ASPECTE ALE TERAPIEI ASPECTE ALE TERAPIEI ANTIMICROBIENEANTIMICROBIENE

Prof. univ. dr. Xenia PATRAŞ

UNIVERSITATATEA “APOLLONIA”

Facultatea de Medicină Dentară

“ANTIBIOS” = împotriva vieţii

ANTIBIOTICELE sunt produse in marea majoritate din mucegaiuri:

– Ascomicete (fungi din genul Penicillinum)o Penicilinele o Cefalosporinele

- Actinomicete (fungi din genul Streptomyces)o aminoglicozidele,o macrolidele,o tetraciclinele,o cloramfenicolul,o lincomicinele

– Polimixinele si Bacitracina sunt produse de bacterii din genul Bacillus

– Chimioterapicele antimicrobiene sunt preparate prin sinteza chimica

ActiuneaActiuneaBacteriostatica: inhibarea temporara a multiplicării

germenilor- Sulfamidele - Tetraciclinele

Bactericida: omorârea germenilor microbieni la concentraţie minima inhibitorie de antibiotic CMI

Bactericida absoluta : toti germenii atât în repaus cât şi în multiplicare : aminoglicozidele , polimixinele

Degenerativ –bactericida : numai germenii în multiplicare cu metabolism activ: penicilinele, cefalosporinele

Termenii sunt relativi:-cloramfenicolul distruge meningococii-penicilina G bacteriostatic faţă de enterococi.

Concentraţia plasmatică a chimioterapicelor antimicrobiene este în strânsă corelaţie cu eficacitatea terapeutică:– Concentraţia minimă inhibitorie (CMI): concentraţia cea mai mică de

medicament necesară pentru a inhiba creşterea microorganismului– Concentraţia minima bactericidă (CMB): Concentraţia cea mai mică de

medicament care omoară microorganismul

Efectul post antibiotic:– o activitate antimicrobiană ce se menţine o perioadă de timp pentru

concentraţii subinhibitorii dupa ce organismele au fost expuse la concentraţii inhibitorii

– Se explică prin persistenţa modificărilor produse la nivelul biochimismului bacterian în special prin inhibarea sintezei proteice

– Face posibilă administrarea la intervalede timp mai mari decât cele justificate de CMI în cazul aminoglicozidelor şi fluorochinolonelor

MECANISME DE ACŢIUNEMECANISME DE ACŢIUNE

Inhibarea biosintezei peretelui celulei bacteriene Modificarea permeabilităţii sau distrugerea

membranei celulare bacteriene Inhibarea sintezei proteice bacteriene (inhibarea

translaţiei sau transcripţiei materialului genetic) Inhibarea formării acizilor nucleici

Antimetaboliţii (blochează diverse etape precursoare ale sintezei acizilor nucleici)

PSEUDOROTAXANII – SUPRAMOLECULE DE ELIBERARE PSEUDOROTAXANII – SUPRAMOLECULE DE ELIBERARE CONTROLATĂ A MEDICAMENTELORCONTROLATĂ A MEDICAMENTELOR

Polietilenoxidul este un compus solid, de culoare albă, necristalizat, fără Polietilenoxidul este un compus solid, de culoare albă, necristalizat, fără miros, cu densitatea cuprinsă între 1,1 si 1,2.miros, cu densitatea cuprinsă între 1,1 si 1,2.

Este netoxic şi biocompatibil, ceea ce explică folosirea sa ca suport în Este netoxic şi biocompatibil, ceea ce explică folosirea sa ca suport în prepararea unei game variate de creme şi unguente; de asemenea este prepararea unei game variate de creme şi unguente; de asemenea este utilizat ca agent de fuziune pentru obţinerea de anticorpi monoclonali şi utilizat ca agent de fuziune pentru obţinerea de anticorpi monoclonali şi hibrizi asimetrici de tip hibridoma.hibrizi asimetrici de tip hibridoma.

Complexul nistatin - PEO a fost izolat prin precipitare în apă răcită la 4Complexul nistatin - PEO a fost izolat prin precipitare în apă răcită la 400 Celsius şi centrifugare, după care a fost uscat si analizat. Raportul Celsius şi centrifugare, după care a fost uscat si analizat. Raportul molecular de combinare a fost de 1:1. molecular de combinare a fost de 1:1.

Schema complexului nistatin - PEOSchema complexului nistatin - PEO

Spectrul RMN al noului produs

Rezistenţa microbianăRezistenţa microbiană

DEF: Abilitatea germenilor patogeni de a supravieţui şi a se multiplica în prezenţa uneia sau mai multor substanţe antimicrobiene

În 2003, un grup de epidemiologi raportează în The New England Journal of Medicine creşterea continuă a rezistenţei la antibiotice în spitalele din Statele Unite; se raportează primele cazuri de rezistenţă la vancomicină (S. Aureus), precum şi în 2004 creşterea rezistenţei S. Aureus la meticilină

AB ca să fie eficient trebuie să-şi atingă ţinta şi să se lege de aceasta

Germenii sunt rezistenţi sau devin ”toleranţi” la antibiotice după administrarea de doze terapeutice netoxice pentru organism sustrăgându-se efectului antibacterian prin diferite mecanisme:

REZISTENŢA MICROBIANAREZISTENŢA MICROBIANA Rezistenţa microbiană :

- absoluta

- rezistenţă naturală de specie sau dobândita

- “in vitro” microorganismul nu este influenţat de Ab

- “in vivo” sunt necesare concentraţii de Ab care ating niveluri toxice pentru organism

- pseudorezistenţa

- falsa rezistenţă este indusă de utilizarea inadecvată a Ab în practica tratamentelor clinice

- nu s-a folosit Ab sau combinaţia adecvată etiologiei

- nu s-au realizat concentraţii plasmatice eficiente

- apariţia rezistenţei relative a germenilor patogeni sensibili in vitro dar insensibili temporar in vivo(existenţa persisterilor, a germenilor cu metabolism redus, forme L)

Mecanisme ale rezistenţei Mecanisme ale rezistenţei microbienemicrobiene

Inhibiţia enzimatică a AbImpermeabilitatea membranelor bacterieneAlterarea enzimei ţintăAlterarea ţintei intracelulareSupraproducţia enzimei ţintăMetaboliţi care scurtcircuitează etapele Pomparea activă în exterior a Ab

MECANISMELE GENETICE ALE MECANISMELE GENETICE ALE TRANSMITERII REZISTENŢEI BACTERIENE TRANSMITERII REZISTENŢEI BACTERIENE

LA ANTIBIOTICELA ANTIBIOTICE

Transmitere cromosomială (verticală)– Mutaţii prin schimbarea unui singur nucleotid cu

schimbarea locului de fixare a antibioticului– Transpoziţia unei secvenţe mari de ADN dintr-un loc în

altul prin intermediul transpozonilor care deplasează determinanţii de rezistenţă independent de cromosomul bacterian

Transmiterea extracromosomială (orizontală) prin plasmide:– transformare– Conjugare– Transducţie fagică– integroni

PROFESSOR EDITH SIMHead of Pharmacology Department Director of Graduate Training, Division of Medical SciencesUniversity Lecturer, Fellow in Biochemistry, St. Peter’s College Oxford

Principalul domeniu de cercetare al prof. Sim este investigarea variaţiilor individuale a răspunsului la medicamente: Farmacogenomica arilamin N-acetiltransferazei umane (NAT), modificări ale răspunsului la tratamentul antituberculos cu izoniazidă

Recent, prof. Sim a descoperit mai multe variante genetice ale NAT şi în Mybacterium tuberculosis, variante responsabile de rezistenţa la chimioterapia antituberculoasă

FARMACOGENETICAFARMACOGENETICA Fiecare individ este diferit în ceea

ce priveşte răspunsul la tratamentul medicamentos

Medicina începutului mileniului III va dezvolta terapia individualizată, care se va “mula” pe constelaţia genetică unică a fiecărui individ.

Farmacogenetica studiază variaţiile interindividuale ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor, ale receptorilor şi transportorilor.

Tendinţe şi promisiuni ale Tendinţe şi promisiuni ale farmacogeneticii şi farmacogenomiciifarmacogeneticii şi farmacogenomicii

Cercetările în farmacogenetică evoluează în două direcţii principale:– identificarea genelor specifice şi a produşilor

acestora asociaţi cu diverse boli care ar putea fi ţinte pentru noi medicamente

– identificarea genelor şi a variantelor alelice care afectează răspunsul individual la agenţii farmacologici uzuali.

Recent (al XVI-lea Simpozion Internaţional de Microsomi, Budapesta, 2006) prof. Munro şi colab. au raportat descoperirea şi la germenul patogen uman Mycobacterium tuberculosis a unui mare segment ADN responsabil de sinteza citocromilor P450s (CYP51, CYP121).

Rolul citocromilor P450s pare a fi legat de oxigenarea lipidelor complexe micobacteriene;

Variaţiile genetice ale complexului P450 explică rezistenţa diferită la unele antimicotice

Tendinţe şi promisiuni ale Tendinţe şi promisiuni ale farmacogeneticii şi farmacogenomiciifarmacogeneticii şi farmacogenomicii

În ultimii ani, genotiparea şi analiza funcţională au intrat în practica curentă a celor mai mari centre de tratament al cancerului (ex. Mayo Clinic).

Probabil, în viitorul apropiat, se va extinde scanarea întregului genom şi genotiparea de la nivelul testelor populaţionale la nivel clinic.

Tot în viitorul apropiat, noile medicamente vor fi create din start astfel încât să nu producă reacţii adverse populaţiilor umane care prezintă polimorfisme genetice bine definite. Deja se produc medicamente care sunt astfel selectate încât să nu interacţioneze cu subtipul CYP2D6 al citocromului P-450, evitându-se astfel reacţiile adverse în populaţiile de metabolizatori lenţi (Meyer, 2000).