DEZVOLTAREA SISTEMULUI NERVOS ŞI PLASTICITATEA CEREBRALĂ

1. Semnificaţiile noţiunii de plasticitate

Deşi interesul pentru principiile şi mecanismele plasticităţii neuronale a sporit în mod spectaculos în ultimii ani, recunoaşterea capacităţii sistemului nervos de a suferi modificări dinamice, traduse în schimbări de ordin structural şi funcţional, are o istorie mult mai lungă. În 1890, William James introducea pentru prima oară termenul de plasticitate comportamentală pentru a descrie orice modificare semnificativă a comportamentului. Iar în 1928 Ramon y Cajal recunoştea explicit importanţa modificărilor care au loc în sistemul nervos central, necesare "pentru a împiedica sau a modera degradarea graduală a neuronilor, pentru a învinge rigiditatea conexiunilor lor şi pentru a restabili căile nervoase normale, atunci când boala a dus la separarea centrilor nervoşi care erau intim asociaţi" (apud Cotman, Gomez-Pinilla şi Kahle, 1994).

Într-o reformulare modernă, se consideră că plasticitatea neuronală reuneşte modifcările observate, la nivel celular, în structura şi funcţiile sistemului nervos, modificări ce servesc plasticitatea comportamentală. (Black, 1995a).

Este deja stabilit faptul că în dezvoltarea timpurie are loc o continuă creştere şi modificare a conexiunilor interneuronale şi a celor dintre neuroni şi ţintele lor (Arenander şi de Vellis, 1994, Mathews, 1998). Cercetări recente demonstrează însă faptul că sistemul nervos are o capacitate remarcabilă de răspunsuri plastice care se păstrează pe tot parcursul vieţii: o plasticitate funcţională imediată, care este cuplată adesea cu modificarea structurală pe termen lung. Capacitatea de a-şi modifica propriile circuite, care se traduce în schimbări ale procesărilor de informaţie derulate în timp, îşi găseşte o exprimare subtilă şi specifică în remodelarea conectivităţii sinaptice de la vârsta adultă. Această formă subtilă de plasticitate poate apare ca răspuns la stimularea senzorială (de exemplu, îmbogăţirea mediului), poate fi corelatul neuronal al învăţării unei noi sarcini sau al memorării informaţiilor învăţate, şi poate fi asociată cu modificări fiziologice ciclice ale statusului organismului (cum ar fi modificări ale nivelului hormonal) (Cotman, Gomez-Pinilla şi Kahle, 1994, Mathews, 1998).

Pe de altă parte, pe lânga aceste condiţii normale în care se realizează formarea de noi sinapse la vârsta adultă, sistemul nervos central are şi capacitatea de a se reface în urma acţiunii unor stimuli traumatici sau a acţiunii unor boli neurodegenerative. (Cotman, Gomez-Pinilla şi Kahle, 1994, Wilkinson, 1998).

Este important de remarcat faptul că toate aceste forme de plasticitate se bazează pe mecanisme celulare şi moleculare comune, cum ar fi reglarea expresiei genice, activarea enzimelor ce sintetizează neurotransmiţători, reglarea factorilor de creştere neuronală, formarea de conexiuni neuronale, reglarea tăriei legăturilor neuronale, şi chiar reglarea supravieţuirii neuronale (Black, 1995a, Mathews, 1998). Din această cauză, înţelegerea mecanismelor celulare şi moleculare care stau la baza dezvoltării normale a sistemului nervos joacă un rol important în înţelegerea unor procese precum învăţarea, memoria sau refacerea în urma leziunilor (Black, 1995b).

2. Plasticitate şi dezvoltare

Se cunoaşte faptul că sistemul nervos este extrem de plastic în dezvoltare, putându-şi modifica morfologia, inclusiv tipul de celule, locaţia acestora şi modul in care sunt ele interconectate (Gazzaniga, Ivry şi Mangun, 1998). Cele mai dramatice schimbări au loc mai ales în timpul dezvoltării embrionare, când din câteva celule precursoare ia naştere un întreg

sistem nervos, compus din mii de neuroni de tipuri diferite, legaţi într-o reţea extrem de complexă.

Etapele dezvoltării sistemului nervosExistă patru mari stadii în procesul complex de dezvoltare a sistemului nervos (Mathews,

1998). Primul stadiu este cel al neurogenezei, în care celulelele precursoare se divid şi proliferează diferenţiat, dând naştere unor tipuri sau linii celulare diferite, procesul fiind dirijat de gene reglatoare. În acest mod apar, de exemplu, linii celulare care sunt caracteristice cortexului cerebral sau cerebelului; o diferenţiere ulterioară ar caracteriza apariţia celulelor piramidale şi a celulelor stelate în primul caz, respectiv a celulelor cerebelare gliale şi a celulelor Purkinje, în cel de-al doilea caz.

Cel de-al doilea stadiu este reprezentat de migraţia neuronilor de la locul lor de naştere la locaţia care le corespunde, conform planului global de organizare a sistemului nervos. Se consideră că această deplasare către poziţia corectă în interiorul structurii tridimensionale a sistemului nervos reprezintă un aspect crucial al dezvoltării neurale şi al realizării citoarhitectonicii sistemului nervos central.

În cel de-al treilea stadiu, după ce un neuron şi-a atins poziţia finală în interiorul sistemului nervos, trebuie să îşi creeze terminaţiile- axonii şi dendritele - cu ajutorul cărora să se poată conecta cu alţi neuroni şi prin care să poată recepta şi trimite informaţie. Acest stadiu este cunoscut sub numele de stadiul dezvoltării terminaţiilor (proceselor) neurale.

În sfârşit, în cel de-al patrulea stadiu, după ce un axon a atins un situs ţintă, trebuie să recunoască celulelele ţintei şi să poată forma conexiuni sinaptice. Acesta este stadiul formării sinapselor.

Toate procesele celulare şi moleculare care au loc pe parcursul acestor perioade de dezvoltare sunt guvernate de două tipuri de interdependenţă dinamică (Arenander şi de Vellis, 1994). Interdependenţa biologică dintre gene şi mediu se manifestă pe tot parcursul dezvoltării neuronale. Expresia sistematică a tiparului genetic creează, şi, în continuu, modifică mediul, la toate nivelurile sale de organizare ierarhică, de la cel celular la cel extern organismului. La rândul său, dispozitivul genetic are nevoie de feedback din partea mediului pentru a putea funcţiona corespunzător. De exemplu, un factor de creştere şi receptorul său pot activa o cale de semnalizare intracelulară, care să inducă expresia unei gene specifice. În acest fel, semnale multiple dinspre mediu şi numeroase procese celulare sunt corelate cu apariţia diversităţii fenotipice neurale.

Cealaltă formă de interdependenţă este cea dintre celulele neuronale şi celulele gliale. Cuplarea intimă a acestor două tipuri de celule reprezintă locusul major al interacţiunilor genetice şi epigenetice în determinarea funcţionării şi a dezvoltării morfologice, chimice şi electrice a sistemului nervos. Încă din anii '80 s-a putut demonstra că astrocitele conţin receptori pentru neurotransmiţători şi pot răspunde la semnalele neuronale (Magistretti, 1998). Cercetările recente se focalizează pe "traficul metabolic" dintre neuroni şi astrocite, şi pe rolul cheie jucat de cele din urmă în cuplarea activităţii sinaptice mediate de glutamat cu metabolismul glucozei.

Dezvoltarea postnatală a creierului umanPe parcursul dezvoltării postnatale au loc substanţiale modificări cantitative ale

creierului. Volumul acestuia creşte de patru ori de la naştere pâna la vârsta adultă. Această creştere nu este însă datorată unui număr sporit de neuroni. Cei mai mulţi neuroni sunt deja prezenţi în cea de-a şaptea lună de gestaţie (Rakic, 1995), iar migraţia lor este de asemenea desăvârşită prenatal. În schimb, are loc o dramatică creştere a numărului de dendrite şi de conexiuni sinaptice. De asemenea, fibrele nervoase sunt acoperite în mare măsură de teaca de mielină. Creşterea în mărime şi complexitate a arborizaţiilor dendritice poate fi pusă în

evidenţă cu ajutorul microscopului confocal; se poate vedea astfel cum dendritele devin în acelaşi timp mai specifice şi mai specializate. Cu ajutorul microscopului electronic se poate evidenţia o creştere, în paralel, a densităţii conexiunilor sinaptice (Johnson, 1997).

Cele mai rapide explozii în creştere şi densitatea maximă a sinapselor sunt atinse la diferite vârste de către arii corticale diferite. În cortexul vizual există o explozie rapidă de sinapse între 3 şi 4 luni, iar densitatea maximă a sinapselor, de aproximativ 150 % din nivelul de la adult, este atinsă între 4 şi 12 luni. Un curs similar îl cunoaşte şi cortexul auditiv primar. În schimb, deşi sinaptogeneza începe la acelaşi moment şi în cortexul prefrontal, densitatea sinapselor creşte mult mai lent şi nu atinge nivelul maxim înainte de 1 an (Huttenlocher, 1993).

În ceea ce priveşte mielinizarea, se cunoaşte faptul că ariile senzoriale se mielinizează înaintea ariilor motorii, iar ariile de asociaţie se mielinizează cel mai lent, procesul continuând şi în cea de a doua decadă a vieţii (Volpe, 1987).

Foarte interesant s-a dovedit a fi studiul activităţii metabolice cu ajutorul tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) (Chugani, Phelps şi Mazziotta, 1993). S-a demonstrat în acest fel că ratele metabolice cerebrale locale ale glucozei cunosc o distribuţie anatomică similară cu cea a adultului în jurul vârstei de 1 an. Valorile absolute ale consumului de glucoză sunt însă inferioare celor ale adultului la această vârstă; abia la doi ani se atinge nivelul metabolic adult. Creşterea ratei metabolismului nu se opreşte însă aici, încât la 4-5 ani, în unele arii corticale, ea atinge un nivel de 150% din valoarea caracteristică pentru adult. Abia în jur de 9 ani rata metabolismului scade din nou, atingând plafonul caracteristic pentru adult.

Două explicaţii au fost propuse pentru această spectaculoasă creştere a activităţii metabolice. Pe de o parte, s-a sugerat că numărul excesiv de procese dendritice şi de conexiuni sinaptice din copilărie ar solicita un consum crescut de glucoză pentru menţinerea potenţialelor de membrană. Pe de altă parte s-a avansat ideea că acest consum crescut de glucoză ar fi solicitat de cheltuieleile suplimentare suferite de oligodendrocite în cursul mielinizării.

Dezvoltarea postnatală a creierului cunoaşte şi o serie de modificări neuroanatomice şi neurofiziologice regresive, care se succed celor progresive. Studiile neuroanatomice cantitative au demonstrat că după perioada de creştere a densităţii sinaptice urmează o perioadă de reducere selectivă a acesteia. Momentul de reducere a densităţii sinaptice este şi el variabil pentru regiuni corticale diferite: în cortexul vizual densitatea sinaptică revine la nivelul caracteristic adultului între 2 şi 4 ani, în timp ce cortexul prefrontal atinge acest nivel abia între 10 şi 20 ani (Huttenlocher, 1993).

Se pare că nu numai la nivel structural este urmat acest pattern de creştere/descreştere, ci şi la nivelul moleculelor implicate în transmiterea şi modularea impulsului nervos. El a putut fi pus în evidenţă pentru următorii neurotransmiţători: glutamat, GABA (acid gamma-aminobutiric) şi serotonină (Benes, 1994).

Cristalizarea structurilor neuronale, o dată cu scăderea numărului de neuroni şi de sinapse, a fost asociată cu "sfârşitul perioadelor critice" de învăţare.

Dezvoltarea ariilor corticale: protohartă sau protocortex?O dispută care continuă în rândul celor ce studiază neurobiologia dezvoltării creierului

se referă la măsură în care structura şi funcţiile sale sunt prespecificate, adică sunt rezultatul unor interacţiuni celulare şi moleculare care ar avea loc înainte de acţiunea mediului.

Deoarece majoritatea adulţilor normali tind să aibă funcţii similare deţinute de regiuni similare ale cortexului, aşa cum demonstrează cercetările de neuropsihiologie (Botez, 1996), s-a avansat ipoteza că diviziunea creierului în arii structurale şi funcţionale ar fi prespecificată. Diferenţierea pe arii a cortexului s-ar datora astfel unei protohărţi (Rakic, 1995) determinate cu mult înainte de momentul naşterii.

Există însă şi posibilitatea ca doar arhitectura de bază să fie înnascută, în vreme ce patternurile de detaliu ale conectivităţii sinaptice să depindă de experienţa postnatală. Diferenţierea pe arii a cortexului cerebral ar fi, deci, produsul interacţiunilor cu mediul. Cu alte cuvinte, diferitele arii corticale ar proveni dintr-un protocortex nediferenţiat (O'Leary, 1989; Killackey, 1990).

Tot mai multe dovezi experimentale înclină către cea de-a doua ipoteză. Dacă structura laminară a creierului este în mare măsură specificată de interacţiuni celulare şi moleculare prenatale intrinseci, organizarea pe arii cerebrale este masiv influenţată de experienţa postnatală.

Plasticitatea corticală - dovezi experimentaleExperimentele efectuate pe diverse specii de animale au demonstrat că există o

cantitate surprinzătoare de dovezi în favoarea ipotezei unei echipotenţialităţi, cel puţin relative, neocorticale . Câteva din argumentele în favoarea acestei teze ar fi următoarele (apud Johnson, 1997):

1) Reducerea proporţiei inputului talamic către o regiune corticală, în dezvoltarea timpurie, influenţează mărimea subsecventă a regiunii respective. Dacă, prin intervenţie chirurgicală, la maimuţele macac nou-născute, se reduc cu 50% proiecţiile talamice către aria vizuală primară (aria 17), aria care în mod normal s-ar matura devenind aria 17 dezvoltă proprietăţi caracteristice ariei învecinate 18, care pare a se "extinde". Ceea ce înseamnă că cel puţin unele din caracteristicile specifice unei arii corticale sunt reglate de factori extrinseci (Rakic, 1988; Dehay et al., 1989; O'Leary, 1989).

2) Când inputurile talamice sunt "reconectate" la regiuni ale cortexului diferite de cele în care ele se proiectează în mod normal, noua regiune recipient dezvoltă anumite proprietăţi ale ţintei "normale" (cortexul auditiv poate să devină o reprezentare bidimensională a retinei, deci a reprezentărilor vizuale; Sur et al., 1988, 1990). Cercetări recente efectuate pe diverse specii de mamifere au demonstrat că, atunci când se activează doar calea acestor "reconexiuni" de către stimulii vizuali, animalul reuşeşte să interpreteze în mod corect stimulii ca fiind vizuali şi nu auditivi - deci noile tipuri de reprezentări pot ghida comportamentul animalului în mod normal.

3) Dacă o porţiune de cortex fetal este transplantată într-o nouă locaţie la un animal nou-născut, ea dezvoltă proiecţii caracteristice acestei locaţii, şi nu proiecţii caracteristice ţesutului de origine. De exemplu, ţesutul vizual transplantat, la şobolani, în regiunea senzoriomotorie preia reprezentările corespunzătoare inputului somatosenzorial (O'Leary & Stanfield, 1989) dezvoltând proiecţii către măduvă spinării, lucru care nu este caracteristic cortexului vizual. Invers, ţessutul senzoriomotor transplantat în cortexul vizual dezvoltă proiecţii către coliculul superior, ţintă subcorticală a cortexului vizual. Totuşi, ţesutul transplantat nu funcţionează în mod absolut identic cu ţesutul gazdă.

4) Atunci când ariile de locaţie ale unor funcţii corticale superioare suferă o ablaţie bilaterală în dezvoltarea timpurie (de exemplu, regiunea temporală care are ca sarcină primară recunoaşterea vizuală a obiectelor la maimuţe) regiuni aflate chiar la o distanţă considerabilă de locaţia originară pot să preia funcţia respectivă ( de exemplu, regiunile parietale care în mod obişnuit răspund de detectarea mişcării şi a orientării; Webster et al., 1995). Această capacitate plastică nu a putut fi pusă în evidenţă şi la maimuţe adulte, care rămân în urma intervenţiei cu un deficit serios în recunoaşterea obiectelor.

Astfel, s-a demonstrat că la baza plasticităţii comportamentale întâlnite la puiul de maimuţă pot sta atât mecanisme "locale", prin care se formează noi conexiuni cu zonele adiacente leziunii, cât şi reorganizări pe scară largă, conform cărora arii nonadiacente sunt recrutate pentru a servi o funcţie pentru care iniţial nu aveau decât o calificare minimală.

Toate rezultatele experimentale enumerate mai sus atrag atenţia asupra unui fapt important: chiar dacă există o capacitate de preluare a unor noi funcţii, care nu sunt în mod obişnuit caracteristice unei arii corticale date, plasticitate de acest tip este mult mai accentuată în perioadele timpurii de dezvoltare, şi scade progresiv o dată cu vârsta.

Dezvoltarea diferenţiată a cortexului umanCele mai semnificative modificări filogenetice apărute în dezvoltarea corticală a

primatelor par să constea în mărimea ţesutului cortical şi în nevoia unei perioade mai prelungite de dezvoltare. Chiar între om şi celelalte primate există o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte reglarea temporală a dezvoltării, dezvoltarea corticală postnatală la om fiind semnificativ mai lungă decât la primate. Această dezvoltare postnatală prelungită se referă la dezvoltarea laminară diferenţiată si la cea corticală regională, care sunt mult mai comprimate în timp la alte specii (Armstrong, 1990).

În cazul dezvoltării laminare diferenţiate, deşi majoritatea neuronilor corticali şi-au atins locaţiile corespunzătoare în momentul naşterii, patternul de creştere din profunzime spre suprafaţă se păstrează, în ceea ce priveşte numărul dendritelor, arborizaţiile acestora şi mielinizarea. La naştere, 60% din arborizaţiile dendritice sunt prezente în stratul 5 (profund) al cortexului vizual primar, faţă de doar 30% în stratul 3 (superficial).

În ceea ce priveşte dezvoltarea diferenţiată a regiunilor corticale umane, s-a demonstrat în mod clar că, de exemplu, cortexul vizual primar şi cortexul auditiv primar se dezvoltă mai rapid decât cortexul frontal. Această dezvoltare diferenţiată a cortexului cerebral nu a fost constatată la alte specii de primate (Rakic, 1995).

Dezvoltarea funcţională a creierului uman, investigată cu ajutorul PET (tomografia cu emisie de pozitroni) s-a dovedit, de asemenea, diferenţiată. Se pare că, la vârste mai mici de 5 săptamâni postnatal, consumul de glucoză este cel mai accentuat în cortexul senzorimotor, în talamus, în trunchiul cerebral şi în vermisul cerebelar. La 3 luni, se înregistrează creşteri considerabile în cortexul parietal, cel temporal şi cel occipital, în ganglionii bazali şi în cortexul cerebelar. Creşteri maturaţionale nu au fost sesizate în cortexul frontal şi în cel dorsolateral occipital până la aproximativ 6-8 luni (Chugani, Phelps şi Mazziotta, 1993).

Dezvoltarea diferenţiată, laminară şi regională, observată la om stă la baza asocierilor care se fac între modificările neocorticale şi achiziţiile graduale de ordin perceptual, motor şi cognitiv (Johnson, 1997).

3. Plasticitate şi regenerare

Studierea capacităţii sistemului nervos de a se reface în urma acţiunii unor stimuli traumatici sau a unor boli neurodegenerative reprezintă o provocare pentru ştiinţa acestui sfârşit de secol. Progresul ultimilor ani permite deja, la modul realist, gândirea unor strategii de aplicare a principiilor şi metodelor din cercetarea fundamentală la intervenţii clinice pe subiecţi umani. Acesta este cazul unor boli neurologice precum accidentele cardiovasculare, epilepsia, boala Alzheimer, boala Parkinson, scleroza multiplă (Price, 1999).

Moartea neuronală şi mecanismele saleÎnainte de a trece în revistă mecanismele regenerative cunoscute până în prezent, este

necesar să ne oprim asupra caracteristicilor degenerării sistemului nervos. Punctul terminus al acestui proces îl reprezintă moartea neuronilor. Cercetări actuale demonstrează că moartea neuronală se poate produce prin două mecanisme: necroza şi apoptoza (Crăciun et al., 1999, Lee, Zipfel & Choi, 1999).

Se consideră că necroza este o moarte celulară accidentală, datorată unor grave alterări de mediu, ce pot include hipertermia, hipoxia, ischemia, prezenţa substanţelor toxice, traumatismul celular direct. În consecinţă, are loc inflamarea celulei şi a organitelor sale, urmată de disoluţia organitelor, ruptura membranei celulare şi eliminarea conţinutului celulei în spaţiul extracelular.

În schimb, apoptoza este o formă de moarte celulară programată genetic, care se produce cu inflamarea minimă a celulei; celula se fragmentează în aşa-numiţii "corpi apoptotici", formaţiuni delimitate de membrana plasmatică, ce conţin organite celulare intacte şi fragmente de ADN. Aceste fragemente sunt apoi fagocitate de celulele vecine. Dacă în cazul necrozei celulele vecine sunt afectate negativ de procesele inflamatorii care se produc, în cazul apoptozei ele profită de pe urma acestui proces de "reciclare" a materialului celular.

S-a demonstrat că, la doze mici ale factorilor nocivi, se poate declanşa rularea acestui program de "sinucidere celulară" programată genetic. Aşadar răspunsul genetic nu este "rupt" total de acţiunea stimulilor externi. Se sugerează chiar că, în cazul accidentelor vasculare ischemice, apoptoza poate merge în paralel cu necroza, predominanţa unui proces ssau a altuia fiind determinată de severitatea accidentului, maturitatea neuronală, suportul trofic (scăderea concentraţiei factorilor neurotrofici decalnşează apoptoza) , concentraţia de calciu intracelular (Lee, Zipfel & Choi, 1999).

Care este semnificaţia distincţiei între cele două tipuri de moarte neuronală?Din punct de vedere strict pragmatic, precizarea mecanismului care acţionează cu

predilecţie în cazul unei boli neurologice poate duce la o schemă de intervenţie care să blocheze lanţul cauzal caracteristic declanşării acesteia.

Pe de altă parte, revenind la chestiunile legate de creierul aflat în dezvoltare, s-a demonstrat că apoptoza intervine în dezvoltarea embrionară şi fetală, fiind implicată în remodelarea ţesuturilor. Este foarte posibil ca să fie, deci, responsabilă şi de "eliminarea balastului" neuronal, proces care intervine în perioada postnatală. Deoarece, după cum am văzut, ariile corticale umane prezintă o dezvoltare neuronală (progresivă şi) regresivă asincronă, putem pune acest lucru pe seama unui ceas biologic, care dictează în ce moment anume este acţionat "întrerupătorul genetic" care declanşează apoptoza. Se poate oferi în acest fel un răspuns provocării conexioniste (Plunkett et al., 1997), care pune la îndoială validitatea mecanismelor maturaţionale în explicarea perioadelor critice de dezvoltare, în virtutea faptului că aceste perioade "variază foarte mult de la un domeniu la altul". Fără a comite eroarea echivalării unui domeniu specific de cunoştinţe cu procesele care au loc la nivelul unei anumite arii cerebrale, vom admite totuşi că perioada de plasticitate maximă a unei arii cerebrale determină condiţiile de posibilitate ale achiziţiei reprezentărilor pe care le susţine. Iar cum plasticitatea maximă este "eşalonată" în timp, pentru arii corticale diferite, şi perioadele optime de achiziţie a reprezentărilor care sunt susţinute de aceste arii - în condiţiile unui sistem nervos normal - vor fi, la rândul lor, eşalonate în timp.

Regenerarea în SNCÎn sens larg, regenerarea se referă la diferitele modalităţi ale plasticităţii neuronale

care intevin în refacerea funcţională directă a sistemului nervos central, precum şi în reducerea degenerării neuronale.

În accepţiunea sa restrânsă, regenerarea este mecanismul prin care înşişi axonii care au fost lezionaţi sunt capabili de creştere şi refacere a conexiunilor originare. Acest proces de refacere a fibrelor axonice este stimulat de prezenţa celulelor Schwann şi a unor proteine din matricea extracelulară, precum laminina, şi este stopat de factori inhibitori ai creşterii terminaţiilor neuronale, asociaţi mielinei şi produşi de oligodendrocite. Deşi creşterea spontană a neuronilor în SNC al mamiferelor este de doar câţiva milimetri în aria lezată, manipularea experimentală a mediului extraneuronal a demonstrat capacitatea surprinzătoare de elongare a neuronilor. Axoni centrali lezionaţi, ataşaţi unor nervi periferici, au crescut foarte mult, demonstrându-se în acest fel că regenerarea este dependentă mai mult de mediul non-neuronal decât de corpurile celulare de origine (Aguayo et al., 1991).

Un alt mecanism regenerativ este cel prin care axonii neuronilor neafectaţi formează noi ramificaţii (sprouting), care substituie terminaţiile neuronilor distruşi, fapt care se traduce în formarea de noi sinapse. Sinaptogeneza reactivă presupune tocmai formarea, ca răspuns la acţiunea unor stimuli lezionari, a unor conexiuni sinaptice noi, în imediata apropiere, dar şi la distanţe considerabile de locul leziunii. Aceste mecanisme compensatorii, prin care sistemul nervos încearcă să îşi păstreze integritatea funcţională, s-ar părea că presupun reactivarea unor mecanisme care operează în dezvoltarea timpurie (Cotman, Geddes & Kahle, 1990). Aceste mecanisme includ alterarea expresiei genice şi creşterea sintezei de proteine citoscheletice tubulare (forma fetală a -tubulinei) şi de proteine asociate microtubulilor (tau şi MAP-2).

Sinaptogeneza reactivă nu este însă lipsită de costuri. De exemplu, în cazul bolii Alzheimer se produce o masivă degenerare a cortexului entorinal, loc de origine al unor proiecţii excitatorii majore către girusul dinţat din hipocampus (stratul molecular extern). Probabil pentru a compensa lipsa acestor proiecţii, se dezvoltă ramificaţii aferente colinergice dinspre septumul median şi hilul hipocampic, care ajung în zona denervată. Plăcile senile, caracteristice bolii Alzheimer, se formează tocmai de-a lungul ariilor de interfaţă dintre degenerare şi formarea de noi arborizaţii neuronale (Cotman, Geddes & Kahle, 1990, Cotman, Gomez-Pinilla şi Kahle, 1994).

Cercetări recente au sugerat faptul că sinaptogeneza reactivă ar putea fi cauza hiperexcitabilităţii neuronale, traduse în declanşarea de crize epileptice; lezionarea sau scleroza hipocampusului ar duce la reorganizarea axonală în stratul molecular intern al girusului dinţat, cu formarea unor circuite excitatorii recurente de către axonii celulelor granulare, care se suprapun peste stratul molecular (McNamara, 1999). Un astfel de mecanism ar fi important în contextul explicării encefalopatilor infantile sechelare, la care ne vom referi în continuare, care adesea cuplează leziunile SNC cu apariţia anumitor tipuri de epilepsie.

În fine, un alt mecanism neuroregenerativ îl reprezintă amplificarea activităţii factorilor neurotrofici. S-a constatat că această intensificare se înregistrează atât în ţesutul lezionat, cât şi în fluidul din jurul leziunii. Factorii neurotrofici joacă un rol important în formarea de noi arborizaţii axonale şi dendritice, precum şi în mitoza celulelor non-neuronale, de tipul astrocitelor şi al celulelor microgliale arborizaţii neuronale (Cotman, Geddes & Kahle, 1990). Prin manipularea factorilor neurotrofici , cuplată cu transplantul de ţesut nervos, se încearcă în momentul de faţă noi strategii terapeutice experimentale, de exemplu în boala Parkinson (Dunnett & Bjrklund, 1999).

Din cele prezentate rezultă că plasticitatea este un proces ubicuu în sistemul nervos central (animal şi) uman. Chiar dacă tabloul explicativ se complică, o dată cu descoperirea la fiecare nivel a noi factori şi mecanisme ale plasticităţii, suntem de părere că o atitudine dogmatică de negare a relevanţei acestora nu se mai justifică, faţă cu progresele din ştiinţa acestui sfârşit de secol şi de mileniu. Dimpotrivă, după cum s-a arătat deja, noile strategii

terapeutice exploatează din ce în ce mai mult aceste date furnizate de cercetarea fundamentală.

Cadrul delimitat de abordarea plasticităţii ni se pare relevant, în mod deosebit, în studiul acelei categorii de tulburări generate la intersecţia sistemului nervos în dezvoltare cu procese degenerative şi mecanisme regenerative plastice intrinseci.

Fragment din articolul “Intre maturare si regenerare: plasticitatea sistemului nervos in tulburarile de dezvoltare”- Benga, O. Cognitie, Creier, Comportament, vol. III, nr. 1-2, 1999.