• Antibiotice folosite în terapia infecţiei Antibiotice antibacterieneIa. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului

Antibiotice beta-lactamice- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic;- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine de legare a penicilinelor

(PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală;- efect antibacterian: bactericide în perioada de multiplicare exponenţială;- mecanism de rezistenţă:

modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă (ex la S.pneumoniae, respectiv S.aureus);

impermeabilitatea membranei externe sau eflux (ex la P.aeruginosa); sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive cât şi gram-

negative, aerobe sau anaerobe). Peptidoglycan synthesis

1. Peniciline biosinteză

- reprezentanţi: benzil-penicilina, fenoximetil-penicilina, procain-penicilina, benzatin-penicilina;- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepţia

B.fragilis, spirochete. semisinteză

a. rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)- reprezentanţi: meticilină, nafcilină, oxacilină, cloxacilină;- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de penicilinază.

b. aminopeniciline (grup A)- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină, bacampicilină;- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active faţă de unii bacili gram negativi

(Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, P.mirabilis)c. peniciline cu spectru lărgit

- reprezentanţi: - carboxipeniciline: carbenicilină, ticarcilină- ureidopeniciline: azlocilină, mezlocilină, piperacilină- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Klebsiella, Enterobacter, Serratia,

Proteus indologeni, Pseudomonas.d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază

- reprezentanţi: ampicilină+sulbactam, amoxicilină+acid clavulanic, ticarcilină+acid clavulanic, piperacilină+tazobactam

- spectru antibcterian: specii din genurile Staphylococcus, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella.

Antibiotice beta-lactamice (continuare) 2. Cefalosporinegeneraţia 1

- reprezentanţi: cefalotină, cefapirină, cefazolină (parenterale) cefalexină, cefradin, cefadroxil (orale)

- spectru antibacterian: ~ aminopenicilinelor, în plus active faţă de tulpinile Staphylococcus producătoare de penicilinază, Klebsiella , dar inactive pe Enterococcus, Haemophilus, anaerobi.

generţia 2- reprezentanţi

- cefalosporine propriu-zise: cefuroximă, cefamandol, ceforanid, cefunocid (parenterale); cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil (orale);

- cefamicine: cefoxitină, cefotetan, cefmetazol (parenterale).- Spectru antibacterian: ~ cu CG1, în plus active faţă de Haemophilus, Enterobacter, Serratia, Proteus

indologeni; cefamicinele sunt active faţă de anaerobi şi sunt mai rezistente la beta-lactamaze. generaţia 3

- reprezentanţi: cefotaximă, ceftizoximă, ceftriaxonă, ceftazidimă, cefoperazonă (parenterale); cefpodoximă-axetil, cefiximă, ceftibutenă (orale);

- spectru antibacterian: ~ CG2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima şi cefoperazona au activitate şi pe P.aeruginosa; lipsite de activitate faţă de L.monocytogenes.

generaţia 4- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)- spectru antibacterian: ~ cu CG3, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-

negative, inclusiv P.aeruginosa.3. Monobactam

- reprezentant: aztreonam- structură chimică: antibiotic monociclic;- spectru antibacterian: activ numai faţă de Enterobacteriaceae şi P.aeruginosa

4. Carbapeneme- reprezentanţi: imipenem+cilastatin, meropenem, ertapenem;- spectru antibacterian: deosebit de larg, faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, aerobe şi

anaerobe, fiind mai rezistente la acţiunea beta-lactamazelor; ertapenem este lipsit de activitte faţă de P.aeruginosa.

Glicopeptide- reprezentanţi: vancomicină, teicoplanină- structură chimică: complex solubil glicopeptidic cu gr.mol. mare;- mecanism de acţiune: ataşare la porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala – D-ala), blocând

incorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican, cu efect bactericid în faza exponenţială de creştere;

- spectru de activitate: bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive;- mecanism de rezistenţă: înlocuirea printr-o deviaţie metabolică a D-ala – D-ala cu D-ala – D-

lac cu afinitate scăzută pentru glicopeptide. Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanuluiIzoniazida

- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic;- mecanism de acţiune: inhibă sinteza acizilor micolici, cu efect bactericid faţă de bacili extra- şi intra-

celulari- spectru de actiune: complexul M.tuberculosis - mecanism de rezistenţă: modificare prin mutaţie a enzimelor implicate în sinteza acizilor micolici.

Pirazinamida- structura chimică: analog structural al nicotinamidei;- mecanism de acţiune: ~ izoniazidei, cu efect bactericid numai intracelular, la pH acid; inactivă faţă de

M.bovis; - spectru de activitate şi mecanism de rezistenţă: ~ izoniazidei.

Etambutol- mecanism de acţiune: inhibă sinteza arabinogalactanului, cu efect bacteriostatic numai faţă de

micobacterii extracelulare;- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul M.avium-intracellulare;

- mecanism de rezistenţă: modificarea prin mutaţie a enzimelor implicate în sinteza arabinogalactanului.

II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice- reprezentanţi: polimixina B, polimixina E (colistin)- structură chimică: polipeptide bazice cu greutate moleculară mare;- mecanism de acţiune: distorsionează structura membranei citoplasmatice, cu perturbare funcţiilor

acesteia; efect bactericid în toate fazele de creştere;- spectru antibacterian: bacili şi cocobacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi;- dobândirea rezistenţei este rar întâlnită.

IIIa. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală Aminoglicozide

- reprezentanţi: streptomicină, neomicină, kanamicină, tobramicină, spectinomicină, gentamicină, sisomicină, amikacină, netilmicină;

- structură chimică: două sau mai multe aminozaharuri legate prin legături glicozidice de inelul aminociclitol;

- mecanism de acţiune: transport transmembranar dependent de oxigen; fixarea ireversibilă pe subunitatea 30S determină inhibarea sintezei proteice prin citirea greşită a codului genetic, cu efect bactericid;

- spectru antibacterian: bacili gram-negativi facultativ anaerobi şi specii Staphylococcus; - gentamicina, tobramicina, amikacina şi netilmicina sunt active faţă de P.aeruginosa; au efect sinergic

cu peniciline sau glicopeptide faţă de Enterococcus; - streptomicina este activă faţă de Mycobacterium, Y.pestis, F.tularensis; - spectinomicina poate fi folosită în infecţii gonococice cu tulpini penicilino-rezistente;- mecanisme de rezistenţă: impermeabilittea structurilor de înveliş (rezistenţă de nivel jos);

modificarea afinităţii ţintei ribozomle; inactivrea enzimatică (acetil-transferaze, adenil-trnsferze sau fosforilaze) este cel mai frecvent mecanism de rezistenţă.

Tetracicline- reprezentanţi: tetraciclină, oxitetraciclină, clortetraciclină, rolitetraciclină, doxiciclină, minociclină;- structură chimică: conţin în formulă 4 inele benzen;- mecnism de acţiune: efect bacteriostatic prin blocarea legării ARNt la complexul ARNm-ribozomi;- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi gram-negative,

aerobe (excepţie P.aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii;- mecanisme de rezistenţă:impermeabilitatea învelişurilor bacteriene, eflux, modificarea ţintei

ribozomale.IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală

Fenicoli- reprezentanţi: clormfenicol, tiamfenicol;- structura chimică: conţine în formulă inelul nitrobenzen;- mecanism de acţiune: se fixează la subunitata 50S blocând ataşarea unor noi amioacizi la ARNt,

efectul find cel mai frecvent bacteriostatic;- spectru antibacterian: asemănător cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcată activitatea faţă de bacterii

intracelulare şi anaerobi;- mecanisme de rezistenţă: impermeabilitatea învelişurilor bacteriene, inactivare enzimatică.

Macrolide- reprezentanţi

• cu 14 atomi C: eritromicină, roxitromicină, claritromicină, diritromicină;• cu 15 atomi C: azitromicină;• cu 16 atomi C: spiramicină, josamicină, rokitamicină;

- structură chimică: conţin inelul lactonic macrociclic cu 14, 15 sau 16 atomi C la care sunt ataşate zaharuri prin legături glicozidice;

- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin mecanism ~ cu fenicolii;- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi anaerobi,

M.catarrhalis, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, specii Campylobacter, Helicobacter, micoplasme, chlamidii; clritromicina este activă în plus faţă de complexul M.avium-intracellulare;

- mecanisme de rezistenţă: modificarea ţintei ribozomle cu scăderea afinităţii pentru antibiotic; eflux; mai rar prin inactivare enzimatică

Ketolide- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina- structura chimică: derivat de eritromicină;- mecanism de acţiune: ~ cu eritromicina dar cu acces la noi situsuri de fixare, efectul fiind

bacteriostatic;- spectru d activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive;- mecnism de rezistenţă: prin modificarea afinităţii ţintei ribozomale.

Lincosamide- reprezentanţi: lincomicina, clindamicina;- mecanism de acţiune, efect antibacterian, mecanisme de rezistenţă: asemanatoare cu macrolide;- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, în special faţă de Staphylococcus şi

pe anaerobi. Sinergistine

- reprezentnţi: pristinamicină, virginamicină, quinupristină/dalfopristină;- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică;- mecanism de acţiune şi spectru antibacterian: ~ cu macrolidele; fiecare din cei doi compuşi au

acţiune bacteriostatică dar asociaţia este bactericidă; includ în spectru şi tulpini multirezistente de S. pneumoniae, E.faecium sau S.aureus.

Oxazolidinone- clasă nouă în dezvoltare, în prezent cu un singur reprezentant : linezolid;- mecanism de acţiune: inhibă sinteza proteică prin legare la subunitatea 50S; efect bacteriostatic;- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la

alte antibiotice;- mecanism de rezistenţă: nu se cunoaşte.

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Quinolone

- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai mulţi atomi de fluor;

- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) şi topoizomeraza IV;

- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin impermeabilitate sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut; modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil;

generaţia 1- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacina;- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae.

generaţia 2- reprezentanţi: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina;- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci şi cocobacili gram-negativi,

unele bacterii gram-pozitive (stafilococi şi streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma şi Chlamydia.

generaţia 3- reprezentanţi: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina;- spectru de activitate: ~ cu generaţia 2, în plus active faţă de S.pneumoniae şi mai active faţă de

Mycoplasma şi Chlamydia. generaţia 4

- reprezentanţi: trovafloxacina;- spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe.

Rifampicina- mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă; efect

bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic;- spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi,

Chlamydia;- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei.

Sulfamide- reprezentanţi: numeroşi compuşi, dintre cei mai cunoscuţi sulfadiazina, sulfizoxazol,

sulfametoxazol, ftalil-sulfatiazol, sulfone;- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-aminobenzoic;- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic, interacţionând cu

dihidropteruat-sintetaza;- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili grm-negativi cu excepţia

Pseudomonas aeruginosa, Actinomyces israelii dar nu faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia; dapsona (o sulfonă) este activă faţă de Mycobacterium leprae;

- mecanisme de rezistenţă: modificări de permeabilitate, modificarea afinităţii enzimei pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.

Cotrimoxazol- asdociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale

metabolică dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele, interacţionând cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.

Metronidazol- structură chimică: derivat de nitroimidazol;- mecanism de acţiune: produşi intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei bcteriene ,

activaţi în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN; efect bactericid;- spectru antibacterian: activ faţă de bacterii anaerobe şi microaerofile.

Nitrofurani- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon;- structură chimică: derivaţi de furani;- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor;- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae, coci gram-pozitivi din

genurile Staphylococcus, Enterococcus.Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei1. Oportunitatea tratamentului antibacterian

criterii clinice : pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrole la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, şunturi, catetere venoase;

criterii de laborator: leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, V.S.H. izolrea şi identificrea agentului etiologic.

Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei 2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat

sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic; sediul infecţiei; particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice, stări de

imunodepresie; criterii ecologice; criteriu economic.

3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale; criterii de laborator:

- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen;• specifice : negativarea examenelor bacteriologice.

Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică; lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active; selectarea unor mutanţi rezistenţi; pacient imunodepresat; metoda de testare nu furnizează informaţii reale

- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo;- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale.

Agenţi terapeutici antivirali număr mai redus de compuşi cu toxicitate selectivă;

în unele infecţii virale manifestarea clinică apare după o incubaţie lungă; în infecţii latente, agenţii antivirali sunt activi numai în cursul reactivării infecţiei; în cursul tratamentului antiviral, virusurile pot dezvolta rezistenţă secundară.

Chimioterapice antivirale în utilizareI. Blocarea decapsidării

- reprezentanţi: amantadina, rimantadina;- structură chimică: amine sintetice;- mecanism de acţiune: impiedică decapsidarea şi afectează etapa finală de asamblare a virionului;- spectru de activitate: virusul gripal A.

II. Inhibitori ai sintezei acidului nucleic viral (a). Inhibitori ai ADN-polimerazei

- reprezentanţi: aciclovir, famciclovir, ganciclovir- structura chimică: analogi nucleozidici;- mecansm de acţiune: inhibă ADN-polimeraza virală după activare prin fosforilare de către enzime

virale sau celulare;- spectru de activitate: virusuri herpetice.

(b) Inhibitori ai reverstranscriptazei- reprezentanţi: zidovudina, didanozina, zalcitabina, stavudina, lamivudina;- structura chimică: analogi nucleozidici;- mecanism de acţiune: blochează sinteza ADN proviral al HIV după activare prin fosforilare de către

kinaze celulare;- spectru de activitate: în tratamentul infecţiei HIV în asociere cu alţi compuşi pentru prevenirea

rezistenţei secundare.III. Inhibitori ai proteazelor virale

- reprezentanţi:indinavir, saquinavir, ritonavir;- structură chimică: peptide sintetice;- mecanism de acţiune: reproduc situsul de clivare a proteazei virale;

- spectru de acţiune: realizează asociaţii sinergice cu inhibitori ai reverstransctriptazei în tratamentul infecţiei HIV.

IV. Alţi agenţi antivirali- foscarnet (virusuri herpetice, HIV); ribavirin (unele virusuri ARN sau ADN).