CAPITOLUL IDIABETUL ZAHARATDiabetul zaharat este o afeciune cronic caracterizat printr-o tulburare complex n reglarea metabolismului energetic al organismului, care afecteaz deopotriv utilizarea glucidelor, lipidelor i proteinelor, precum i celelalte metabolisme. Se caracterizeaz prin creterea glucozei in snge peste valorile normale ( 80-1 lOmg % ), cu sau fr eliminarea ei prin urin. Boala fiind cronic i in acelai timp progresiv necesit o monitorizare permanent, ntruct netratat la timp sau incorect tratat, poate conduce la instalarea rapid a unor complicaii acute ( coma diabetic ), ce pun viaa in pericol imediat sau instalarea lent a unor complicaii cronice care scad durata si calitatea vieii. Frecvena bolii creste odat cu vrsta, dar boala poate s apar i la copil. In Romnia diagnosticul de diabet este pus la 1-2% din populaie, indiferent de sex, dar variind in funcie de zonele geografice. ntreaga lume se confrunt cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorat occidentalizrii modului de via, mbtrnirii populaiei, urbanizrii, care au drept consecine modificri ale alimentaiei, adoptarea unui stil de via sedentar i dezvoltarea obezitii. Diagnosticarea i tratamentul precoce reprezint strategia propus pentru minimalizarea acestor efecte.CLASIFICAREExist mai multe tipuri de diabet zaharat: Diabet zaharat tip 1 - este tipul de diabet care apare cel mai frecvent la copii sau tineri i se caracterizeaz printr-o distrugere de ctre sistemul imunitar a celulelor pancreatice care secreta insulin ; persoanele cu diabet zaharat tip 1 produc putina sau deloc insulin si necesit injecii cu insulin pentru a supravieui. Diabet zaharat tip 2 - este tipul de diabet zaharat care apare cel mai frecvent la vrst adult; aceste persoane produc insulin, dar ea nu poate fi utilizat corect de ctre esuturi; o modificare in stilul de viaa in scurt timp de la declanarea diabetului ( slbit, alimentaie sntoas etc.) poate duce la regresia bolii Diabet zaharat gestaional - este tipul de diabet care apare in timpul sarcinii; adesea revine la norma! dup sarcin, dar trebuie inut sub observaie; pacienta are apoi risc cu 50% mai mare sa dezvolte un diabet zaharat tip 2 ;se trateaz cu regim alimentar si insulin deoarece in timpul sarcinii nu se iau antidiabetice orale.PREDISPOZIII I FACTORI DE RISC Se motenete diabetul zaharat ?Mecanismul prin care se motenete diabetul zaharat insulino dependent nu este desluit iar predispoziia pare a fi mai mult o cauza permisiv dect una cauzal. Exist factori care cresc probabilitatea apariiei diabetului la descendeni i dintre eiputem meniona : apariia diabetului nainte de vrsta de 10 ani; prezena bolii non-insulino dependente la un printe creste riscul dezvoltrii diabetului insulino-dependent la urmai; pentru diabetul prin mecanism autoimun riscul este mai mare dac tata are diabet dect dac mama are boala.Este de menionat faptul c studiile pentru depistarea mecanismelor de transmitere ereditar sunt ncurajatoare pentru prinii diabetici care doresc s aib copii.Pentru diabetul non-insulino-dependent agregarea familiala este mai frecvent iar factorul patogenic implicat este obezitatea.Ce factori mai pot influenta apariia diabetului?S-a sugerat implicarea viruilor n apariia diabetului zaharat iar cele mai frecvent nominalizate sunt episoadele de: oreion, hepatit ,mononucleoz infecioasa, rubeola congenital i infecii cu virusul coxsackie. Dei teoria viral este atrgtoare trebuie s menionm faptul c dovada serologic a infeciei virale recente la diabetici este neconcludent.Asocierea cu alte endocrinopatii autoimune: insuficiena suprarenala, tiroidita Hashimoto.1.1. SCREENING I DIAGNOSTICPrincipii standard Fiecare serviciu de sntate public trebuie s analizeze necesitatea unui program de depistare activ a persoanelor diabetice nediagnosticate, n funcie de prevalena acestora i de resursele disponibile. Screening-ul se adreseaz unor categorii de persoane care asociaz o serie de factori de risc diabetogeni.Categoriile de persoane la risc propuse pentru screening:-Persoanele cu antecedente eredocolaterale de diabet zaharat;Persoanele obeze, mai ales cele cu obezitate abdominal;-Femei cu istoric de diabet gestaional sau macrosomie;-Vrsta peste 50 ani;-Persoanele hipertensive;-Persoane cu dislipidemie; mai ales persoanele cu trigliceride >250 mg/dl i cu HDL- colesterol 126 mg/dl n absena simptomatologiei sau se efectueaz TTGO, dac glicemia bazal este > 1 lOmg/dl i < 126mg/'dl.

Conform Clasificrii OMS, IGT este definit prin nivel nediabetical glicemiei bazale ( 2mg/dl).Sulfonilureele se utilizeaz ca monoterapie la pacienii cu diabet zaharat tip II normoponderali, precum i n combinaie cu inhibitori de a-glucozidaz, metformin, tiazolidindione,insulin.Noile recomandri ale Federaiei Germane de Diabet DDG (Deutsche Diabetes- Gesellschaft) recomand utilizarea de prim intenie a glibenclamidului la pacienii normoponderali, la care schimbarea stilului de via nu a dus la atingerea intelor terapeutice. In cazul eecului monoterapiei cu glibenclamid, se recomand asocierea cu inhibitori de a-glucozidaz sau tiazolidindione. Nu se recomand combinaia metformin - glibenclamid. Alte preparate des utilizate sunt glimepiriduligliquidonul (la pacienii cu insuficien renal).Administrarea sulfonilureecelor se face n doze mici sau mijlocii, pornindu-se de la premiza c o stimulare maximal a celulelor (3 determin, pe lng secreia de insulin, eliberarea unui precursor potenial aterogen (preinsulin).Terapia se iniiaz de obicei cu jumtate de tablet i n funcie de efectul metabolic se poate crete pn la maxim 3 tablete pe zi (n funcie de preparat). Prima doz se administreaz la micul dejun; n caz de administrare a mai multor tablete, acestea se distribuie la 2 mese principale (maxim 2-0-1). Excepie face glimepwidul, care se administreaz o datpe zi, la micul dejun (timp de njumtire prelungit). In locul utilizrii dozelor maximale, se recomand combinarea timpurie cu inhibitori de a-glucozidaz, tiazolidindione sau metformin (mai puin recomandat este combinaia metformin- glibenclamid)TolbutamidN-[(butilamino)-carbonil]-4metil-benzensulfonamidIndicaiiterapeutice:Tolbuatamida este folosit n tratamentul diabetului zaharat non-insulino dependent, tipul II, n special la persoanele a cror tratament nu poate fi controlat numai prin diet.Toibutamida scade nivelul glicemiei prin stimularea pancreasului pentru a secreta insulin i ajut organismul s foloseasc insulin eficient. Pancreasul trebuie s secrete insulinpentrucatoibutamidas-ifacefectul.Mod de administrare i doze (aduli i copii), atitudine la omiterea unei doze:Toibutamida se prezint sub forma unor comprimate orale, se administreaz de obicei n mai multe doze, terapia prescris trebuie urmat exact, cu dozele prescrise, nu se ntrerupe tratamentulchiardacsimptomatologiaseamelioreaz.Nu exist o doz exact pentru mentenana regimului n diabetul zaharat, att pentru tolbutamid ct i pentru ali derivai de sulfoniluree.Glicemia pacientului trebuie monitorizat periodic, pentru a determina doza minim eficient, doza maxim recomandat, primul eec terapeutic (ex. scderea inadecvat a glicemiei folosind doza maxim admis), al doilea eec terapeutic (ex. pierderea rspunsului hipoglicemiant dup o perioad iniial de eficien). Hemoglobina glicozilat poate fi de asemenea o valoare important n monitorizarea rspunsului la terapie. O periad scurt de tratament cu tolbutamid poate fi suficient n perioadele de pierdere tranzitorie a controlului glicemiei la pacienii tratai de obicei numai cu diet. Doza obinuit de atac este de l-2g/zi. Aceasta poate crete sau scdea, n funcie de rspunsul individual al fiecrui pacient. Folosirea unei doze nepotrivite poate crete riscul

apariiei hipoglicemiei. Pacienii ce nu ader Ia regimul alimentar prescris sunt mult mai predispui s dea rspunsuri nesatisfactoare la tratament. Dozele maxime admise sunt de 3g/zi. Dozele de meninere sunt de obicei ntre 0,25-3g/zi. Doze de ntreinere peste 2g, sunt rareori necesare. Doza total/zi poate fi luat n totalitate dimineaa sau divizat n mai multe doze pe ntreaga zi. In timp ce orice program de administrare este de obicei eficient, sistemul de doze divizate este preferat de unii clinicieni, dinpunctulde vedere al toleranei digestive.La vrstnici, debilitai sau malnutrii i pacieni cu afeciuni renale sau hepatice doza iniial i de meninere trebuie s fie mai mic pentru a nu produce reacii hipoglicemice. Terapia pacienilor crora li se schimb tratamentul antidiabetic, de la un alt antidiabetic oral la tolbutamid ar trebui s se fac conservativ, cnd medicamentul de la care se face transferul este altul dect clorpropamid, nu este necesar nici o perioad de tranziie i nici o doz iniial sau de atac. Cnd transferul se face de la clorpropamid, terapia trebuie monitorizat n primele dou sptmni, datorit reteniei prelungite a clorpropamidei n corp i posibilitii ca efectul de adiie al celor dou s provoace hipoglicemie. Pacienii ce primesc insulin 20 uniti/zi sau mai puin, pot fi trecui direct pe tolbutamid, iar insulina ntrerupt brusc, Pacienii ce folosesc 20-40 uniti/zi, pot ncepe terapia cu tolbutamid, mpreun cu o doz de insulin cu 30-50% mai mic dect cea iniial, apoi se reduce n timp, cnd se observ un rspuns la tolbutamid. La pacienii ce primesc mai mult de 40 uniti/zi insulin, terapia cu tolbutamid este iniiat o dat cu scderea insulinei cu 20% n prima zi, apoi doza este sczut ncet, o dat cu apariia rspunsului la tolbutamid. Ocazional, trecerea la tolbutamid a pacienilor ce folosesc mai mult de 40 uniti/zi insulin este recomandat n spitale.n aceast perioad de conversie, cnd insulina i tolbutamid sunt folosite, hipoglicemia apare foarte rar. n timpul scoaterii insulinei din schema de tratament, pacieniiMedicamente care pot modifica efectul unor sulfamide antidiabetice la omtrebuie testai pentru glicozurie i acctonurie dc cel puin trei ori jjc zi. /vjjariiiti acciunuiiei persistente, cu glicozurie, indic faptul c pacientul prezint tipul I de diabet i necesit tratament cu insulin.

Medicamente care cresc efectul hipoglicemiant: acetohexamida, albuterol, aminoacizi, aspirina, beclometazona, clorpropamida, ciproheptadin (la persoane care nu au diabet), contraceptive orale, danazol, glipizid, gliburid, gluconat de calciu (la nou nscui), hidroclorotiazida, hormon de cretere, insulina, interferon alfa-2a, levodopa, lisinopril, medroxiprogesteron, niacina (doze mari), prednisolon, secretina (i.v.), spironolactona, streptozocin, sucroza, terbutalina, tolazamida, tolbutamid, verapamil2.Medicamente care scad efectul hipoglicemiant: blocani betaadrenergici (ex.: propranolol), calcitonina, clorpropamida (cnd nivelul iniial este nalt), cimetidina, clofibrat, diazoxid, doxazosin, fenformin, fenobarbital, fenitoin, furosemid, metformin, nifedipin, tiazide, tolbutamid (la unii pacieni).ANTIDIABETICE ORALE NATURALE

Glykofitul- este o noua alegere pentru diabetici, cu extracte naturale din dud alb (acesta micoreaz nivelul glucozei n snge) etc.Mod de administrare: intern, o capsul de 3 ori pe zi.

Glicemonorm - reglator a! glicemiei, adjuvant n obezitate, arterit diabetic etc. Conine afin, momordica, gudmarplant indian,scade dorina de dulce, ajut la regenerarea celuieor pancreasului).Mod de administrare: -pentru aduli i copii peste 14 ani: 3-6 comprimate pe zi nainte de mese;-pentru copii ntre 7 i 14 ani: Vi comprimat de 3 ori pe zi nainte de mese;-pentru copii sub 7 ani: numai dup sfatul medicului.

Diabetiker vitamine- conine oligoelementele i magneziul pentru metabolismul glucozei; substane nutritive pentru neutralizarea radicalilor liberi i pentru aprarea celular.Mod de administrare: 1 tablet zilnic, cu suficient lichid, fr a o mestecaCeaiuri pentru diabet Ceai de afin frunzeIod de prezentare: Cutie coninnd 50 g ceai.Indicaii: Recomandat n cazul diabetului zaharat, diareei, infeciilor urinare i al bolilor reumatismale. Contraindicaii: Nu are.Mod de administrare: La 1-2 lingurie se adaug o can de 250 ml apa fierbinte. Se las acoperit 10- 15 minute, dup care se filtreaz. Se beau 3 ceaiuri pe zi.Alte ceaiuri prntru diabet: dud ; mueel; brusture; urzic vie: etc50

50

CAPITOLUL IIIINSULINAINSULINA I GLUCAGONUL sunt hormoni polipeptidici secretai de pancreasul insular, ei controleaz disponibilitatea glucozei i a altor principii nutritive pentru celul, fiind factori imporani pentru homeostazie. Insulina se folosete ca medicaie de substituie n diabetul zaharat. Ea poate fi nlocuit, n anumite condiii, prin compui sintetici activi pe cale oral -sulfamide i biguanide antidiabetice.Glucagonul este util pentru combaterea strilor de hipoglicemie insulinic.INSULINA este secretat de celulele beta ale insulelor pancreatice, aparine familiei peptidelor cunoscute sub denumirea de factori de cretere de tip insulinic, din care fac parte i somatomedinele (mediatori ai aciuni hormonului de cretere).STRUCRURA INSULINEI:54

55

Moleculele insulinei are Mr de aproximativ 6 000 i const n 2 lanuri peptidice -A i B(compuse din 21 resp;...j QD nrvntiA ortmY 1cvixv u \j auuiiiwaw/L,ij egate prin dou puni disulfidiee. EafHir

precursori -pre-proinsulin- care formeaz ntr-o prima etap proinsulina, prin ruperea unui segment peptidic, ataat la captul lanului B; proinsulina, slab activ biologic, se transform n insuli prin ruperea unui lan peptidic (peptide C), interpus ntre lanurile A i B. Insulina monomer activ se gsete depozitat n granulele intracelulare, probabil sub forma unui hexamer care include 2 ioni de zinc. Insulina a fost iniial dozat biologic, o unitate fiind definit drept cantitatea necesar, la iepure, pentru a scdea glicemia pe nemncate la 45 mg/lOOml. n cazul preparatelor purificate, modem, unitatea se definete la greutate Img de insulin standard conine 24-28 u. Preparatele folosite teraputic conin 100 u. /ml sau 40 u./ml , doza trebuie msurat riguros, folosind seringi special de calibru mic. Pancreasul uman conine insulin pana la 8mg, respectiv 200 u.i.i secretat 50 u.i. / zi. Hormonul secretat trece n circulaia portal i ajunge in ficat, unde este epurat n proporie de aproximativ 60%,iar rinichiul elimin 35-40%. Concentraia normal, pe nemncate este de 30-90 pmol/1 sau 5-15f.ui/ ml , la mese se produc vrfuri ale concentraiei plasmatice de 360-540 pmol/1, respective 60-90pu/ ml. Timpul de njumatire plasmati, la om este de 5-6 minute, inactivarea fcndu-se n ficat i rinichi , prin proteoliz i desfacerea punilor de sulf. Proteoliza din ficat presupune fixarea insulinei de un receptor membranar, internalizarea complexului i degradarea complexului i degradarea sa n interiorul endozomilor formai i n lizozomi.Principalul stimul pentru secrecia insulinei, la om este creterea glicemiei n urma ingestiei de glucide. Glucoza ptrunde prin transport facilitat n celulele beta-insulare, unde este fosforilat de ctre glucokinaz; aminoacizii, grsimile i corpii cetonici au de asemenea aciune stimulant, tractul digestiv controleaz stimulator secreia hormonului beta-insular prin polipeptida inhibitoare gastric, secretin, glucagonul intestinal i colecistokinin. Secreia insulinic este inhibat de hipoglicemie, somatostatin, adrenalin i noradrenalin.Aciunea insulinei este mediat de receptori specifici i const n principal din facilitarea asimilrii glucozei la nivelul celulelor hepatice, adipoase i musculare; aceasta constituie baza aciunii hipoglicemiante.Prin activarea att a proceselor de stocare a glucozei sub form de gicogen, ct i a sintezei lipidelor i proteinelor pe seama glucidelor alimentare, precum i prin inhibarea proceselor de gluconeogenez hepatic, insulina deine alturi de ali hormoni anabolizani un important rol fiziologic n creterea rezervelor energetice ale organismului.Reglarea secreiei de insuiin se realizeaz i printr-un mecanism neuro- reflex, cu participarea centrilor glicoreglatori hipotalamici i a nervilor insulinosecretori vago-simpatici.Mecanismul de aciune al insulinei asupra celor 3 metabolisme este complex i diferii de la un esut la altul. Captarea i stocarea glucozei n ficat presupune inhibarea glicogenfos- forilazei i activarea fosfofructokinazei i glicogensintetazei de ctre insuiin. La nivel muscular i adipos, insulina faciliteaz transportul glucozei cu ajutorul unei proteine transportoare prin mecanismul difuziunii activef Insulina se combin cu o protein-receptor care activeaz sistemul de transport membranar i echipamentul enzimatic necesar degradrii glucozei la nivel celular. Acest receptor insulinic este o protein format din doua subuniti glicoproteice a i alte dou subuniti P unite prin puni disulfidice. Subunitile a sunt extracelulare, iar cele P sunt transmembranare, cu activitate tirozinkinazica3,6. Creierul este singurul tesut permeabil la glucoza fara participarea insulinei, de aceea scderea glucozei n snge la valori sub 50 mg/dL provoac ameeli, convulsii, eventual coma hipoglicemic3.SintezaInsulina este sintetizat n insulele lui Langerhans, pancreas, de ctre celulele-beta. Sinteza acesteia cuprinde cteva etape:-dup gena insulinei, aflat n cromozomul al 11-lea, se formeaz ARn-ul corespunztor;-dup mARN-ul dat (ARN mesager), este translat un lan peptidic, care introdus n reticulul endoplasmatic, se transform n proinsulin;-dup expunerea proinsulinei la unele endopeptidaze, apare forma matur a insulinei.Insulina, ca i alte proteine secretorii, este sintetizat sub forma unui precursor, pre-pro- insulin.SegmentuI N-terminal, pre, cu 23 aminoacizi, peptidul semnal hidrofob are rolul de a conduce polipeptidul nscnd n cisternele reticulului endoplasmatic unde este ndeprtat. Proinsulina, polipeptid cu 86 resturi aminoacidice, cuprinde lanurile A i B ale moleculei virtuale de insulin legate prin puni disulfurice.Captul N-terminal al lanului A este legat de captul C-terminal al lanului B prin intermediul unui peptid de legtur.Proinsulina este transportat din reticulul endoplasmatic n aparatul Golgi unde este transformat n insulin. Prelucrarea proinsulinei are loc sub aciunea unei endopeptidaze care rupe dou legturi peptidice flancate de resturi aminoacidice bazice.Rezult trei fragmente asupra crora acioneaz o carboxipeptidaz care detaeaz resturile de arginin i lizin de la captul C-terminal al lanului B (din insulin) i la peptidului de legtur. Complexitatea structural a proinsulinei este necesar stabilirii corecte a punilor disulfurice din insulin. Lanurile A i B separate nu se pot organiza spontan n molecula activ a insulinei.Insulina, peptidul C i o cantitate mic de proinsulin sunt ncorporate n granule secretorii i sunt eliberate mpreun n circulaie.Reglarea secreieiGlicemia este factorul reglator principal al secreiei de insulin.Glicemia jeun (80-100 mg/di) este suficient pentru a declana secreia de insulin.Eliberarea insulinei crete odat cu glicemia, rspunsul maxim obinndu-se la 300-500 mg/dl.n afar de glucoz muli ali factori influeneaz secreia de insulin: alte monozaharide uor metabolizabile ca fructoza, manoza au efect stimulator; aminoacizii, n special arginina, lizina i leuci na. stimuleaz puternic secreia de insulin; agonitii a-adrenergici inhib secreia de insulin; adrenalina prin a-recepie este un inhibitor fiziologic al secreiei de insulin; somatostatina, produs de celulele D din pancreas, prin aciune paracrin, inhib secreia de insulin; GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide), polipeptid eliberat de mucoasa duodenal i jejunal la ingestia de glucoz, stimuleaz eliberarea de insulin; aciunea GIP explic constatarea mai veche c glucoza administrat oral este un secretagog mai puternic pentru insulin dect glucoza administrat intravenos.MetabolismTimpul de njumtire al insulinei este de 3-5 minute.Insulina este inactivat n principal n ficat, prin dou mecanisme:a) desfacerea legturilor disulfidice interlan printr-o reacie de schimb cu glutation, catalizat de glutation-insulin transhidrogenaz.Lanurile A i B sunt degradate rapid prin proteoliz;b) o proteaz specific atac molecula de insulin ce atare.Metabolismul glucidelorInsulina este cel mai important hormon n metabolismul glucidelor. Insulina contribuie n primul rnd la micorarea concentraiei glucozei n snge. Aceasta mrete permeabilitatea membranei celulare pentru glucide.Insulina de asemenea particip la transformarea glucozei n glicogen (substan de rezerv), i la depozitarea glicogenului n ficat.Hipersecereia insulinic care are loc pe cale vagal, duce la o cretere a consumului tisular periferic de glucoz. Din aceast cauz n citoplasm are loc o sintez excesiv de lipide. Cunoscndu-se acest efect se bazeaz administrarea terapeutic de doze mici i repetate de insulin pentru a se obine un efect hiperponderala.Metabolismul lipidelorInsulina particip la sinteza acizilor grai n ficat, stimulnd lipogeneza. Aceasta de asemenea poate inhiba descompunerea lipidelor din esutul adipos, prin inhibarea lipazei intracelulare.Metabolismul proteinelorInsulina are un rol important n sinteza proteinelor, prin creterea transportului de aminoacizi n cadrul celulelor. Poate astfel accelera sinteza proteinelor n cadrul muchilor.Alte funciiPoate stimula creterea organismelor.Un dezechilibru n metabolismul insulinic duce la influenarea masiv a unui numr semnificativ de procese metabolice. O concentraie prea sczut de insulina liber, biologic activ, poate duce la dezvoltarea diabetului zaharat.Posibile cauze ale acestuia includ: distrugerea celulelor beta (diabetul de tip I); reducerea efectului insulinei sau a sintezei pancreatice (diabetul de tip II); existena anticorpilor circulani antiinsulinici; eliberarea ntrziat a insulinei; absena receptorilor celulari insulinici (sau receptori inadecvai).Pe de alt parte, secreia insulinic autonom neregulat este n general cauza hipoglicemiei. Aceast condiie este dat de inhibarea gluconeogenezei, de exemplu ca rezultat al unei insuficiene renale sau hepatice, adenoamelor sau carcinoamelor de celule insulare. Exist isituaii n care hipoglicemia poate fi provocat, deliberat (scop diagnostic sau terapeutic) sau accidental (supradozare insulin, hipoalimentaie).Determinarea insulinei poate fi efectuat n asociere cu testul de toleran la glucoz sau cu glicemia bazal ( jeun)J5,6.III.2.Structura chimic a insulineiDin punct de vedere biochimic, insulina uman este o poliptedid cu 51 de aminoacizi format din dou catene proteice; A i B: catena A sau a reprezint un lan polipetdic cu caracter acid, format din 21 de resturi de aminoacizi, catena B sau |3 reprezint un lan polipetdic cu caracter bazic, format din 30 de resturi de aminoacizi.Cele 2 catene sunt unite prin 2 puni disulfurice prima punte disulfuric unete aminoacidul cisteina din poziia 7 a catenei A cu cisteina din poziia 7 a catenei B, a doua punte disulfuric unete aminoacidul cisteina din poziia 20 a catenei A cu cisteina din poziia 19 a catenei B.De asemenea, la nivelul catenei A apare o punte care leag cisteina din poziia a 6-a cu cisteina din poziia 11.

Insulina - structura chimicInsulina se gsete n pancreas sub form de complex zinc-insulin, n care zincul reprezint 0,5% fNeamtu 1997).Insulina este inactivat atunci cnd: punile disulfurice sunt rupte, se administreaz pe cale oral.III.3.Geneza insulineiInsulina se sintetizeaz n reticulul endoplasmic al celulelor p din insulele lui Langenhans. Genele care controleaz sinteza acestui hormon se situeaz pe braul scurt al cromozomului 11. Mai nti se formeaz n ribozomi precursorul numit preproinsulin, care ptrunznd n reticulul endoplasmic, pierde 23 de aminoacizi, transformndu-se n proinsulin. Proinsulina dei este monocatenar, cuprinde lanurile A i B, unite ntre ele printr-un lan polipeptidic format din 31 de aminoacizi, numit peptidul C. Sub aciune enzimatic, peptidul C este ndeprtat, rezultnd insulina (M. Dorofteiu).

Lan A

ProinsulinaRolul i activitatea insulinei la omAjuns n circulaie, insulina favorizeaz fixarea glucozei, la nivelul celulelor sensibile la insulin, i apoi ptrunderea lor n interiorul celulelor. n esuturile sensibile la insulin, graie acestui hormon, este controlat convertirea glucozei n coenzima A i intrarea ei n ciclul lui Krebs , rezultnd n final catabolii anorganici (ap, dioxid de carbon) i energie (4,1 kcal pentru fiecare gram de glucoz oxidat). Totui, aproape c doar n esuturile periferice se convertete glucoza n energie sub aciunea insulinei.Insulina scade glicemia pe trei ci: degradarea glucozei (n secundar), sechestrarea i conservarea intracelular a glucozei, transformarea glucozei n glicogen.Insulina are aciune antagonist cu adrenalina i suprim activitatea lipazelor.Insulina favorizeaz biosinteaza i depozitarea glicogenului i a lipidelor i ptrunderea glucozei n celule. De asemenea, reprezint un factor de cretere. n celula hepatic, n prima faz, insulina activeaz fermentul glucokinaza, care iniiaz catabolismul glucozei, dar mai apoi blocheaz activitatea enzimei glucozo-6-fosfataza, astfel nct, glucoza fosforilat (glucozo-6-fosfat) este mpiedicat s prseasc celula. n acelai timp, insulina inhib eliberarea glucozei din ficat i accelereaz consumul periferic al acesteia . De asemenea, insulina faciliteaz sinteza de glicogen i se opune degradrii acestuia. Din punct de vedere metabolic, insulina este principalul hormon anabolic i anticatabolic. Insulina este important i prin faptul c activeaz transportul K+, Ca"" i a fosfatului anorganic din snge n celule.Implicaiile metabolice ale insulinei Metabolismul glucidelorInsulina stimuleaz n primul rnd glicogeneza (transformarea glucozei n glicogen), mai ales la nivelul ficatului. n mai mic msur, acest hormon este implicat i n catabolismul glucidelor. Metabolismul lipidelorn ceea ce privete metabolismul lipidic, insulina promoveaz sinteza grsimilor i se opune catabolismului lipidelor, prin faptul c blocheaz lipazele.Creterea n greutate este una dintre consecinele binecunoscute n clinic a tratamentului cu insulin sau a excesului endogen de insulin .Sub influena insulinei, organismul construiete trigliceride pe seama acizilor grai liberi, a glicogenului, a piruvatului sau a acetonei. Lipogeneza este dependent simultan, att de prezena insulinei ct i de prezena glucidelor energetice, inclusiv a fructozei, care dei nu este fixat cu ajutorul insulinei, determin desensibilizarea celulelor pentru acest hormon (rezisten la insulin).Se poate rezuma c, n prezena insulinei, crete sinteza, meninerea i depozitarea trigliceridelor i colesterolului.4 Metabolismul proteinelori asupra protidelor insulina acioneaz ca un hormon anabolic i anticatabolic. Prezena chiar i puin peste normal a insulinei, scade de 2 ori nivelul cataboliilor proteici. n organism, aminoacizii liberi, sub influena insulinei, sunt ncorporai n proteine. Lipsa insulinei diminueaz pn la sistare sinteza proteinelor, inclusiv a elementelor imunitatre, ceea ce explic rezistena sczut la infecii a diabeticilor.Sub influena insulinei, acizii nucleici sunt nglobai n structura nucleotidelor. 3.4.SENSIBILITATEA I REZISTENA LA INSULIN Insulina este activ doar dup fixarea ei pe receptori specifici, numii receptori insulinici sau receptori pentru insulin.Receptori pentru insulin sunt glicoproteine formate din 4 subuniti, legate ntre ele prin legturi disulfurice. Ei se fixeaz n membrana celular captnd cte dou molecule de insulin pentru fiecare receptor.Rezistenta la insulin este definit arbitrar ca necesitatea a 200 sau mai multe uniti de insulin pe zi pentru a controla hiperglicemia i a preveni cetoacidoza. Rezistena la insulin este prezenta l majoritatea persoanelor cu diabet cnd se cerceteaz prezena ei cu atenie foiosind tehnica clamprii glucozei. Ea este consecina deficitului aproape complet de insulin n DZID, n timp ce n DZNID problema major este obezitatea.Anabolismul normal, mediat prin insulin, necesit secreia de cantiti adecvate de insulin ca rspuns la alimentaie. Insulina trebuie legat atunci de un receptor specific de insulin n esuturile int . Receptorul insulinic este o glicoproteina tetrameric, ce const din dou subuniti a i dou subuniti 3 legate prin legaturi disulfurice. Subunitatea (3 este o tirozinkinaza, ce este actit cnd insulina se leag de subunitatea a.

Tirozinkinaza autofosforileaza receptorul insulinic i se iniiaz fosforilari intraceiulare ulterioare, ce mediaz aciunile multiple ale insulinei. Singura asemenea aciune ce este ineleas rezonabil este transportul glucozei. Glucoza ptrunde n celul prin difuzie mediat de molecule transportoare de glucoz. In timp ce unii transportatori sunt permanent prezeni n membrana plasmatic, insulina legat de receptor iniiaz o mobilizare rapid a rezervelor intraceiulare de transportori ctre membrana plasmatic i activeaz unitile deja plasate. In diabetul slab controlat numrul transportorilor depozitai pare a fi deficitar.Rezistena la insulin poate fi prereceptor (insulina anormala sau anticorpi antiinsulina), receptor (numr sczut de receptori sau legare diminuata a insulinei) sau postreceptor (transmiterea anonnala a semnalului, in special scderea capacitatii de a acti receptorul tirozinkinaza). Pot exista combinaii. Natura defectului molecular este cunoscuta in unele forme de rezistenta la insulina, dar in cele mai multe defectul nu a fost identificat.La subieci diabetici cu rezistenta la insulina deplin dezvoltata (necesita > 200 unitati de insulina pe zi), problema este de obicei rezistenta prereceptor, datorata anticorpilor antiinsulina. Anticorpii antiinsulina de tip IgG sunt prezeni aproape la toti subiecii dup 60 zile de la iniierea terapiei cu insulina. Titrai acestor anticorpi riaza din motive ce nu sunt clare. Dei corelaia intre titrul de anticorpi si rezistenta funcionala nu este ncheiata, legarea insulinei de anticorpi se presupune a fi mecanismul primar in cele mai multe cazuri. Probabil mai puin de 0,1 % dintre pacienii tratati cu insulina au vreodat rezistenta semnificai. Problema poate aparea n cteva saptamani de la nceperea terapiei sau muli ani mai trziu. Debutul poate fi brusc, ducnd la cetoacidoza, dar de obicei este gradat, cu hiperglicemii necontrolabile, ca problema majora. Cam 20 pana la 30% din pacieni au alergie concomitent la insulina. Tratamentul necesit prednison in cantitati mari - 80 pana la 100 mg/zi iniial. Rspunsul apare adesea n 48 pana la 72 ore, dar poate lua mai mult timp. Daca nu apare o ameliorare dup 3-4 sptmni, se poate presupune ca steroizii nu vor fi eficieni. Odata ce necesarul de insulina ncepe sa scada, dozajul prednisonului poate fi sczut rapid, cu 10 pana la 20 mg la fiecare 7-10 zile, pana ce este atins un nivel de ntreinere de 5-10 mg/zi. Aceste niveluri pot fi necesare pentru mai multe luni. Daca a aparut remisia, permisiunea ntreruperii terapiei poate fi determinata numai prin ncercri. Insulina sulfat poate fi de ajutor.r

In cazuri rare, rezistenta la insulina pare a fi datorata distraciei crescute a hormonului la locul injectrii subcutanate. Asemenea pacieni tind sa rspund normal la insulina administrata intravenos sau intraperitoneal. La unii pacieni, aditia unui inhibitor de proteaza (aprotinina) la amestecul insulinic a fost de ajutor. Cnd rezistenta este extrema, insulina regular 500 U/ml fi folosita pentru a controla volumul injeciei.Rezistenta la insulina apare si in alte boli dect diabetul, in asemenea boli, acanthosis nigricans este un semn fizic ai prezentei sale. Acanthosis nigricans este o hiperpigmentatie catifelata, bruna spre neagra a pielii, cel mai adesea prezenta pe cutele posterioare si laterale ale gatului, dar si la nivel axilar, inghinal, ombilical si in alte arii. Acanthosis nigricans a aparut intr-un studiu la 7% din copii. O prelenta mai mare a fost gsit la hispanici si negri, dect la albi. Dei acanthosis nigricans poate fi un semn de malignitate oculta, nu se asociaza cu neoplazia in condiiile de insulino-rezistenta. O lista a sindroamelor majore cu rezistenta Ia insulina este data in elul 334-12.Obezitatea este cea mai comuna cauza a rezistentei la insulina. Ea este asociata cu numr sczut de receptori, dar problema majora este ia nivel postreceptor, unde aparent exista o scdere a actirii tirozinkinazei. Sindromul Werner este o boala autosomal recesi cu incidena mare a hiperglicemiei, in ciuda concentraiilor crescute ale insulinei plasmatice. Apare si un rspuns slab la hormonul exogen. Alte aspecte includ retardul creterii, alopecia sau incaruntirea prematura a parului, cataracta, hipogonadism, ulcere gambiere, atrofie musculara, grasoasa si osoasa, calcificari ale esuturilor moi si o frecventa mare a sarcoamelor si meningioamelor.Dintre afeciunile rare asociate cu acanthosis nigricans, riantele asociate cu anomalii ale receptorului insulinic au atras cel mai mare interes. Pacienii de tip A sunt femei tinere nalte, cu tendina la hirsutism si anomalii ale tractului reproductor, care cel mai probabil au ore polichistice sau alte cauze de exces orian de androgeni. Multe mutatii ale receptorului insulinic au fost gsite la pacieni cu sindrom tip A, dintre care multe interfera cu activitatea receptorului prin blocarea sau diminuarea activitatii sale tirozin-kinazice. Subiecii din tipul B sunt femei mai in rsta cu boli imunologice.

Tabloul clinic include artralgii, alopecie, glande salire mrite, proteinurie, leucopenie si anticorpi antinucleari si anti ADN. Rezistenta la insulina la aceti pacieni este datorata anticorpilor blocanti ai receptorului insulinic (nu insulinei insasi). Interesant, anticorpii antireceptor pot de asemenea cauza hipoglicemie. Factorul determinant, activitatea agonista (hipoglicemie) sau antagonista (rezistenta la insulina), depinde probabil de locul legrii de receptorul insulinic. Att pacienii A, cat si B au concentraii inalte de insulina plasmatica. Lipodistrofiile generalizate si pariale sunt sindroame de depletie lipidica ce difer in primul rnd dup extensia atrofiei esutului adipos n forma generalizata, n esena toat grsimea corpului lipsete, n timp ce tipul parial, mai comun, prezina atrofie a esutului adipos pe fa i trunchi, cu adipozitate normala sau crescut n jumatatea inferioara a corpului. Boala poate fi congenitala sau dobndita. Tipic, pacienii dezvolta hiperglicemie la pubertate, dar cetoacidoza nu apare niciodat. Hipertrigliceridemia marcata cu xantoame eruptive este o constatare frecventa. Aspecte caracteristice sunthepatomegalia, splenomegalia, cardiomegalia, hirsutismul, iimfadenopatia, hipertrofia organelor genitale externe, vene ricoase si (in formele congenitale) hipertrofie musculara. Retardarea mentala este comuna, iar boala renala poate aparea. Termenul diabet lipoatrofic este sinonim cu lipodistrofia totala. Toi pacienii au niveluri crescute de insulina plasmatica. Rezistena poate fi datorat numrului sczut de receptori, afinitii diminuate a receptorului pentru insulina sau unui defect postreceptor Sindromul hipertrofiei pineale este caracterizat de rezistenta la insulina, dentitie primara cu dini malfonnati, piele uscata, unghii ingrosate, hirsutism si o precocitate sexuala specifica, cu marirea organelor genitale externe. Acestea pot atinge aproape marimea de la adult la rsta de 3 sau 4 ani. Rezistenta la insulina este severa, iar cetoacidoza poate aparea in ciuda nivelurilor mari de insulina endogena. Sindromul Alstrom este o afeciune rara, auosomal recesi, caracterizata prin orbire in copilrie datorata degenerrii retinei, surditate nervoasa, diabet insipid rezistent la sopresina si, la barbati, hipo-gonadism cu niveluri plasmatice ridicate de gonadotropine. Pacienii par astfel a avea rezistenta terminala de organ la multipli honnoni. Alte aspecte includ alopecie, hiperuricemie, hipertrigliceridemie si aminoacidurie. Superficial, pacienii pot aminti de sindromul Lawrence-Moon-Biedl, dar pot fi difereniai la examinare iniiala prin absenta nolidactiliei si deficientei mentale. Rezistenta la insulina in sindromul Alstrom este uoara. Ataxia-telangiectazia este caracterizata prin ataxie cerebeloasa, telangiectazie, predispoziie la cancer de san si o rietate de anomalii ale sistemului imun, pe langa rezistenta la insulina. Sindromul Rabson-Mendenhal! consta in displazie dentara, unghii distrofice, pubertate prematura si acanthosis nigricans. Rezistenta la insulina este probabil datorata unei anomalii a receptorului insulinic. Leprechaunismul este caracterizat printr-un aspect elfin al fetei, hirsutism, absenta grsimii subcutanate, piele ingrosata si rezistenta la insulina. Defectele sunt gsite atat in subunitile a, cat si |3 ale receptorului insulinic, ele diminund mult expresia receptorilor la nivelul membranelor plasmatice. Nu este trecuta in elul 334-12 rezistena la insulin datorat excesului hormonal (acromegalie, sindrom Cushing), distrofiei miotonice si talasemiei majore. Rezistenta la insulin n aceste condiii nu este de obicei semnificai clinic.In apriia DZ se pot ntlni mai multe situaii:1. poate exista o producie anormal a celulelor beta-pancreatice, fie exist o molecula de insulin anormal fie este insuficient prelucrat, esuturile nerecunoscnd o astfel de molecul. 2. pot exista antagoniti circulatori insulinici, ca de exemplu: niveluri crescute ale hormonilor contrareglatori - care cresc glicemia (cortizol, catecolamine, somatotrop hormon, glucagon), prezena de anticorpi antiinsulinici (care leag i neutralizeaz insulina) i prezena de anticorpi antireceptor de insulina (blocheaz receptorii pentru insulina astfel incat celula nu mai reacioneaz, chiar dac insulinemia este normal).3. pot exista defecte ale esuturilor (celulelor) int; acestea nu sunt sensibile la insulin. CLASIFICAREA DZClasa IA. DZ tip I insulinodependent (juvenil) me653v5353ceeh apare la copil sau adult tnr (5 mg/zi); de aceea se recomand ca recoltarea de snge s se fac dup minimum 8 ore de la ultima administrare; titrurile foarte crescute de anticorpi anti-streptavidina si anti-ruteniu.Particularitatile insulinei umane, in comparaie cu insulinele animale bovina i porcinaPariculariti chimice i fizice-se deosebesc de insulin bovin prin 3 aminoacizi (A 8-treonina, A 10-izoleucin, B 30- teronin) i de cea porcin prin 1 aminoacid (B 30-treonin);-este mai solubil.Particulariti farmacologice-acioneaz ceva mai repede cnd se injecteaz subcutanat;-este mai puin antigenic dect insuiinele animale purificate, nu dezvolt practice rezisten adevrat (imunologic), iar riscul reaciilor alergice i a lipotrofiei este mai mic.Indicaii terapeutice prefereniale-diabet de tip I, nou descoperit;-diabet la femeia gravid;-alergie la insulin cu pruden);-diabet cu rezisten adevrat (imunologic);-insulinoterapie tranzitorie.III.6.PREPARATE DE INSULIN NREGISTRATE N ROMNIA Insuline cu aciune rapid i de scurt duratInsulin injectabil neutr:- Actrapid HM ( Novo, Danemarca), sol. inj. 40 u.i./ml, 100 u.i./ml, 10 ml (uman);-Humalog ( Lilly, SUA), sol. inj. 40 u.i./ml, 10 ml, 100 u.i./ml, lOml (uman);-Iletin II regular (Lilly, SUA), sol. inj. 40 u.i./ml, 10 ml(bovin).nsuiin zinc amorfa suspensieInsulin minilente: GPP, SPP, (ICN-Galenika, Yogoslavia) susp. inj. 40 u.i./ml, 10 ml (bovin i porcin)Insulina semilente: MC (Nova, Danemarca) susp. inj. 40 u.i./ml, 10 ml(porcin).Insuline cu aciune intermediarIzofan insulin-Humulin I (Lilly, Frana), susp. inj. 40 u.i./ml, 10 ml (uman)-Insulatard human novolet, pen (Novo, Danemarca), susp. inj. 100 u.i./ml, 3 mi (uman).Insulin uman solubil amestecat ci izofan insulin suspensie-Mixtard human 10, 20, 30, 40, 50 novolet pen (Novo, Danemarca) susp. inj. 100 u.i. /ml (insulin solubil 10-50 %+ izofan insulin 90-50 %) 3ml; 1,5 ml(uman)Insulin zinc suspensie compus - Monotard MC (Nova, Danemarca) susp. inj. 40 u.i. / ml, 10 ml( bovin i porcin)Insuline cu aciune lent i durabilInsulin zinc cristalin suspensie -Ultratard HM (Nova, Danemarca), flac. inj. 1 mg.CONCLUZIIPrintre particularitile asistenei medicale a diabetului n Romnia poate fi menionat i slaba implicare a medicului de familie n ngrijirea acestei afeciuni. Existena unei reele naionale de Diabet i a specialitii Diabet, nutriie i boli metabolice a acoperit aceast patologie mai mult de jumtate de secol. Avantajele acestui sistem de organizare, vizibile n perioada organizrii Centrelor Judeene de Diabet au sczut treptat datorit extinderii accentuate a acestei patologii, care se regsete din ce n ce mai mult n seciile de cardiologie, neurologie, nefrologie, medicin intern sau n alte servicii. Se vorbete n prezent de cardiodiabetologie, neurodiabetologie, nefrodiabetologie i altele, subliniind interconexiunea pe care diabetul o stabilete cu diferitele specialiti medicale. Suntem convini c aceast interconexiune se va extinde n viitor.n ciuda acestei stri de fapt, primul aliat ai diabetologului n buna ngrijire a diabetului zaharat, considerm c trebuie s fie medicul de familie. El este cel mai bine poziionat pentru depistarea cazurilor noi de Diabet, cel mai ades asimptomatice, dar i pentru depistarea complicaiilor cronice ale diabetului, n condiiile n care aceti pacieni se afl deja nscrii pe listele medicului de familie.Introducerea medicului de familie n aceast patologie trebuie fcut, totui, treptat i cu mare atenie. n cadrul echipei complexe de ngrijire a diabetului, medicul de familie va trebui s ia atribuii importante, printre care si educarea continu a acestor pacieni privind modificarea stilului de via, compliana fa de terapia prescris i prevenirea complicaiilor comice.Ghidul de fa cuprinde un set de informaii simple, selectate pentru prima etap, cea n care medicul de familie va prelua o parte din ngrijirea tipului 2 de diabet, inclusiv prescrierea medicaiei orale, indicat de medicul diabetolog, pentru o perioad care sperm s creasc de la 6 luni la 1 an, i ulterior chiar mai mult.Colaborarea ntre diabetolog i medicul de familie trebuie s aib la baz respectul reciproc i buna nelegere a competenelor fiecruia.Un motiv suplimentar pentru implicarea medicului de familie n ngrijirea diabetului zaharat de tip 2 rezulta din realitatea practic: medicul de familie prescrie medicaia hipertensiv i hipolipemiant, dou tulburri nrudite patogenetic cu diabetul zaharat i care necesit o abordare global.n mod intenionat, problematica tipului 1 de diabet, inclusiv insulinoterapia, nu a fost abordat n acest ghid, urmnd ca ea s fac parte din etapele urmtoare ale colaborrii diabetologului-medic de familie.82

83

BIBLIOGRAFIE-Dumitrescu C. - Medicaia oral antidiabetic, Medicina Modern, 1994, pg 1, pg 10,pg 543;-Dumitrescu C. - Sindromul de insulino-rezisten, Medicina Modern, 1995, pg 2, pgll.pg 602;-Farmacologie, Ediia a-I-a 2011;-Farmacopeea, Ediia a-X-a;-Hncu N; Bela C; Duma L; Iancu S; Roman G; Vereiu I.A. -Farmacoterapia diabetului zaharat, Editura Echinox, Cluj Napoca, 2002;-Ionescu C, Dumitrache C. - Tratamentul bolilor endocrine, Editura Medical, Bucureti, 1990;-Ion Haulic - Insulina n fiziologia uman, Editura Medical, Romnia, ediia 2, 2002, pg 813-818;-Ionescu Trgovite C. -Trat. de diabet, Paulescu, Editura Academia Romn, Bucureti, 2005;-Memo-Med- Ghid farmacoterapeutic, Editura Minesan, Ediia XII;-Mosora N - Receptorii insulinei, Medicina intern, Bucureti, 1981; 4, 311;-Mincu I, Ionescu Trgovite C. Hipoglicemiile, Editura Militar, Bucureti, 1990;-Mincu I, Ionescu Trgovite C. - Echilibrul acido-bazic, Editura tiinific i Enciclopedic, 1079;-Pun R. - Boli de metabolism i nutriie, volum din Tratat de medicin intern, Editura Medical, Bucureti, 1986;-Farmacologia diabetului zaharat, autori: Nicolae Hancu, Ioan Andrei Veresiu,Gabriela Roman, catedra de Diabet zaharat, Nutriie si Boli Metabolice, Cluj-Napoca- Antidiabetice orale disponibile n Romnia-Stroescu Valentin- Bazele farmacologiei de practici medicale;76

99