Farmacologie curs 18Page of 6

MEDICAŢIA ANTIANGINOASĂ

Putem acţiona prin: creşterea aportului de oxigen, limitarea consumului de oxigen a cordului.

Creşterea aportului de O2 - coronarodilataţia asigură un aport crescut de oxigen către miocard. Ea are rezultate terapeutice variabile în angina tipică (unde vasele coronariene sunt rigide şi obstruate prin ateroscleroză) şi este întotdeauna eficace în angina vasospastică manifestată prin spasm coronarian. Ne interesează coronarodilataţia pe vase mari, epicardice, şi mai puţin pe vase mici endocardice, deoarece dilataţia vaselor mici interesează numai vasele indemne de procesul de ateroscleroză, putând apare fenomenul de furt, care poate agrava ischemia. Nitraţii organici produce vasodilataţie pe vasele mari, iar blocantele canalelor de Ca produc vasodilataţie pe vasele de calibru mai mic.

Micşorarea consumului de O2 al cordului se poate realiza prin deprimarea inimii (prin -blocante şi blocanţii canalelor de Ca) sau prin uşurarea muncii inimii (scăderea presarcinii prin venodilataţie, sau scăderea postsarcinii prin reducerea rezistenţei periferice), cu ajutorul nitraţilor organici şi nifedipină.

I. NITRAŢII ORGANICI

Nitraţii organici sunt esteri organici ai acidului azotic. Produc coronarodilataţie, vasodilataţie venoasă cu scăderea presarcinii, vasodilataţie arterială (efect mai puţin semnificativ) cu scăderea postsarcinii; munca inimii este uşurată şi diminuează consumul de O2 al miocardului; alte efecte: inhibă funcţiile plachetare (scade formarea de trombi), iar în infarctul miocardic împiedică remodelarea patologiei cardiace postinfarct.

Mecanisme de acţiune: nitraţii organici se transformă în oxid nitric şi tionitriţi - substanţe endoteliale vaso active. Producerea este tiodependentă; intervin în refacerea endoteliului.

Oxidul nitric favorizează producerea de GMPc (activează guanilat ciclaza): scade nivelul calciului la nivelul vaselor.

Utilizarea terapeutică a nitraţilor organici este determinată de comportamentul cinetic.

Cinetica nitraţilor organiciSunt absorbite bine prin mucoase şi tegument: administrate sublingual, intern, injecţii sau

aplicări tegumentare, pufuri de glicerină.Biodisponibilitatea căii interne variază foarte mult cu preparatul: nitroglicerina este scăzută

datorită metabolizării produsului la primul pasaj hepatic dar metabolizarea hepatică este limitată: dozele mari (de 10 ori mai mari ca la administrarea sublinguală) ajung în circulaţia sistemică în cantităţi eficiente terapeutic.

Epurarea substanţelor - prin metabolizare hepatica rezultă derivaţi ce păstrează din efectele terapeutice.

Instalarea toleranţei: se instalează rapid. Reactivitatea vasculară se reface repede după întreruperea tratamentului în administrarea cronică trebuie pauze de 12 h între 2 administrări.

Reacţiile adverse ale nitraţilor organici sunt: cefalee, ameţeli, valuri de căldură (la începutul tratamentului); la doze mari apare hipoTA (e cauză de tahicardie reflexă şi e dezavantajoasă, deoarece creşte consumul de oxigen poate declanşa infarctul miocardic).

1

Farmacologie curs 18Page of 6

Compuşi: nitroglicerina, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, pentaeritril tetranitratul.

Nitroglicerină (Trinitrină) – se foloseşte pentru combaterea crizelor. Se administrează sublingual (cel mai frecvent: 1 cp odată, efectul apărând după 1-2 minute şi având o durată de 30 min; readministrarea dozei făcându-se după 2-5 minute dacă nu e obţinut efectul, fără a depăşi 2 doze). Pentru administrarea sublinguală se folosesc comprimate de 0,5 mg sau soluţie alcoolică 1 % care conţine 0,2 mg /picătură. În tratamentul profilactic se foloseşte administrarea pe tegumente (unguente, preparate transdermice cu eliberare lentă – plasturi cu nitroglicerină) sau intern (spansule cu nitroglicerină: 2,5-6 mg o dată). În timp apare toleranţa, iar oprirea tratamentului, nu e avantajosă datorită riscului apariţiei unei crize: fenomen de oră zero (înaintea administrării din ziua următoare).

Nitroglicerina are efecte antispastice în oarecare măsură. Nirtroglicerina în IMA se administrează intravenous şi limitează zona de infarct prin activarea circulaţiei colaterale a zonei de infarct şi scade consumul de oxigen.

Izosorbid mononitratul şi dinitratul (Isoket)Se absoarbe mai bine.Se foloseşte în criză, sublingual, efectul apărând în 2-5 minute şi durând 1-2 ore. Mai este folosit

şi intern în doze mai mari (profilactic).

Pentaeritril tetranitratul (Pentalong)Se administrează intern; biodisponibilitatea e bună după administrare orală. Are efect relativ

prelungit. Nitritul de amilE un lichid volatil. Există sub forme de fiole. În timpul crizei se sparge se pune pe batistă şi se

inhalează. Efectul este rapid şi de scurtă durată. Este folosit limitat.

MolsidominaEste vasodilatator, cu structură diferită de nitriţii organici. Nu produce toleranţă şi e activ în

apariţia toleranţei la nitraţi. Acţionează asemănător cu nitraţii organici. Diferenţa este că nu se produc resturi tiolice (nu e tioldependentă, deci nu apare toleranţa).

II. BETA-BLOCANTELE

Se folosesc în tratarea profilactică a anginei pectorală stabilă de efort. Sunt utile datorită limitării tahicardiei (blochează receptorii beta-cardiaci). Nu se aleg în angina vasospastică, deoarece prin blocarea beta-2 rezultă coronarospasm.

Propranololul

Reacţii adverse: tahicardie, hTA, bradicardie (scade tensiunea în peretele ventricular rezultă agravarea anginei).TA trebuie să nu scadă sub valorile normale.

Favorizează vasospasmul, bronhospasm. Modificarea toleranţei la glucoză la diabetici cu tratament antidiabetic.Dislipidemii aterogene în tratamentul îndelungat rezultă agravarea aterosclerozei în tratamentul îndelungat ani de zile.

Contraindicaţii: nu se administrează la hipotensivi, la bradicardici, la cei cu blocuri, astmatici, diabetici cu tratament, sindroame vasospastice periferice.

2

Farmacologie curs 18Page of 6

Atenololul, metoprololul sunt selective pe beta-1 au următorul avantaj: pot fi administrate cu grijă la astmatici.

BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Funcţie de substanţă acţiunile sunt: vasodilataţie arterială (scade postsarcina, deci scade consumul de oxigen cardiac), coronarodilataţie pe coronarele mari: nifedipina şi alţi derivaţi.

Alte blocante ale canalelor de calciu au şi efecte deprimante cardiace directe: sscăderea frecvenţei, scăderea forţei de contracţie deciscade consumul de oxigen cardiac.Prototip: verapamil, diltiazem.

Aceste substanţe se aleg ca tratament profilactic în angina pectorală de efort; nu e medicaţie de primă intenţie (beta-blocantele sunt), tratament în angina pectorală, vasospastică.

Nifedipina (Adalat, Corinfar)- antianginos eficace ce produce vasodilatatie arteriolară cu micsorarea postsarcinii.Dilata vasele coronariene.

Pe termen lung (studii) duce la creşterea mortalităţii. Ideea actuală: folosirea formelor retard de nifedipină.

Reacţii adverse ale nifedipinei:HTA, cefalee, valuri de căldură, uneori s-au descris reacţii de tahicardie reflexă(după administrarea sublinguală).

Actiunea deprimantă cardiacă este antagonizată prin stimularea reflexă a inimii, consecutivă vasodilataţiei periferice.La anumiţi bolnavi, tahicardia reflexă poate agrava ischemia miocardică.

Verapamil (isoptin)- antiaritmic şi antianginos eficace; deprimă inima, scade rezistenţa periferică, micşorează consumul de oxigen al miocardului

Pentru verapamil reacţiile adverse sunt: bradicardie excesivă, blocuri, decompensare cardiacă.Este contraindicat în insuficienţa cardiacă decompensată, IMA, în caz de bloc. Nu se asociază cu blocante beta-adrenergice.

Alte contraindicaţii:la hipotensivi, insuficienţă cardiacă, blocuri, bradicardii, insuficienţă hepatică avansată.

Diltiazem – asemănător Verapamilului.

Amlodipina (Norvasc)-înrudită chimic cu Nifedipina, are un efect lent şi prelungit, fiind mai bine suportată (nu provoacă tahicardie reflexă).

Prenilamina (agozol, segontin)- este bine suportată, dar puţin eficace.

Alte antianginoase

Amiodarona(Cordarone) - deprimă inima, scade rezistenţa periferică micşorează consumul de oxigen al miocardului. Mecanismul de acţiune intim nu este precizat – s-a descris un proces de frânare adrenergică, cu blocare nespecifică a efectelor alfa şi beta.

Tinde să se acumuleze în organism, de aceea trat. trebuie făcut cu pauze. Administrarea îndelungată continua poate provoca fenomene nedorite severe: depunere de pigmenţi în cornee,hipotiroidism.

Este utilizat limitat datorită reacţiilor adverse. Este folosit în forme care nu răspund la antianginoase sau angine pectotale asociate cu aritmii severe. Produce modificări ale funcţiei tiroidene, aritmii severe etc.

3

Farmacologie curs 18Page of 6

Dipiridamol(persantin)- este puţin eficace; dilată coronarele, îndeosebi vasele mici, subendocardice; este posibil fenomenul de “furt “.În terapeutică este utilizat ca antiagregant plachetar.

MEDICAŢIA VASOCONSTRICTOARE

A. Vasoconstrictoare folosite ca antihipotensive sau în tratamentul colapsului.

1)Amine simpatomimetice: norepinefrina, fenilefrina, etilefrina, metoxamina, metaraminolul, efedrina. Reprezintă grupul principal de substanţe.

Noradrenalina (NA) provoacă constricţia arteriolelor şi venulelor prin acţiune alfa-adrenergică, crescând rezistenţa periferică totală şi mărind presiunea arterială.Acţiunea stimulantă cardiacă, de tip beta-adrenergic, este de obicei mascată prin reflexele vagale cardioinhibitoare, declanşate de ridicarea tensională.

Fluxul sangvin este diminuat la nivelul ficatului, pancreasului şi rinichiului. NA este indicata in cazuri selectionate de soc. Se foloseşte sub formă levogiră: Levarterenol (Noratrinal).

Noradrenalina se introduce în perfuzie i.v. în soluţie conţinând 4 mg Levarterenol bază (corespunzând la 8 mg bitartrat) la 1 000 ml glucoză 5%. Doza utilă este de 2-4 micrograme sau 10-20 picături/min. Efectul se instalează imediat şi se menţine 1-2 minute după oprirea perfuziei. Presiunea arterială trebuie controlată tot timpul perfuziei.

Contraindicaţii:- la hipertiroidieni datorită riscului de reacţii toxice).- în aritmii- în timpul anesteziilor cu Halotan şi Ciclopropan, datorită riscului crescut de

aritmii).- la femeile însărcinate.

Reacţii adverse: vasospasm la locul injectării cu necroză, pusee hipertensive cu accidente vasculare.Se administrează numai injectabil sub formă de perfuzie (are moleculă polară nu trece uşor membranele biologice, stabilă la acţiunea unor enzime digestive.

Fenilefrina, metoxamina, metaraminolul: acţionează predominant pe receptorii alfa-1. Se administrează injectabil în hTA şi colaps, iar fenilefrina poate fi administrată şi intern.

Adrenalina este de elecţie în şoc anafilactic.Efedrina acţionează predominant indirect. Este administrată intern sau injectabil, având acţiune

sistemică.

2)Angiotensina este cel mai puternic vasoconstrictor fiziologic, acţionând predominant arteriolar.

Acţionează direct asupra musc. netede şi a miocardului crescând influxul de ioni de Ca necesari contracţiei.

Se administrează în perfuzie iv în şoc anafilactic şi colaps profund.Supradozarea provoacă creşteri tensionale periculoase, dureri anginoase, bradicardie, aritmii

ventriculare. Este folosită limitat, deoarece vasoconstricţia puternică poate agrava condiţiile hemodinamice şi tulburările metabolice ale şocului.

3)Dihidroergotamina – derivat semisintetic al ergotaminei, alcaloid din secara cornută; are acţiune vasoconstrictoare , alfa adrenergică, mai ales pe sistemul venos.

4

Farmacologie curs 18Page of 6

Administrarea în hipotensiunea ortostatică şi în stări hipotensive cronice, prin tulburarea reglării vegetative şi hipotonie venoasă, măreşte întoarcerea sângelui la inimă şi creşte debitul cardiac.

În asociaţie cu anticoagulante poate fi utilă pt. profilaxia trombozei venoase. Doza folosită este de 3mg de 2-3 ori pe zi, oral. Poate provoca greaţă.

B. Medicamente folosite pentru acţiunea vasoconstrictoare locală

I)Aminele simpatomimetice- folosite ca decongestive ale mucoasei nazale şi conjunctivei: nafazolina, efedrina

Nafazolina (rinofug) – amină cu nucleu imidazolic – stimulează eliberarea de noradrenalină din terminaţiile simpatice.

Instilată local în soluţie 0,25-1% decongestionează mucoasa nazală şi conjunctivală, fiind utilă în rinitele alergice sau iritaţiile conjunctivale.

Nu se administrează mai mult de 7-10 zile datorită instalării tahifilaxiei. Folosirea îndelungată favorizează dezvoltarea unei rinite cronice. Se evită folosirea la copiii mici: se pot absorbi din nas cantităţi suficiente pentru a produce deprimare centrală.

Reacţii adverse: la folosire îndelungată determină tahifilaxie(scăderea efectului).

II) Vasoconstrictoare folosite ca antimigrenoase.Acţionează în teritoriul carotidian.Ergotamina (ergomet) - este alcaloid de secară cornută.Molecula cuprinde acid lisergic, legat de o peptidă triciclică. Anumite analogii structurale cu

catecolaminele fiziologice şi 5-hidroxitriptamina determină comportarea acesteia ca agonist parţial sau antagonist în domeniile noradrenergic şi serotoninergic.

În doze terapeutice, ergotamina provoacă o uşoară vasoconstricţie arterială şi venoasă..În criză migrenoasă poate linişti cefaleea.Efectul se datorează probabil vasoconstricţiei în

teritoriile carotidiene, care reduce distensia dureroasă a vaselor extra şi intracraniene.Vasoconstricţia este consecutivă stimulării receptorilor serotoninergici şi noradrenergici.

Admin. oral absorbţia intestinală este foarte scăzută deci sunt necesare doze mari care sunt greu suportate digestive.Asocierea cu cafeină creşte sonsiderabil viteza şi cantit. absorbită.

Injectată i.m., absorbţia este completă, dar relativ lentă. Ergotamina se metabolizează în ficat, iar timpul de înjumătăţire este de 21 de ore.

Ergotamina şi cafeina aformează un produs numit COFEDOL(ergotamină 1mg – 100mg cafeină).Cafeina are efect vasoconstrictor în teritoriul carotidian,iar dozele de ergotamină sunt mai mici.Se recomandă la bolnavii care nu suportă ergotamina ca atare, pe cale orală.

Acţionează ca agonişti parţiali în domeniul serotoninergic şi adrenergic.Se admin. oral câte 2mg de 2-3 ori pe zi, cel mult 6mg/zi şi 12mg/săptămână. În caz de vărsături

– supozitoare, cel mult 4mg/zi şi 10mg/săptămână.În cazuri severe se inj. im. 0,5-1mg o dată (cel mult 3mg/săpt.).Administrarea zilnică poate provoca o cefalee de rebound.Reacţii adverse: tulburări digestive(greaţă, vomă), tulburări ischiemice cu parestezii şi dureri.Contraindicaţii- cardiopatie ischiemică, afecţiuni vasc. spastice şi obliterante, HTA, boli hepatice

şi renale., în timpul sarcinii şi naşterii (are acţiune ocitocică).Nu trebuie asociată cu eritromicina, troleandomicina,şi alte antib. macrolidice (creşte riscul

accidentelor ischemice).Metisergina(deseril) are proprietăţi antiserotoninice marcate. Administrată timp îndelungat este

eficace pentru profilaxia crizelor migrenoase.

5

Farmacologie curs 18Page of 6

R.A.: frecvente şi uneori severe: tulb. digestive, fenomene ischemice, tulburări psihice.Folosirea prelungită, fără pauze, provoacă câteodată reacţii de fibroză retroperitoneală, pleuropulmonară şi cardiacă, care pot avea consecinţe grave.

Ergotamina şi metilsergina au efect ocitocic-C.I. în sarcină.Dihidroergotamina- are proprietăţi antimigrenoase, fiind utilă mai ales pentru profilaxie.

III)Vasoconstrictoare musculotrope cu efecte predominant la nivelul tubului digestive.Vasopresină: are structură peptidică, are acţiune beta-1 vasoconstrictoare pe teritoriul

digestiv.Deoarece reduc mult fluxul sangvin la nivel digestiv este utilă pentru combaterea de urgenţă a hemoragiilor de diverse cauze.

Trebuie folosită cu prudenţă la bolnavii cu cardiopatie ischemică şi alte afecţiuni vasculare.Felipresina: analog de sinteză-are aceleaşi acţiuni, este mai stabilă, efectul este de mai lungă

durată.

MEDICAŢIA VASODILATATOAREANTIISCHEMICĂ

A.Blocantele alfa-adrenergice:tolazolina, fentolamina, dihidroergotoxina Fentolamina folosită şi în diagnosticul feocromocitomului.B.Stimulantele beta-adrenergice: izoxerpina bufenina, bametanul au şi efect musculotrop. Puţin

folosite.

C.Vasoconstrictoare musculotrope folosite ca antiischemice:

Ac. nicotinic- vasodilaator direct pe musc.netedă vasculară.Efectul este relativ slab şi trecător.Dozele mari favorizează fibrinoliza şi pot corecta hiperlipoproteinemia aterogenă.Este folosit limitat în tulb.circulatorii cerebrale şi periferice.Se admin. oral sau în perfuzie iv.

Poate provoca senzaţie de căldură şi epigastralgie (stimulează secreţia gastrică).Dozele mari , utilizate îndelungat, în trat. hiperlipoproteinemiei, pot micşora toleranţa la glucoză şi pot afecta ficatul.

Se asociază ac. nicotinic cu pentifilină (derivat xantinic) Cosaldon; se utilizează pt.combaterea tulburărilor din insuficienţa cerebrovasculară, ca şi în tulb. oculare şi ale urechii interne de cauză vasculară.

Inozitolnicotinatul şi xantinolnicotinatul (complamin) – sunt derivaţi de ac. nicotinic cu acţiune vasodilatatoare mai îndelungată, mai bine suportaţi.

Papaverina – alcaloid din opiu cu structură izochinolinică, are propr. vasodilatatoare slabe. Este folosită în tulb. circulatorii cerebrale şi periferice.

Se administrează oral, 100mg de 2-5 ori pe zi, im. sau în perfuzie iv., 50mg de 1-3 ori pe zi. Se impune prudenţă admin. iv., deoarece poate fi cauză de hipotensiune, aritmii, deprimarea conducerii AV. În general este bine suportată.

. Reacţii adverse: hTA. Tahicardie, palpitaţii.Vincamina – alcaloid vegetal, are acţiune vasodilatatoare predominant centrală, îmbunătăţeşte şi

metabolismul neuronal.Este folosit în tratamentul bolilor neurologice ale vârstnicilor.

6