Reacții adverse ale AINS

la nivelul tractului gastrointestinal: fenomele de iritație gastrică (epigastralgii, gastrită, ulcer gastric, hemoragie digestivă superioară, perforație gastrică, stenoze gastrice) – sunt accentuate dacă AINS se administrează înainte de masă și reduse în cazul preparatelor enterosolubile sau a celor pentru administrare injectabilă sau intrarectală

la nivelul aparatului reno-urinar: scăderea fluxului sangvin renal cu scăderea ratei filtrării glomerulare, retenție hidrosalină, nefrită tubulo-interstițială acută, necroză papilară acută, nefropatie analgetică – în special la derivații de paraaminofenol (fenacetină) – nefropatie fenacetinică

la nivelul aparatului cardiovascular: creșterea tensiunii arteriale (datorită retenției hidrosaline)

la nivelul aparatului respirator: bronhoconstricție, inducerea sau agravarea unui astm bronșic (prin devierea metabolizării acidului arahidonic către calea LOX, cu formarea de leucotriene care sunt demonstrate a fi implicate în patogenia astmului bronșic). În astmul indus de aspirină de elecție sunt inhibitoarele de leucotriene de tipul montelukast sau zafirlukast (inhibitori ai receptorilor leucotrienelor) sau zileuton (inhibitor al LOX).

reacții de tip anafilactoid (erupții cutanate, bronhospasm, edem Quinke, colaps hemodinamic) – apar mai frecvent la astmatici, la cei cu teren atopic (eczeme, urticarie, conjunctivită, dermatită de contact, rinită, alte fenomene alergice).

toxicitate hepatică (pronunțată la paracetamol) infertilitate masculină (prin afectarea motilității spermatozoizilor)

Este descris și un sindrom de intoleranță la aspirină, triada Samter-Vidal, care mai cuprinde și polipoză nazală (sau doar rinosinuzită cronică) și astm bronșic.

Consumul cronic de AINS crește de până la 10 ori riscul de apariție a complicațiilor, spitalizărilor și deceselor datorate apariției sau agravării unei boli ulceroase. Anual, în SUA sunt internați în spital circa 100.000 pacienți pentru complicații digestive secundare administrării de AINS, dintre care 15.000 evoluează către deces. Peste 1/3 dintre consumatorii cronici de AINS sunt persoane peste 60 ani, și circa 15% dintre vârstnici iau un AINS permanent. Pentru reducerea riscului de efecte adverse gastrointestinale asociate terapiei cu AINS se recomandă optimizarea indicațiilor, reducerea dozelor până la doza minimă eficace și asocierea de gastroprotectoare (blocanți H2 – ranitidină, cimetidină, famotidinăm sau inhibitori de pompă protonică – omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol).

Contraindicații ale AINS

inhibitoarele neselective sunt contraindicate la persoanele cu boală ulceroasă activă; la persoanele cu antecedente de ulcer gastroduodenal se administrează sub protecție gastrică (antiacide, blocanți H2, inhibitoare de pompă protonică, analogi de prostaglandină)

pacienți cu insuficiență renală (scad perfuzia renală și rata filtrării glomerulare) pacienți cu insuficiență hepatică pacienți cu astm bronșic

Clasificarea AINS

i) în funcție de structura chimică

salicilați (acid acetilsalicilic) derivați de paraaminofenol (fenacetina, paracetamol)* derivați de pirazolon și pirazolidindionă (aminofenazona, fenilbutazona,

metamizol sodic) * derivați de acid indolacetic (indometacin, sulindac) derivați de acid propionic (ibuprofen, ketoprofen, naproxen) fenamați (acid mefenamic, acid flufenamic, acid nifluric) oxicami (piroxicam, meloxicam, tenoxicam)

* folosiți pentru efectul analgezic și antipiretic

ii) în funcție de mecanismul de acțiune

inhibitori neselectivi, dar preferențiali ai COX-1 (AINS clasice – aspirină, indometacin, ibuprofen, naproxen)

inhibitori neselectivi, dar echipotenți COX-1 și COX-2 (diclofenac) inhibitori neselectivi, preferențiali ai COX-2 (meloxicam, nimesulid, nabumetona,

etodolac) inhibitori selectivi ai COX-2 (coxibi) – celecoxib (Celebrex), rofecoxib (Vioxx),

etoricoxib (Arcoxia), valdecoxib (Bextra), lumiracoxib, parecoxib inhibitori duali COX-LOX (licofelona, ML3000)

Aspirina (acid acetilsalicilic)

cap de serie al clasei de antiinflamatoare efect analgezic, antipiretic și antiinflamator moderat alte efecte: inhibă ireversibil ciclooxigenaza plachetară prin acetilare, blocând

agregarea plachetară mediată de TX pe toată durata de viață a trombocitului (7-10 zile), interferă cu excreția acidului uric (la doze medii scade excreția acidului uric prin inhibarea secreției urinare, iar la doze mare crește uricozuria prin scăderea reabsorbției în TCP), influențează frecvența respiratorie (stimulează centrul respirator la doze medii și în deprimă la doze mari), efecte toxice nervos centrale (convulsii, psihoze, excitație)

farmacocinetică: efectul apare la 30 minute de la administrarea orală. Se metabolizează hepatic (predominant prin conjugare cu glicină) și se excretă renal prin filtrare și secreție. Legarea de proteinele plasmatice este de saturabilă, fiind în jur de 50%.

mod de prezentare: comprimate a 500 mg (Aspirină) sau 75 mg (Aspenter, Tromboass)

doză și mod de administrare: 2-4 g/zi po, câte 500 mg la 4-6 ore indicații: profilaxia evenimentelor trombotice (prin efect antiagregant la doză de

75-325 mg/zi), stări febrile, reducerea durerii de intensitate mică-medie (cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dureri dentare, dismenoree), combaterea inflamației în afecțiuni reumatice (sunt necesare doze mari de peste 3.5g/zi), dismenoree (prin efectul de relaxare a musculaturii uterine)

contraindicații: boală ulceroasă activă, astm bronșic, copii sub 6 ani cu infecții virale (risc de sindrom Reye) – se preferă paracetamolul ca antipiretic, gravide în ultima parte a sarcinii (datorită riscului de închidere prematură a canalului arterial și de hemoragii), alergie la salicilați, insuficiență hepatică, insuficiență renală

precauții: hipertensiune arterială, gută (dozele medii scad uricozuria și cresc astfel uricemia), insuficiență cardiacă, afectare renală sau hepatică preexistentă,

antecedente personale de boală ulceroasă (se administrează cu protecție gastrică)

reacții adverse: digestive – gastrită, ulcer gastric/duodenal, hemoragie digestivă (reduse în cazul preparatelor enterosolubile, care se dizolvă în intestin și nu în stomac), hepatotoxicitate (creșterea transaminazelor), sindrom Reye (la copii cu viroze), afectare renală (scăderea perfuziei renale și a ratei de filtrare glomerulară, nefrită tubulointerstițială alergică, sindrom nefrotic), reacții alergice, afectarea organelor de simț (tulburări de vedere, tinnitus), deprimarea centrului respirator (în intoxicații)

recomandări: se administrează după masă, în asociere cu antiacide (care alcalinizează pH-ul gastric) sau dizolvat într-un pahar de apă pentru reducerea fenomenelor de iritație gastrică și pentru grăbirea absorbției

interacțiuni: scade eficiența diureticelor, crește eficiența antidiabeticelor orale, are efect cumulativ cu alte antiagregante și anticoagulante

Fenacetina

utilizarea sa a fost abandonată datorită efectul său methemoglobinizant, hemolitic și toxic renal (nefrită tubulo-interstițială acută, necroză papilară acută)

fenacetina consumă sistemele antioxidante din organism (oxidează glutationul)

Paracetamol (acetaminofen)

efect antipiretic și analgezic moderat, efect antiinflamator slab indicat în dureri ușoare-moderate și ca antipiretic la pacienții care prezintă

contraindicații pentru administrarea de aspirină (alergie la aspirină, boală ulceroasă, astm bronșic, gută, copii cu viroze)

reacții adverse: hepatotoxic (poate da hepatită acută medicamentoasă, uneori cu evoluție fulminantă), nefrotoxic (nefrită tubulo-interstițială), reacții alergice, trombocitopenie, anemie hemolitică și methemoglobinemie (extrem de rar),

mod de administrare: 500 mg po la 6 ore.

Aminofenazona

efect antipiretic și analgezic moderat, efect antiinflamator scăzut s-a renunțat la utilizarea sa datorită efectelor adverse grave (agranulocitoză,

potențial cancerigen datorită nitrozaminelor rezultați prin metabolizare)

Metamizol sodic (algocalmin, noraminofenazonă)

efect analgezic potent, antiinflamator și antipiretic moderat mod de administrare: po/iv necesită prudență în administrare deoarece poate da o agranulocitoză (scăderea

brutală a numărului de celule albe cu risc infecțios major) este interzis în Marea Britanie (din 1965), Suedia (din 1974), SUA (1977), Arabia

Saudită (1980), țări din UE (Danemarca, Olanda, Grecia, Irlanda, Lituania), Japonia, Australia, Ghana, Bangladesh, Nepal. În Belgia, Germania și Spania algocalminul se poate obține doar pe bază de prescipție medicală. Metamizolul este la liber și în Egipt, India, Polonia, Macedonia, Mexic, Rusia și Turcia. În România, începând cu 1 februarie 2010, metamizolul se eliberează doar pe bază de rețetă.

Fenilbutazona

utilizat în principal pentru acțiunea sa antiinflamatorie, are și efect urizocuric slab (datorită metaboliților)

farmacocinetică: se leagă în proporție foarte mare (99%) de proteinele plasmatice, este metabolizat hepatic

indicații: boli reumatice (poliartrită reumatoidă, spondilită anchilozantă), gută doză și mod de administrare: 100-200 mg/zi po reacții adverse: cel mai mare risc ulcerigen dintre toate AINS, efecte adverse

renale pronunțate, leucopenie, anemie aplastică, agranulocitoză, aplazie medulară, erupții cutanate, hepatotoxicitate

contraindicații: vârstnici, pacienți cu istoric de ulcer (datorită riscului ulcerigen mare), boli cardiovasculare (datorită retenției hidrosaline), boli hematologice sau renale

interacțiuni medicamentoase: competiționează pentru legarea la proteinele plasmatice cu anticoagulantele orale cumarinice (risc de evenimente hemoragice), antidiabetice orale din clasa sulfonilureelor (risc de hipoglicemie), antibiotice din clasa sulfamidelor (le crește efectul antibacterian)

Indometacin

este cel mai puternic inhibitor al COX, acționează atât central cât și periferic indicații: boală artrozică, spondilită anchilozantă, poliartrită reumatoidă, artrită

gutoasă mod de prezentare: comprimate a 25 mg, supozitoare a 50 sau 100 mg. doză și mod de administrare: 25 mg po de 3-4 ori/zi sau 25 mg po de 3 ori/zi +

50-100 mg intrarectal reacții adverse: risc ulcerigen mare, fenomene marcate de iritație gastrică –

dispepsie, epigastralgii, ulcer gastroduodenal, hemoragie digestivă (care pot constitui motiv de întrerupere a administrării), cefalee, tulburări nervos centrale (psihoze, confuzie, depresie), efecte adverse hematologice (trombocitopenie, anemie aplastică), retenție hidrosalină, somnolență

contraindicații: gravide, pacienți cu istoric de boală ulceroasă, psihoză sau epilepsie

Diclofenac

efectul antiinflamator este similar indometacinului, dar este mult mai bine tolerat digestiv

mod de prezentare: gel (Diclac, Diclofenac gel, Clafen), comprimate a 25 și 50 mg, fiole a 75 mg, supozitoare a 100 mg, soluție oftalmică

doză și mod de administrare: 150-200 mg/zi reacții adverse: hepatotoxicitate crescută față de alte AINS

Oxicami

prezintă timp de înjumătățire lung (se pot administra în priză unică) reacțiile adverse gastrointestinale sunt mai mici, dar prezente doze și mod de administrare: piroxicam 10-20 mg/zi po, în priză unică

Coxibi

inhibă selectiv COX-2, prin urmare nu prezintă reacții adverse gastrointestinale efectul antiinflamator, antipiretic și antialgic este similar cu cei ai AINS

neselective în doze mari indicații: în ghidurile americane, sunt terapia de primă alegere în tratamentul

durerii din boala artrozică și poliartrita reumatoidă, înaintea AINS clasice și opioidelor de sinteză

farmacocinetică: se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (80%). Deoarece au timp de înjumătățire lung (11 ore pentru celecoxib, 17 ore pentru rofecoxib), coxibii se pot administra într-o singură priză zilnică (pentru celecoxib este justificată administrarea în 2 prize).

doze și mod de administrare: celecoxib 200-400 mg po de 1-2 ori/zi, rofecoxib 12.5-50 mg po/zi.

reacții adverse: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, reacții alergice, cardiovasculare (proagregant prin reducerea sintezei de prostacicline)

alte efecte: actualmente se află în studiu efectul coxibilor în afecțiuni canceroase sau precanceroase (polipoză adenomatoasă familială – FAP, cancer colorectal, mamar, prostatic, bronhopulmonar, cervical, din sfera ORL și oftalmologică), în boala Alzheimer și migrenă, dat fiind faptul că a fost demonstrată implicarea COX-2 în aceste boli.

recomandări: având în vedere că patologia reumatismală și cea cardiovasculară sunt apanajul vârstnicilor, unii autori recomandă asocierea coxib+aspirină pentru a satisface ambele deziderate (sub protecție gastrică). Ca urmare a dovezilor din studii clinice privind riscul cardiovascular crescut al coxibilor, EMEA (Agenția Europeană a Medicamentului) a recomandat ca inhibitorii selectivi de COX-2 să fie contraindicați la pacienții cu boală cardiacă ischemică sau AVC, să fie administrați cu precauție la pacienții cu factori de risc cardiovasculari (hipertensiune arterială, dislipidemie, boală arterială periferică ,diabet zaharat, status de fumător) și să fie utilizați la doza minimă eficace și pentru cea mai scurtă posibil perioadă de tratament (deoarece riscul de evenimente cardiovasculare pare să fie corelat cu doza și durata terapiei cu AINS din clasa coxibilor).