ANNEX I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1

ANNEX I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 2,5 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine 2,5 mg olanzapină. Excipient: Fiecare comprimat conţine 40,4 mg lactoză. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Olanzapina este indicată în tratamentul schizofreniei. Olanzapina este eficientă în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere, la pacienţii care au avut un răspuns clinic la tratamentul iniţial. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate spre severe. Olanzapina este indicată în prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi. Episoade maniacale: în monoterapie, doza zilnică iniţială este de 15 mg ; în terapia asociată, doza zilnică este de 10 mg (vezi pct. 5.1). Prevenirea recurenţelor în tulburările bipolare: doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii care au primit olanzapină în tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor va continua cu aceeaşi doză. În cazul unui nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie suplimentat (cu ajustarea dozelor, dacă este necesar) în funcţie de indicaţiile clinice, cu tratamentul simptomelor de dispoziţie. În cursul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburările bipolare, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5–20 mg/zi. Creşterea dozei peste cea iniţială recomandată este indicată numai după o evaluare clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia medicamentului nu este afectată de alimente. Întreruperea tratamentului cu olanzapină se face prin reducerea gradată a dozei.

3

Nu există experienţă clinică în tratamentul cu olanzapină la copii.. Pacienţii vârstnici: nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale scăzute (5mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau mai mult, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct 4.4). Pacienţii cu afecţiuni renale şi/sau hepatice: la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doza iniţială scăzută (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză clasa Child–Pugh A sau B), doza iniţială va fi de 5 mg şi poate fi crescută cu precauţie. Sexul: la femei, comparativ cu barbaţii, nu este necesară modificarea dozei iniţiale. Fumatori: la nefumatori, în comparaţie cu fumatorii, nu este necesară modificarea dozei iniţiale. In cazul prezenţei mai multor factori ce pot determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, nefumator), se va lua în considerare scăderea dozei iniţiale. În funcţie de necesităţile terapeutice, creşterea dozelor se va face cu prudenţă (vezi cap 4.5 şi 5.2.). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre ingredienţii produsului. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Foarte rar s–au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului, asociate ocazional cu cetoacidoza sau coma, inclusiv cazuri letale. În unele cazuri, creşterea greutăţii corporale anterior tratamentului poate reprezenta un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată, în special la pacienţii diabetici şi la cei cu factori de risc de apariţie a diabetului zaharat. În studiile clinice placebo-controlate, la pacienţii în tratament cu olanzapină au apărut modificări ale lipidemiei (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Modificările lipidemiei vor fi tratate adecvat. La întreruperea bruscă a tratamentului cu olanzapină, au fost raportate foarte rar (<0,01%) simptome acute, cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, se recomandă reducerea gradată a dozei. Boli asociate: cu toate că olanzapina prezintă in vitro o activitate anticolinergică, studiile clinice au evidenţiat o frecvenţă mică a reacţiilor edverse. Deoarece experienţa clinică în cazul bolilor asociate este limitată, se recomandă prudenţă la prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite. Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate utilizării agoniştilor dopaminergici la pacienţii cu boală Parkinson. În studiile clinice, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor a fost raportată foarte frecvent şi mai frecvent decat placebo (vezi, de asemenea, 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficientă decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficientă de medicaţie antiparkinsoniană (agonişti ai dopaminei) şi să rămână pe aceeaşi medicaţie şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. A fost administrată o doză iniţială de olanzapină de 2,5 mg/zi, care a fost crescută gradat până la maxim 15 mg/zi, după aprecierea investigatorului. Olanzapina nu este recomandată în tratamentul psihozelor din demenţă şi/sau tulburările de comportament, datorită creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular la acest grup de pacienţi. În studiile clinice placebo-controlate (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (cu o medie de 78 ani) cu demenţă şi psihoză şi/sau comportament modificat, trataţi cu olanzapină,

4

s-a observat o creştere de două ori a incidenţei deceselor, comparativ cu grupul tratat cu placebo (3,5% faţă de 1,5%). Creşterea incidenţei deceselor nu a fost dependentă de doza de olanzapină (administrată în doză zilnică medie de 4,4 mg) sau de durata tratamentului. Factorii de risc ce pot predispune această populaţie de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiuni pulmonare (de ex. pneumonia, cu sau fără aspiraţie), sau utilizarea concomitentă de benzodiazepine. Independent de prezenţa acestor factori de risc, incidenţa deceselor a fost mai mare la grupul tratat cu olanzapină, decât la cel tratat cu placebo. În aceleaşi studii clinice au fost raportate şi reacţii adverse cerebrovasculare (RACV, de ex. accident vascular cerebral, ictus cerebral), inclusiv decese. La pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei trataţi cu placebo, s-a înregistrat o creştere de 3 ori a incidenţei RACV (1,3% şi, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii cu reacţii cerebrovasculare, trataţi cu olanzapină sau placebo, au prezentat factori de risc preexistenţi. Factorii de risc pentru RACV identificaţi în tratamentul cu olanzapină au fost vârsta >75 ani şi demenţa vasculară/mixtă. În aceste studii nu a fost stabilită eficacitatea olanzapinei. În cursul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate necesita de la câteva zile, până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizati cu atenţie. S–au constatat frecvente creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale transaminazelor hepatice ALT şi AST, în special în perioada de iniţiere a tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu ALT şi/sau AST crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente asociate cu rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. In cazul creşterii valorilor ALT şi/sau AST pe parcursul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. In cazul în care s-a diagnosticat o hepatită (inclusiv forma hepatocelulară, colestatică sau mixtă), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numarului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii care primesc medicamente cu potenţial neutropenic, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară iatrogenă, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. Neutropenia a fost raportată frecvent la utilizarea concomitentă de olanzapină şi valproat (vezi pct. 4.8) Exista date limitate cu privire la administrarea concomintentă de litiu si valproat (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date clinice asupra terapiei combinate cu olanzapină si carbamazepină, totusi s–a efectuat un studiu farmacocinetic (vezi pct. 4.5). Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): SNM este un accident cu risc letal, asociat cu medicaţia antipsihotică. Au existat cazuri rare de asociere a SNM cu tratamentul cu olanzapină. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterare mentală si semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii ale TA, tahicardie, diaforeză si aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvolta semne si simptome sugestive pentru SNM, sau prezintă febră mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte. Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau expuşi unor factori care pot scădea pragul convulsivant. La pacienţii în tratament cu olanzapină, s-au raportat rare cazuri de convulsii. În majoritatea acestor cazuri au existat antecedente convulsive sau factori de risc convulsivant. Diskinezie tardivă: în studiile comparative cu durata de un an sau mai puţin, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Totusi, riscul de diskinezie tardivă creşte la expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă în cursul tratamentului cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, se recomandă reducerea dozei sau

5

întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului. Datorită efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară precauţie la asocierea cu alte medicamente cu acţiune nervos-centrală sau cu alcool. Deoarece exercită o acţiune anti-dopaminergică in vitro, olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi. In studiile clinice cu olanzapină, la pacienţii vârstnici s–a observat rareori hipotensiune posturală. Ca şi în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii de peste 65 de ani. In studiile clinice cu olanzapină au fost cazuri rare de creşteri clinic semnificative ale intervalelor QT absolute (corecţie Fridericia QT [QTcF]∃ 500 milisecunde [msec] la orice valori post-bazale, la pacienţii cu valorile bazale QTcF<500 msec), fără diferenţe semnificative în apariţia evenimentelor cardiace asociate, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo. Totuşi, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară prudenţă la asocierea olanzapinei cu medicamentele cu potenţial de prelungire a intervalului QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, la cei cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie. Foarte rar (<0.01%) a fost raportată asocierea dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos. Nu a fost stabilită relaţia cauzală dintre apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Totuşi, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă deseori factori de risc dobândiţi de tromboembolism venos (TEV), se recomandă identificarea tuturor factorilor de risc ai TEV, de ex. imobilizarea pacienţilor, şi instituirea măsurilor preventive necesare. Lactoza: Comprimatele de Zalasta conţin lactoză. Nu se recomandă tratamentul cu Zalasta la pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Este necesară prudenţă la pacienţii care primesc medicamente cu acţiune depresivă asupra sistemului nervos central. Interacţiuni potenţiale ce afectează olanzapina: deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele cu acţiune specifică inductoare sau inhibitoare a acestei izoenzime pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducţia CYP1A2: metabolismul olanzapinei poate fi indus de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. Nu s–a observat decât creşterea uşoară-moderată a clearance–ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2). Inhibiţia CYP1A2: se ştie că fluvoxamina, inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolismul olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea fluvoxaminei a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la barbaţii nefumători. Creşterea medie a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamina sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, se recomandă doze iniţiale mai mici de olanzapină. La instituirea unui tratament cu un inhibitor CYP1A2 se recomandă scăderea dozei de olanzapină. Reducerea biodisponibilităţii: carbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei, administrată oral, cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel putin 2 ore înainte sau după olanzapină. S–a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

6

Potenţialul olanzapinei de a afecta alte medicamente: olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei. Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De aceea, nu apar interacţiuni particulare, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s–a constatat inhibarea metabolismului următoarelor substanţe active: antidepresivele triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi 2C19). Olanzapina nu a prezentat interacţiuni la co–administrarea cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat, după introducerea concomitentă a olanzapinei. 4.6 Sarcina si alăptarea Sarcina: Nu exista studii adecvate şi controlate la femeile gravide. Pacientele vor anunţa medicul în cazul apariţiei sarcinii sau intenţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu olanzapină.Datorită experienţei limitate la om, olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul matern justifică riscul fetal potenţial. Foarte rar, au fost primite rapoarte spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă apărute la sugarii nascuţi din mame care au utilizat olanzapina în cursul celui de–al 3-lea trimestru de sarcină. Alaptare: într-un studiu cu mame sănătoase care alăptau, olanzapina a fost excretată în laptele matern. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină maternă (mg/kg). În timpul tratamentului cu olanzapină nu se recomandă alăptarea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există studii asupra efectelor medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Datorită faptului că olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeală, se recomandă precauţie la operarea utilajelor, inclusiv condusul vehiculelor. 4.8 Reacţii adverse Clasificare în funcţie de frecvenţă:

Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 to <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1,000 to <1/100) Rare (≥1/10,000 to <1/1,000) Foarte rare (<1/10,000), izolate (nu pot fi estimate, datorită lipsei datelor).

În studiile clinice, reacţiile adverse foarte frecvente la utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa şi creşterea în greutate. În studiile clinice cu pacienţi cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu creşterea incidenţei deceselor şi a reacţiilor adverse cebrebrovasculare, comparativ cu placebo (vezi pct 4.4) Reacţiile adverse foarte frecvente la utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent au apărut pneumonia, creşterea temperaturii corporale, letargia, eritemul, halucinaţiile vizuale şi incontinenţa urinară. În studiile clinice cu pacienţi cu psihoză iatrogenă (agonişti dopaminergici) asociată cu boală Parkinson, s–au raportat foarte frecvent, şi mai frecvent decat placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

7

Într–un studiu clinic cu pacienţi cu manie bipolară, tratamentul concomitent cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; la aceasta a contribuit concentraţia plasmatică crescută a valproatului. În tratamentul concomitent cu olanzapină şi litiu sau valproat au apărut creşterea tremorului (>10%) , uscăciunea gurii, creşterea apetitului şi cresterea greutăţii corporale. De asemenea, au fost raportate frecvente (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În terapia combinată cu olanzapină şi litiu sau divalproex, în timpul tratamentului fazei acute (până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi a apărut o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de greutatea bazală. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat, la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul începerii tratamentului. Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportarea evenimentelor adverse şi pe investigaţiile de laborator din cursul studiilor clinice. Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Frecvente (1–10%): Eozinofilie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente (>10%): Creştere în greutate. Frecvente (1–10%): Apetit crescut. Creşterea glicemiei (vezi nota 1 de mai jos). Creşterea trigliceridemiei. Creşterea colesterolemiei.

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: somnolenţă. Frecvente (1–10%): ameţeli, akatisie, parkinsonism, diskinezie (vezi şi nota 2 de mai jos)

Tulburări cardiace Mai putin frecvente: bradicardie cu sau fără hipotensiune arterială sau sincopă, prelungirea QT (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări vasculare Frecvente: hipotensiune ortostatică.

Tulburări gastro–intestinale Frecvente: efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii, incluzând constipaţie şi uscăciunea gurii.

Tulburări hepato–biliare Frecvente: creşteri tranzitorii, asimptomatice ale transaminazelor hepatice (ALT, AST), în special la iniţierea tratamentului (vezi şi pct 4.4).

Tulburări cutanate şi ale tesuturilor moi Mai putin frecvente: reacţii de fotosensibilitate.

Tulburări generale şi condiţii legate de locul de administrare Frecvente: astenie, edeme.

Investigatii paraclinice Foarte frecvente: creşterea prolactinemiei, cu rare manifestări clinice asociate (de ex. ginecomastie, galactoree şi mărirea sânilor) au fost rare. În majoritatea cazurilor, concentraţiile plasmatice au revenit la normal, fără întreruperea tratamentului. Mai putin frecvente: creşterea creatinfosfokinazei.

1In studii clinice cu olanzapină la peste 5000 pacienţi cu niveluri bazale ale glicemiei postprandiale de 7,8 mmol/l, incidenţa glicemiei postprandiale de 11 mmol/l (sugestivă pentru diabet) a fost de 1%, comparativ cu 0,9% pentru placebo. Incidenţa glicemiei postprandiale de 8,9 mmol/l, dar sub 11 mmol/l (sugestivă pentru hiperglicemie) a fost de 2%, comparativ cu 1,6% pentru placebo. Hiperglicemia a fost, de asemenea, raportată ca un eveniment spontan, foarte rar.

8

2În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare, dar nu a fost statistic diferită semnificativ faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au avut o incidenţă mai mică a parkinsonismului, akatisiei şi distoniei, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate asupra antecedentelor individuale de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, nu se poate afirma că olanzapina produce mai puţină diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. Urmatorul tabel de reactii adverse se bazeaza pe raportarile spontane în perioada post–marketing.

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Rare: leucopenie. Foarte rare: trombocitopenie. Neutropenie

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: reacţii alergice (de ex. reacţie anafilactoidă, angioedem, prurit sau urticarie).

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare: hiperglicemia şi/sau apariţia sau exacerbarea diabetului, asociate ocazional cu cetoacidoza sau coma, au fost raportate spontan foarte rar, incluzând unele cazuri letale(vezi, de asemenea, nota 1 de mai sus şi pct. 4.4). Hipertrigliceridemie, hipotermie. Tulburări ale sistemului nervos Rare: la pacienţii trataţi cu olanzapină s–a raportat apariţia rară a convulsiilor. În cele mai multe cazuri, s–au raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii.

Foarte rare: au existat rapoarte de cazuri de Sindrom Neuroleptic Malign (SNM) (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Foarte rar s-au raportat cazuri de parkinsonism, distonie (inclusiv oculogiraţia) şi dischinezie tardivă. La întreruperea bruscă a atratamentului, au fost raportate foarte rar simptome acute, de ex. transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.

Tulburări cardiace Foarte rare: prelungirea QTc, tahicardie/fibrilaţie ventriculară şi moarte subită (vezi şi pct. 4.4).

Tulburări vasculare Foarte rare:tromboembolism (inclusiv embolism pulmonar şi tromboză ale venelor profunde). Tulburări gastrointestinale Foarte rare: pancreatită.

Tulburări hepato-biliare Rare:Hepatită (inclusiv hepatocelulară, colestatică sau cu leziuni hepatice mixte).

Tulburări osteo-musculare, ale ţesutului conjunctiv şi osoase Foarte rare: rabdomioliză.

Tulburări cutanate şi ale ţesuturilor moi Rare: erupţii cutanate. Foarte rare: alopecia.

Tulburări renale şi urinare Foarte rare: ezitare urinară .

Tulburări ale sistemului reproductiv Foarte rare: priapism.

9

Investigaţii Creşterea transaminazelor. Foarte rare: creşterea fosfatazelor alcaline. Creşterea bilirubinemiei totale.

4.9 Supradozare Semne si simptome Simptomele de supradozare foarte frecvente (incidenţa>10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, disartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivel de conştienţă redus, de la sedare până la comă. Alte manifestări semnificative de supradozare sunt delirul, convulsiile, coma, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimarea respiratorie, aspiraţia traheobronşică, hipertensiunea sau hipotensiunea arterială, aritmiile cardiace (<2% din cazurile de supradozare) şi stop cardiorespirator. S–au raportat cazuri letale în urma unor supradozări acute cu doze de numai 450 mg, dar s–a raportat, de asemenea, şi supravieţuirea după o supradoză de 1500 mg. Tratamentul supradozării Nu exista un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor. Se pot lua măsurile standard de tratament al intoxicaţiei acute (de ex. lavajul gastric, administrarea de carbune activat). Administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%. În funcţie de starea clinică, se va institui tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale , inclusiv tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. Nu se vor utiliza epinefrina, dopamina sau alte simpatomimetice beta–agoniste, deoarece beta-stimularea poate agrava hipotensiunea. Este necesară monitorizarea cardiovasculară, pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie continuate pâna la recuperarea pacientului. 5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice : diazepine, oxazepine şi tiazepine. Cod ATC: N05AH03 Olanzapina este un agent antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, ce include mai multe sisteme de receptori. In studiile preclinice, olanzapina a manifestat următoarele afinitaţi faţă de receptori (Ki ; <100 nM): pentru serotonina 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamina D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1–m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au arătat că aceasta exercită antagonism serotoninic (5 HT), dopaminic şi colinergic, în concordanţă cu profilul afinităţii faţă de receptori. Olanzapina a demonstrat in vitro o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninici 5 HT2 decât pentru cei dopaminici D2 şi in vivo o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelasi timp, actiune slabă asupra căilor striate (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a micşorat un răspuns de evitare condiţionată, test de activitate antipsihotică, în doze mai mici decât cele ce produc catalepsie, efect ce indică reacţii secundare motorii. Spre deosebire de alţi agenţi antipsihotici, olanzapina determină un raspuns crescut la un test „anxiolitic“.

10

Într-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) la voluntari sănătoşi, olanzapina, administrată în doză orală unică (10 mg) a avut un grad mai mare de ocupare a receptorilor 5-HT2A, decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a arătat că pacienţii responsivi la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor striaţi D2 mai mic decât pacienţii responsivi la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei responsivi la clozapină. În cele două studii placebo controlate, precum şi în două dintre cele trei studii comparative, efectuate la peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, cu simptome pozitive şi negative, olanzapina a determinat ameliorări superioare, semnificativ statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive. Într-un studiu al schizofreniei şi al tulburărilor asociate, multinaţional, dublu-orb, comparativ, la care au participat 1.481 pacienţi cu grade variate de simptome depresive asociate (media bazală de 16,6 pe Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg), o analiză prospectivă secundară a modificărilor simptomelor iniţiale până la sfârşitul tratamentului, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p=0.001) mai bună cu olanzapină (-6.0) decât haloperidol (-3.1). La pacienţii cu episod maniacal sau mixt din tulburarile bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo şi faţă de valproatul semisodic (divalproex) în privinţa reducerii simptomelor maniacale, după 3 săptămâni de tratament. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, o eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi a depresiei după 6 şi 12 săptămâni de tratament. Într–un studiu de terapie combinată cu pacienţi trataţi cu litiu sau valproat, timp de minimum 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (în tratament combinat cu litiu sau valproat) a dus, după 6 săptămâni de tratament, la o reducere mai mare a simptomelor maniacale, decat în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat. Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale de 12 luni la pacienţi în remisie pe tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat o superioritate semnificativă statistic faţă de placebo pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un avantaj semnificativ statistic faţă de placebo în prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive. Într-un al doilea studiu de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienti aflaţi în remisie pe tratament cu o asociere de olanzapină şi litiu, şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost inferioară statistic litiului, pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055) Într-un studiu de tratament combinat, de 18 luni, în episoade maniacale sau mixte la pacienţi stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), tratamentul combinat de lungă durată cu olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost superior, semnificativ statistic, monoterapiei cu litiu sau valproat în amânarea recurenţei bipolare, definită conform criteriilor diagnostice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată. Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul principal circulant este derivatul 10–N–glucuronid, ce nu trece bariera hematoencefalică. Citocromii P450–CYP1A2 şi P450–CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N–demetil si 2–hidroximetil care, în studii pe animale, au manifestat o activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Olanzapina, în forma nemodificată, are cea mai mare activitate farmacologică. La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi de sex. La vârstnicii (65 de ani şi peste) sanatoşi, în comparaţie cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost mai lung (51,8 ore faţă de 33,8 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (17,5 l/oră faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se

11

încadrează în plaja de variaţie pentru non–vârstnici. La 44 de pacienţi cu schizofrenie în vârstă de peste 65 de ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu au produs un profil deosebit al reacţiilor adverse. La subiecţii de sex feminin, în comparaţie cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost ceva mai lung (36,7 ore faţă de 32,3 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (18,9 l/oră faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5–20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă asemănător la femei (n= 467) şi la bărbaţi (n= 869). La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (37,7 ore faţă de 32,4 ore) sau clearance–ul medicamentului (21,2 l/oră faţă de 25 l/oră). Un studiu de bilanţ al masei a arătat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv a apărut în urina, în principal sub formă metabolizată. La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance–ul (18 l/oră) a fost redus, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi nefumatori (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră). La subiecţii nefumători, în comparaţie cu cei fumători (barbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost prelungit (38,6 ore faţă de 30,4 ore) şi clearance–ul a fost redus (18,6 l/oră faţă de 27,7 l/oră). Clearance–ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici faţă de cei tineri, la femei faţă de barbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, importanţa vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance–ului şi timpului de injumătăţire este mic, în comparaţie cu variabilitatea individuală generală. Intr–un studiu pe subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii. Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de circa 93% în concentraţii cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumine şi de α1–glicoproteina acidă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută la doză unică Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru compuşii neuroleptici potenţi: scăderea activităţii, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, puls rapid, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţa. Toxicitate la doze repetate În studii cu durata de până la trei luni pe şoareci şi de până la un an pe şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Faţă de deprimarea SNC s-a dezvoltat toleranţă. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare. Toxicitatea hematologică: la fiecare specie s–au constatat efecte hematologice, inclusiv reduceri dependente de doză ale leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale leucocitelor circulante la şobolani; totuşi, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg pe zi (expunere totală la olanzapină – ASC - de 12–15 ori mai mare decât doza de 12 mg/zi administrată la om) a apărut fenomene reversibile de neutropenie, trombocitopenie sau anemie. La câinii citopenici nu s-au evidenţiat efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă. Toxicitatea asupra reproducerii Olanzapina nu prezintă efecte teratogene. La şobolanii masculi, sedarea a micşorat performanţa reproducerii. Ciclurile estrale au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii ce au primit 3 mg/kg (de

12

9 ori doza maximă la om). La descendenţii şobolanilor trataţi cu olanzapină s–au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reducerea tranzitorie a activităţii. Mutagenicitate Olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, ce a inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere. Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor pe şoareci şi şobolani, s–a dovedit că olanzapina nu este carcinogenă. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Monohidrat de lactoză Pulbere de celuloză Amidon din porumb - pregelatinizat Amidon din porumb Siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Nu este cazul. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate. Potenţial, nu sunt disponibile toate formele farmaceutice. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Produsele neutilizate şi resturile de materiale se vor îndepărta conform legislaţiei în vigoare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate asupra acestui produs sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

13

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 5 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine 5 mg olanzapină. Excipient: Fiecare comprimat conţine 80,9 mg lactoză. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “5”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Olanzapina este indicată în tratamentul schizofreniei. Olanzapina este eficientă în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere, la pacienţii care au avut un răspuns clinic la tratamentul iniţial. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate spre severe. Olanzapina este indicată în prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi. Episoade maniacale: în monoterapie, doza zilnică iniţială este de 15 mg ; în terapia asociată, doza zilnică este de 10 mg (vezi pct. 5.1). Prevenirea recurenţelor în tulburările bipolare: doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii care au primit olanzapină în tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor va continua cu aceeaşi doză. În cazul unui nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie suplimentat (cu ajustarea dozelor, dacă este necesar) în funcţie de indicaţiile clinice, cu tratamentul simptomelor de dispoziţie. În cursul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburările bipolare, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5–20 mg/zi. Creşterea dozei peste cea iniţială recomandată este indicată numai după o evaluare clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia medicamentului nu este afectată de alimente. Întreruperea tratamentului cu olanzapină se face prin reducerea gradată a dozei. Nu există experienţă clinică în tratamentul cu olanzapină la copii..

14

Pacienţii vârstnici: nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale scăzute (5mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau mai mult, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct 4.4). Pacienţii cu afecţiuni renale şi/sau hepatice: la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doza iniţială scăzută (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză clasa Child–Pugh A sau B), doza iniţială va fi de 5 mg şi poate fi crescută cu precauţie. Sexul: la femei, comparativ cu barbaţii, nu este necesară modificarea dozei iniţiale. Fumatori: la nefumatori, în comparaţie cu fumatorii, nu este necesară modificarea dozei iniţiale. In cazul prezenţei mai multor factori ce pot determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, nefumator), se va lua în considerare scăderea dozei iniţiale. În funcţie de necesităţile terapeutice, creşterea dozelor se va face cu prudenţă (vezi cap 4.5 şi 5.2.). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre ingredienţii produsului. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Foarte rar s–au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului, asociate ocazional cu cetoacidoza sau coma, inclusiv cazuri letale. În unele cazuri, creşterea greutăţii corporale anterior tratamentului poate reprezenta un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată, în special la pacienţii diabetici şi la cei cu factori de risc de apariţie a diabetului zaharat. În studiile clinice placebo-controlate, la pacienţii în tratament cu olanzapină au apărut modificări ale lipidemiei (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Modificările lipidemiei vor fi tratate adecvat. La întreruperea bruscă a tratamentului cu olanzapină, au fost raportate foarte rar (<0,01%) simptome acute, cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, se recomandă reducerea gradată a dozei. Boli asociate: cu toate că olanzapina prezintă in vitro o activitate anticolinergică, studiile clinice au evidenţiat o frecvenţă mică a reacţiilor edverse. Deoarece experienţa clinică în cazul bolilor asociate este limitată, se recomandă prudenţă la prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite. Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate utilizării agoniştilor dopaminergici la pacienţii cu boală Parkinson. În studiile clinice, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor a fost raportată foarte frecvent şi mai frecvent decat placebo (vezi, de asemenea, 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficientă decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficientă de medicaţie antiparkinsoniană (agonişti ai dopaminei) şi să rămână pe aceeaşi medicaţie şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. A fost administrată o doză iniţială de olanzapină de 2,5 mg/zi, care a fost crescută gradat până la maxim 15 mg/zi, după aprecierea investigatorului. Olanzapina nu este recomandată în tratamentul psihozelor din demenţă şi/sau tulburările de comportament, datorită creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular la acest grup de pacienţi. În studiile clinice placebo-controlate (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (cu o medie de 78 ani) cu demenţă şi psihoză şi/sau comportament modificat, trataţi cu olanzapină, s-a observat o creştere de două ori a incidenţei deceselor, comparativ cu grupul tratat cu placebo

15

(3,5% faţă de 1,5%). Creşterea incidenţei deceselor nu a fost dependentă de doza de olanzapină (administrată în doză zilnică medie de 4,4 mg) sau de durata tratamentului. Factorii de risc ce pot predispune această populaţie de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiuni pulmonare (de ex. pneumonia, cu sau fără aspiraţie), sau utilizarea concomitentă de benzodiazepine. Independent de prezenţa acestor factori de risc, incidenţa deceselor a fost mai mare la grupul tratat cu olanzapină, decât la cel tratat cu placebo. În aceleaşi studii clinice au fost raportate şi reacţii adverse cerebrovasculare (RACV, de ex. accident vascular cerebral, ictus cerebral), inclusiv decese. La pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei trataţi cu placebo, s-a înregistrat o creştere de 3 ori a incidenţei RACV (1,3% şi, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii cu reacţii cerebrovasculare, trataţi cu olanzapină sau placebo, au prezentat factori de risc preexistenţi. Factorii de risc pentru RACV identificaţi în tratamentul cu olanzapină au fost vârsta >75 ani şi demenţa vasculară/mixtă. În aceste studii nu a fost stabilită eficacitatea olanzapinei. În cursul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate necesita de la câteva zile, până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizati cu atenţie. S–au constatat frecvente creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale transaminazelor hepatice ALT şi AST, în special în perioada de iniţiere a tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu ALT şi/sau AST crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente asociate cu rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. In cazul creşterii valorilor ALT şi/sau AST pe parcursul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. In cazul în care s-a diagnosticat o hepatită (inclusiv forma hepatocelulară, colestatică sau mixtă), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numarului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii care primesc medicamente cu potenţial neutropenic, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară iatrogenă, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. Neutropenia a fost raportată frecvent la utilizarea concomitentă de olanzapină şi valproat (vezi pct. 4.8) Exista date limitate cu privire la administrarea concomintentă de litiu si valproat (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date clinice asupra terapiei combinate cu olanzapină si carbamazepină, totusi s–a efectuat un studiu farmacocinetic (vezi pct. 4.5). Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): SNM este un accident cu risc letal, asociat cu medicaţia antipsihotică. Au existat cazuri rare de asociere a SNM cu tratamentul cu olanzapină. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterare mentală si semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii ale TA, tahicardie, diaforeză si aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvolta semne si simptome sugestive pentru SNM, sau prezintă febră mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte. Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau expuşi unor factori care pot scădea pragul convulsivant. La pacienţii în tratament cu olanzapină, s-au raportat rare cazuri de convulsii. În majoritatea acestor cazuri au existat antecedente convulsive sau factori de risc convulsivant. Diskinezie tardivă: în studiile comparative cu durata de un an sau mai puţin, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Totusi, riscul de diskinezie tardivă creşte la expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă în cursul tratamentului cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

16

Datorită efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară precauţie la asocierea cu alte medicamente cu acţiune nervos-centrală sau cu alcool. Deoarece exercită o acţiune anti-dopaminergică in vitro, olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi. In studiile clinice cu olanzapină, la pacienţii vârstnici s–a observat rareori hipotensiune posturală. Ca şi în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii de peste 65 de ani. In studiile clinice cu olanzapină au fost cazuri rare de creşteri clinic semnificative ale intervalelor QT absolute (corecţie Fridericia QT [QTcF]∃ 500 milisecunde [msec] la orice valori post-bazale, la pacienţii cu valorile bazale QTcF<500 msec), fără diferenţe semnificative în apariţia evenimentelor cardiace asociate, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo. Totuşi, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară prudenţă la asocierea olanzapinei cu medicamentele cu potenţial de prelungire a intervalului QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, la cei cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie. Foarte rar (<0.01%) a fost raportată asocierea dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos. Nu a fost stabilită relaţia cauzală dintre apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Totuşi, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă deseori factori de risc dobândiţi de tromboembolism venos (TEV), se recomandă identificarea tuturor factorilor de risc ai TEV, de ex. imobilizarea pacienţilor, şi instituirea măsurilor preventive necesare. Lactoza: Comprimatele de Zalasta conţin lactoză. Nu se recomandă tratamentul cu Zalasta la pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Este necesară prudenţă la pacienţii care primesc medicamente cu acţiune depresivă asupra sistemului nervos central. Interacţiuni potenţiale ce afectează olanzapina: deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele cu acţiune specifică inductoare sau inhibitoare a acestei izoenzime pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducţia CYP1A2: metabolismul olanzapinei poate fi indus de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. Nu s–a observat decât creşterea uşoară-moderată a clearance–ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2). Inhibiţia CYP1A2: se ştie că fluvoxamina, inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolismul olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea fluvoxaminei a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la barbaţii nefumători. Creşterea medie a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamina sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, se recomandă doze iniţiale mai mici de olanzapină. La instituirea unui tratament cu un inhibitor CYP1A2 se recomandă scăderea dozei de olanzapină. Reducerea biodisponibilităţii: carbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei, administrată oral, cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel putin 2 ore înainte sau după olanzapină. S–a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

17




18












19













20



21


22


23




24

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 7,5 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine 7,5 mg olanzapină. Excipient: Fiecare comprimat conţine 121,3 mg lactoză. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimatele sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “7,5”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Olanzapina este indicată în tratamentul schizofreniei. Olanzapina este eficientă în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere, la pacienţii care au avut un răspuns clinic la tratamentul iniţial. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate spre severe. Olanzapina este indicată în prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi. Episoade maniacale: în monoterapie, doza zilnică iniţială este de 15 mg ; în terapia asociată, doza zilnică este de 10 mg (vezi pct. 5.1). Prevenirea recurenţelor în tulburările bipolare: doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii care au primit olanzapină în tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor va continua cu aceeaşi doză. În cazul unui nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie suplimentat (cu ajustarea dozelor, dacă este necesar) în funcţie de indicaţiile clinice, cu tratamentul simptomelor de dispoziţie. În cursul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburările bipolare, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5–20 mg/zi. Creşterea dozei peste cea iniţială recomandată este indicată numai după o evaluare clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia medicamentului nu este afectată de alimente. Întreruperea tratamentului cu olanzapină se face prin reducerea gradată a dozei. Nu există experienţă clinică în tratamentul cu olanzapină la copii..

25

Pacienţii vârstnici: nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale scăzute (5mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau mai mult, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct 4.4). Pacienţii cu afecţiuni renale şi/sau hepatice: la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doza iniţială scăzută (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză clasa Child–Pugh A sau B), doza iniţială va fi de 5 mg şi poate fi crescută cu precauţie. Sexul: la femei, comparativ cu barbaţii, nu este necesară modificarea dozei iniţiale. Fumatori: la nefumatori, în comparaţie cu fumatorii, nu este necesară modificarea dozei iniţiale. In cazul prezenţei mai multor factori ce pot determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, nefumator), se va lua în considerare scăderea dozei iniţiale. În funcţie de necesităţile terapeutice, creşterea dozelor se va face cu prudenţă (vezi cap 4.5 şi 5.2.). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre ingredienţii produsului. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Foarte rar s–au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului, asociate ocazional cu cetoacidoza sau coma, inclusiv cazuri letale. În unele cazuri, creşterea greutăţii corporale anterior tratamentului poate reprezenta un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată, în special la pacienţii diabetici şi la cei cu factori de risc de apariţie a diabetului zaharat. În studiile clinice placebo-controlate, la pacienţii în tratament cu olanzapină au apărut modificări ale lipidemiei (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Modificările lipidemiei vor fi tratate adecvat. La întreruperea bruscă a tratamentului cu olanzapină, au fost raportate foarte rar (<0,01%) simptome acute, cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, se recomandă reducerea gradată a dozei. Boli asociate: cu toate că olanzapina prezintă in vitro o activitate anticolinergică, studiile clinice au evidenţiat o frecvenţă mică a reacţiilor edverse. Deoarece experienţa clinică în cazul bolilor asociate este limitată, se recomandă prudenţă la prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite. Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate utilizării agoniştilor dopaminergici la pacienţii cu boală Parkinson. În studiile clinice, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor a fost raportată foarte frecvent şi mai frecvent decat placebo (vezi, de asemenea, 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficientă decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficientă de medicaţie antiparkinsoniană (agonişti ai dopaminei) şi să rămână pe aceeaşi medicaţie şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. A fost administrată o doză iniţială de olanzapină de 2,5 mg/zi, care a fost crescută gradat până la maxim 15 mg/zi, după aprecierea investigatorului. Olanzapina nu este recomandată în tratamentul psihozelor din demenţă şi/sau tulburările de comportament, datorită creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular la acest grup de pacienţi. În studiile clinice placebo-controlate (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (cu o medie de 78 ani) cu demenţă şi psihoză şi/sau comportament modificat, trataţi cu olanzapină, s-a observat o creştere de două ori a incidenţei deceselor, comparativ cu grupul tratat cu placebo (3,5% faţă de 1,5%). Creşterea incidenţei deceselor nu a fost dependentă de doza de olanzapină

26

(administrată în doză zilnică medie de 4,4 mg) sau de durata tratamentului. Factorii de risc ce pot predispune această populaţie de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiuni pulmonare (de ex. pneumonia, cu sau fără aspiraţie), sau utilizarea concomitentă de benzodiazepine. Independent de prezenţa acestor factori de risc, incidenţa deceselor a fost mai mare la grupul tratat cu olanzapină, decât la cel tratat cu placebo. În aceleaşi studii clinice au fost raportate şi reacţii adverse cerebrovasculare (RACV, de ex. accident vascular cerebral, ictus cerebral), inclusiv decese. La pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei trataţi cu placebo, s-a înregistrat o creştere de 3 ori a incidenţei RACV (1,3% şi, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii cu reacţii cerebrovasculare, trataţi cu olanzapină sau placebo, au prezentat factori de risc preexistenţi. Factorii de risc pentru RACV identificaţi în tratamentul cu olanzapină au fost vârsta >75 ani şi demenţa vasculară/mixtă. În aceste studii nu a fost stabilită eficacitatea olanzapinei. În cursul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate necesita de la câteva zile, până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizati cu atenţie. S–au constatat frecvente creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale transaminazelor hepatice ALT şi AST, în special în perioada de iniţiere a tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu ALT şi/sau AST crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente asociate cu rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. In cazul creşterii valorilor ALT şi/sau AST pe parcursul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. In cazul în care s-a diagnosticat o hepatită (inclusiv forma hepatocelulară, colestatică sau mixtă), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numarului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii care primesc medicamente cu potenţial neutropenic, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară iatrogenă, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. Neutropenia a fost raportată frecvent la utilizarea concomitentă de olanzapină şi valproat (vezi pct. 4.8) Exista date limitate cu privire la administrarea concomintentă de litiu si valproat (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date clinice asupra terapiei combinate cu olanzapină si carbamazepină, totusi s–a efectuat un studiu farmacocinetic (vezi pct. 4.5). Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): SNM este un accident cu risc letal, asociat cu medicaţia antipsihotică. Au existat cazuri rare de asociere a SNM cu tratamentul cu olanzapină. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterare mentală si semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii ale TA, tahicardie, diaforeză si aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvolta semne si simptome sugestive pentru SNM, sau prezintă febră mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte. Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau expuşi unor factori care pot scădea pragul convulsivant. La pacienţii în tratament cu olanzapină, s-au raportat rare cazuri de convulsii. În majoritatea acestor cazuri au existat antecedente convulsive sau factori de risc convulsivant. Diskinezie tardivă: în studiile comparative cu durata de un an sau mai puţin, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Totusi, riscul de diskinezie tardivă creşte la expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă în cursul tratamentului cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

27

Datorită efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară precauţie la asocierea cu alte medicamente cu acţiune nervos-centrală sau cu alcool. Deoarece exercită o acţiune anti-dopaminergică in vitro, olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi. In studiile clinice cu olanzapină, la pacienţii vârstnici s–a observat rareori hipotensiune posturală. Ca şi în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii de peste 65 de ani. In studiile clinice cu olanzapină au fost cazuri rare de creşteri clinic semnificative ale intervalelor QT absolute (corecţie Fridericia QT [QTcF]∃ 500 milisecunde [msec] la orice valori post-bazale, la pacienţii cu valorile bazale QTcF<500 msec), fără diferenţe semnificative în apariţia evenimentelor cardiace asociate, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo. Totuşi, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară prudenţă la asocierea olanzapinei cu medicamentele cu potenţial de prelungire a intervalului QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, la cei cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie. Foarte rar (<0.01%) a fost raportată asocierea dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos. Nu a fost stabilită relaţia cauzală dintre apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Totuşi, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă deseori factori de risc dobândiţi de tromboembolism venos (TEV), se recomandă identificarea tuturor factorilor de risc ai TEV, de ex. imobilizarea pacienţilor, şi instituirea măsurilor preventive necesare. Lactoza: Comprimatele de Zalasta conţin lactoză. Nu se recomandă tratamentul cu Zalasta la pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Este necesară prudenţă la pacienţii care primesc medicamente cu acţiune depresivă asupra sistemului nervos central. Interacţiuni potenţiale ce afectează olanzapina: deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele cu acţiune specifică inductoare sau inhibitoare a acestei izoenzime pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducţia CYP1A2: metabolismul olanzapinei poate fi indus de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. Nu s–a observat decât creşterea uşoară-moderată a clearance–ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2). Inhibiţia CYP1A2: se ştie că fluvoxamina, inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolismul olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea fluvoxaminei a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la barbaţii nefumători. Creşterea medie a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamina sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, se recomandă doze iniţiale mai mici de olanzapină. La instituirea unui tratament cu un inhibitor CYP1A2 se recomandă scăderea dozei de olanzapină. Reducerea biodisponibilităţii: carbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei, administrată oral, cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel putin 2 ore înainte sau după olanzapină. S–a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei. Potenţialul olanzapinei de a afecta alte medicamente: olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

28

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De aceea, nu apar interacţiuni particulare, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s–a constatat inhibarea metabolismului următoarelor substanţe active: antidepresivele triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi 2C19). Olanzapina nu a prezentat interacţiuni la co–administrarea cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat, după introducerea concomitentă a olanzapinei. 4.6 Sarcina si alăptarea Sarcina: Nu exista studii adecvate şi controlate la femeile gravide. Pacientele vor anunţa medicul în cazul apariţiei sarcinii sau intenţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu olanzapină.Datorită experienţei limitate la om, olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul matern justifică riscul fetal potenţial. Foarte rar, au fost primite rapoarte spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă apărute la sugarii nascuţi din mame care au utilizat olanzapina în cursul celui de–al 3-lea trimestru de sarcină. Alaptare: într-un studiu cu mame sănătoase care alăptau, olanzapina a fost excretată în laptele matern. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină maternă (mg/kg). În timpul tratamentului cu olanzapină nu se recomandă alăptarea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există studii asupra efectelor medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Datorită faptului că olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeală, se recomandă precauţie la operarea utilajelor, inclusiv condusul vehiculelor. 4.8 Reacţii adverse Clasificare în funcţie de frecvenţă:


În studiile clinice, reacţiile adverse foarte frecvente la utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa şi creşterea în greutate. În studiile clinice cu pacienţi cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu creşterea incidenţei deceselor şi a reacţiilor adverse cebrebrovasculare, comparativ cu placebo (vezi pct 4.4) Reacţiile adverse foarte frecvente la utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent au apărut pneumonia, creşterea temperaturii corporale, letargia, eritemul, halucinaţiile vizuale şi incontinenţa urinară. În studiile clinice cu pacienţi cu psihoză iatrogenă (agonişti dopaminergici) asociată cu boală Parkinson, s–au raportat foarte frecvent, şi mai frecvent decat placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor. Într–un studiu clinic cu pacienţi cu manie bipolară, tratamentul concomitent cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; la aceasta a contribuit concentraţia plasmatică crescută a

29

valproatului. În tratamentul concomitent cu olanzapină şi litiu sau valproat au apărut creşterea tremorului (>10%) , uscăciunea gurii, creşterea apetitului şi cresterea greutăţii corporale. De asemenea, au fost raportate frecvente (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În terapia combinată cu olanzapină şi litiu sau divalproex, în timpul tratamentului fazei acute (până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi a apărut o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de greutatea bazală. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat, la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul începerii tratamentului. Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportarea evenimentelor adverse şi pe investigaţiile de laborator din cursul studiilor clinice. Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Frecvente (1–10%): Eozinofilie.










1In studii clinice cu olanzapină la peste 5000 pacienţi cu niveluri bazale ale glicemiei postprandiale de 7,8 mmol/l, incidenţa glicemiei postprandiale de 11 mmol/l (sugestivă pentru diabet) a fost de 1%, comparativ cu 0,9% pentru placebo. Incidenţa glicemiei postprandiale de 8,9 mmol/l, dar sub 11 mmol/l (sugestivă pentru hiperglicemie) a fost de 2%, comparativ cu 1,6% pentru placebo. Hiperglicemia a fost, de asemenea, raportată ca un eveniment spontan, foarte rar. 2În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare, dar nu a fost statistic diferită semnificativ faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au avut o incidenţă mai mică a parkinsonismului, akatisiei şi distoniei, în comparaţie cu pacienţii trataţi

30

cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate asupra antecedentelor individuale de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, nu se poate afirma că olanzapina produce mai puţină diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. Urmatorul tabel de reactii adverse se bazeaza pe raportarile spontane în perioada post–marketing.













31

4.9 Supradozare Semne si simptome Simptomele de supradozare foarte frecvente (incidenţa>10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, disartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivel de conştienţă redus, de la sedare până la comă. Alte manifestări semnificative de supradozare sunt delirul, convulsiile, coma, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimarea respiratorie, aspiraţia traheobronşică, hipertensiunea sau hipotensiunea arterială, aritmiile cardiace (<2% din cazurile de supradozare) şi stop cardiorespirator. S–au raportat cazuri letale în urma unor supradozări acute cu doze de numai 450 mg, dar s–a raportat, de asemenea, şi supravieţuirea după o supradoză de 1500 mg. Tratamentul supradozării Nu exista un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor. Se pot lua măsurile standard de tratament al intoxicaţiei acute (de ex. lavajul gastric, administrarea de carbune activat). Administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%. În funcţie de starea clinică, se va institui tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale , inclusiv tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. Nu se vor utiliza epinefrina, dopamina sau alte simpatomimetice beta–agoniste, deoarece beta-stimularea poate agrava hipotensiunea. Este necesară monitorizarea cardiovasculară, pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie continuate pâna la recuperarea pacientului. 5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice : diazepine, oxazepine şi tiazepine. Cod ATC: N05AH03 Olanzapina este un agent antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, ce include mai multe sisteme de receptori. In studiile preclinice, olanzapina a manifestat următoarele afinitaţi faţă de receptori (Ki ; <100 nM): pentru serotonina 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamina D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1–m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au arătat că aceasta exercită antagonism serotoninic (5 HT), dopaminic şi colinergic, în concordanţă cu profilul afinităţii faţă de receptori. Olanzapina a demonstrat in vitro o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninici 5 HT2 decât pentru cei dopaminici D2 şi in vivo o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelasi timp, actiune slabă asupra căilor striate (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a micşorat un răspuns de evitare condiţionată, test de activitate antipsihotică, în doze mai mici decât cele ce produc catalepsie, efect ce indică reacţii secundare motorii. Spre deosebire de alţi agenţi antipsihotici, olanzapina determină un raspuns crescut la un test „anxiolitic“. Într-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) la voluntari sănătoşi, olanzapina, administrată în doză orală unică (10 mg) a avut un grad mai mare de ocupare a receptorilor 5-HT2A, decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a arătat că pacienţii responsivi la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor striaţi D2 mai mic

32

decât pacienţii responsivi la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei responsivi la clozapină. În cele două studii placebo controlate, precum şi în două dintre cele trei studii comparative, efectuate la peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, cu simptome pozitive şi negative, olanzapina a determinat ameliorări superioare, semnificativ statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive. Într-un studiu al schizofreniei şi al tulburărilor asociate, multinaţional, dublu-orb, comparativ, la care au participat 1.481 pacienţi cu grade variate de simptome depresive asociate (media bazală de 16,6 pe Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg), o analiză prospectivă secundară a modificărilor simptomelor iniţiale până la sfârşitul tratamentului, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p=0.001) mai bună cu olanzapină (-6.0) decât haloperidol (-3.1). La pacienţii cu episod maniacal sau mixt din tulburarile bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo şi faţă de valproatul semisodic (divalproex) în privinţa reducerii simptomelor maniacale, după 3 săptămâni de tratament. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, o eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi a depresiei după 6 şi 12 săptămâni de tratament. Într–un studiu de terapie combinată cu pacienţi trataţi cu litiu sau valproat, timp de minimum 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (în tratament combinat cu litiu sau valproat) a dus, după 6 săptămâni de tratament, la o reducere mai mare a simptomelor maniacale, decat în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat. Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale de 12 luni la pacienţi în remisie pe tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat o superioritate semnificativă statistic faţă de placebo pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un avantaj semnificativ statistic faţă de placebo în prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive. Într-un al doilea studiu de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienti aflaţi în remisie pe tratament cu o asociere de olanzapină şi litiu, şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost inferioară statistic litiului, pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055) Într-un studiu de tratament combinat, de 18 luni, în episoade maniacale sau mixte la pacienţi stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), tratamentul combinat de lungă durată cu olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost superior, semnificativ statistic, monoterapiei cu litiu sau valproat în amânarea recurenţei bipolare, definită conform criteriilor diagnostice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată. Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul principal circulant este derivatul 10–N–glucuronid, ce nu trece bariera hematoencefalică. Citocromii P450–CYP1A2 şi P450–CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N–demetil si 2–hidroximetil care, în studii pe animale, au manifestat o activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Olanzapina, în forma nemodificată, are cea mai mare activitate farmacologică. La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi de sex. La vârstnicii (65 de ani şi peste) sanatoşi, în comparaţie cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost mai lung (51,8 ore faţă de 33,8 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (17,5 l/oră faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în plaja de variaţie pentru non–vârstnici. La 44 de pacienţi cu schizofrenie în vârstă de peste 65 de ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu au produs un profil deosebit al reacţiilor adverse. La subiecţii de sex feminin, în comparaţie cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost ceva mai lung (36,7 ore faţă de 32,3 ore), iar clearance–ul a fost mai mic

33

(18,9 l/oră faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5–20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă asemănător la femei (n= 467) şi la bărbaţi (n= 869). La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (37,7 ore faţă de 32,4 ore) sau clearance–ul medicamentului (21,2 l/oră faţă de 25 l/oră). Un studiu de bilanţ al masei a arătat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv a apărut în urina, în principal sub formă metabolizată. La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance–ul (18 l/oră) a fost redus, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi nefumatori (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră). La subiecţii nefumători, în comparaţie cu cei fumători (barbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost prelungit (38,6 ore faţă de 30,4 ore) şi clearance–ul a fost redus (18,6 l/oră faţă de 27,7 l/oră). Clearance–ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici faţă de cei tineri, la femei faţă de barbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, importanţa vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance–ului şi timpului de injumătăţire este mic, în comparaţie cu variabilitatea individuală generală. Intr–un studiu pe subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii. Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de circa 93% în concentraţii cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumine şi de α1–glicoproteina acidă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută la doză unică Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru compuşii neuroleptici potenţi: scăderea activităţii, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, puls rapid, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţa. Toxicitate la doze repetate În studii cu durata de până la trei luni pe şoareci şi de până la un an pe şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Faţă de deprimarea SNC s-a dezvoltat toleranţă. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare. Toxicitatea hematologică: la fiecare specie s–au constatat efecte hematologice, inclusiv reduceri dependente de doză ale leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale leucocitelor circulante la şobolani; totuşi, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg pe zi (expunere totală la olanzapină – ASC - de 12–15 ori mai mare decât doza de 12 mg/zi administrată la om) a apărut fenomene reversibile de neutropenie, trombocitopenie sau anemie. La câinii citopenici nu s-au evidenţiat efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă. Toxicitatea asupra reproducerii Olanzapina nu prezintă efecte teratogene. La şobolanii masculi, sedarea a micşorat performanţa reproducerii. Ciclurile estrale au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii ce au primit 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La descendenţii şobolanilor trataţi cu olanzapină s–au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reducerea tranzitorie a activităţii. Mutagenicitate

34

Olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, ce a inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere. Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor pe şoareci şi şobolani, s–a dovedit că olanzapina nu este carcinogenă. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Monohidrat de lactoză Pulbere de celuloză Amidon din porumb - pregelatinizat Amidon din porumb Siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi



35


36


37


38


39




40












41













42



43


44


45



Nu este cazul. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere (OPA/Al/PVC, folie de Al): cutie cu 7, 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate. Potenţial, nu sunt disponibile toate formele farmaceutice. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Produsele neutilizate şi resturile de materiale se vor îndepărta conform legislaţiei în vigoare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate asupra acestui produs sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

46


47


48


49


50




51












52













53



54


55


56




57


58

Pacienţii vârstnici: nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale scăzute (5mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau mai mult, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct 4.4). Pacienţii cu afecţiuni renale şi/sau hepatice: la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doza iniţială scăzută (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză clasa Child–Pugh A sau B), doza iniţială va fi de 5 mg şi poate fi crescută cu precauţie. Sexul: la femei, comparativ cu barbaţii, nu este necesară modificarea dozei iniţiale. Fumatori: la nefumatori, în comparaţie cu fumatorii, nu este necesară modificarea dozei iniţiale. In cazul prezenţei mai multor factori ce pot determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, nefumator), se va lua în considerare scăderea dozei iniţiale. În funcţie de necesităţile terapeutice, creşterea dozelor se va face cu prudenţă (vezi cap 4.5 şi 5.2.). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre ingredienţii produsului. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Foarte rar s–au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului, asociate ocazional cu cetoacidoza sau coma, inclusiv cazuri letale. În unele cazuri, creşterea greutăţii corporale anterior tratamentului poate reprezenta un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată, în special la pacienţii diabetici şi la cei cu factori de risc de apariţie a diabetului zaharat. În studiile clinice placebo-controlate, la pacienţii în tratament cu olanzapină au apărut modificări ale lipidemiei (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Modificările lipidemiei vor fi tratate adecvat. La întreruperea bruscă a tratamentului cu olanzapină, au fost raportate foarte rar (<0,01%) simptome acute, cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, se recomandă reducerea gradată a dozei. Boli asociate: cu toate că olanzapina prezintă in vitro o activitate anticolinergică, studiile clinice au evidenţiat o frecvenţă mică a reacţiilor edverse. Deoarece experienţa clinică în cazul bolilor asociate este limitată, se recomandă prudenţă la prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite. Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate utilizării agoniştilor dopaminergici la pacienţii cu boală Parkinson. În studiile clinice, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor a fost raportată foarte frecvent şi mai frecvent decat placebo (vezi, de asemenea, 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficientă decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficientă de medicaţie antiparkinsoniană (agonişti ai dopaminei) şi să rămână pe aceeaşi medicaţie şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. A fost administrată o doză iniţială de olanzapină de 2,5 mg/zi, care a fost crescută gradat până la maxim 15 mg/zi, după aprecierea investigatorului. Olanzapina nu este recomandată în tratamentul psihozelor din demenţă şi/sau tulburările de comportament, datorită creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular la acest grup de pacienţi. În studiile clinice placebo-controlate (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (cu o medie de 78 ani) cu demenţă şi psihoză şi/sau comportament modificat, trataţi cu olanzapină, s-a observat o creştere de două ori a incidenţei deceselor, comparativ cu grupul tratat cu placebo (3,5% faţă de 1,5%). Creşterea incidenţei deceselor nu a fost dependentă de doza de olanzapină

59

(administrată în doză zilnică medie de 4,4 mg) sau de durata tratamentului. Factorii de risc ce pot predispune această populaţie de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiuni pulmonare (de ex. pneumonia, cu sau fără aspiraţie), sau utilizarea concomitentă de benzodiazepine. Independent de prezenţa acestor factori de risc, incidenţa deceselor a fost mai mare la grupul tratat cu olanzapină, decât la cel tratat cu placebo. În aceleaşi studii clinice au fost raportate şi reacţii adverse cerebrovasculare (RACV, de ex. accident vascular cerebral, ictus cerebral), inclusiv decese. La pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei trataţi cu placebo, s-a înregistrat o creştere de 3 ori a incidenţei RACV (1,3% şi, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii cu reacţii cerebrovasculare, trataţi cu olanzapină sau placebo, au prezentat factori de risc preexistenţi. Factorii de risc pentru RACV identificaţi în tratamentul cu olanzapină au fost vârsta >75 ani şi demenţa vasculară/mixtă. În aceste studii nu a fost stabilită eficacitatea olanzapinei. În cursul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate necesita de la câteva zile, până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizati cu atenţie. S–au constatat frecvente creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale transaminazelor hepatice ALT şi AST, în special în perioada de iniţiere a tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu ALT şi/sau AST crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente asociate cu rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. In cazul creşterii valorilor ALT şi/sau AST pe parcursul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. In cazul în care s-a diagnosticat o hepatită (inclusiv forma hepatocelulară, colestatică sau mixtă), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numarului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii care primesc medicamente cu potenţial neutropenic, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară iatrogenă, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. Neutropenia a fost raportată frecvent la utilizarea concomitentă de olanzapină şi valproat (vezi pct. 4.8) Exista date limitate cu privire la administrarea concomintentă de litiu si valproat (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date clinice asupra terapiei combinate cu olanzapină si carbamazepină, totusi s–a efectuat un studiu farmacocinetic (vezi pct. 4.5). Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): SNM este un accident cu risc letal, asociat cu medicaţia antipsihotică. Au existat cazuri rare de asociere a SNM cu tratamentul cu olanzapină. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterare mentală si semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii ale TA, tahicardie, diaforeză si aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul dezvolta semne si simptome sugestive pentru SNM, sau prezintă febră mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte. Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau expuşi unor factori care pot scădea pragul convulsivant. La pacienţii în tratament cu olanzapină, s-au raportat rare cazuri de convulsii. În majoritatea acestor cazuri au existat antecedente convulsive sau factori de risc convulsivant. Diskinezie tardivă: în studiile comparative cu durata de un an sau mai puţin, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Totusi, riscul de diskinezie tardivă creşte la expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă în cursul tratamentului cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

60

Datorită efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară precauţie la asocierea cu alte medicamente cu acţiune nervos-centrală sau cu alcool. Deoarece exercită o acţiune anti-dopaminergică in vitro, olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi. In studiile clinice cu olanzapină, la pacienţii vârstnici s–a observat rareori hipotensiune posturală. Ca şi în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii de peste 65 de ani. In studiile clinice cu olanzapină au fost cazuri rare de creşteri clinic semnificative ale intervalelor QT absolute (corecţie Fridericia QT [QTcF]∃ 500 milisecunde [msec] la orice valori post-bazale, la pacienţii cu valorile bazale QTcF<500 msec), fără diferenţe semnificative în apariţia evenimentelor cardiace asociate, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo. Totuşi, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară prudenţă la asocierea olanzapinei cu medicamentele cu potenţial de prelungire a intervalului QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, la cei cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie. Foarte rar (<0.01%) a fost raportată asocierea dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos. Nu a fost stabilită relaţia cauzală dintre apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Totuşi, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă deseori factori de risc dobândiţi de tromboembolism venos (TEV), se recomandă identificarea tuturor factorilor de risc ai TEV, de ex. imobilizarea pacienţilor, şi instituirea măsurilor preventive necesare. Lactoza: Comprimatele de Zalasta conţin lactoză. Nu se recomandă tratamentul cu Zalasta la pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Este necesară prudenţă la pacienţii care primesc medicamente cu acţiune depresivă asupra sistemului nervos central. Interacţiuni potenţiale ce afectează olanzapina: deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele cu acţiune specifică inductoare sau inhibitoare a acestei izoenzime pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducţia CYP1A2: metabolismul olanzapinei poate fi indus de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. Nu s–a observat decât creşterea uşoară-moderată a clearance–ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2). Inhibiţia CYP1A2: se ştie că fluvoxamina, inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolismul olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea fluvoxaminei a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la barbaţii nefumători. Creşterea medie a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamina sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, se recomandă doze iniţiale mai mici de olanzapină. La instituirea unui tratament cu un inhibitor CYP1A2 se recomandă scăderea dozei de olanzapină. Reducerea biodisponibilităţii: carbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei, administrată oral, cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel putin 2 ore înainte sau după olanzapină. S–a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei. Potenţialul olanzapinei de a afecta alte medicamente: olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

61

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De aceea, nu apar interacţiuni particulare, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s–a constatat inhibarea metabolismului următoarelor substanţe active: antidepresivele triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi 2C19). Olanzapina nu a prezentat interacţiuni la co–administrarea cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat, după introducerea concomitentă a olanzapinei. 4.6 Sarcina si alăptarea Sarcina: Nu exista studii adecvate şi controlate la femeile gravide. Pacientele vor anunţa medicul în cazul apariţiei sarcinii sau intenţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu olanzapină.Datorită experienţei limitate la om, olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul matern justifică riscul fetal potenţial. Foarte rar, au fost primite rapoarte spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă apărute la sugarii nascuţi din mame care au utilizat olanzapina în cursul celui de–al 3-lea trimestru de sarcină. Alaptare: într-un studiu cu mame sănătoase care alăptau, olanzapina a fost excretată în laptele matern. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină maternă (mg/kg). În timpul tratamentului cu olanzapină nu se recomandă alăptarea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există studii asupra efectelor medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Datorită faptului că olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeală, se recomandă precauţie la operarea utilajelor, inclusiv condusul vehiculelor. 4.8 Reacţii adverse Clasificare în funcţie de frecvenţă:


În studiile clinice, reacţiile adverse foarte frecvente la utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa şi creşterea în greutate. În studiile clinice cu pacienţi cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu creşterea incidenţei deceselor şi a reacţiilor adverse cebrebrovasculare, comparativ cu placebo (vezi pct 4.4) Reacţiile adverse foarte frecvente la utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent au apărut pneumonia, creşterea temperaturii corporale, letargia, eritemul, halucinaţiile vizuale şi incontinenţa urinară. În studiile clinice cu pacienţi cu psihoză iatrogenă (agonişti dopaminergici) asociată cu boală Parkinson, s–au raportat foarte frecvent, şi mai frecvent decat placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor. Într–un studiu clinic cu pacienţi cu manie bipolară, tratamentul concomitent cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; la aceasta a contribuit concentraţia plasmatică crescută a

62

valproatului. În tratamentul concomitent cu olanzapină şi litiu sau valproat au apărut creşterea tremorului (>10%) , uscăciunea gurii, creşterea apetitului şi cresterea greutăţii corporale. De asemenea, au fost raportate frecvente (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În terapia combinată cu olanzapină şi litiu sau divalproex, în timpul tratamentului fazei acute (până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi a apărut o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de greutatea bazală. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat, la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul începerii tratamentului. Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportarea evenimentelor adverse şi pe investigaţiile de laborator din cursul studiilor clinice. Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Frecvente (1–10%): Eozinofilie.










1In studii clinice cu olanzapină la peste 5000 pacienţi cu niveluri bazale ale glicemiei postprandiale de 7,8 mmol/l, incidenţa glicemiei postprandiale de 11 mmol/l (sugestivă pentru diabet) a fost de 1%, comparativ cu 0,9% pentru placebo. Incidenţa glicemiei postprandiale de 8,9 mmol/l, dar sub 11 mmol/l (sugestivă pentru hiperglicemie) a fost de 2%, comparativ cu 1,6% pentru placebo. Hiperglicemia a fost, de asemenea, raportată ca un eveniment spontan, foarte rar. 2În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare, dar nu a fost statistic diferită semnificativ faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au avut o incidenţă mai mică a parkinsonismului, akatisiei şi distoniei, în comparaţie cu pacienţii trataţi

63

cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate asupra antecedentelor individuale de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, nu se poate afirma că olanzapina produce mai puţină diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. Urmatorul tabel de reactii adverse se bazeaza pe raportarile spontane în perioada post–marketing.













64

4.9 Supradozare Semne si simptome Simptomele de supradozare foarte frecvente (incidenţa>10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, disartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivel de conştienţă redus, de la sedare până la comă. Alte manifestări semnificative de supradozare sunt delirul, convulsiile, coma, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimarea respiratorie, aspiraţia traheobronşică, hipertensiunea sau hipotensiunea arterială, aritmiile cardiace (<2% din cazurile de supradozare) şi stop cardiorespirator. S–au raportat cazuri letale în urma unor supradozări acute cu doze de numai 450 mg, dar s–a raportat, de asemenea, şi supravieţuirea după o supradoză de 1500 mg. Tratamentul supradozării Nu exista un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor. Se pot lua măsurile standard de tratament al intoxicaţiei acute (de ex. lavajul gastric, administrarea de carbune activat). Administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%. În funcţie de starea clinică, se va institui tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale , inclusiv tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. Nu se vor utiliza epinefrina, dopamina sau alte simpatomimetice beta–agoniste, deoarece beta-stimularea poate agrava hipotensiunea. Este necesară monitorizarea cardiovasculară, pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie continuate pâna la recuperarea pacientului. 5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice : diazepine, oxazepine şi tiazepine. Cod ATC: N05AH03 Olanzapina este un agent antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, ce include mai multe sisteme de receptori. In studiile preclinice, olanzapina a manifestat următoarele afinitaţi faţă de receptori (Ki ; <100 nM): pentru serotonina 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamina D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1–m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au arătat că aceasta exercită antagonism serotoninic (5 HT), dopaminic şi colinergic, în concordanţă cu profilul afinităţii faţă de receptori. Olanzapina a demonstrat in vitro o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninici 5 HT2 decât pentru cei dopaminici D2 şi in vivo o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelasi timp, actiune slabă asupra căilor striate (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a micşorat un răspuns de evitare condiţionată, test de activitate antipsihotică, în doze mai mici decât cele ce produc catalepsie, efect ce indică reacţii secundare motorii. Spre deosebire de alţi agenţi antipsihotici, olanzapina determină un raspuns crescut la un test „anxiolitic“. Într-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) la voluntari sănătoşi, olanzapina, administrată în doză orală unică (10 mg) a avut un grad mai mare de ocupare a receptorilor 5-HT2A, decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a arătat că pacienţii responsivi la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor striaţi D2 mai mic

65

decât pacienţii responsivi la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei responsivi la clozapină. În cele două studii placebo controlate, precum şi în două dintre cele trei studii comparative, efectuate la peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, cu simptome pozitive şi negative, olanzapina a determinat ameliorări superioare, semnificativ statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive. Într-un studiu al schizofreniei şi al tulburărilor asociate, multinaţional, dublu-orb, comparativ, la care au participat 1.481 pacienţi cu grade variate de simptome depresive asociate (media bazală de 16,6 pe Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg), o analiză prospectivă secundară a modificărilor simptomelor iniţiale până la sfârşitul tratamentului, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p=0.001) mai bună cu olanzapină (-6.0) decât haloperidol (-3.1). La pacienţii cu episod maniacal sau mixt din tulburarile bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo şi faţă de valproatul semisodic (divalproex) în privinţa reducerii simptomelor maniacale, după 3 săptămâni de tratament. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, o eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi a depresiei după 6 şi 12 săptămâni de tratament. Într–un studiu de terapie combinată cu pacienţi trataţi cu litiu sau valproat, timp de minimum 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (în tratament combinat cu litiu sau valproat) a dus, după 6 săptămâni de tratament, la o reducere mai mare a simptomelor maniacale, decat în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat. Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale de 12 luni la pacienţi în remisie pe tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat o superioritate semnificativă statistic faţă de placebo pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un avantaj semnificativ statistic faţă de placebo în prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive. Într-un al doilea studiu de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienti aflaţi în remisie pe tratament cu o asociere de olanzapină şi litiu, şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost inferioară statistic litiului, pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055) Într-un studiu de tratament combinat, de 18 luni, în episoade maniacale sau mixte la pacienţi stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), tratamentul combinat de lungă durată cu olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost superior, semnificativ statistic, monoterapiei cu litiu sau valproat în amânarea recurenţei bipolare, definită conform criteriilor diagnostice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată. Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul principal circulant este derivatul 10–N–glucuronid, ce nu trece bariera hematoencefalică. Citocromii P450–CYP1A2 şi P450–CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N–demetil si 2–hidroximetil care, în studii pe animale, au manifestat o activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Olanzapina, în forma nemodificată, are cea mai mare activitate farmacologică. La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi de sex. La vârstnicii (65 de ani şi peste) sanatoşi, în comparaţie cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost mai lung (51,8 ore faţă de 33,8 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (17,5 l/oră faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în plaja de variaţie pentru non–vârstnici. La 44 de pacienţi cu schizofrenie în vârstă de peste 65 de ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu au produs un profil deosebit al reacţiilor adverse. La subiecţii de sex feminin, în comparaţie cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost ceva mai lung (36,7 ore faţă de 32,3 ore), iar clearance–ul a fost mai mic

66

(18,9 l/oră faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5–20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă asemănător la femei (n= 467) şi la bărbaţi (n= 869). La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (37,7 ore faţă de 32,4 ore) sau clearance–ul medicamentului (21,2 l/oră faţă de 25 l/oră). Un studiu de bilanţ al masei a arătat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv a apărut în urina, în principal sub formă metabolizată. La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance–ul (18 l/oră) a fost redus, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi nefumatori (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră). La subiecţii nefumători, în comparaţie cu cei fumători (barbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost prelungit (38,6 ore faţă de 30,4 ore) şi clearance–ul a fost redus (18,6 l/oră faţă de 27,7 l/oră). Clearance–ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici faţă de cei tineri, la femei faţă de barbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, importanţa vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance–ului şi timpului de injumătăţire este mic, în comparaţie cu variabilitatea individuală generală. Intr–un studiu pe subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii. Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de circa 93% în concentraţii cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumine şi de α1–glicoproteina acidă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută la doză unică Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru compuşii neuroleptici potenţi: scăderea activităţii, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, puls rapid, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, dozele orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţa. Toxicitate la doze repetate În studii cu durata de până la trei luni pe şoareci şi de până la un an pe şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Faţă de deprimarea SNC s-a dezvoltat toleranţă. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare. Toxicitatea hematologică: la fiecare specie s–au constatat efecte hematologice, inclusiv reduceri dependente de doză ale leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale leucocitelor circulante la şobolani; totuşi, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg pe zi (expunere totală la olanzapină – ASC - de 12–15 ori mai mare decât doza de 12 mg/zi administrată la om) a apărut fenomene reversibile de neutropenie, trombocitopenie sau anemie. La câinii citopenici nu s-au evidenţiat efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă. Toxicitatea asupra reproducerii Olanzapina nu prezintă efecte teratogene. La şobolanii masculi, sedarea a micşorat performanţa reproducerii. Ciclurile estrale au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii ce au primit 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La descendenţii şobolanilor trataţi cu olanzapină s–au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reducerea tranzitorie a activităţii. Mutagenicitate Olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, ce a inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

67

Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor pe şoareci şi şobolani, s–a dovedit că olanzapina nu este carcinogenă. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Monohidrat de lactoză Pulbere de celuloză Amidon din porumb - pregelatinizat Amidon din porumb Siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi



68

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat orodispersabil conţine 5 mg olanzapină. Excipient: Fiecare comprimat conţine 0,50 mg aspartam. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat orodispersabil. Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Olanzapina este indicată în tratamentul schizofreniei.

Olanzapina este eficientă în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere, la pacienţii care au avut un răspuns clinic la tratamentul iniţial. Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe. Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină. (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi. Episoade maniacale: în monoterapie, doza zilnică iniţială este de 15 mg ; în terapia asociată, doza zilnică este de 10 mg (vezi pct. 5.1). Prevenirea recurenţelor în tulburările bipolare: doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru pacienţii care au primit olanzapină în tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor va continua cu aceeaşi doză. În cazul unui nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie suplimentat (cu ajustarea dozelor, dacă este necesar) în funcţie de indicaţiile clinice, cu tratamentul simptomelor de dispoziţie. În cursul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburările bipolare, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5–20 mg/zi. Creşterea dozei peste cea iniţială recomandată este indicată numai după o evaluare clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia medicamentului nu este afectată de alimente. Întreruperea tratamentului cu olanzapină se face prin reducerea gradată a dozei.

69

Comprimatul orodispersabil de Zalasta trebuie introdus în cavitatea bucală, unde se dispersează rapid în salivă, astfel încât poate fi înghiţit cu uşurinţă. Îndepărtarea intactă din gură a unui comprimat orodispersabil este dificilă. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt fragile, ele trebuie administrate imediat după deschiderea blisterului. Alternativ, ele pot fi dispersate într–un pahar plin cu apă imediat înainte de administrare. Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapină, având viteză şi grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile au aceleaşi concentraţii şi aceeaşi frecvenţă de administrare ca şi comprimatele filmate de olanzapină. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele filmate de olanzapină. Nu există experienţă clinică în tratamentul cu olanzapină la copii. Pacienţii vârstnici: nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale scăzute (5mg/zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau mai mult, atunci când factorii clinici o justifică. (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu afecţiuni renale şi/sau hepatice: la aceşti pacienţi trebuie luata în considerare o doză iniţială scăzută (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroza clasa Child–Pugh A sau B), doza iniţială va fi de 5 mg şi poate fi crescută cu precauţie. Sexul: la femei, comparativ cu barbaţii, nu este necesară modificarea dozei iniţiale. Fumatori: la nefumatori, în comparaţie cu fumatorii, nu este necesară modificarea dozei iniţiale. În cazul prezenţei mai multor factori ce pot determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, nefumător), se va lua în considerare scăderea dozei iniţiale. În funcţie de necesităţile terapeutice, creşterea dozelor se va face cu prudenţă (vezi cap 4.5 şi 5.2.). Dacă sunt necesare creşteri de doză de câte 2,5 mg, se va utiliza Zalasta comprimate filmate. (vezi, de asemenea, pct. 4.5. si pct. 5.2.) 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre ingredienţii produsului. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Foarte rar s–a raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului, asociată ocazional cu cetoacidoza sau coma, inclusiv cazuri letale. În unele cazuri, creşterea greutăţii corporale anterior tratamentului poate reprezenta un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată, în special la pacienţii diabetici şi la cei cu factori de risc de apariţie a diabetului zaharat. În studiile clinice placebo-controlate, la pacienţii în tratament cu olanzapină au apărut modificări ale lipidemiei (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Modificările lipidemiei vor fi tratate adecvat. La întreruperea bruscă a tratamentului cu olanzapină, au fost raportate foarte rar (<0,01%) simptome acute, cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, se recomandă reducerea gradată a dozei. Boli asociate: cu toate că olanzapina prezintă in vitro o activitate anticolinergică, studiile clinice au evidenţiat o frecvenţă mică a reacţiilor edverse. Deoarece experienţa clinică în cazul bolilor asociate este limitată, se recomandă prudenţă la prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

70

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate utilizării agoniştilor dopaminergici la pacienţii cu boală Parkinson. În studiile clinice, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor a fost raportată foarte frecvent şi mai frecvent decat placebo (vezi, de asemenea, pct. 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficientă decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficientă de medicaţie antiparkinsoniană (agonişti ai dopaminei) şi să rămână pe aceeaşi medicaţie şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. A fost administrată o doză iniţială de olanzapină de 2,5 mg/zi, care a fost crescută gradat până la maxim 15 mg/zi, după aprecierea investigatorului. Olanzapina nu este recomandată în tratamentul psihozelor din demenţă şi/sau tulburările de comportament, datorită creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular la acest grup de pacienţi. În studiile clinice placebo-controlate (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (cu o medie de 78 ani) cu demenţă şi psihoză şi/sau comportament modificat, trataţi cu olanzapină, s-a observat o creştere de două ori a incidenţei deceselor, comparativ cu grupul tratat cu placebo (3,5% faţă de 1,5%). Creşterea incidenţei deceselor nu a fost dependentă de doza de olanzapină (administrată în doză zilnică medie de 4,4 mg) sau de durata tratamentului. Factorii de risc ce pot predispune această populaţie de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiuni pulmonare (de ex. pneumonia, cu sau fără aspiraţie), sau utilizarea concomitentă de benzodiazepine. Independent de prezenţa acestor factori de risc, incidenţa deceselor a fost mai mare la grupul tratat cu olanzapină, decât la cel tratat cu placebo. În aceleaşi studii clinice au fost raportate şi reacţii adverse cerebrovasculare (RACV, de ex. accident vascular cerebral, ictus cerebral), inclusiv decese. La pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei trataţi cu placebo, s-a înregistrat o creştere de 3 ori a incidenţei RACV (1,3% şi, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii cu reacţii cerebrovasculare, trataţi cu olanzapină sau placebo, au prezentat factori de risc preexistenţi. Factorii de risc pentru RACV identificaţi în tratamentul cu olanzapină au fost vârsta >75 ani şi demenţa vasculară/mixtă. În aceste studii nu a fost stabilită eficacitatea olanzapinei. În cursul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate necesita de la câteva zile, până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizati cu atenţie. S–au constatat frecvente creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale transaminazelor hepatice ALT şi AST, în special în perioada de iniţiere a tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu ALT şi/sau AST crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente asociate cu rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazul creşterii valorilor ALT şi/sau AST pe parcursul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea dozei. În cazul în care s-a diagnosticat o hepatită (inclusiv forma hepatocelulară, colestatică sau mixtă), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt. Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numarului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii care primesc medicamente cu potenţial neutropenic, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară iatrogenă, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. Neutropenia a fost raportată frecvent la utilizarea concomitentă de olanzapină şi valproat (vezi pct. 4.8). Există date limitate cu privire la administrarea concomintentă de litiu şi valproat (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date clinice asupra terapiei combinate cu olanzapină si carbamazepină, totusi s–a efectuat un studiu farmacocinetic (vezi pct. 4.5). Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): SNM este un accident cu risc letal, asociat cu medicaţia antipsihotică. Au existat cazuri rare de asociere a SNM cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterare mentală şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii ale TA, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) şi insuficienţă renală acută.

71

Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome sugestive pentru SNM, sau prezintă febră mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte. Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau expuşi unor factori ce pot scădea pragul convulsivant. La pacienţii în tratament cu olanzapină, s-au raportat rare cazuri de convulsii. În majoritatea cazurilor au existat antecedente convulsive sau factori de risc convulsivant. Diskinezie tardivă: în studiile comparative cu durata de un an sau mai puţin, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Totusi, riscul de diskinezie tardivă creşte la expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă în cursul tratamentului cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului. Datorită efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară precauţie la asocierea cu alte medicamente cu acţiune nervos-centrală sau cu alcool. Deoarece exercită o acţiune anti-dopaminergică in vitro, olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi. În studiile clinice cu olanzapină, la pacienţii vârstnici s–a observat rareori hipotensiune posturală. Ca şi în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii de peste 65 de ani.. În studiile clinice cu olanzapină au fost cazuri rare de creşteri clinic semnificative ale intervalelor QT absolute (corecţie Fridericia QT [QTcF]∃ 500 milisecunde [msec] la orice valori post-bazale, la pacienţii cu valorile bazale QTcF<500 msec), fără diferenţe semnificative în apariţia evenimentelor cardiace asociate, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo. Totuşi, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară prudenţă la asocierea olanzapinei cu medicamentele cu potenţial de prelungire a intervalului QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, la cei cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie. Foarte rar (<0.01%) a fost raportată asocierea dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos. Nu a fost stabilită relaţia cauzală dintre apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Totuşi, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă deseori factori de risc dobândiţi de tromboembolism venos (TEV), se recomandă identificarea tuturor factorilor de risc ai TEV, de ex. imobilizarea pacienţilor, şi instituirea măsurilor preventive necesare. Zalasta comprimate orodispersabile conţine aspartam, care este o sursă de fenilalanină. Nu se recomandată pacienţilor cu fenilcetonurie. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Este necesară prudenţă la pacienţii care primesc medicamente cu acţiune depresivă asupra sistemului nervos central. Interacţiuni potenţiale ce afectează olanzapina: deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele cu acţiune specifică inductoare sau inhibitoare a acestei izoenzime pot afecta farmacocinetica olanzapinei. Inducţia CYP1A2: metabolismul olanzapinei poate fi indus de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. Nu s–a observat decât creşterea uşoară-moderată a clearance–ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2). Inhibiţia CYP1A2: se ştie că fluvoxamina, inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolismul olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea fluvoxaminei a

72

fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la barbaţii nefumători. Creşterea medie a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamina sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, se recomandă doze iniţiale mai mici de olanzapină. La instituirea unui tratament cu un inhibitor CYP1A2 se recomandă scăderea dozei de olanzapină. Reducerea biodisponibilităţii: carbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei, administrată oral, cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel putin 2 ore înainte sau după olanzapină. S–a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei. Potenţialul olanzapinei de a afecta alte medicamente: olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei. Olanzapina nu inhiba in vitro principalele izoenzime CYP450 (de ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De aceea, nu apar interacţiuni particulare, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s–a constatat inhibarea metabolismului următoarelor substanţe active: antidepresivele triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi 2C19). Olanzapina nu a prezentat interacţiuni la co–administrarea cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat, după introducerea concomitentă a olanzapinei. 4.6 Sarcina si alăptarea Sarcina: nu exista studii adecvate şi controlate la femeile gravide. Pacientele vor anunţa medicul în cazul apariţiei sarcinii sau intenţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu olanzapină. Datorită experienţei limitate la om, olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul matern justifică riscul fetal potenţial. Foarte rar, au fost primite rapoarte spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă apărute la sugarii nascuţi din mame care au utilizat olanzapina în cursul celui de–al 3-lea trimestru de sarcină. Alăptare: într-un studiu cu mame sănătoase care alăptau, olanzapina a fost excretată în laptele matern. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină maternă (mg/kg). În timpul tratamentului cu olanzapină nu se recomandă alăptarea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există studii asupra efectelor medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Datorită faptului că olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeală, se recomandă precauţie la operarea utilajelor, inclusiv condusul vehiculelor. 4.8 Reacţii adverse Clasificare în funcţie de frecvenţă:

Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 to <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1,000 to <1/100) Rare (≥1/10,000 to <1/1,000) Foarte rare (<1/10,000), izolate (nu pot fi estimate, datorită lipsei datelor)

73

În studiile clinice, reacţiile adverse foarte frecvente la utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa şi creşterea în greutate. În studiile clinice cu pacienţi cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu creşterea incidenţei deceselor şi a reacţiilor adverse cebrebrovasculare, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4) Reacţiile adverse foarte frecvente la utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent au apărut pneumonia, creşterea temperaturii corporale, letargia, eritemul, halucinaţiile vizuale şi incontinenţa urinară. În studiile clinice cu pacienţi cu psihoză iatrogenă (agonişti dopaminergici) asociată cu boală Parkinson, s–au raportat foarte frecvent, şi mai frecvent decat placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor. Într–un studiu clinic cu pacienţi cu manie bipolară, tratamentul concomitent cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; la aceasta a contribuit concentraţia plasmatică crescută a valproatului. În tratamentul concomitent cu olanzapină şi litiu sau valproat au apărut creşterea tremorului (>10%) , uscăciunea gurii, creşterea apetitului şi cresterea greutăţii corporale. De asemenea, au fost raportate frecvente (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În terapia combinată cu olanzapină şi litiu sau divalproex, în timpul tratamentului fazei acute (până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi a apărut o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de greutatea bazală. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat, la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul începerii tratamentului. Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportarea evenimentelor adverse şi pe investigaţiile de laborator din cursul studiilor clinice. Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Frecvente (1–10%): Eozinofilie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente (>10%): Creştere în greutate Frecvente (1–10%): Apetit crescut. Creşterea glicemiei (vezi nota 1 de mai jos). Creşterea trigliceridemiei. Creşterea colesterolemiei.





Tulburări hepato–biliare Frecvente: creşteri tranzitorii, asimptomatice ale transaminazelor hepatice (ALT, AST), în special la iniţierea tratamentului (vezi şi pct. 4.4).



74


1În studii clinice cu olanzapină la peste 5000 pacienţi cu niveluri bazale ale glicemiei postprandiale de 7,8 mmol/l, incidenţa glicemiei postprandiale de 11 mmol/l (sugestivă pentru diabet) a fost de 1%, comparativ cu 0,9% pentru placebo. Incidenţa glicemiei postprandiale de 8,9 mmol/l, dar sub 11 mmol/l (sugestivă pentru hiperglicemie) a fost de 2%, comparativ cu 1,6% pentru placebo. Hiperglicemia a fost, de asemenea, raportată ca un eveniment spontan, foarte rar. 2În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare, dar nu a fost statistic diferită semnificativ faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au avut o incidenţă mai mică a parkinsonismului, akatisiei şi distoniei, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate asupra antecedentelor individuale de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, nu se poate afirma că olanzapina produce mai puţină diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. Urmatorul tabel de reacţii adverse se bazează pe raportările spontane în perioada post–marketing.




Foarte rare: au existat rapoarte de cazuri de Sindrom Neuroleptic Malign (SNM) (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Foarte rar s-au raportat cazuri de parkinsonism, distonie (inclusiv oculogiraţie) şi dischinezie tardivă. La întreruperea bruscă a tratamentului, au fost raportate foarte rar simptome acute, de ex. transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.



Tulburări hepato-biliare Foarte rare: Hepatită (inclusiv hepatocelulară, colestatică sau cu leziuni hepatice mixte).

75

Tulburări osteo-musculare, ale ţesutului conjunctiv şi osoase Foarte rare: rabdomioliză





4.9 Supradozare Semne şi simptome Simptomele de supradozare foarte frecvente (incidenţa>10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, disartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivel de conştienţă redus, de la sedare până la comă. Alte manifestări semnificative de supradozare sunt delirul, convulsiile, coma, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimarea respiratorie, aspiraţia traheobronşică, hipertensiunea sau hipotensiunea arterială, aritmiile cardiace (<2% din cazurile de supradozare) şi stop cardiorespirator. S–au raportat cazuri letale în urma unor supradozări acute cu doze de numai 450 mg, dar s–a raportat, de asemenea, şi supravieţuirea după o supradoză de 1500 mg. Tratamentul supradozării Nu exista un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor. Se pot lua măsurile standard de tratament al intoxicaţiei acute (de ex. lavajul gastric, administrarea de carbune activat). Administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%. În funcţie de starea clinică, se va institui tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale , inclusiv tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. Nu se vor utiliza epinefrina, dopamina sau alte simpatomimetice beta–agoniste, deoarece beta-stimularea poate agrava hipotensiunea. Este necesară monitorizarea cardiovasculară, pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea si monitorizarea medicală atentă trebuie continuate pâna la recuperarea pacientului. 5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice : diazepine, oxazepine şi tiazepine. Cod ATC: N05AH03 Olanzapina este un agent antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, ce include mai multe sisteme de receptori. În studiile preclinice, olanzapina a manifestat următoarele afinitaţi faţă de receptori (Ki ; <100 nM): pentru serotonina 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamina D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1–m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au arătat că aceasta exercită antagonism

76

serotoninic (5 HT), dopaminic şi colinergic, în concordanţă cu profilul afinităţii faţă de receptori. Olanzapina a demonstrat in vitro o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninici 5 HT2 decât pentru cei dopaminici D2 şi in vivo o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studii electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelasi timp, acţiune slabă asupra căilor striate (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a micşorat un răspuns de evitare condiţionată, test de activitate antipsihotică, în doze mai mici decât cele ce produc catalepsie, efect ce indică reacţii secundare motorii. Spre deosebire de alţi agenţi antipsihotici, olanzapina determină un raspuns crescut la un test „anxiolitic“. Într-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) la voluntari sănătoşi, olanzapina, administrată în doză orală unică (10 mg) a avut un grad mai mare de ocupare a receptorilor 5-HT2A, decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a arătat că pacienţii responsivi la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor striaţi D2 mai mic decât pacienţii responsivi la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei responsivi la clozapină. În cele doua studii placebo controlate, precum şi în două dintre cele trei studii comparative, efectuate la peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, cu simptome pozitive şi negative, olanzapina a determinat ameliorări superioare, semnificativ statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive. Într-un studiu al schizofreniei şi al tulburărilor asociate, multinaţional, dublu-orb, comparativ, la care au participat 1.481 pacienţi cu grade variate de simptome depresive asociate (media bazală de 16,6 pe Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg), o analiză prospectivă secundară a modificărilor simptomelor iniţiale până la sfârşitul tratamentului, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p=0.001) mai bună cu olanzapină (-6.0) decât haloperidol (-3.1). La pacienţii cu episod maniacal sau mixt din tulburarile bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo şi faţă de valproatul semisodic (divalproex) în privinţa reducerii simptomelor maniacale după 3 săptămâni de tratament. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, o eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei după 6 şi 12 săptămâni de tratament. Într–un studiu de terapie combinată cu pacienţi trataţi cu litiu sau valproat, timp de minimum 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (în tratament combinat cu litiu sau valproat) a dus, după 6 săptămâni de tratament, la o reducere mai mare a simptomelor maniacale, decat în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat. Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale de 12 luni la pacienţi în remisie pe tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat o superioritate semnificativă statistic faţă de placebo pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un avantaj semnificativ statistic faţă de placebo în prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive. Într-un al doilea studiu de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienti aflaţi în remisie pe tratament cu o asociere de olanzapină şi litiu, şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost inferioară statistic litiului, pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055) Într-un studiu de tratament combinat, de 18 luni, în episoade maniacale sau mixte la pacienţi stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), tratamentul combinat de lungă durată cu olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost superior, semnificativ statistic, monoterapiei cu litiu sau valproat în amânarea recurenţei bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

77

5.2 Proprietăţi farmacocinetice Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapină, având viteză şi grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele filmate de olanzapină. Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influentată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată. Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul principal circulant este derivatul 10–N–glucuronid, ce nu trece bariera hematoencefalică. Citocromii P450–CYP1A2 şi P450–CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N–demetil si 2–hidroximetil care, în studii pe animale, au manifestat o activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Olanzapina, în forma nemodificată, are cea mai mare activitate farmacologică. La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi de sex. La vârstnicii (65 de ani şi peste) sanatoşi, în comparaţie cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost mai lung (51,8 ore faţă de 33,8 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (17,5 l/oră faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în plaja de variaţie pentru non–vârstnici. La 44 de pacienţi cu schizofrenie în vârstă de peste 65 de ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu au produs un profil deosebit al reacţiilor adverse. La subiecţii de sex feminin, în comparaţie cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost ceva mai lung (36,7 ore faţă de 32,3 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (18,9 l/oră faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5–20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă asemănător la femei (n= 467) şi la bărbaţi (n= 869). La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (37,7 ore faţă de 32,4 ore) sau clearance–ul medicamentului (21,2 l/oră faţă de 25 l/oră). Un studiu de bilanţ al masei a aratat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv a apărut în urina, în principal sub formă metabolizată. La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică usoară, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance–ul (18 l/oră) a fost redus, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi nefumatori (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră). La subiecţii nefumători, în comparaţie cu cei fumători (barbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost prelungit (38,6 ore faţă de 30,4 ore) şi clearance–ul a fost redus (18,6 l/oră faţă de 27,7 l/oră). Clearance–ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici faţă de cei tineri, la femei faţă de barbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, importanţa vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance–ului şi timpului de injumătăţire este mic, în comparaţie cu variabilitatea individuală generală. Într–un studiu pe subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii. Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de circa 93% în concentraţii cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leaga predominant de albumine şi de α1–glicoproteina acidă.

78

5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută la doză unică Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru compuşii neuroleptici potenţi: scăderea activităţii, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, puls rapid, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţa. Toxicitate la doze repetate În studii cu durata de până la trei luni pe şoareci şi de până la un an pe şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Faţă de deprimarea SNC s-a dezvoltat toleranţă. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare. Toxicitatea hematologică: la fiecare specie s–au constatat efecte hematologice, inclusiv reduceri dependente de doză ale leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale leucocitelor circulante la şobolani; totuşi, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg pe zi (expunere totală la olanzapină – ASC - de 12–15 ori mai mare decât doza de 12 mg/zi administrată la om) a apărut fenomene reversibile de neutropenie, trombocitopenie sau anemie. La câinii citopenici nu s-au evidenţiat efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă. Toxicitatea asupra reproducerii Olanzapina nu prezintă efecte teratogene. La şobolanii masculi, sedarea a micşorat performanţa reproducerii. Ciclurile estrale au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii ce au primit 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La descendenţii şobolanilor trataţi cu olanzapină s–au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reducerea tranzitorie a activităţii. Mutagenicitate Olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, ce au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere. Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor pe şoareci şi şobolani, s–a dovedit că olanzapina nu este carcinogenă 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Celuloză microcristalină Crospovidonă Hidroxipropilceluloză Aspartam Silicat de calciu Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani.

79

6.4 Precautii speciale pentru păstrare Nu este cazul. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Zalasta comprimate orodispersabile este disponibilă în cutii cu blistere (Al/OPA/Al/PVC) cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Produsele neutilizate şi resturile de materiale se vor îndepărta conform legislaţiei în vigoare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate asupra acestui produs sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

80

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat orodispersabil conţine 7,5 mg olanzapină. Excipient: Fiecare comprimat conţine 0,75 mg aspartam. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat orodispersabil. Comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Olanzapina este indicată în tratamentul schizofreniei.


81


82


83


84



85










86










87







88


89


90


91


92



93


94


95


96



97










98










99







100


101


102


103


104



105


106


107


108



109










110










111







112


113


114


115


116



117


118


119


120



121










122










123






4.9 Supradozare Semne şi simptome Simptomele de supradozare foarte frecvente (incidenţa>10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, disartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivel de conştienţă redus, de la sedare până la comă. Alte manifestări semnificative de supradozare sunt delirul, convulsiile, coma, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimarea respiratorie, aspiraţia traheobronşică, hipertensiunea sau hipotensiunea arterială, aritmiile cardiace (<2% din cazurile de supradozare) şi stop cardiorespirator. S–au raportat cazuri letale în urma unor supradozări acute cu doze de numai 450 mg, dar s–a raportat, de asemenea, şi supravieţuirea după o supradoză de 1500 mg. Tratamentul supradozării Nu exista un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor. Se pot lua măsurile standard de tratament al intoxicaţiei acute (de ex. lavajul gastric, administrarea de carbune activat). Administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%. În funcţie de starea clinică, se va institui tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale , inclusiv tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. Nu se vor utiliza epinefrina, dopamina sau alte simpatomimetice beta–agoniste, deoarece beta-stimularea poate agrava hipotensiunea. Este necesară monitorizarea cardiovasculară, pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea si monitorizarea medicală atentă trebuie continuate pâna la recuperarea pacientului. 5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice : diazepine, oxazepine şi tiazepine. Cod ATC: N05AH03 Olanzapina este un agent antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil farmacologic larg, ce include mai multe sisteme de receptori. În studiile preclinice, olanzapina a manifestat următoarele afinitaţi faţă de receptori (Ki ; <100 nM): pentru serotonina 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamina D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1–m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au arătat că aceasta exercită antagonism serotoninic (5 HT), dopaminic şi colinergic, în concordanţă cu profilul afinităţii faţă de receptori.

124

Olanzapina a demonstrat in vitro o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninici 5 HT2 decât pentru cei dopaminici D2 şi in vivo o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studii electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelasi timp, acţiune slabă asupra căilor striate (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a micşorat un răspuns de evitare condiţionată, test de activitate antipsihotică, în doze mai mici decât cele ce produc catalepsie, efect ce indică reacţii secundare motorii. Spre deosebire de alţi agenţi antipsihotici, olanzapina determină un raspuns crescut la un test „anxiolitic“. Într-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) la voluntari sănătoşi, olanzapina, administrată în doză orală unică (10 mg) a avut un grad mai mare de ocupare a receptorilor 5-HT2A, decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a arătat că pacienţii responsivi la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor striaţi D2 mai mic decât pacienţii responsivi la alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei responsivi la clozapină. În cele doua studii placebo controlate, precum şi în două dintre cele trei studii comparative, efectuate la peste 2900 de pacienţi cu schizofrenie, cu simptome pozitive şi negative, olanzapina a determinat ameliorări superioare, semnificativ statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive. Într-un studiu al schizofreniei şi al tulburărilor asociate, multinaţional, dublu-orb, comparativ, la care au participat 1.481 pacienţi cu grade variate de simptome depresive asociate (media bazală de 16,6 pe Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg), o analiză prospectivă secundară a modificărilor simptomelor iniţiale până la sfârşitul tratamentului, a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p=0.001) mai bună cu olanzapină (-6.0) decât haloperidol (-3.1). La pacienţii cu episod maniacal sau mixt din tulburarile bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo şi faţă de valproatul semisodic (divalproex) în privinţa reducerii simptomelor maniacale după 3 săptămâni de tratament. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, o eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei după 6 şi 12 săptămâni de tratament. Într–un studiu de terapie combinată cu pacienţi trataţi cu litiu sau valproat, timp de minimum 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (în tratament combinat cu litiu sau valproat) a dus, după 6 săptămâni de tratament, la o reducere mai mare a simptomelor maniacale, decat în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat. Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale de 12 luni la pacienţi în remisie pe tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat o superioritate semnificativă statistic faţă de placebo pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un avantaj semnificativ statistic faţă de placebo în prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive. Într-un al doilea studiu de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienti aflaţi în remisie pe tratament cu o asociere de olanzapină şi litiu, şi care au fost apoi randomizaţi pe olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina nu a fost inferioară statistic litiului, pe parametrul principal - recurenţa tulburării bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055) Într-un studiu de tratament combinat, de 18 luni, în episoade maniacale sau mixte la pacienţi stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), tratamentul combinat de lungă durată cu olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost superior, semnificativ statistic, monoterapiei cu litiu sau valproat în amânarea recurenţei bipolare, definită conform criteriilor diagnostice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapină, având viteză şi grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele filmate de olanzapină.

125

Olanzapina se absoarbe bine după administrarea orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după 5-8 ore. Absorbţia nu este influentată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost determinată. Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul principal circulant este derivatul 10–N–glucuronid, ce nu trece bariera hematoencefalică. Citocromii P450–CYP1A2 şi P450–CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N–demetil si 2–hidroximetil care, în studii pe animale, au manifestat o activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Olanzapina, în forma nemodificată, are cea mai mare activitate farmacologică. La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi de sex. La vârstnicii (65 de ani şi peste) sanatoşi, în comparaţie cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost mai lung (51,8 ore faţă de 33,8 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (17,5 l/oră faţă de 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în plaja de variaţie pentru non–vârstnici. La 44 de pacienţi cu schizofrenie în vârstă de peste 65 de ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu au produs un profil deosebit al reacţiilor adverse. La subiecţii de sex feminin, în comparaţie cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost ceva mai lung (36,7 ore faţă de 32,3 ore), iar clearance–ul a fost mai mic (18,9 l/oră faţă de 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5–20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă asemănător la femei (n= 467) şi la bărbaţi (n= 869). La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <10 ml/min) faţă de subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (37,7 ore faţă de 32,4 ore) sau clearance–ul medicamentului (21,2 l/oră faţă de 25 l/oră). Un studiu de bilanţ al masei a aratat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv a apărut în urina, în principal sub formă metabolizată. La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică usoară, timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance–ul (18 l/oră) a fost redus, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi nefumatori (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră). La subiecţii nefumători, în comparaţie cu cei fumători (barbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire-eliminare plasmatică a fost prelungit (38,6 ore faţă de 30,4 ore) şi clearance–ul a fost redus (18,6 l/oră faţă de 27,7 l/oră). Clearance–ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici faţă de cei tineri, la femei faţă de barbaţi şi la nefumători faţă de fumători. Totuşi, importanţa vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance–ului şi timpului de injumătăţire este mic, în comparaţie cu variabilitatea individuală generală. Într–un studiu pe subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii. Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de circa 93% în concentraţii cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leaga predominant de albumine şi de α1–glicoproteina acidă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută la doză unică Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru compuşii neuroleptici potenţi: scăderea activităţii, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoareci) şi 175 mg/kg (şobolani). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, puls

126

rapid, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţa. Toxicitate la doze repetate În studii cu durata de până la trei luni pe şoareci şi de până la un an pe şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Faţă de deprimarea SNC s-a dezvoltat toleranţă. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolani, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare. Toxicitatea hematologică: la fiecare specie s–au constatat efecte hematologice, inclusiv reduceri dependente de doză ale leucocitelor circulante la şoareci şi reduceri nespecifice ale leucocitelor circulante la şobolani; totuşi, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg pe zi (expunere totală la olanzapină – ASC - de 12–15 ori mai mare decât doza de 12 mg/zi administrată la om) a apărut fenomene reversibile de neutropenie, trombocitopenie sau anemie. La câinii citopenici nu s-au evidenţiat efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă. Toxicitatea asupra reproducerii Olanzapina nu prezintă efecte teratogene. La şobolanii masculi, sedarea a micşorat performanţa reproducerii. Ciclurile estrale au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii ce au primit 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La descendenţii şobolanilor trataţi cu olanzapină s–au constatat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reducerea tranzitorie a activităţii. Mutagenicitate Olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, ce au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere. Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor pe şoareci şi şobolani, s–a dovedit că olanzapina nu este carcinogenă 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Celuloză microcristalină Crospovidonă Hidroxipropilceluloză Aspartam Silicat de calciu Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precautii speciale pentru păstrare Nu este cazul. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Zalasta comprimate orodispersabile este disponibilă în cutii cu blistere (Al/OPA/Al/PVC) cu 14, 28, 35, 56 sau 70 comprimate.

127

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Produsele neutilizate şi resturile de materiale se vor îndepărta conform legislaţiei în vigoare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate asupra acestui produs sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu

128

ANNEX II

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

129

A. DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL(I) PENTRU

ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa producătorului(ilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia Krka Polska Sp.z o.o. Ul. Równoległa 5, Warszawa Poland Prospectul cu instrucţiuni din ambalajul secundar al medicamentului va menţiona numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei respective. B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE

DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală. • CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA

UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI Nu este cazul. • ALTE CONDIŢII Sistemul de farmacovigilenţă Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă (DAPP) trebuie să ia măsuri ca sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este descris în versiunea 2 prezentat în Modulul 1.8.1. al Cererii de Autorizaţie de Punere pe Piaţă, să existe şi să fie funcţional înaintea şi pe perioada punerii pe piaţă a produsului. RPAS Depunerea Rapoartelor Periodice Actualizate referitoare la Siguranţă (RPAS) pentru Zalasta comprimate şi comprimate orodispersabile se va face conform periodicităţii de depunere a RPAS pentru produsul medicamentos de referinţă.

130

ANNEX III

ETICHETARE ŞI PROSPECT

131

A. ETICHETARE

132

INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 2,5 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 2,5 mg comprimate Olanzapină 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat conţine 2,5 mg olanzapină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine monohidrat de lactoză. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ 14 comprimate 28 comprimate 35 comprimate 56 comprimate 70 comprimate 5. MOD DE ADMINISTRARE Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI

FĂRĂ A SE LĂSA LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. TERMEN DE VALABILITATE EXP: 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

133

12. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 14. MOD DE PRESCRIERE Numai cu prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN ALFABETUL BRAILLE Zalasta 2,5 mg comprimate

134

MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 2,5 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 2,5 mg comprimate Olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 5. ALTE INFORMAŢII

135

INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 5 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 5 mg comprimate Olanzapină 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat conţine 5 mg olanzapină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine monohidrat de lactoză. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ 14 comprimate 28 comprimate 35 comprimate 56 comprimate 70 comprimate 5. MOD DE ADMINISTRARE Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI


136

12. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 14. MOD DE PRESCRIERE Numai cu prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN ALFABETUL BRAILLE Zalasta 5 mg comprimate

137

MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 5 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 5 mg comprimate Olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 5. ALTE INFORMAŢII

138

INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 7,5 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 7,5 mg comprimate Olanzapină 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat conţine 7,5 mg olanzapină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine monohidrat de lactoză. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ 14 comprimate 28 comprimate 35 comprimate 56 comprimate 70 comprimate 5. MOD DE ADMINISTRARE Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI


139

12. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 14. MOD DE PRESCRIERE Numai cu prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN ALFABETUL BRAILLE Zalasta 7,5 mg comprimate

140

MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 7,5 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 7,5 mg comprimate Olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 5. ALTE INFORMAŢII

141

INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 10 mg COMPRIMATE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 10 mg comprimate Olanzapină 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat conţine 10 mg olanzapină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine monohidrat de lactoză. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ 7 comprimate 14 comprimate 28 comprimate 35 comprimate 56 comprimate 70 comprimate 5. MOD DE ADMINISTRARE Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI


142


143


144



145


146


147



148


149


150

INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 5 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile Olanzapină 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat orodispersabil conţine 5 mg olanzapină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine aspartam. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ 14 comprimate orodispersabile 28 comprimate orodispersabile 35 comprimate orodispersabile 56 comprimate orodispersabile 70 comprimate orodispersabile 5. MOD DE ADMINISTRARE Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimate se pot rupe.

1. Apucaţi blisterul de margini şi detaşaţi o secţiune, prin îndoire uşoară, de-a lungul perforaţiilor. 2. Desprindeţi marginea foliei protectoare şi îndepărtaţi complet folia. 3. Lasaţi comprimatul să cadă în palmă. 4. Puneţi comprimatul pe limbă imediat după scoaterea din ambalaj.

Înghiţiţi comprimatul cu sau fără apă. Comprimatul poate fi pus într-un pahar sau cană plină cu apă, care se va bea imediat. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ REFERITOARE LA PĂSTRAREA MEDICAMENTULUI

FĂRĂ A SE LĂSA LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

151

7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 14. MOD DE PRESCRIERE Numai cu prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile

152

MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 5 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile Olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 5. ALTE INFORMAŢII 1. Detaşaţi. 2. Desprindeţi.

153

INFORMAŢII ÎNSCRISE PE AMBALAJUL EXTERN CUTIA DE ZALASTA 7,5 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile Olanzapină 2. SUBSTANŢE ACTIVE Fiecare comprimat orodispersabil conţine 7,5 mg olanzapină. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine aspartam. 4. FORMĂ FARMACEUTICĂ 14 comprimate orodispersabile 28 comprimate orodispersabile 35 comprimate orodispersabile 56 comprimate orodispersabile 70 comprimate orodispersabile 5. MOD DE ADMINISTRARE Înainte de administrare, citiţi cu atenţie instrucţiunile de utilizare. Pentru administrare orală. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimate se pot rupe.




154

7. ATENŢIONĂRI SPECIALE, LA NEVOIE 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR 11. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 12. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 14. MOD DE PRESCRIERE Numai cu prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile

155

MINIM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTERE BLISTER PENTRU ZALASTA 7,5 mg COMPRIMATE ORODISPERSABILE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile Olanzapină 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA 3. DATA DE EXPIRARE EXP: 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 5. ALTE INFORMAŢII 1. Detaşaţi. 2. Desprindeţi.

156





157


158


159





160


161


162





163


164


165

B. PROSPECT

166

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Zalasta 2,5 mg comprimate Zalasta 5 mg comprimate

Zalasta 7,5 mg comprimate Zalasta 10 mg comprimate Zalasta 15 mg comprimate Zalasta 20 mg comprimate

Olanzapină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Zalasta şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să utilizaţi Zalasta 3. Cum să utilizaţi Zalasta 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Zalasta 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE ZALASTA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Zalasta aparţine grupului de medicamente numit antipsihotice. Zalasta este utilizată în tratamentul unor afecţiuni ce au ca simptome auzul, vederea sau senzaţia prezenţei unor lucruri inexistente, credinţe greşite, suspiciuni neobişnuite şi îndepărtarea de realitate. Persoanele cu aceste afecţiuni pot prezenta, de asemenea, depresie, anxietate sau tensiune nervoasă. Zalasta este utilizată în tratamentul unor afecţiuni ce au ca simptome senzaţia excesivă de bine, energie debordantă, necesitate scăzută de somn, limbaj foarte rapid cu idei schimbătoare şi, uneori, iritabilitate severă. Este un stabilizator al comportamentului ce previne apariţia extremelor de stare comportamentală asociate acestor stări clinice. 2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI ZALASTA Nu utilizaţi Zalasta - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la olanzapină sau la oricare dintre ingredienţii Zalasta. O

reacţie alergică se recunoaşte după erupţia cutanată, mâncărimi, tumefierea feţei, a buzelor sau respiraţie dificilă. Dacă apar astfel de simptome, spuneţi doctorului dumneavoastră.

- dacă aţi fost diagnosticat în trecut cu glaucom cu unghi închis. Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Zalasta ─ medicamentele de acest tip pot produce mişcări neobişnuite ale feţei sau limbii. Dacă apar astfel de

manifestări după administrarea Zalasta, spuneţi doctorului dumneavoastră. ─ foarte rar, acest tip de medicamente produce o combinaţie de febră, respiraţie rapidă, traspiraţii ,

tensiune musculară şi somnolenţă. Dacă apar astfel de simptome, spuneţi imediat doctorului dumneavoastră.

167

─ utilizarea Zalasta la pacienţii vârstnici cu demenţă nu este recomandată, deoarece poate produce reacţii adverse severe.

Dacă aveţi următoarele afecţiuni, spuneţi cât se poate de curând medicului dumneavoastră: ─ diabet ─ boli cardiace ─ boli hepatice sau renale ─ boala Parkinson ─ epilepsie ─ afecţiuni ale prostatei ─ intestine blocate (ileus paralitic ) ─ afecţiuni sanguine ─ accident vascular cerebral sau mini-accidente vasculare cerebrale. Dacă aveţi demenţă, însoţitorul dumneavoastră trebuie să-i spună medicului dumneavoastră dacă aţi avut în trecut vreun accident vascular cerebral sau mini-accident vasculat cerebral. Ca precauţie de rutină, dacă aveţi vârsta de peste 65 ani, medicul va monitoriza tensiunea dumneavoastră arterială. Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Spuneţi medicului dumneavoastră:

• dacă luaţi medicamente pentru tratamentul bolii Parkinson, • dacă luaţi antidepresive sau medicamente contra anxietăţii sau somnifere (tranchilizante). Dacă

luaţi Zalasta împreună cu aceste medicamente, puteţi resimţi somnolenţă, • dacă luaţi fluvoxamină (ca antidepresiv), sau ciprofloxacină (antibiotic), deoarece este necesară

modificarea dozei de Zalasta. Utilizarea Zalasta cu alimente şi băuturi Administrarea Zalasta nu depinde de ingestia de alimente. În timpul tratamentului cu Zalasta nu utilizaţi băuturi alcoolice, deoarece această combinaţie vă poate provoca somnolenţă. Sarcina Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Spuneţi medicului dumneavoastră cât de repede puteţi dacă sunteţi însărcinată sau planificaţi o sarcină. Nu se recomandă utilizarea acestui medicament în timpul sarcinii, decât la recomandarea medicului dumneavoastră. Alăptarea Deoarece în laptele matern pot trece cantităţi mici de medicament, în timpul alăptării nu se recomandă tratamentul cu Zalasta. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor În timpul tratamentului cu Zalasta poate apărea somnolenţă. Dacă apare acest simptom, nu este indicată conducerea vehiculelor sau operarea de utilaje. Consultaţi medicul. Informaţii importante privind unele componente ale Zalasta Zalasta conţine lactoză. Dacă ştiţi de la medicul dumneavoastră că aveţi intoleranţă la unele zaharuri, înainte de administrarea acestui medicament contactaţi medicul dumneavoastră.

168

3. CUM SĂ UTILIZAŢI ZALASTA Utilizaţi întotdeauna Zalasta exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră vă va da indicaţii asupra dozei de Zalasta, precum şi a duratei tratamentului. Doza zilnică de Zalasta poate fi de 5 – 20 mg. Consultaţi medicul dumneavoastră dacă simptomele reapar, dar nu întrerupeţi tratamentul cu Zalasta, decât la indicaţia medicului. Comprimatele de Zalasta se administrează o dată pe zi, conform sfatului medicului. Încercaţi să administraţi comprimatele la aceeaşi perioadă a zilei. Administrarea medicamentului nu depinde de ingestia de alimente. Comprimatele se vor înghiţi întregi, cu apă. Nu întrerupeţi tratamentul, chiar dacă vă simţiţi mai bine. Este important să luaţi medicamentul conform indicaţiilor medicului dumneavoastră. Copii şi adolescenţi sub 18 ani Zalasta nu este recomandată pacienţilor sub vârsta de 18 ani. Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Zalasta Contactaţi imediat medicul dumneavoastră sau un spital. Arătaţi medicului cutia medicamentului. Dacă uitaţi să utilizaţi Zalasta Luaţi medicamentul atunci când vă amintiţi. Nu luaţi două doze în aceeaşi zi. Dacă încetaţi să utilizaţi Zalasta Dacă întrerupeţi brusc tratamentul cu Zalasta, pot apărea simptome ca transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate sau greaţă şi vărsături. Medicul dumneavoastră vă poate sfătui să reduceţi gradat dozele, înaintea întreruperii tratamentului. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, Zalasta poate determina reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. În acest prospect, dacă o reacţie adversă este descrisă drept “frecventă”, înseamnă că a fost raportată la mai mult de 1 pacient din 100 pacienţi, dar la mai puţin de 1 din 10 pacienţi. Când o reacţie adversă este considerată “puţin frecventă”, înseamnă că a fost raportată la mai mult de 1 pacient din 1.000 pacienţi, dar la mai puţin de 1 pacient din 100 pacienţi. Când o reacţie adversă este descrisă drept “rară”, înseamnă că a fost raportată la mai mult de 1 pacient din 10.000 pacienţi, dar la mai puţin de 1 pacient din 1.000 pacienţi. Când o reacţie adversă este descrisă drept “foarte rară”, înseamnă că a fost raportată la mai puţin de 1 pacient din 10.000 pacienţi. Reacţiile adverse din timpul tratamentului cu Zalasta pot include somnolenţă sau oboseală extremă, câştig în greutate, ameţeli, creşterea apetitului alimentar, retenţie de lichide, constipaţie, uscăciunea gurii, agitaţie, mişcări neobişnuite (în special ale feţei şi limbii), tremor, rigiditate musculară sau spasm (inclusiv mişcări involuntare ale ochilor), probleme de vorbire şi modificări ale hemogramei şi ale concentraţiei lipidelor plasmatice. Foarte rar, la unii pacienţi a apărut o inflamaţie pancreatică cu dureri abdominale severe, febră şi stare de rău.

169

La începutul tratamentului, unii pacienţi pot resimţi ameţeli sau leşinuri (cu reducerea frecvenţei cardiace) în special la ridicarea din poziţie culcat sau şezând. Dacă simptomele nu trec, anunţaţi medicul dumneavoastră. Au existat rare rapoarte asupra apariţiei unor tulburări de ritm cardiac, ceea ce poate constitui o problemă serioasă. În timpul tratamentului cu olanzapină, pacienţii vârstnici cu demenţă pot avea accidente vasculare cerebrale, pneumonie, incontinenţă urinară, căderi, oboseală extremă, halucinaţii vizuale, creşterea temperaturii corporale, înroşirea pielii sau tulburări ale mersului. La acest grup special de pacienţi, s-au raportat unele cazuri fatale. La pacienţii cu boală Parkinson, tratamentul cu Zalasta poate agrava simptomele bolii. Rareori, Zalasta poate provoca o reacţie alergică (de ex. edeme ale gurii şi gâtului, mâncărimi ale pielii şi erupţii cutanate), scăderea frecvenţei cardiace sau sensibilitate la razele solare. Au existat rapoarte rare de afecţiuni hepatice. Foarte rar, au apărut rapoarte de cădere a părului, erecţii prelungite şi/sau dureroase, sau dificultăţi în eliminarea urinei, scăderea temperaturii corporale, tulburări sanguine ce se prezintă sub forma unor tromboze ale venelor profunde ale picioarelor, cu arsuri şi dureri neexplicate. La unii pacienţi poate apărea hiperglicemia, apariţia sau agravarea unui diabet zaharat, cu cetoacidoză (cetone în sânge şi urină) sau, foarte rar, comă. Rareori femeile care fac tratament îndelungat cu medicamente de acest tip, pot avea secreţie lactată şi tulburări ale ciclului menstrual. Dacă aceste tulburări persistă, anunţaţi medicul dumneavoastră. Foarte rar, copiii ce provin din mame care au facut tratament cu Zalasta în ultimul trimestru de sarcină pot avea tremor, sau somnolenţă. Rareori pot apărea convulsii. În majoritatea acestor cazurilor, există un istoric de convulsii (epilepsie). Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să comunicaţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ ZALASTA A nu se lăsa la îndemâna sau vederea copiilor. Nu utilizaţi Zalasta după data de expirare înscrisă pe ambalaj dupa exp.. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii deosebite de păstrare. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Zalasta - Substanţa activă este olanzapina. Fiecare comprimat conţine 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg,

15 mg sau 20 mg olanzapină. - Alţi ingredienţi sunt monohidrat de alfa-lactoză, pulbere de celuloză, amidon pregelatinizat (de

origine vegetală), amidon din porumb, siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.

170

Cum arată Zalasta şi conţinutul ambalajului Zalasta 2,5 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. Zalasta 5 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “5”. Zalasta 7,5 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “7,5”. Zalasta 10 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “10”. Zalasta 15 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “15”. Zalasta 20 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui şi inscripţionate “20”. Zalasta 2,5 mg comprimate: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 5 mg comprimate: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 7,5 mg comprimate: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 10 mg comprimate: cutie cu blistere cu 7, 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 15 mg comprimate: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 20 mg comprimate: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia Producătorii 1. KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 2. KRKA Polska Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, 02-235 Warsaw, Poland Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 (0)3 321 63 52

Luxembourg Krka, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)

България Krka, d.d., Novo mesto Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Magyarország Krka Képviselet Tel.: + 361 (0)3558490

Česká republika Krka, zastoupení pro ČR Tel.: +420 (0)221 115 115

Malta Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)

Danmark Krka Sverige AB Tel: + 46 (0)708 714043 (SE)

Nederland Krka, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)

Deutschland KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +49 (0)1754 11 7697

Norge Krka Sverige AB Tel: + 46 708 714043 (SE)

Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 372 6 597 365

Österreich KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +49 (0)1754 11 7697

Ελλάδα KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +30 (0)210 9581143

Polska Krka Polska Sp.z.o.o Tel.: +48 (0)22 573 7503

171

España KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +34 615 089809

Portugal KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda. Tel.: + 351 (0)21 46 88 115

France KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +33 557 021 923

România Krka, d.d., Novo mesto Tel.:+ 402 (0)1 310 66 05

Ireland Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282

Slovenija Krka, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0)7 33 12 111

Ísland Krka Sverige AB Tel: + 46 (0)708 714043

Slovenská republika Krka d.d., Slovensko o.z. Tel: +421 (0)257104504

Italia Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +39 069448827

Suomi/Finland Krka Sverige AB Tel: + 46 (0)708 714043

Κύπρος Krka, d.d., Novo mesto Tel: +30 (0)210 9581143 (EL)

Sverige Krka Sverige AB Tel: + 46 708 714043

Latvija Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +371 (0)733 8610

United Kingdom Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)

Lietuva Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +370 (0)2 362 742

Acest prospect a fost aprobat în

172

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile Zalasta 10 mg comprimate orodispersabile Zalasta 15 mg comprimate orodispersabile Zalasta 20 mg comprimate orodispersabile

Olanzapină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ

nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Zalasta şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să utilizaţi Zalasta 3. Cum să utilizaţi Zalasta 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Zalasta 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE ZALASTA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Zalasta aparţine grupului de medicamente numit antipsihotice. Zalasta este utilizată în tratamentul unor afecţiuni ce au ca simptome auzul, vederea sau senzaţia prezenţei unor lucruri inexistente, credinţe greşite, suspiciuni neobişnuite şi îndepărtarea de realitate. Persoanele cu aceste afecţiuni pot prezenta, de asemenea, depresie, anxietate sau tensiune nervoasă. Zalasta este utilizată în tratamentul unor afecţiuni ce au ca simptome senzaţia excesivă de bine, energie debordantă, necesitate scăzută de somn, limbaj foarte rapid cu idei schimbătoare şi, uneori, iritabilitate severă. Este un stabilizator al comportamentului ce previne apariţia extremelor de stare comportamentală asociate acestor stări clinice. 2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI ZALASTA Nu utilizaţi Zalasta - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la olanzapină sau la oricare dintre ingredienţii Zalasta. O

reacţie alergică se recunoaşte după erupţia cutanată, mâncărimi, tumefierea feţei, a buzelor sau respiraţie dificilă. Dacă apar astfel de simptome, spuneţi doctorului dumneavoastră.

- dacă aţi fost diagnosticat în trecut cu glaucom cu unghi închis. Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Zalasta ─ medicamentele de acest tip pot produce mişcări neobişnuite ale feţei sau limbii. Dacă apar astfel de

manifestări după administrarea Zalasta, spuneţi doctorului dumneavoastră. ─ foarte rar, acest tip de medicamente produce o combinaţie de febră, respiraţie rapidă, traspiraţii ,

tensiune musculară şi somnolenţă. Dacă apar astfel de simptome, spuneţi imediat doctorului dumneavoastră.

173

─ utilizarea Zalasta la pacienţii vârstnici cu demenţă nu este recomandată, deoarece poate produce reacţii adverse severe.

Dacă aveţi următoarele afecţiuni, spuneţi cât se poate de curând medicului dumneavoastră: ─ diabet ─ boli cardiace ─ boli hepatice sau renale ─ boala Parkinson ─ epilepsie ─ afecţiuni ale prostatei ─ intestine blocate (ileus paralitic ) ─ afecţiuni sanguine ─ accident vascular cerebral sau mini-accidente vasculare cerebrale. Dacă aveţi demenţă, însoţitorul dumneavoastră trebuie să-i spună medicului dumneavoastră dacă aţi avut în trecut vreun accident vascular cerebral sau mini-accident vasculat cerebral. Ca precauţie de rutină, dacă aveţi vârsta de peste 65 ani, medicul va monitoriza tensiunea dumneavoastră arterială. Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Spuneţi medicului dumneavoastră:

• dacă luaţi medicamente pentru tratamentul bolii Parkinson, • dacă luaţi antidepresive sau medicamente contra anxietăţii sau somnifere (tranchilizante). Dacă

luaţi Zalasta împreună cu aceste medicamente, puteţi resimţi somnolenţă, • dacă luaţi fluvoxamină (ca antidepresiv), sau ciprofloxacină (antibiotic), deoarece este necesară

modificarea dozei de Zalasta. Utilizarea Zalasta cu alimente şi băuturi Administrarea Zalasta nu depinde de ingestia de alimente. În timpul tratamentului cu Zalasta nu utilizaţi băuturi alcoolice, deoarece această combinaţie vă poate provoca somnolenţă. Sarcina Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Spuneţi medicului dumneavoastră cât de repede puteţi dacă sunteţi însărcinată sau planificaţi o sarcină. Nu se recomandă utilizarea acestui medicament în timpul sarcinii, decât la recomandarea medicului dumneavoastră. Alăptarea Deoarece în laptele matern pot trece cantităţi mici de medicament, în timpul alăptării nu se recomandă tratamentul cu Zalasta. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor În timpul tratamentului cu Zalasta poate apărea somnolenţă. Dacă apare acest simptom, nu este indicată conducerea vehiculelor sau operarea de utilaje. Consultaţi medicul. Informaţii importante privind unele componente ale Zalasta Zalasta conţine fenilalanină. Aceasta poate afecta persoanele cu fenilcetonurie.

174

3. CUM SĂ UTILIZAŢI ZALASTA Utilizaţi întotdeauna Zalasta exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Medicul dumneavoastră vă va da indicaţii asupra dozei de Zalasta, precum şi a duratei tratamentului. Doza zilnică de Zalasta poate fi de 5 – 20 mg. Consultaţi medicul dumneavoastră dacă simptomele reapar, dar nu întrerupeţi tratamentul cu Zalasta, decât la indicaţia medicului. Comprimatele de Zalasta se administrează o dată pe zi, conform sfatului medicului. Încercaţi să administraţi comprimatele la aceeaşi perioadă a zilei. Administrarea medicamentului nu depinde de ingestia de alimente. Comprimatele se vor înghiţi întregi, cu apă. Administrarea Zalasta Comprimatele Zalasta se rup uşor, astfel încât se recomandă utilizarea lor cu atenţie. Nu manipulaţi comprimatele cu mâinile umede, deoarece comprimate se pot rupe. Pentru extragerea unui comprimat din ambalaj:


În câteva secunde, comprimatul începe să se dipserseze şi poate fi înghiţit cu sau fără apă. La administrarea comprimatului, se recomandă să nu mai aveţi altceva în gură. De asemenea, comprimatul poate fi introdus într-un pahar sau o cană cu apă. Beţi conţinutul imediat. Nu întrerupeţi tratamentul, chiar dacă vă simţiţi mai bine. Este important să luaţi medicamentul conform indicaţiilor medicului dumneavoastră. Copii şi adolescenţi sub 18 ani Zalasta nu este recomandată pacienţilor sub vârsta de 18 ani. Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Zalasta Contactaţi imediat medicul dumneavoastră sau un spital. Arătaţi medicului cutia medicamentului. Dacă uitaţi să utilizaţi Zalasta Luaţi medicamentul atunci când vă amintiţi. Nu luaţi două doze în aceeaşi zi. Dacă încetaţi să utilizaţi Zalasta Dacă întrerupeţi brusc tratamentul cu Zalasta, pot apărea simptome ca transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate sau greaţă şi vărsături. Medicul dumneavoastră vă poate sfătui să reduceţi gradat dozele, înaintea întreruperii tratamentului. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

175

4. REACŢII ADVERSE Ca toate medicamentele, Zalasta poate determina reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. În acest prospect, dacă o reacţie adversă este descrisă drept “frecventă”, înseamnă că a fost raportată la mai mult de 1 pacient din 100 pacienţi, dar la mai puţin de 1 din 10 pacienţi. Când o reacţie adversă este considerată “puţin frecventă”, înseamnă că a fost raportată la mai mult de 1 pacient din 1.000 pacienţi, dar la mai puţin de 1 pacient din 100 pacienţi. Când o reacţie adversă este descrisă drept “rară”, înseamnă că a fost raportată la mai mult de 1 pacient din 10.000 pacienţi, dar la mai puţin de 1 pacient din 1.000 pacienţi. Când o reacţie adversă este descrisă drept “foarte rară”, înseamnă că a fost raportată la mai puţin de 1 pacient din 10.000 pacienţi. Reacţiile adverse din timpul tratamentului cu Zalasta pot include somnolenţă sau oboseală extremă, câştig în greutate, ameţeli, creşterea apetitului alimentar, retenţie de lichide, constipaţie, uscăciunea gurii, agitaţie, mişcări neobişnuite (în special ale feţei şi limbii), tremor, rigiditate musculară sau spasm (inclusiv mişcări involuntare ale ochilor), probleme de vorbire şi modificări ale hemogramei şi ale concentraţiei lipidelor plasmatice. Foarte rar, la unii pacienţi a apărut o inflamaţie pancreatică cu dureri abdominale severe, febră şi stare de rău. La începutul tratamentului, unii pacienţi pot resimţi ameţeli sau leşinuri (cu reducerea frecvenţei cardiace) în special la ridicarea din poziţie culcat sau şezând. Dacă simptomele nu trec, anunţaţi medicul dumneavoastră. Au existat rare rapoarte asupra apariţiei unor tulburări de ritm cardiac, ceea ce poate constitui o problemă serioasă. În timpul tratamentului cu olanzapină, pacienţii vârstnici cu demenţă pot avea accidente vasculare cerebrale, pneumonie, incontinenţă urinară, căderi, oboseală extremă, halucinaţii vizuale, creşterea temperaturii corporale, înroşirea pielii sau tulburări ale mersului. La acest grup special de pacienţi, s-au raportat unele cazuri fatale. La pacienţii cu boală Parkinson, tratamentul cu Zalasta poate agrava simptomele bolii. Rareori, Zalasta poate provoca o reacţie alergică (de ex. edeme ale gurii şi gâtului, mâncărimi ale pielii şi erupţii cutanate), scăderea frecvenţei cardiace sau sensibilitate la razele solare. Au existat rapoarte rare de afecţiuni hepatice. Foarte rar, au apărut rapoarte de cădere a părului, erecţii prelungite şi/sau dureroase, sau dificultăţi în eliminarea urinei, scăderea temperaturii corporale, tulburări sanguine ce se prezintă sub forma unor tromboze ale venelor profunde ale picioarelor, cu arsuri şi dureri neexplicate. La unii pacienţi poate apărea hiperglicemia, apariţia sau agravarea unui diabet zaharat, cu cetoacidoză (cetone în sânge şi urină) sau, foarte rar, comă. Rareori femeile care fac tratament îndelungat cu medicamente de acest tip, pot avea secreţie lactată şi tulburări ale ciclului menstrual. Dacă aceste tulburări persistă, anunţaţi medicul dumneavoastră. Foarte rar, copiii ce provin din mame care au facut tratament cu Zalasta în ultimul trimestru de sarcină pot avea tremor, sau somnolenţă. Rareori pot apărea convulsii. În majoritatea acestor cazurilor, există un istoric de convulsii (epilepsie). Dacă observaţi apariţia oricărei reacţii adverse, nemenţionată în acest prospect, informaţi medicul dumneavoastră. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să comunicaţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

176

5. CUM SE PĂSTREAZĂ ZALASTA A nu se lăsa la îndemâna sau vederea copiilor. Nu utilizaţi Zalasta după data de expirare înscrisă pe ambalaj dupa exp.. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii deosebite de păstrare. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Zalasta - Substanţa activă este olanzapina. Fiecare comprimat orodispersabil conţine 5 mg, 7,5 mg,

10 mg, 15 mg sau 20 mg olanzapină. - Alţi ingredienţi sunt manitol, celuloză microcristalină, crospovidonă, hidroxipropilceluloză,

aspartam, silicat de calciu, stearat de magneziu. Cum arată Zalasta şi conţinutul ambalajului Zalasta comprimate orodispersabile de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg sau 20 mg se prezintă sub formă de: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare uşor gălbuie sau cu posibile pete individuale gălbui. Zalasta 5 mg comprimate orodispersabile: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 7,5 mg comprimate orodispersabile: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 10 mg comprimate orodispersabile: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 15 mg comprimate orodispersabile: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Zalasta 20 mg comprimate orodispersabile: cutie cu blistere cu 14, 28, 35, 56 şi 70 comprimate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia Producători 1. KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 2. KRKA Polska Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, 02-235 Warsaw, Poland Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 (0)3 321 63 52

Luxembourg Krka, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)

България Krka, d.d., Novo mesto Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Magyarország Krka Képviselet Tel.: + 361 (0)3558490

Česká republika Krka, zastoupení pro ČR Tel.: +420 (0)221 115 115

Malta Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)

177

Danmark Krka Sverige AB Tel: + 46 (0)708 714043 (SE)

Nederland Krka, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)

Deutschland KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +49 (0)1754 11 7697

Norge Krka Sverige AB Tel: + 46 708 714043 (SE)

Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 372 6 597 365

Österreich KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +49 (0)1754 11 7697

Ελλάδα KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +30 (0)210 9581143

Polska Krka Polska Sp.z.o.o Tel.: +48 (0)22 573 7503

España KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +34 615 089809

Portugal KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda. Tel.: + 351 (0)21 46 88 115

France KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +33 557 021 923

România Krka, d.d., Novo mesto Tel.:+ 402 (0)1 310 66 05

Ireland Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282

Slovenija Krka, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0)7 33 12 111

Ísland Krka Sverige AB Tel: + 46 (0)708 714043

Slovenská republika Krka d.d., Slovensko o.z. Tel: +421 (0)257104504

Italia Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +39 069448827

Suomi/Finland Krka Sverige AB Tel: + 46 (0)708 714043

Κύπρος Krka, d.d., Novo mesto Tel: +30 (0)210 9581143 (EL)

Sverige Krka Sverige AB Tel: + 46 708 714043

Latvija Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +371 (0)733 8610

United Kingdom Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)

Lietuva Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +370 (0)2 362 742

Acest prospect a fost aprobat în

ANNEX I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Documents

Transcript of ANNEX I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI