ANTIPARKINSONIENE

Ganglionii bazali = nc.caudat + putamen + globus pallidus + claustrum + substanta neagra +

nc.subtalamic => facilitarea miscarilor voluntare si inhibarea celor involuntare.

Mecanismul fiziopatologic al bolii Parkinson este reprezentat de deficitul de dopamina din

corpul striat fapt demonstrat si prin metode farmacologice. De exemplu, blocarea receptorilor

dopaminergici prin administrarea de neuroleptice determina aparitia unui sindrom parkinsonian.

La nivelul corpului striat se considera ca exista un echilibru dinamic intre dopamina si

acetilcolina, echilibru responsabil de efectuarea corespunzatoare a miscarilor voluntare.

• Dezechilibrarea acestui sistem in sensul scaderii activitatii dopaminergice

comparativ cu cea colinergica determina aparitia bolii Parkinson.

• Deficitul colinergic determina aparitia coreei Huntington.

Pornind de la aceasta teorie, tratamentul bolii Parkinson trebuie sa refaca echilibrul dintre

activitatea dopaminergica si cea colinergica. Acest lucru poate fi realizat prin 2 metode:

- cresterea activitatii dopaminergice care poate fi obtinuta prin cresterea disponibilului

de dopamina sau prin stimularea receptorilor dopaminergici

- scaderea activitatii colinergice – prin blocarea receptorilor colinergici de la acest

nivel.

Se prefera cresterea activitatii dopaminergice deoarece scaderea activitatii colinergice nu

este la fel de eficace.

Cea mai simpla solutie ar fi administrarea de dopamina dar aceasta nu trece BHE.

În tratamentul bolii Parkinson se folosesc mai multe clase de medicamente:

Boala Parkinson se prezinta ca un sindrom hiperton

hipokinetic care se datoreaza distrugerii idiopatice a

neuronilor dopaminergici din corpul striat. Se manifesta

prin hipertonie generalizata a musculaturii striate,

hipokinezie cu efectuarea dificila a miscarilor voluntare,

tremor de repaus care dispare in timpul miscarilor

voluntare, hipomimie, tulburari de echilibru.

1. precursori de dopamina Levodopa

2. inhibitori ai metabolizarii dopaminei – IMAO Selegilina

3. ICOMT Entacapona

4. Medicamente care cresc eliberarea sinaptica de

dopamina

Amantadina

5. Agonisti ai receptorilor dopaminergici Bromocriptina

6. antagonisti ai receptorilor muscarinici care

prezinta selectivitate mai mare fata de receptorii

muscarinici cerebrali

Trihexifenidilul,

benztropina,

difenhidramina

LEVODOPA – este un precursor la dopaminei care patrunde la nivelul creierului prin intermediul

unui transportor pentru aminoacizi. La nivelul creierului levodopa este decarboxilata

transformandu-se in dopamina.

FC – levodopa se absoarbe rapid de la nivelul intestinului dar din pacate doar 1-2% din levodopa

absorbita ajunge la nivelul creierului, 98% este metabolizata in periferie la nivelul sinapselor

dopaminergice si adrenergice fiind transformata in dopamina, noradrenalina si adrenalina. Acest

fapt face ca levodopa sa prezinte importante reactii adverse sistemice de tip adrenergic: tahicardie,

aritmii, cresterea consumului de oxigen al miocardului si hipotensiune arteriala prin actiune asupra

unor receptori dopaminergici periferici.

Pentru a depasi aceste incoveniente levodopa se asociaza cu carbidopa/benserazida – substante

care inhiba dopadecarboxilaza dar nu traverseaza BHE.

Inhibandu-se dopadecarboxilaza in periferie, creste si proportia de levodopa care ajunge la nivel

cerebral, de la 2% la 10% ceea ce permite scaderea cantitatilor de levodopa administrate cu

aproximativ 70%.

FD – levodopa in asociere cu carbidopa/benserazida corecteaza toate manifestarile bolii Parkinson.

Efectul este vizibil dupa aproximativ 2 saptamani si este maxim dupa 2 luni de tratament.

Dupa 3-4 ani de tratament eficacitatea levodopei scade progresiv pana la disparitie. Acest fapt se

explica prin continuarea distrugerii neuronilor dopaminergici deoarece levodopa nu opreste acest

proces.

In fazele avansate ale bolii levodopa amelioreaza spectaculos simptomatologia bolii dar pe o

perioada foarte scurta urmata de revenirea manifestarilor bolii. Acest fenomen poarta

denumirea de „on-off” si dispare prin cresterea numarului de doze fara a se creste doza totala

pe 24 de ore. De asemenea se pot asocia IMAO.

R.adverse – se datoreaza stimularii exagerate a receptorilor dopaminergici periferici si centrali.

Stimularea receptorilor dopaminergici periferici determina:

• hipotensiune ortostatica

• tahicardii, aritmii

• cresterea consumului de oxigen al miocardului.

Aceste reactii apar mai rar in conditiile asocierii levodopei cu inhibitori de dopadecarboxilaza.

Stimularea receptorilor dopaminergici centrali determina:

- foarte frecvent greata si varsaturi prin receptorii dopaminergici din zona

chemoreceptoare trigger – nu pot fi tratate cu antivomitive deoarece aceste anuleaza

efectul antiparkinsonian al levodopei.

- Dozele mari pot produce miscari coreo-atetozice, psihoze.

Levodopa este contraindicata la pacientii cu boli cardiace, psihoze si melanom caruia ii

favorizeaza dezvoltarea.

SELEGILINA

Inhiba MAO-B – enzima responsabila de degradarea dopaminei si creste disponibilul de

dopamina la nivelul corpului striat avand efect antiparkinsonian.

Selegilina se utilizează fie în formele uşoare şi moderate de boală ca tratament de primă

intenţie, în ideea încetinirii evoluţiei bolii, fie se asociază ulterior la levodopa când efectul acesteia

începe să diminueze, pentru potenţarea efectului levodopei.

Este mai putin eficace decat levodopa si se foloseste doar in formele usoare si moderate de

boala. Se poate folosi in stadiile avansate ale bolii in asociere cu levodopa careia ii potenteaza

efectele antiparkinsoniene.

Administrata in monoterapie, efectul antiparkinsonian se mentine o perioada mai lunga

comparativ cu levodopa.

Pe de altă parte însă există unele studii care arată că efectul selegilinei se meţine pe o

perioadă de timp mult mai lungă (mai mulţi ani) decât efectul levodopei. Aceasta a permis lansarea

unei ipoteze conform căreia distrugerea neuronilor dopaminergici cerebrali ar fi datorată în boala

Parkinson produşilor de metabolism ai dopaminei şi din aceste considerente, selegilina, care

împiedică metabolizarea dopaminei, ar încetini evoluţia bolii.

R.adverse

Este bine suportata avand reactii adverse asemanatoare cu cele determinate de levodopa dar mai

putin intense. La doze mari isi pierde selectivitatea si blocheaza si MAO-A avand aceleasi reactii

adverse ca IMAO folosite ca antidepresive.

ENTACAPONA

Inhiba COMT crescand disponibil de dopamina in fanta sinaptica. Se foloseste in asociere cu

levodopa pentru ameliorarea fenomenului on-off.

BROMOCRIPTINA

Este un agonist al receptorilor D2. Are proprietati antiparkinsoniene asemanatoare

levodopei dar de intensitate mai redusa.

Reactiile adverse sunt asemanatoare levodopei dar mai putin exprimate. Cel mai frecvent

produce hipotensiune ortostatica prin stimularea receptorilor dopaminergici periferici.

Nu este de prima alegere in boala Parkinson. Se mai foloseste in endocrinologie pentru

scaderea secretiei de prolactina.

AMANTADINA

Este o amina triciclica care are efect antiparkinsonian prin cresterea eliberarii de dopamina

in fanta sinaptica. Efectul antiparkinsonian este de intensitate redusa si dispare dupa luni de

tratament. Amantadina este mai folosita ca antiviral in tratamentul gripei.

TRIHEXIFENIDILUL si alte antimuscarinice (benztropina, difenhidramina)

Influenteaza in special hipertonia si mai putin tremorul si hipokinezia. Se foloseste ca

adjuvant la medicatia dopaminergica cand este necesara o scadere suplimentara a hipertoniei.

Se foloseste de obicei pentru tratamentul sindroamelor extrapiramidale produse de

neuroleptice pentru ca nu anuleaza efectul antipsihotic al acestora.

Reactiile adverse sunt cele caracteristice parasimpatoliticelor: uscaciunea gurii, tahicardia,

agravarea glaucomului, favorizarea globului vezical la pacientii cu adenom de prostata.

Alte anticolinergice utilizate în tratamentul bolii Parkinson şi sindroamelor parkinsoniene

sunt benzotropina şi difenhidramina. În afară de anticolinergicele propriu-zise pot avea acelaşi

tip de efecte antiparkinsoniene şi unele antidepresive triciclice care prezintă proprietăţi

antimuscarinice, cum ar fi, de exemplu, imipramina. Este posibil ca în cazul unor antidepresive

triciclice, pe lângă blocarea receptorilor muscarinici, să intervină de asemenea creşterea

disponibilului sinaptic în dopamină prin împiedicarea recaptării neurotransmiţătorului din fanta

sinaptică. Asocierea de astfel de antidepresive în tratamentul bolii Parkinson, dacă bolnavii

parkinsonieni prezintă şi fenomene depresive, este considerată în general bine venită.