacienții cu valori ale AGE peste valoarea medianei (p=0,024 Log­Rank). În analiza multivariată valorile AGE (HR

6,78:1,46­31,4, p=0,014), pre­existența afec­tării cardio­vasculare (HR 4,25:1,02­17,62,p=0,046) și valoarea colesterolului (HR 1,02:1­1,04, p=0,004) își păstrează semnifi­cația statistică fiind astfel predictori indepen­denți ai mortalității de cauză cardio­vasculară la acest grup. Funcția renală reziduală și vârsta nu sunt predictori independenți ai mor­talității după introducerea în modelul multi­variate (p=0,63 respectiv p=0,057). Dovezi suplimentare ale valorii clinice a AF cutanată au fost culese din studii followup. În studiile pe pacienţi transplantaţi renal, AF cutanată a fost un predictor puternic şi independent pen­tru mortalitatea de cauză cardio­vasculară la 3 ani (4, 9). Într­un studiu separat al pacienţilor dia­

betici cu funcţie renală normală în analiza multivariată s­a constatat că AF cutanată a în­locuit HbA1c, trigliceridele şi LDL colestero­lul ca predictori ai mortalităţii la 5 ani (9). În timp ce majoritatea studiilor susțin im­

portanța AGE în predicția mortalității, în spe­cial în rândul pacienților dializaţi, există și studii care infirmă puterea predictivă a AGE asupra mortalității (10, 11, 12, 13). Explicaţia ar putea consta în utilizarea unor tehnici di­ferite de măsurare a AGE, precum şi în faptul că, în cazul evaluărilor AGE serici, nivelul a­cestora poate varia considerabil în funcţie de distanţa faţă de momentul dializei, dietă, fu­mat (13, 14, 15). Există şi evidenţe care susţin că nivele mai ridicate ale AGE reflectă un sta­tus nutriţional mai bun și că ar putea fi aso­ciate cu o mai bună supravieţuire (10). Este nevoie de mai multe studii pe pacienţi

cu BCR în stadiile 3­5. Studiile prospective de mortalitate au arătat că nivelele AGE con­stituie un predictor puternic pentru supravie­ţuire, dar necesită confirmare în studii popu­laţionale mai extinse (3). Pacienţii cu diabet pot subestima sau chiar trece cu vedere o durere ischemică tipică, rezultând ischemie cronică nedureroasă sau infarct silenţios (16) şi o posibilă subestimare a numărului de eve­nimente cardio­vasculare. Într­un studiu al lui Meerwaldt pe 109 pa­

cienți aflați în program de HD, AF cutanată a fost măsurată non­invaziv cu un AGE­Reader la momentul iniţial, iar mortalitatea globală şi cea de cauză cardiovasculară au fost moni­

torizate prospectiv pe o perioadă de 3 ani (38,5% pacienţii HD au decedat). Analiza de regresie Cox a arătat că AF a fost un predictor independent al mortalităţii generale şi cardio­vasculare (OR pentru mortalitatea globală 3,9), şi la fel şi BCV pre­existentă (OR 3,1), proteina C reactivă (OR 1,1) şi albumina seri­că (OR 0,3). Analiza multivariată a arătat că 65% din variaţia AF ar putea fi atribuită e­fectelor vârstei, duratei dializei, prezenţei dia­betului zaharat, nivelului trigliceridelor şi pro­teinei C reactive. AF a fost de asemenea aso­ciată independent cu prezenţa BCV la mo­mentul iniţial (OR 8,8, p <0,001) (8). Schwedler și colab. (10) şi Busch şi colab.

(11) au raportat că AGE circulanţi nu prezic mortalitatea la pacienţii cu HD. Valoarea seri­că a AGE poate fi influenţată de modalităţile de dializă, de absorbţia din alimente si de fu­mat (13, 14, 15). O explicaţie alternativă este că valoarea serică a AGE poate să nu reflecte în mod adecvat acumulare tisulară a AGE (17). Mai mult, studiul arată o corelaţie între AF pielii şi mortalitate. Dacă aceste rezultate descriu o relaţie de cauzalitate trebuie decis prin intervenţii menite să reducă acumularea AGE. Deoarece AF a fost legată de acumu­larea AGE, studiul susţine impactul clinic im­portant al acumulării AGE în patogenia bolii vasculare şi este primul care arată puterea prognostică a acumulării AGE în insuficienţa renală.

Concluzii

1. Valoarea medie a AGE a fost mai ridi­cată în grupul HDF comparativ cu grupul HDc, însă diferența nu a atins pragul semnifi­cației statistice. S­a observat o corelație sem­nificativă între parametrii de estimare a efi­cienței dializei și timpul petrecut în dializă, cât și corelația negativă a acestuia cu valoarea AGE.

2. Media AGE a fost semnificativ mai ma­re la pacienții DPCA anurici comparativ cu cei cu diureză reziduală, subliniind importanța conservării funcției renale reziduale și a capa­cității de clearance al AGE la nivel renal.

3. În lotul de pacienți dializați, prezența proteinuriei și timpul petrecut în dializă au fost predictori independenți ai acumulării AGE explicând 9,8% din variația acestuia. În cazul pacienților HD, parametrii care pot pre­zice acumularea AGE au fost prezența DZ, a nefropatiei diabetice și valoarea PTH­ului, a­ceștia explicând 10,1% din variația AF cuta­nate; la cei tratați prin DPCA predictorii inde­pendenți ai acumulării AGE, explicând 23,3%

9

Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018

din variația acesteia, au fost persistența pro­teinuriei și durata afectării renale.

4. La cei în predializă vârsta și clearance­ul de creatinină au fost predictori independenți ai acumulării AGE explicând 21,8% din va­riația acestuia.

5. Analiza de regresie logistică arată că, la pacienții dializati analizaţi ca lot întreg, media AGE, valoarea albuminei și sexul masculin au fost predictori independenți ai afectării car­dio­vasculare, însă această semnificaţie nu se mai menţine la analiza pe grupuri în funcție de metoda de dializă.

6. În grupul de HD, predictori indepen­denți semnificativi pentru BCV au fost vârsta și prezența DZ, riscul pacienților HD și dia­betici de a dezvolta BCV fiind superior celor care nu au această importantă comorbiditate; pentru pacienții tratați prin DPCA, alături de vârstă, pierderea funcției renale reziduale, fu­matul și nivelul redus al albuminei au avut un impact semnificativ asupra BCV.

7. La pacienții în pre­dializă, atât factorii de risc cardio­vasculari clasici (fumat, profil lipidic), cât și nivelul AGE, nu au avut un e­fect independent semnificativ în predicţia BCV. În gupul de pacienţi diabetici, vârsta, prezența HTA, supraponderea și obezitatea morbidă sunt predictori independenți ai BCV.

8. La analiza de supraviețuire a pacienților dializați, s­a remarcat un procent de supra­viețuitori de 72,7% la finalul perioadei de ur­mărire. În cazul deceselor (18,7% din totalul pacienților), cele mai multe s­au datorat sep­sisului (7,9%), urmate de decesele de cauză cardio­vasculară (6,9%).

9. Valoarea medie a AGE la pacienții dece­dați de cauză cardio­vasculară a fost mai mare comparativ cu a celor a căror cauză de deces a fost sepsisul, comparativ cu a pacienților care au supraviețuit și a celor cu decese determi­nate de alte cauze. În analiza multivariată va­lorile AGE și pre­existența afectării cardio­vasculare sunt cei mai importanți predictori independenți ai mortalității de cauză cardio­vasculară.

10. La pacienții dializați vârsta, pre­exis­tența bolii cardio­vasculare și valoarea CRP sunt cei mai puternici predictor ai mortalității de orice cauză. În analiza multivariată doar colesterolul și prezența patologiei cardio­vas­culare s­au dovedit a fi predictori indepen­denți ai mortalității, crescând de 3 ori riscul de deces de cauză cardio­vasculară compara­tiv cu absența bolii la momentul includerii în studiu.

11. Predictori ai mortalității de orice cauză în grupul pacienților HD au fost vârsta, pre­zența afectării metabolice și a afectării cardio­vasculare la momentul includerii în studiu, iar la cei din grupul DPCA au fost nivelul AF cu­tanate, vârsta, pierderea funcției renale rezi­duale, pre­existența bolii cardio­vasculare și nivelul seric al CRP.

12. Rezultatele obținute sunt surprinzătoare și net diferite față de datele din literatură, a­cest impact major al valorii AGE asupra mor­talității cardio­vasculare la pacienții tratați prin DPCA nefiind menționat anterior.

Bibliografie

1. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ: Epide­miology of cardiovascular disease in chro­nic renal disease. J Am Soc Nephrol 1998; 9:S16­S23.

2. Stack AG, Bloembergen WE. Prevalence and clinical correlates of coronary artery disease among new dialysis patients in the United States: A cross­sectional study. J Am Soc Nephrol 2001; 12:1516­1523.

3. Meerwaldt R, Zeebregts C, Navis G, Hil­lebrands JL, Lefrandt J, Smit AJ. Ac cumulation of advanced glycation end pro­ducts and chronic complications in ESRD treated by dialysis. Am J Kidney Dis 2008; 53:138­150.

4. Kanbay M, Afsar B, Goldsmith D, Covic A. Sudden death in hemodialysis: an update. Blood Purif 2010; 30(2):135­145.

5. Lowrie EG, Lew NL. Death risk in hemo­dialysis patients: The predictive value of commonly measured variables and an eva­luation of death rate differences between facilities. Am J Kidney Dis 1990; 15:458­482.

6. Makita Z, Radoff S, Rayfield EJ, et al. Advanced glycosylation end products in patients with diabetic nephropathy. N Engl J Med 1991; 325:836 – 842.

7. Meerwaldt R, Hartog JW, Graaff R, et al. Skin autofluorescence, a measure of cumu­lative metabolic stress and advanced gly­cation end products, predicts mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2005; 16(12):3687­3693.

8. Meerwaldt R, Zeebregts C, Navis G, Hille­brands JL, Lefrandt J, Smit AJ. Accumu­lation of advanced glycation end products and chronic complications in ESRD treated by dialysis. Am J Kidney Dis 2008; 53:138­150.

9. Hartog JW, Gross S, Oterdoom LH et al. Skin­autofluorescence is an independent predictor of graft loss in renal transplant recipients. Tranplantation 2009; 87(7):1069–1077.

10

Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018

10.Schwedler SB, Metzger T, Schinzel R, Wanner C. Advanced glycation end products and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62(1):301­310.

11.Busch M, Franke S, Muller A, et al: Po­tential cardiovascular risk factors in chro­nic kidney disease: AGEs, total homo­cysteine and metabolites, and the C­reactive protein. Kidney Int 2004; 66:338­347.

12.Roberts MA, Thomas MC, Fernando D, Macmillan N, Power DA, Ierino FL. Low molecular weight advanced glycation end products predict mortality in asymptomatic patients receiving chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:1611­1617.

13.Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, Bu­cala R, Liu C, Buenting C, Heitmann K, Vlassara H. Orally absorbed reactive gly­cation products (glycotoxins): an environ­mental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:6474­6479.

14.Cerami C, Founds H, Nicholl I, Mitsuha­shi T, Giordano D, Vanpatten S, Lee A, Al Abed Y, Vlassara H, Bucala R, Cerami A. Tobacco smoke is a source of toxic reactive glzcation products. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:13915­13920.

15.Ienaga K, Nakamura K, Hochi T, et al. Crosslines, fluorophores in the AGE­rela­ted cross­linked proteins. Contrib Nephrol 1995; 112:42­51.

16.Nesto RW, Watson FS, Kowalchuk GJ, Zarich SW, Hill T, Lewis SM, Lane SE. Silent myocardial ischemia and infarction in diabetics with peripheral vascular di­sease: assessment by dipyridamole thal­lium­201 scintigraphy. Am Heart J 1990; 120:1073–1077.

17.Hricik DE, Wu YC, Schulak A, Friedlander MA. Disparate changes in plasma and tis­sue pentosidine levels after kidney and kidney­pancreas transplantation. Clin Transplant 1996; 10:568­573.

11

Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018

Copyright: © 2018 Jurnalul Medical de Bucovina. Acesta este un articol cu acces liber distribuit de www.jmbucovina.ro cu permisiunea nerestricționată pentru utilizarea, distribuția și reproducerea pe orice mediu, cu condiția ca autorul original și sursa să fie creditate.