Fundatia Ecologica GreenScoala Postliceala FEG BrasovSpecializarea: Asistent medical de farmacie

Lucrare de diploma

Indrumator:

Absolvent:

Brasov 2012

CUPRINS

I. CAPITOLUL II.1 Soluţii. Definiţii şi generalităţi..................................1I.2 Avantajele si dezavantajele.......................................6I.3 Clasificare..................................................................7I.4 Căile de administrare..............................................10

II. CAPITOLUL IIII.1 Materii prime.........................................................17II.2 Preparate................................................................26

III. CAPITOLUL IIII.1 Controlul caltăţii.................................................58II.2 Exemple de preparate.........................................63III.3 Biofarmacie. Biodisponibilitate..........................65

CONCLUZII........................................................................68

Bibliografie..........................................................................69

4

Moto: “Sănătatea e comoara cea mai preţioasă şi cea mai uşor de pierdut, totuşi cel mai prost păzită”

(E. Augier)

ARGUMENT

Am ales această lucrare deoarece sunt mamă, şi mi-am dorit să cunosc

modul de intrebuinţare şi păstrare a medicamentelor recomandate in tratarea

copiilor.

Soluţiile le oferă bolnavilor cu dificultăţi la înghiţirea formelor solide

cel mai uşor mod de administrare, deasemenea in compoziţia lor pot fi

adăugate substanţe auxiliare ca: edulcoranţi, aromatizanţi, corectori de gust şi

miros, ceea ce duce la o acceptare mai uşoara de care copii.

In lucrarea de faţă incepem primul capitol prin a căuta o definiţie a

siropurilor,pornind de la etimologia cuvântului şi de la evoluţia şi utilizarea

acestora incepând din antichitate până in epoca contemporană.Prezentăm şi

avantajele şi dezavantajele administrării unor substanţe medicamentoase

sub formaăde soluţie,cât şi modul de administrare ale acestora.

In capitolul al doilea ne ocupăm de enumerarea principalelor materii

prime folosite in prepararea soluţiilor de uz intern.,arătand particularitătile

fiecăruia.

Ultima parte a capitolului vine cu exemple concrete de preparate,

prezentând in detaliu componentele folosite ,modul de preparare şi de

păstrare cât şi interacţiunile cu alte substanţe medicamentoase.

6

INTRODUCERE

Soluţiile medicamentoase sunt preparate farmaceutice lichide, care conţin una

sau mai multe substanţe medicamentoase dizolvate intr-un solvent sau amestec de

solvenţi. Se folosesc ca atare pentru administrare internă sau externă sau la

prepararea altor forme farmaceutice. (SOLUTIONES, F.R.X)

Soluţiile medicamentoase de uz intern sunt lichide limpezi, fără sediment,

preparate prin dizolvarea uneia sau a mai multor substanţe medicamentoase într-

un solvent sau amestec de solvenţi, utilizate in scop curativ sau de diagnostic.

Medicamentele lichide sunt constituite dintr-un mediu de dispersie lichid in care

sunt dispersate omogen substanţele active care pot fi: solide, lichide sau gazoase.

Medicamentele lichide ocupă un volum apreciabil in practica farmaceutică,

deoarece reprezintă preparate perfect dozate şi uşor asimilabile.

.

In mod obişnuit însă, termenul de soluţie este rezervat pentru soluţiile lichide,

sisteme în care solventul este un lichid. Soluţia poate fi definită ca amestecul

uneia sau a mai multor substanţe solide, lichide sau gazoase cu un lichid, când

rezultă o fază lichidă omogenă în interiorul căruia nu există interfeţe.

Componentele unei soluţii sunt:

-substanţa dizolvată sau solutul, solvatul sau dizolvantul

-lichidul în care se realizează dispersia denumit şi solvent sau dizolvant.

Soluţiile sunt preparate farmaceutice cu stabilitate redusă datorită solventului

-

în majoritatea cazurilor apa - a cărei prezenţa favorizează reacţiile de degradare

(in special cele hidrolitice). Mediul apos favorizează o serie de reacţii intre

componentele soluţiei, de aceea prepararea soluţiilor compuse este destul de

dificilă iar incompatibilităţile farmaceutice sunt mult mai frecvent întâlnite la

această formă farmaceutică.

Soluţiile medicamentoase administrate pe cale bucală sunt destul de numeroase

şi au o compoziţie variată. Substanţele active sunt dizolvate de obicei într-un

vehicul apos care conţine şi aditivi: îndulcitori, aromatizanţi, coloranţi,

conservanţi. Astfel de preparate sunt administrate cu lingura, linguriţa sau sub

formă de picături. Unele preparate industriale se fabrică sub formă de amestecuri

de substanţe solide urmând ca la administrare să se obţină soluţia prin adăugarea

unui volum determinat de apă. Acest mod de condiţionare asigură stabilitatea

produsului sau evită unele incompatibilităţi care pot avea loc în mediu lichid.

Ca vehicule pentru uz intern se folosesc: apa, soluţii alcoolice, apele

aromatice, spirturile, siropurile, elixirele. Unele vehicule pot imprima anumite

caracteristici fizico - chimice şi pot influenţa biodisponibilitatea preparatelor.

Soluţiile preparate industrial conţin deseori aromatizanţi şi coloranţi de

sinteză. Popularitatea soluţiilor de uz intern se datorează posibilităţii de a realiza

numeroase asocieri de medicamente, uşurinţei de dozare şi de administrare,

acceptării acestor preparate de către bolnavi.

*

8

I. CAPITOLUL

I.1 SOLUŢII.DEFINIŢII SI GENERALITATE

Siropurile

Siropurile sunt preparate farmaceutice lichide cu un continut crescut de

zahăr, de consistenţă văscoasă, destinate administrării interne.

Siropurile sunt cunoscute din cele mai vechi timpuri si aveau ca edulcorant mierea

de albine. Denumirea de sirop provine din limba araba de la cuvântul scirab =

potiune sau shiraph = băutură; in limba latina sirupus = a atrage.

Zahărul a fost utilizat inca din antichitate de chinezi şi a fost adus in Europa de

Alexandru cel Mare (Macedon) in secolul IV. i.e.n. Multă vreme, zahărul a fost

considerat medicament şi a fost eliberat prin farmacii. După descoperirea zahărului

din trestia de zahăr şi fabricarea sa din sfeclă de zahăr. in 1746. de către A.

Markgraf, nu s-a mai utilizat mierea de albine.

Siropurile conţin o cantitate mare de zahăr, la majoritatea siropurilor circa 2/3

din greutate fiind reprezentată de zahăr. Există şi siropuri cu un conţinut mai scăzut

de zahăr, cum este siropul de guaiacolsulfonat de potasiu şi siropul de eter cu 48,

respectiv 40% zahăr. Concentraţia ridicată de zahăr având drept scop mascarea

gustului dezagreabil a unor medicamente dar şi pentru asigurarea unei conservări

corespunzătoare. Farmacopeea menţionează că produsele industriale, care poartă

denumirea de siropuri trebuie să aibe o concentraţie în zahăr de 40% g/g. In general

siropurile sunt preparate de zaharoză in concentraţie de 65% şi au densitate de

1,32, care le asigură protecţia antimicrobiana. Prin convenţie, o soluţie de

concentraţie de 45% zaharoză este numită sirop.

Zaharoza poate fi înlocuita cu glucoza, fructoza, zahăr invertit sau alte

zaharuri şi de asemenea pot fi obţinute siropuri din polioli cu gust dulce, glicerol,

sorbitol, xilitol, cât şi edulcoranţi sintetici sau agenţi vâscozifianţi, pentru a le

conferi vâscozitate asemanatoare siropului de zahăr.

Ca solvent se foloseşte: apa , soluţiile de uleiuri volatile, soluţiile obţinute prin

extracţie sau soluţiile de diferite substanţe medicamentoase.

Siropurile corectează gustul amar, sărat, acru, leşios al multor medicamente şi

în general se folosesc ori de câte ori este posibil în preparatele de uz intern ca

vehicule şi cs excipienţi la prepararea pilulelor,granulatelor,drajeurilor. Datorită

gustului agreabil sunt folosite cu mult succes in medicaţia infantilă.

Siropurile oficinale dau soluţii medicamentoase de concentraţii determinate şi

se preteaza uşor la prepararea medicamentelor magistrale.Farmacopeea prevede

un numar de 13 siropuri oficinale:sirop de eter,sirop de portocale,sirop de balsam

de tolu,sirop de beladonă,sirop de cloralhidrat,sirop de lamâie,sirop de

codeină,sirop de clorură feroasă,sirop de iodură feroasă,sirop de gaiacolsulfonat de

potasiu,sirop de opiu diluat şi sirop simplu.

Există siropuri oficinale înscrise , produse industriale sub formă de specialităţi

şi siropuri magistrale, obţinute în farmacii după reţete. Sub denumirea de granule

sau pulberi pentru siropuri sunt fabricate preparate uscate care pe lângă

medicamente solubile sau insolubile conţin şi un procent mare de zahăr, în

momentul utilizării se adaugă o cantitate determinată de apă şi prin agitare se

obţine o soluţie sau o suspensie care se ia cu linguriţa. Această prezentare rezolvă

problema instabilităţii în timpul conservării unor substanţe active în mediu apos.

Limonade

Limonadele sunt soluţii apoase, care se obţin prin dizolvarea anumitor

proporţii de acizi anorganici sau organici sau de săruri în apă îndulcită şi

aromatízate şi care se administrează intern cu rol laxativ, purgativ, antiemetic sau

ca băuturi răcoritoare in stări febrile şi in intoxicatii cu substante chimice.

F.R. X. prevede două limonade oficinale, in cadrul soluţiilor: soluţia

efervescentă (limonada gazoasa, soluţia Riviere) şi soluţia de citrat de magneziu

(limonada purgativa sau limonada Roge).

Soluţiile obţinute prin neutralizarea acizilor cu bicarbonaţi de sodiu se numesc

saturaţii. Acizii minerali folosiţi sunt: acidul fosforic, acidul clorhidric,acidul

sulfuric, iar dintre cei organici se întâlnesc mai ales acidul lactic, citric, tartric,

10

ascorbic şi glutaric in cantităţi cuprinse între 2 şi 10g/litru. Ca săruri se prescriu

citraţi (de sodiu, de magneziu), tartraţi (de sodiu, bitartratul de potasiu), glutamaţi.

Ca edulcoranţi se folosesc siropul simplu, siropurile de fructe şi siropul de lamaie.

Limonadele gazoase conţin bioxid de carbon rezultat în urma reacţiei dintre

bicarbonatul de sodiu şi un acid. In funcţie de compoziţia şi de modul de

preparare , limonadele gazoase pot conţine proporţii mai mici sau mai mari de

bioxid de carbon. Prin dizolvarea bicarbonatului de sodiu în apă şi adăugarea unui

acid organic, rezultă bioxidul de carbon, care se degajă treptat. Soluţii mai

concentrate în gaz se pot obţine preparând soluţii separate, care se amestecă la

administrare.

Pentru preparare se foloseşte numai apă distilată deoarece apa comună poate să

dea împreună cu componentele soluţiilor compuşi insolubili. Limonadele sunt soluţii limpezi cu gust dulce acrişor care conţin 85-150 g/l zahăr, care se condiţionează ca şi soluţiile in recipiente de sticlă cu pereţi groşi rezistenti. Se prepară la nevoie. Se pastrează timp scurt, 1-2 zile la rece, deoarece limonadele constituie medii prielnice dezvoltării microorganismelor.

Ape aromatice (soluţii de uleiuri volatile)

Apele aromatice sunt soluţii apoase saturate sau hidroalcoolice cu uleiuri

volatile obţinute prin distilare sau prin dizolvarea uleiurilor volatile, destinate a fi

utilizate ca vehicul pentru medicamentele de uz intern. Apele aromatice sunt

folosite mai ales ca vehicule pentru soluţii de uz intern datorită mirosului plăcut pe

care îl dă preparatelor. Se folosesc mai ales apa de mentă, apa de melisă şi apa de

tei.

Apele aromatice obţinute prin distilare se numesc hidrolate; utilizarea lor este

destul de limitată datorită procesului de preparare mai complicat şi a conservării

limitate.

Apele aromatice se prepară folosind plante care conţin principii volatile

aromatice sau uleiuri volatile (esenţe). Plantele trebuie să fie recoltate la timpul

potrivit şi alese părţile de plantă care conţin uleiuri volatile în cantităţi mari.

Plantele proaspete dau soluţii cu miros mai plăcut şi cu activitate terapeutică mai

accentuată.

Uleiurile volatile, folosite la prepararea apelor aromatice, trebuie să fie

proaspete şi să aibă mirosul şi gustul caracteristic. Principiile volatile sunt

răspândite în cele mai variate organe ale plantei, dar se găsesc mai frecvent în flori

unde sunt localizate într-un aparat secretor specializat. Compoziţia chimică a

uleiurilor esenţiale este foarte variată iar componenţii principali pot face parte din

seria alifatică, din seria aromatică şi din seria terpenică. În general, uleiurile

volatile conţin substanţe tenare, mai rar cuaternare, iar cele provenite din crucifiere

conţin sulf. Produşii volatili antrenabili cu vapori de apă sunt constituţi din terpene,

alcooli aromatici, aldehide, cetone, fenoli, acizi volatili, esteri.

Apele aromatice nu constituie o formă farmaceutică propriu- zisă; aceste

soluţii se folosesc ca vehicule la prepararea altor forme farmaceutice de uz intern şi

extern. Principala problemă in cazul acestei forme farmaceutice este stabilitatea

deoarece se pot pierde uleiurile volatile sub influenta căldurii; oxigenul şi lumina

favorizează reacţiile oxidative, aldehidele din compoziţia uleiului volatil se

transformă in acizi şi de la un pH slab acid, apele aromatice devin acide, iar altele

se colorează.

Microorganismele produc modificări ale mirosului, gustului, pH-ului; apar

fermentaţii, degajare de gaze, filamente de ciuperci, precipitate, coloraţii.

Preparatele cu aspect sau miros modificat sau care şi-au pierdut aroma nu se mai

folosesc. Conservanţii antimicrobieni utilizaţi sunt esterii acidului para

hidroxibenzoic. De asemenea şi uleiurile volatile la aer şi lumină se alterează,

modificandu-şi constantele fizice, datorită proceselor de oxidare.

Soluţii buvabile în fiole

Soluţiile buvabile sunt forme farmaceutice lichide şi limpezi, obţinute prin

dizolvarea uneia sau mai multor substanţe medicamentoase intr-un solvent sau 12

amestec de solvenţi şi sunt destinate administrării orale.

Picăturile buvabile desemnează: soluţii buvabile administrate in picături şi

obţinute prin operaţia de dizolvare şi amestecurile de tincturi sau de extracte fluide

care se administrează in picături.

Fiolele de soluţii buvabile reprezintă doze unitare de medicamente lichide

fabricate industrial, condiţionate in recipiente de sticlă de culoare brună, destinate

administrării interne. Stabilitatea acestor produse este de 1-3 ani. Se administrează

pe această cale soluţii de substanţe alterabile (vitamine, extracte opoterapice). La

dizolvare se adaugă stabilizanţi, antiseptice şi dacă este necesar se înfiolează în gaz

inert şi se sterilizează. La aceste soluţii se adaugă aromatizanţi sau corectori de

gust.

I. 2. AVANTAJE ŞI DEZAVANTAJE

Administrarea substanţelor medicamentoase sub formă de soluţie prezintă

unnatoarele avantaje din punct de vedere farmaceutic şi medical.

-soluţiile sunt preparate în care distribuţia medicamentelor este perfect

omogenă şi reprezintă modul de administrare cel mai adecvat pentru absorbţia

în organism. Astfel de amestecuri omogene permit o dozare exactă a

substanţelor active

-sub formă de soluţie se evită acţiunea iritantă a preparatelor solide cum sunt

comprimatele, capsulele, pulberile, care în contact direct cu mucoasa

stomacului pot provoca iritaţii locale. In cazul siropurilor, vâscozitatea

preparatului contribuie suplimentar la protecţia mucoasei gastrice faţă de

acţiunea iritantă a unor componente asociate in sirop.

-o soluţie apoasă reprezintă de multe ori formularea cea mai adecvată pentru

administrarea substanţelor medicamentoase, deoarece aceasta asigură o

disponibilitate biologică maximă. Eficacitatea preparatului depinde de natura

substanţei, solubilitatea şi menţinerea solubilităţii în ţesuturile corpului, astfel

încât, absorbţia să fie rapidă şi totală.

-administrarea de soluţii duce la un efect prompt; de aceea, soluţiile de uz

intern acţionează mai rapid decât alte forme administrate pe aceeaşi cale.

-anumite substanţe solide a căror natură fizică prezintă caracteristici aparte,

cum sunt substanţele higroscopice sau cele care dau amestecuri eutectice

lichide şi care se obţin foarte dificil sub formă de pulberi sau comprimate,

se prepară de preferinţă sub formă de soluţii.

-soluţiile pot fi colorate, îndulcite, aromatízate, ceea ce atrage după sine o

serie de avantaje, datorită corectării gustului, mirosului sau aspectului

preparatului. Aceast lucru are importanţă mai ales pentru medicaţia în

pediatrie, deoarece copiii acceptă cu greu comprimatele sau capsulele.

Concentraţia mare de zahăr din siropuri are rolul de a asigura conservarea

siropului şi in acelaşi timp are şi valoare nutritiva.

Dezavantajele principale ale soluţiilor sunt:

-stabilitatea redusă a substanţelor medicamentoase din soluţie. In cazul

siropurilor, riscul de contaminare cu microorganisme şi fungí este mai

mare; siropurile pot fermenta mai uşor

-ocupă volum şi masă mare, ceea ce impune spaţii mai mari de depozitare,

transport dificil al recipientelor

-siropurile cu zahăr sunt contraindicate la diabetici

I. 3. CLASIFICARE

Clasificarea siropurilor se realizează având în vedere mai multe criterii:

I. forma farmaceutică:

-siropuri medicamentoase

-pulberi pentru siropuri: pentru substanţele cu stabilitate foarte mică,

14

care nu pot fi stocate in stare lichidă (antibiotice)

-granulate pentru siropuri

-doze unitare de pulberi sau granulate, condiţionate in plicuri termosudabile,

care se dizolvă in apă in momentul intrebuinţării

-concentrate pentru siropuri: preparate extractive cu volum redus, obţinute

prin procedee de dizolvare, extracţie şi concentrare a unor produse

vegetale. Aceste soluţii concentrate sunt diluate cu sirop şi alcool, pentru

a obţine o concentraţie alcoolică finală de 20°, care faci litează

conservarea

II.compoziţie:

-siropuri simple (cu o singură substantă medicamentoasă)

-siropuri compuse (cu două sau mai multe substanţe medicamentoase)

III.modul de preparare:

-siropuri obţinute prin dizolvarea la rece sau cald a zahărului in apă, sucuri

de plante, soluţii extractive, etc.

-siropuri obţinute prin amestecarea siropului simplu cu alte forme lichide,

tincturi, extracte, etc.

IV.modul de formulare:

-siropuri oficinale

-siropuri industriale

V.modul de utilizare:

-siropuri medicamentoase, care conţin substanţe medicamentoase cu acţiune

terapeutică

-siropuri aromatizante, care se utilizează ca edulcorante pentru acoperirea

gustului neplăcut al unor substanţe medicamentoase, din diferite

forme farmaceutice lichide

-siropuri cu rol de vehicul, in medicaţia pediatrică

-siropuri cu rol protector contra acţiunii iritante a unor substanţe

medicamentoase

VI. acţiunea terapeutică:

-expectorante

-tonice

-sedative

-purgative

-antiparazitare

-cu antibiotice, chimioterapice

-antianemice

VII.natura solventului:

-soluţii apoase

-soluţii alcoolice, hidroalcoolice

-soluţii glicerolate

-soluţii uleioase

-soluţii hidro-alcoolo-glicerolate

-soluţii eterice, etero-alcoolice

-soluţii cu solvenţi anhidri:propilenglicol, polietilenglicol

VIII.mod de condiţionare:

-soluţii multidoze

-soluţii unidoze

16

IX. mod de administrare:

-cu măsuri dozatoare

-în picături

-pensulaţii, fricţii

X. calea de administrare:

-soluţii administrate pe cale orala (intern)

-soluţii administrate pe piele (extern)

1.4 CĂILE DE ADMINISTRARE.

PROBLEME BIOFARMACEUTICE

Cea mai mare parte a soluţiilor medicamentoase – soluţiile apoase

mai ales – se administrează pe calea orală pentru o acţiune generală,

sistemică;o a doua cal o reprezintă calea cutanată, când se urmăreşte o

acţiune locală.

Calea orală face parte din calea digestivă.

Sub termenul de cale digestivă se înglobează diverse niveluri ale

tractului digestiv care permit absorbţia medicamentelor de-a lungul circuitului

normal urmat de alimente.

Ţinând seama de caracterele fiziologice şi histologice ale diverselor

segmente şi de formele farmaceutice care sunt adaptate acestora, calea

digestivă se disociază în:

-calea sublinguală

-calea gastrointestinală

-calea rectală

Cele două căi, sublinguală şi rectală, sunt studiate in cadrul formelor

farmaceutice aplicate pe mucoase.

Într-o prescripţie medicală termenul „per os" desemnează în general

ingestia medicamentului (înghiţirea lui) pentru o absorbţie gastro-intestinală,

gura servind doar ca tranzit, iar absorbţia la nivelul mucoasei bucale,

sublinguale este frecvent exploatată pentru unele medicamente.

Calea gastrointestinală

Sinonime:cale orală, cale digestivă, cale enterală, administare „per os"

(Iat.enteron=intestin; os,oris=gură).

Medicamentele ingerate, ca şi alimentele, trec prin esofag, într-un

timp foarte scurt, şi rămân un timp mai scurt sau mai lung in stomac, care

este partea cea mai dilatată a tractului gastrointestinal: are o capacitate de 1-

2 litri când este plin.

El se prezintă ca o pungă mare de 25 cm/l0 cm şi are trei regiuni:

cardia, fund şi pilor.Deschiderea pilorului permite evacuarea conţinutului

stomacului in duoden. Pereţii stomacului sunt acoperiţi de o mucoasă

glandulară groasă şi prezintă un aspect gofrat, cu pliuri proeminente.

Mucoasa are 4 feluri de celule:

-celule principale care secretă pepsinogen, precursor al pepsinei;

-celule bordante secretoare de acid clorhidric;

-celule epiteliale producătoare de mucus foarte vâscos;

-celule care produc mucus solubil

La majoritatea substanţelor medicamentoase absorbţia din stomac este

redusă datorită suprafeţei mici şi prezenţei stratului de celule epiteliale care

sunt acoperite cu un strat de mucilag. Ceea ce contează însă pentru instalarea

repartiţiei din porţiunile următoare ale intestinului subţire este durata de

io

menţinere a medicamentului in stomac.

Golirea stomacului se face in porţiuni, prin intermediul peristaltismului

puternic, în paralel cu relaxarea simultană a musculaturii netede. Viteza este

controlată de:

-gradul de umplere a stomacului ( o dată cu creşterea gradului de umplere

are loc şi o creştere a peristaltismului.Contracţiile peristalticese produc

după ingerarea hranei în interval de 20 de secunde, în direcţia pilorului,

şi acest lucru produce o amestecare a conţinutului)

-compoziţia conţinutului stomacului;

- gradul de umplere, pH-ul şi condiţiile osmotice în porţiunile superioare

ale intestinului subţire

Valoarea pH-ului conţinutului stomacului, egala cu 1 ( pe nemâncate),

poate creşte până la 6. La majoritatea persoanelor, valoarea pH-ului

stomacului este mică , numai între miezul nopţii şi micul dejun, precum şi

în cursul unor perioade mai scurte dintre mesele unei zile. Datele privind

durata de menţinere a medicamentelor în stomac oscilează mult. Formele

lichide şi particulele mici sunt golite mai repede decât comprimatele. La

lichide apar timpi de înjumătăţire între 10-15 minute şi la comprimatele

care nu se dezagregă valorile se situează între 0,5 şi mai mult de 7 ore.

La capătul stomacului începe intestinul subţire , un tub lung de 6-7

m, divizat în trei părţi: duoden, jejun, şi ileon.

Duodenul este porţiunea cea mai scurtă: circa 25 cm. Partea

juxtapilorică: foarte dilatată, constituie bulbul duodenal. În partea a doua, se

găseşte o lărgire, ampula lui Vater, unde se deschide canalul lui Wirsung,

care aduce secreţiile pancreasului, şi canalul colic, ce deverseaza bila în tubul

digestiv.

Un al doilea canal deversează secreţiile pancreatice puţin deasupra

ampulei lui Vater: canalul accesoriu al lui Santorini.

Ansamblul jejun şi ileon constituie un tub de circa 6 m. Acestea

sunt repliate în 14-16 anse. Foarte mobile, ele sunt obiectul mişcărilor

foarte active, amestecând chimul cu sucurile digestive.

La capătul intestinului subţire începe intestinul gros, lung de 1,5 m,

format din:

-cecum, foarte larg (cel mai larg după stomac), cu apendicele vermiform,

foarte bogat în ţesutul limfatic;

-colon ascendent (circa 25 cm), puţin mai îngust

-colon transversal, foarte mobil (circa 50 cm)

-colon descendent (circa 25 cm)

-colon sigmoid, înainte de a ajunge la cavitatea rectală, terminat prin

orificiul anal

Colonul nu prezintă interes, deoarece el nu se pretează la absorbţia

medicamentelor, contrar mucoasei gastrice care este destul de activă şi

intestinului subţire, care constituie incontestabil locul preferenţial al

absorbţiei.

Mucoasa intestinului subţire prezintă numeroase pliuri dispuse

transversal, valvule corespunzătoare, care permit obţinerea unui raport foarte

mare, între suprafaţa mucoasei şi cea a seroasei.

Existenţa valvulelor creşte considerabil suprafaţa mucoasei şi

oferă mici şi nenumărate proeminenţe numite „vilozităţi" (vili si

io

microvili), bogat vascularizate şi care au rolul fundamental în absorbţie.

Comparativ cu suprafaţa stomacului, suprafaţa intestinului subţire este

deci considerabil crescută (40-50 m2) prin valvule, vilozităţi şi microvilozităţi

(asperităţi în formă de perie) ale suprafeţei celulelor mucoasei, foarte bogat

vascularizată. Capilarele şi vasele limfatice prezente în vilozităţile intestinale

garantează un transport rapid al substanţelor absorbite.

Diferitele mişcări ale intestinului subţire produc amestecarea şi

transportul alimentelor şi medicamentelor. Mişcările asemănătoare unui

piston, întalnite în vilozităţile intestinale, favorizează amestecarea.

Valorile pH-ului în domeniul superior al intestinului subţire nu sunt

alcaline, datorită faptului că din stomac iese un conţinut acid.

Colonul are o suprafaţă mult mai mică de absorbţie şi, în plus

conţine un număr mare de bacterii, aşa că în acest loc apar condiţii

favorabile proceselor de biotransformare.

Cele două locuri privilegiate pentru absorbţia medicamentelor prin

sistemul gastrointestinal sunt în ordinea importantei: intestinul subţire şi

stomacul.

Amândouă se pretează la un eventual efect al primului pasaj:

sângele venos provenit de la intestin este drenat prin vena iliacă şi

jejunala spre vena portă, prin vena mezenterică superioară, iar cel din

stomac este în mod egal condus spre ficat, prin venele trunchiului celiac şi

vena portă.

Timpul de tranziţie prin întreg tractul gastrointestinal suferă oscilaţii

mari. Pentru hrană se indică valori de pana la 75 ore. Timpul care stă la

dispoziţie pentru absorbţie este totuşi mai scurt, datorită capacităţii mai

mici de absorbţie pe care o au domeniile inferioare ale intestinului. Pentru

produsele retard se indică o cedare a substanţei în 8 ore.

Medii biologice întâlnite de medicamente la nivelul gastrointestinal

Intestinul subţire şi stomacul sunt două locuri cu absorbţia cea mai

importantă. Ele au o selectivitate relativă în absorbţia medicamentelor

acide sau alcaline.

Principalele caracteristici ale lichidelor întâlnite la aceste niveluri:

În general, tractul gastrointestinal este echipat cu glande având funcţii

de:

-secreţia apei şi a enzimelor indispensabile digestiei;

-secreţia de mucus, compus al glicoproteinelor. Prin structura de gel, mucusul

protejează pereţii gastrici sau intestinali contra agresiunii mecanice sau

chimice (clorhidorpeptice). El are şi rol lubrifiant (formează un film

subţire în tractul gastrointestinal), frânează difuzia moleculelor dizolvate

(rol de protecţie). Prin sarcinile sale negative (esteri sulfonici, acid sialic),

poate juca rol complexant pentru calciu, fier. De asemenea, poate

forma complecşi moleculari cu medicamentele cationice, defavorabili

absorbţiei . Rolul său major este tot odată de protector al mucoaselor.

Medicamentele, ca şi alimentele, întâlnesc în drumul lor următoarele

medii:

-Secreţia salivară, care este practic neutră, având pH 6,7 - 7; ea conţine mici

cantităţi de mucina şi enzima ptialina(α-amilaza); foarte activă, ea digeră

50% amidon în 30-60 minute;

-La nivel gastric se află şi o cantitate mică de lichid, 50-80 ml, ceea ce

io

justifică necesitatea de a înghiţi un pahar cu apă la administrarea pe

nemâncate a tuturor formelor solide, pentru a accelera dezagregarea,

dizolvarea şi tranzitul; conţine o mare cantitate de mucus, care se

etalează pe toată suprafaţa, fiind dotat cu o mare putere tampon; mai

conţine pepsină, formată din proenzima secretată de mucoasa gastrică

şi pepsinogen, care degradează proteinele.

Cantitatea în acid clorhidric este crescută, pH-ul sucului gastric este

aproape 1 şi are un conţinut de 145 mEq/l; în caz de diluare se

situează între 1-3, dar se pot întâlni şi valori extreme de pH: 0.5 - 5.

Valorile întâlnite în literatură ţin seama de media subiecţilor şi de

numeroase variaţii: metodele de măsurare, starea hipo- sau

hiperclorhidrică, starea de nemâncare sau de digestie, natura

alimentelor ingerate, etc

Diferenţele raportate de diverşi autori se pot explica prin numeroasele

variaţii individuale, fiziologice şi metodologice. În general, se poate

considera pH-ul gastric la valoarea 2.

-Medii întâlnite la nivelul intestinului subţire: secreţia pancreatică cu pH

uşor alcalin datorită conţinutului crescut în bicarbonat de sodiu.

Principalele enzime sunt amilaza, lipaza, colesterolesteraza; enzime

proteolitice: tripsina, carboxipeptidaza.

Duodenul primeşte în mod egal secreţia ficatului. Bila este secretată

continu, dar stocată în vezicula biliară, între mese.

Bila aduce: mucina, pigmenţi biliari, săruri biliare, colesterol şi lecitina

emulsionată de sărurile biliare.

Secreţiile care sunt deversate în intestinul subţire sunt uşor alcaline: 7,5-8.

Intestinul subţire este un loc excepţional de activ pentru digestie şi

absorbţie.

-La nivelul colonului, pH-ul este puternic influenţat de flora intestinală. O

floră de putrefacţie duce la formarea de amoniac şi baze aminice; din

contra, o floră bogată în celuloză duce la eliberarea de hidraţi de

carbon, cu formare de derivaţi acizi. Prima floră microbiană pare să fie

dominată şi, în general, conţinutul intestinal are un pH alcalin (7,5-8)

CAPITOLUL II.

1 MATERII PRIME

1. Solvenţi

Solvenţii folosiţi la prepararea soluţiilor de uz intern trebuie să

îndeplinească următoarele condiţii:

-să nu aibă o acţiune farmacologică proprie

-să fie inerţi din punct de vedere chimic

-să fie incolori

-să aibă putere mare de dizolvare

-să fie stabili şi inerţi faţă de substanţele active

-să fie neinflamabili şi economici

2 Apa

Este solventul cel mai des folosit la prepararea medicamentelor, solventul

io

cel mai potrivit pentru introducerea medicamentelor în organism. Apa este un

constituent major al organismului şi procesele vitale au loc în mod normal

în mediu apos. Este foarte bine tolerată de ţesuturi, fiind o componentă

normală a mediului intern al organismului. Apa constituie un excelent solvent

pentru electroliţi. Proprietăţile fizico – chimice fac ca apa să fie un solvent

unic.

Apa nu dizolvă rezine, alcaloizi, hidrocarburi. Ea nu suferă modificări

structurale prin acţiunea căldurii, ceea ce reprezintă un avantaj deosebit

pentru prepararea soluţiilor şi sterilizarea prin căldură.

Apa potabilă este impură şi nu corespunde datorită conţinutului de săruri

organice şi anorganice. Pe lângă acestea în apa potabilă mai sunt prezente:

gaze, impurităţi insolubile şi microorganisme. Pentru scopuri farmaceutice

se foloseşte apa purificată prin diverse procedee, cum sunt

demineralizarea sau distilarea.

Apa demineralizată se obţine prin purificarea apei potabile prin

electroosmoză. Din punct de vedere bacteriologic, apa demineralizată nu poate

fi asemănată cu apa distilată. De aceea se prevede că apa demineralizată poate

fi folosită la prepararea medicamentelor în locul apei distilate, cu excepţia

soluţiilor oftalmice şi a soluţiilor injectabile.

Apa distilată se obţine prin distilarea apei potabile colectând porţiunile

care corespund condiţiilor prevăzute de Farmacopee. Este un lichid limpede,

incolor, fară miros şi fară gust. Se păstrează în recipiente bine închise,

care nu alterează proprietăţile sale. Farmacopeea prevede condiţii de puritate;

se prevăd limite în ceea ce priveşte: aciditatea, alcalinitatea, cloruri, sulfaţi,

azotaţi, bioxid de carbon, metale grele, amoniac, substanţe reducătoare,

reziduu prin evaporare. În farmacie se foloseşte apa distilată, chiar dacă în

reţetă scrie simplu "apă".

În farmacie se mai folosesc şi apele aromatice, mai ales ca vehicule în

compoziţia unor medicamente de uz intern. Ele se pot prepara fie prin

distilare cu vapori de apă a produselor vegetale care conţin uleiuri

volatile, fie prin dizolvarea în apă a acestor uleiuri.

Alcoolul etilic

Etanolul (C2H5OH) este unul din cele mai utilizate vehicule, fie în

concentraţie de 95°, fie în diluţii variate dependent de solubilitatea

substanţelor active. Este un lichid limpede, incolor, cu miros caracteristic şi

gust arzător; inflamabil. Alcoolul se amestecă în orice proporţie cu apă,

acetonă, cloroform şi glicerină.

Etanolul are o deosebită capacitate de dizolvare pentru substanţele

organice şi minerale. Dizolvă iodul, camforul, acidul salicilicic,

cloroformul, unii coloranţi, uleiurile volatile, gelatină, săpunurile, balsamuri,

rezine, nitroglicerină, acidul sorbic, polisorbaţi, lecitină, uleiul de ricin.

Alcoolul oficina! conţine 92,5 % alcool absolut. Când se prescrie alcool f

ară altă specificaţie se eliberează alcool. Alcoolul diluat folosit în farmacie ca

vehicul pentru cele mai multe soluţii extractive are 70° şi se obţine prin

amestecarea alcoolului de 95° cu apă în proporţiile 675 : 325 g.

Vinul are aceleaşi proprietăţi dizolvante asemănătoare cu apa, iar alcoolul

şi acidul tartric îi urmăresc capacitatea dizolvantă. Vinul întrebuinţat în

scop farmaceutic trebuie să aibă un conţinut alcoolic de 9-16%. Vinul cu un

procent mai mic de alcool se alterează repede, fiind supus fermentaţiei

acetice.

Oţetul posedă în bună parte caracteristicile vinului deoarece conţine

io

aproape aceleaşi componente, cu deosebirea că alcoolul a fost

transformat în acid acetic. Concentraţia în acid acetic trebuie să fie

cuprinsă între 6-9 %.

Polietilenglicolii

Se prezintă ca un lichid limpede vâscos, incolor, cu miros slab

caracteristic, uşor higroscopic. Este solubil în apă, alcool, cloroform,

acetonă şi glicerină, practic insolubil în eter, grăsimi, uleiuri grase şi

parafină lichidă. Polietilenglicolul în concentraţie de 30% în apă favorizează

dizolvarea derivaţilor barbiturici (fenobarbital sodic, amobarbital sodic).

Dizolvă un mare număr de substanţe având o capacitate mai mare de

dizolvare decât apa şi alcoolul. Polietilenglicolii lichizi pot dizolva

cloramfenicolul, neomicina, unele tetracicline în concentraţii suficiente,

sulfamidele, anestezina, camforul, acidul salicilic, hidrocortizona,

nitrofurazonă. Sunt incompatibili cu aminofenazonă, creozol, fenoli, ioduri,

săruri de argint, tanin, tioderivaţi, timol, terpinhidrat.

Eterul

(C3H5)20, este un produs de sinteză practic nepolar. Este miscibil cu apa

într- o proporţie de aproximativ 10%. Se manipulează atent, fiind foarte

inflamabil şi volatil (fierbe la 34-36°C). Dizolvă produşii nepolari: lipide

(grăsimi, uleiuri), uleiuri volatile, unii alcaloizi baze, anumite principii active

din plante. Eterul se utilizează la prepararea soluţiei alcoolice de eter, a

siropului de eter şi a unor tincturi.

Propilenglicolul

(CH3- CHOH- CH2OH) este un lichid limpede, incolor, vâscos,

higroscopic, fără miros, cu gust slab caracteristic, amintind de cel al glicerinei.

Miscibil cu apa, acetona, cloroformul, solubil în eter, nu se amestecă cu

uleiurile. Dizolvă esenţe, alcaloizi bază, sulfamide, antipirină, anestezină,

chinidină, cloramfenicol, codeină, ciclobarbital, efedrină, fenobarbital sodic şi

bicarbonat de sodiu. Este utilizat ca dizolvant pentru substanţe puţin solubile

în apă şi se foloseşte atunci când apare riscul de hidroliză a unor substanţe.

Este puţin toxic. Se poate folosi şi pentru uz intern.

Gustul în preparatele de uz intern poate fi ameliorat prin adaos de

ulei de anason amestecat cu salicilat de metil sau ulei de mentă şi de

portocale. Are o vâscozitate apropiată de cea a glicerinei. Se păstrează în

vase bine închise.

Alti solvenţi

Ca solvenţi, la prepararea siropurilor se mai pot folosi soluţii apoase

concentrate, apele aromatice, soluţiile extractive, sucurile de fructe, etc.

2. Aromatizanţi

Aromatizarea medicamentelor urmăreşte îmbunătăţirea caracterelor

organoleptice ale preparatelor de uz intern. Produsele vegetale, animale sau de

sinteză, care dau arome plăcute, pătrunzătoare şi suave, pot fi folosite în acest

scop. In aceste condiţii medicamentul este mai uşor suportat şi adesea se

vorbeşte de efectul terapeutic superior al unor astfel de preparate.

Gustul şi mirosul medicamentelor constituie un ansamblu de mai multe

senzaţii. Senzaţiile de gust sunt formate din patru gusturi fundamentale,

fiecare cu o substanţă de referinţă: amar (sulfat de chinină), acid (acid tartric),

sărat (clorură de sodiu) şi dulce (zaharoză). Impresiile tactile şi termice se

referă la senzaţiile răcoros, arzător, iritant. Agenţii aromatizanţi joacă un rol

io

important în mascarea gustului sau al mirosului unor medicamente.

Aromatizanţii pot fi:

- naturali: Sunt deseori preferaţi deoarece însăşi faptul că sunt naturali

este socotit un factor de calitate. Compuşii naturali sunt lipsiţi de nocivitate,

dar au caracteristici fizico-chimice variabile, de aceea comportarea lor la

asocierea cu substantele medicamentoase nu este bine cunoscută. Preţul de

cost ridicat constituie un alt dezavantaj.

Alcoolatele sunt produse obţinute prin distilarea drogurilor vegetale

aromate cu alcool. Alcoolaturile rezultă prin dizolvarea la rece în alcool

concentrat a unor principii volatile din plante. Alcoolatele şi alcoolaturile sunt

utilizate mai puţin în prezent deoarece sunt produse destul de diluate şi conţin

concentraţii mari de alcool ceea ce le face improprii pentru corectarea

medicamentelor pentru copii.

Balsamurile. Balsamul de Peru şi cel de Tolu ca şi rezina benzoe se

utilizeazaca atare sau sub formă de sirop de Tolu, tinctură de Tolu, tinctură de

benzoe în preparate de uz intern sau extern.

Apele aromatice obţinute prin distilare, sunt produse valoroase care sunt

foarte puţin folosite datorită preparării complicate şi a stabilităţii reduse.

Elixirele sunt preparate de uz intern care conţin o proporţie apreciabilă

de alcool în care se dizolvă un ulei volatil.

- forme modificate ale produselor naturale: Uleiurile volatile (uleiuri

eterice, uleiuri esenţiale, esenţe) sunt produse complexe, lichide la

temperatura normală, cu miros aromatic caracteristic. în farmacopee sunt

înscrise următoarele uleiuri esenţiale: anason, cuişoare, scorţisoară, lămâie,

citronela, eucalipt, fenicul, ienupere, levănţică, mentă, gomenol. Acestea

servesc la prepararea unor soluţii apose utilizate ca vehicule, la prepararea

unor siropuri, la parfumarea unor preparate de uz extern, iar unele pot avea

acţiune proprie destul de marcată.

Uleiurile esenţiale obţinute prin distilare, presare sau dizolvare constituie

o sursă importantă pentru aromatizarea preparatelor farmaceutice. Utilizarea

lor este limitată de solubilitatea scăzută şi de stabilitatea redusă.

Uleiurile esenţiale concentrate sunt produse obţinute prin procedee

speciale. Provenite tot din esenţele naturale prin anumite modificări

structurale care măresc hidrofilia, sunt stabile, cu mirosul neschimbat dar cu

solubilitatea în apă mărită.

Produse obţinute prin extracţie şi prin concentrare, siropurile sunt de

asemenea folosite pentru corectarea gustului şi mirosului unor medicamente.

Sucurile de fructe sunt soluţii apoase îndulcite obţinute din fructe

proaspete, foarte apreciate, dar nu sunt stabile. Sucurile de fructe

concentrate sunt lichide dense sau chiar paste obţinute prin evaporarea la vid

şi stabilizarea sucurilor obţinute.

Produse solide. Alături de produse lichide sau semilichide se folosesc şi

diferiţi aromatizanţi sub formă de granule sau pulbere foarte fină. Acestea

sunt derivate ale produselor naturale obţinute prin liofilizare, atomizare sau

alte procedee speciale.

Prin aceasta se urmăreşte să se realizeze aromatizanţi cu miros

neschimbat, cu o stabilitate îndelungată şi uşor dispersabili în apă. Astfel de

produse se încorporează şi în formele farmaceutice solide, care se

transformă în soluţii înainte de a fi ingerate (granule, pulberi sau

comprimate).

- de sinteză: Aromatizanţii de sinteză sunt substanţe pure, stabile, care

se utilizează în cantităţi foarte mici şi au un preţ de cost scăzut. Pacienţii

privesc însă cu neîncredere aceste substanţe preferând aromatizanţii naturali,

iar acceptarea introducerii în domeniul farmaceutic nu se poate face decât

după verificări minuţioase în ceea ce priveşte inocuitatea. Substanţele de

sinteză adăugate au rolul de a potenţa efectul, de a mări stabiliatatea şi de a

influenţa favorabil solubilitatea.

3. Edulcorând

Ameliorarea acceptării medicamentelor de uz intern şi în primul rând a

lichidelor apoase este făcută prin asocierea unor substanţe aromatizante cu

corector de gust. Substanţele corectoare de gust, cele mai importante, sunt

îndulcitorii iar dintre aceştia zahărul ocupă primul loc. Edulcoranţii sunt

substanţe cu o capacitate mare de îndulcire. In afară de zahăr, care este

folosit curent, se recomandă o serie de alţi produşi din grupa hidraţilor de

carbon (glucoză, lactoză, manită, miere) sau substanţe din alte grupe chimice

care nu se metabolizează la glucoză sau o mare capacitate de îndulcire

(cloroformul, glicerina, zaharina, ciclamatul), destinate a îndulci produsele

dietetice pentru diabetici, produsele insipide şi amare, deoarece aceste

substanţe au o remanentă mai mare pe papi lele gustative decât celelalte

substanţe.

Zaharina. Se prezintă sub formă de cristale albe sau pulbere cristalină,

inodoră sau cu miros slab aromatic, gust dulce intens chiar în soluţie diluată.

Este solubilă în apă, alcool, glicerina, acetonă; insolubilă în apă fierbinte,

puţin solubilă în eter şi cloroform; uşor solubilă în soluţie amoniacală,

soluţii de hidroxizi alcalini şi în soluţii de bicarbonaţi alcalini cu degajare de

bioxid de carbon. Este utilizat ca agent de îndulcire, substituent pentru zahăr

dar tară valoare nutritivă.

Zaharina sodică. Este o pulbere cristalină, efervescentă, inodoră sau are un

miros slab aromat, cu gust dulce intens chiar şi în soluţie diluată, solubilă în

apă şi alcool. Este utilizată în aceleaşi scopuri ca şi zaharina.

Ciclamat de sodiu. Este o pulbere cristalină albă, tară miros, dulce, solubilă

în apă, alcool, propilenglicol, insolubilă în benzen, cloroform, eter. Soluţiile

sunt stabile la cald, lumină şi aer intr-un domeniu de pH cuprins între 2-10.

Sorbitolul. Este o pulbere albă sau cristale aciculare cu gust dulce, uşor

solubil în apă, puţin solubil in alcool rece. Se foloseşte ca edulcorant;

siropul cu concentraţie de 70% are o capacitate de îndulcire de 2 ori mai

mică decât a siropului de zahăr. în această concentraţie redusă este însă un

bun mediu de cultură, de aceea se conservă cu nipagin - nipasol sau acid

sorbic. Sorbitolul este folosit ca edulcorant şi în soluţii alcoolice cu cel mult

40% alcool. Adăugat în proporţie de 20-30% în siropul de zaharoză, previne

cristalizarea.

Pentru îndulcire se folosesc diferite siropuri de fructe colorate (zmeură,

vişine, mure) care sunt şi coloranţi în acelaşi timp, siropurile citrice, de

cafea, cacao, caramel, malţ, precum şi unele substanţe cum sunt levuloza,

glutamatul de sodiu.

4. Alte substanţe auxiliare

La prepararea siropurilor zaharul se poate asocia cu sorbitol sau

glicerol, deoarece aceste substante reduc tendinta de cristalizare a zaharozei.

Alt excipient folosit este glucoza lichida, vascoasa si care conferă soluţiilor

un miros plăcut. Ca adjuvanti si aditivi se mai utilizeaza agenţi de mărire a

solubilitatii, stabilizanti, aromatizanti, corectori de gust si miros, coloranţi,

conservanti, substante cu rol dc clarificare, decolorare a siropurilor

(cărbune, caolin). Siropurile cu o concentraţie de zahar mai mica decât a

siropului simplu (64%) se conserva cu amestec de agenţi antimicrobieni

1.5% nipagin-nipasol in raport de 1/9 sau acid benzoic, clorura de

benzalconiu, clorura de decaliniu. Extractele concentrate de sirop se prepara

doar in industrie, ele fiind utilizate la prepararea siropului simplu.

5. Recipiente

Recipientele de condiţionare a soluţiilor de uz intern sunt flacoane de

sticla incolore sau colorate cu fundul plat, insolite de linguriţa sau mensura

dozatoare (din material plastic) sau flacoane presurizate prevăzute cu sistem

dozator.

Preparatele solide (pulberi, granulate pentru siropuri, etc.) se

condiţionează tot in recipiente de sticla, cu deschidere mai larga si insotite

de acelaşi accesorii.

Soluţiile buvabile prezintă condiţionare specifica. In acest scop se pot

utiliza:

-flacoane de sticla cu dop picator din sticla si garnitura de cauciuc

-flacoane de sticla cu dop picator si racord din plastomer rigid

-seringa dozatoare alaturi de flacon in ambalaj

-flacon multidoza din sticla sau plastomer, presurizat, cu valva

dozatoare

-flacon din plastomer suplu, cu racord picator

-fiole de sticla cu soluţie

-doua fiole sudate intre ele, conţinând doua soluţii diferite,

amestecarea lor realizandu-se ex-tempore

-fiola cu doua compartimente care conţin: - unu! pulberea de substanta,

care se dizolva in solventul alaturat ex-tempore

-soluţia buvabila in fiola care se dilueaza cu apa in momentul utilizării

si un comprimat, continut in acelaşi ambalaj.

Forma de fiola, folosita la condiţionarea soluţiilor buvabile are

urmatoarele avantaje: contactul conţinutului cu un singur material de

condiţionare inert (sticla); etanşeitate perfecta la agenţii externi; repartizarea

cu maşini industriale, cu randament mare de umplere (numai prin umplere

colectiva, sub vid, pentru fiolele cu doua capilare). Dezavantajul acestei

forme de ambalare primara este costul mai ridicat si riscul de rănire uşoara la

deschiderea fiolei si producerea fragmentelor de sticla, mai mult sau mai

puţin vizibile.

II. 2. PREPARARE

Sunt descrise echipamentul si tehnicile utilizate in laboratoarele

farmaciilor, in farmaciile din cadrul spitalelor si farmaciile publice, unde

prepararea medicamentelor se realizeaza la scara mica. Astfel se prepara:

•soluţii magistrale

•soluţii oficinale

•diluări de soluţii industriale concentrate

•soluţii „pe lot" in cantitai mai mari decât cele oficinale, dupa

procedee prestabilite, in compartimente adecvate si cu materii

prime de calitate

1. Fazele prepararii soluţiilor:

In cazul unei soluţii magistrale, fazele prepararii sunt

urmatoarele: • verificarea retetei;•verificarea dozelor terapeutice maxime (unde este cazul);

•alegerea metodei de preparare a soluţiilor, a aparaturii, alegerea

recipientelor si a accesoriilor

•cantarirea si masurarea; stabilirea ordinii de dizolvare;

•dizolvarea, omogenizarea;

•filtrarea

•adaugarea eventuala a altor forme lichide

•completarea la masa prevăzută cu solvent

•condiţionarea primara, aplicarea etichetei

•controlul organoleptic

•pastrare;

•expediţie.

1.Verificarea retetei

Farmacistul are obligaţia sa verifice prescripţia medicala pentru a

constata daca este scrisa cu toate datele completate si corect formulata.

2.Se verifica dozele terapeutice maxime , unde este cazul, utilizând metodele si

datele furnizate de tabelele din farmacopee pentru substantele

medicamentoase de la SEPARANDA si VENENA.

3.In continuare se aleg metoda de preparare a soluţiei, ustensilele,

aparatura, recipientul de condiţionare primara, dopul, eticheta.

Flaconul se alege in funcţie de cantitatea de soluţie care este prescrisa

in eticheta.

Eticheta (roşie - uz extern, respectiv albastra - uz intern) se

completeaza corect: se indica numărul farmaciei, data, numărul de

înregistrare a retetei din condica de receptura. modul de administrare,

condiţiile de pastrare, semnătură farmacistului.

4. Cantarirea si masurarea ; stabilirea ordinii de dizolvare

Iniante de a efectua operaţia de cantarire se verifica funcţionalitatea

balanţei.

Toate substantele solide sau lichide utilizate la prepararea soluţiilor se

cantaresc sau se masoara cu instrumente adecvate.

Se utilizeaza balantade rceptura (tip Sibiu), cumpănă de mana cu cursor

sau balanţe moderne, electronice care au inlocuit balanţele

mecanicetraditionale, deoarece efectueaza o cantarire rapida si exacta. Sc

utilizeaza o gama larga de balnte electronice: METTLER, SARTORIUS etc.

Pentru substantele puternic active (,Separanda) sau toxice (Venena)

prescrise in cantitati mai mici de 50 miligrame (0,05g) se utilizeaza soluţiile

titrate 1:10 sau 1:100 ale acestor substante (F.R.X)

Soluţiile titrate ale substanţelor puternic active sau toxice se pastreaza

in dulapul Separanda, respectiv Venena, alaturi de substantele

medicamentoase.

Pentru cantarirea pulberilor voluminoase se utilizeaza hartia

pergaminata care faciliteaza transferul substantei de pe balanţa in recipientul

de dizolvare; se pot utiliza, pentru cantitati mici, sticlele de ceas.

Cantarirea substanţelor solide se efectueaza obligatoriu cu linguriţa

farmaceutica din otel inoxidabil sau din plastomer, fildeş.

Nu se cantaresc toate substantele deodata, ci cate una, pe masuar

dizolvării lor in solvent. Fiecare recipient cu substanta se ia din raft, se

citeşte eticheta cu atentie; dupa cantarirea substantei, flaconul se inchide cu

dopul si se plaseaza la loc pe raft.

Cantitatea de substanta cantarita se introduce in recipientul de preparare.

Linguriţa si platanele balanţei se curata cu atentie.

Medicamentele lichide sc cantaresc in recipiente de sticla (pahare

Berzelius) sau alte recipiente, in funcţie de cantitate.

Unele cantitati mari de lichide se pot masura cu recipiente de sticla , de

mica exactitate (cilindri gradaţi, pahare cilindrice sau conice gradate de

laborator, mensuri din metal emailat gradate), datorita următoarelor avantaje

pe care le prezintă:

-facilitati de umplere, pana la nivelul necesar, fara pierderi de lichid;

-introducere uşoara in recipientul de preparare, clatire uşoara cu solvent;

-spalare uşoara dupa utilizare, dar citirea meniscului cu exactitate este

mai dificila.

Pentru mensurile conice sau cilindrice de 10 ml, cantitatea cea mai mica

ce se poate masura este de 1 ml.

Se pot folosi si pipete gradatept a masura volume de 0,1 ml.

Cantitatile de lichid, in volume mai mici de 1-4 ml se masoara in

picaturi cu picatorul normal (F.R.X).

Pentru substantele puternic active si toxice se utilizeaza soluţii titrate,

care se pot cantari sau se masoara cu picatorul normal, in funcţie de

cantitate.

Substantele vascoase, semisolide se cantaresc in recipiente mici (ex.

Ihtiol) sau pe hârtie de filtru (extractele vegetale moi).

Ordinea de dizolvare a substanţelor nu este indiferenta, ea se stabileste

in funcţie de natura substantei, de solubilitate si de cantitate etc.

5.Procesul de dizolvare

Trecerea în soluţie a substanţelor active prezintă importanţă majoră din

punct de vedere tehnic, prepararea soluţiilor farmaceutice urmărind

obţinerea de sisteme omogene, cât mai stabile şi cu eficacitate optimă.

Dizolvarea este un proces de care trebuie să se ţină seama şi la obţinerea

altor produse farmaceutice. Astfel, viteza de cedare în organism a

substanţelor active din sistemul fizic solid (pulberi, capsule, comprimate)

depinde tot de modul de dizolvare, care în ultimă instanţă, determină

eficacitatea acestor medicamente.

Dizolvarea de substanţe solide la scară macroscopică corespunde cu

dezorganizarea structurii ordonate a reţelei cristaline sub acţiunea

solventului. Particulele încep să pătrundă în solvent şi dacă procesul

continuă în timp, ele difuzează de la suprafaţa solidului în interiorul soluţiei.

Dizolvarea este un fenomen de suprafaţă. Viteza de trecere în soluţie a

substanţelor cu particule de dimensiuni de peste 10 um este direct

proporţională cu suprafaţa particulelor. La particulele de dimensiuni mai

reduse viteza poate fi mai mare. Trecerea în soluţie depinde însă şi de

cantitatea de substanţă care s-a dizolvat, astfel căviteza de dizolvare scade

pe măsură ce concentraţia creşte.

Deşi există o dependenţă între solubilitate şi viteza de dizolvare, nu

întotdeauna o solubilitate mare este însoţită şi de o viteză de dizolvare mare.

Astfel clorhidratul de papaverină, deşi este solubil în 25 părţi apă, soluţia se

obţine după un timp apreciabil şi prin agitare.

Factorii care influenţează viteza de dizolvare şi solubilitatea care

prezintă o primă importanţă din punct de vedere farmaceutic sunt:

Mărimea şi forma particulelor

Viteza de dizolvare este influenţată de mărimea particulelor. Particulele

mai mici se dizolvă mai repede deoarece au suprafaţă mai mare şi oferă un

contact mai intim cu solventul. In general, solubilitatea unor substanţe poate

poate creşte cu 10 % dar numai la particule cu dimensiuni submicronice.

Solubilitatea este influenţată în anumită măsură atât de mărimea cât şi de

forma particulelor. Substanţele solide, fin pulverizate, au o solubilitate mai

mare decât cristalele mari. în cazul dizolvării particulelor cristaline de mărime

şi formă identică pot exista diferenţe de solubilitate dependent de configuraţia

şi de tipul de aranjament în cristal. Aşa se explică de ce unele particule

asimetrice sunt mai solubile decât particulele simetrice. Solubilitatea depinde

de travaliul necesar pentru deplasarea particulelor din edificiul cristalin.

Difuziunea

Procesul de difuziune are loc fie prin convecţie liberă fie prin convecţie

forţată.

Mişcarea difuzionabilă poate avea loc prin convecţie liberă, când se

produce deplasarea unei particule de substanţă dintr-un fluid de la o poziţie la

alta printre alte particule ale masei de lichid, ca urmare a diferenţei de

greutate specifică. Din punct de vedere practic acest fenomen are valoare

destul de limitată căci procesul există numai dacă particulele sunt foarte mici

şi se găsesc libere în solvent.

De cele mai multe ori în practică se întâlneşte difuziunea prin convecţie

forţată, care se realizează, în general, prin agitare. Deplasarea unui element de

materie a fluidului are loc sub acţiunea forţelor externe sau sub acţiunea altor

forţe decât cele care cauzează convecţia liberă.

Când lichidul este în repaus sau chiar în mişcare se formează o zonă de

fluid imobilizată la suprafaţa cristalului, un "film lichid" denumit strat limită.

Acest strat aderent constituie o adevărată diafragmă care frânează difuziunea.

Se formează 3 zone de scurgere în care fluidul este în mişcare faţă de solid;

zona de scurgere laminară (Huidui se deplasează în fascicule paralele), zona

de tranziţie şi zona externă constituită din masa fluidului. Viteza de dizolvare

depinde de caracteristica acestor zone şi de viteza de mişcare. Viteza de

trecere a corpului solid în faza lichidă depinde şi de natura regimului di

fuziona! şi de fenomenele de la nivelul interfeţelor.

Temperatura

Solubilitatea substanţelor este influenţată şi de temperatură.

Majoritatea substanţelor farmaceutice solide prezintă o căldură de

dizolvare pozitivă, deci solubilitatea lor creşte cu temperatura. Ridicarea

temperaturii este contraindicată pentru produse volatile sau termostabile. De

aceea trebuie să se ţină seamă atât la preparare cât şi la conservare de

temperatură. Cunoaşterea solubilităţii substanţelor medicamentoase în apă şi

în alţi solvenţi uzuali în funcţie de temperatură, constituie o problemă

fundamentală pentru practica farmaceutică atât pentru latura preparativă cât şi

pentru asigurarea păstrării preparatelor.

6. Filtrarea

Este operaţia care însoţeşte întotdeauna prepararea soluţiilor

medicamentoase. Se urmăreşte obţinerea unei soluţii omogene, lipsite de

impurităţi mecanice, optic transparentă. Filtrarea este operaţia de separare a

unei faze lichide de o fază solidă dintr-un amestec eterogen solid - lichid

(suspensie) prin reţinerea particulelor pe suprafaţa unui material filtrant care 42

permite numai trecerea fazei lichide. Lichidul care a trecut prin filtru se

numeşte filtrat. Procesul de filtrare este influenţat de o serie de factori:

dimensiunile şi formele particulelor, suprafaţa, grosimea, dimensiunea şi

forma porilor filtrului, diferenţa de presiune pe cele două feţe ale filtrului,

vâscozitatea lichidului.

7. Adaosul unor su bstanţe

Soluţiile farmaceutice sunt adesea constituite din mai multe componente

care se dizolvă într-un vehicul. Asocierea a două sau mai multe substanţe, care

se dizolvă, creează uneori condiţii de dizolvare particulare.

Solubilitatea poate fi modificată prin prezenţa altor componente.

Adăugarea de săruri, de acizi sau baze produc uneori modificări esenţiale ale

procesului de dizolvare.

Adăugarea de săruri

In sistemul gaz - lichid. Gazele dizolvate pot fi eliberate din soluţie prin

adăugarea unui electrolit. cum ar fi clorura de sodiu şi uneori a unui

neelectrolit, cum ar fi zaharoza. Degajarea se produce datorită interacţiunii

specifice a ionilor de sare sau a unor neelectroliţi foarte polari faţă de

moleculele de apă. Aceasta i-ar reduce densitatea solventului la contactul cu

moleculele de gaz şi diminuează astfel solubilitatea acestora.

In sistemul lichid - lichid adăugarea unei sări exercită o influenţă marcată

asupra dizolvării, care depinde de solubilitatea sării în cele două lichide.

In sistemul solid - lichid. Adaosului unei sări care are ion comun cu

electrolitul dizolvat are ca efect reducerea solubilităţii electrolitului, o

excepţie este cazul formării de complecşi.

Când adaosul unor cantităţi mari de săruri solubile într-o soluţie apoasă a

unui compus duce la precipitarea acestuia se petrece fenomenul de salefiere.

Fenomenul este atribuit competiţiei dintre sare şi compusul organic faţă de

solvent (apă). Sărurile care nu au ioni comuni cu electrolitul puţin solubil pot

mări solubilitatea. Dizolvarea cafeinei în apă este favorizată de salicilatul de

sodiu sau de benzoatul de sodiu.

Adăugarea de acizi sau baze

Un număr apreciabil de substanţe medicamentoase au carectere de acizi

sau baze slabe. Acestea reacţionează cu acizii sau bazele puternice. Efectul

acizilor şi bazelor asupra soluţiilor de electroliţi slabi se manifestă prin

modificarea solubilitaţii acestora.

De exemplu, fenobarbitalul sodic se menţine în soluţie în concentraţei de

1% în mediu alcalin pentru valori ridicate de pH. Dacă se coboară pH-ul,

forma ionică solubilă este transformată în fenobarbital acid nedisociat. Pentru

valori de pH sub 8,3 începe să se producă precipitarea.

Solubilizarea

Este operaţia de preparare a unor soluţii cu substanţe greu solubile. In

tehnologia farmaceutică, solubilizarea are o semnificaţie practică tot mai

mare, deoarece multe medicamente sunt puţin solubile sau sunt practic

insolubile în apă, iar pentru obţinerea unui efect terapeutic optim sunt

necesare concentraţii relativ ridicate.

Termenul de solubilizare are un sens mai larg, prin solubilizare

înţelegându-se prepararea unei soluţii, stabilă din punct de vedere

termodinamic, dintr-o substanţă în mod normal insolubilă sau puţin solubilă

într-un solvent dat, prin introducerea unuia sau mai multor coadjuvanţi, prin

modificări aduse solventului sau substanţei de dizolvat.

Solubilizarea poate fi obţinută în patru moduri:

- solubilizare cu tensioactivi (solubilizare micelarâ) duce la obţinerea unor 44

soluţii apoase, clare sau cel mult opalescente, tară ca structura chimică sau

acţiunea medicamentului să sufere vreo modificare. Se consideră că numai

această metodă poate fi socotită ca o adevărată solubilizare, celelalte metode

fiind artificii al căror rezultat final este de fapt o soluţie adevărată.

Tensioactivii sunt substanţe chimice definite, în molecula cărora sc

găseşte ccl puţin un grup activ, care are afinitate pentru solvenţii polari şi un

radical care prezintă afinitate pentru solvenţii polari. Moleculele unui agent

tensioactiv au proprietatea de a se asocia formând agregate numite micele.

Factorii care influenţează solubilizarea cu tensioactivi:

Tipul de tensioactiv: Diferite tipuri de tensioactivi au proprietăţi chimice

şi fizice bine definite şi prezintă o putere solubilizantă proprie. Cantitatea de

substanţă solubilizată creşte proporţional cu concentraţia tensioactivului.

Natura solubilizatului: Polaritatea, lungimea catenei, sau ramificarea ei,

mărimea, forma şi structura moleculei, au o influenţă considerabilă, dar este

destul de dificil să se stabilească relaţii cu valabilitate generală între fiecare

dintre aceste elemente şi cantitatea de substanţă solubilizată.

Temperatura : în multe cazuri se observă o creştere a solubilizării odată

cu creşterea temperaturii, deoarece mărirea temperaturii produce şi o

modificare a combinaţiei amfifile şi a proprietăţii micelelor. Soluţiile unor

tensioactivi neionici pot separa la încălzire dând două faze. Nu este cunoscut

încă mecanismul exact al acestui fenomen dar se ştie că acesta se produce

atunci când creşterii temperaturii îi corespund creşterea rapidă a greutăţii

micelelor.

Adaosul de electroliţi în soluţiile solubilizante cu tensioactivi are

consecinţe importante prin reducerea concentraţiei micelare critice.

Adaosul de neelectroliţi poate influenţa efectul de solubilizare al

tensioactivilor. Polialcoolii cum ar fi glicerolul, sorbitolul şi zaharoza

ameliorează puterea solubilizantă a tensioactivilor neionogeni. Efectul creşte

odată cu creşterea grupărilor hidroxilice prezente în alcool şi poate fi explicat

printr-o influenţă directă exercitată de polialcooli asupra constituţiei micelare;

aceştia sunt fixaţi prin punţi de hidrogen în stratul palisadic al micelelor.

Acest efect a fost numit co- solubili zare iar substanţele dotate cu această

comportare sunt denumite co- solubilizanţi.

Solubilizarea cu tensioactivi este din ce în ce mai frecvent folosită în

tehnologia farmaceutică, aplicaţie mai largă având tensioactivii neionici, care

sunt mai puţin indiferenţi la influenţe chimice. în practică, în cazul

tensioactivilor neionici, produsul care urmează să fie solubilizat, se amestecă

cu tensioactivul topit dacă este necesar, se adaugă o cantitate mică de apă şi se

agită până în momentul în care amestecul este omogen, apoi se adaugă apă în

continuare până la obţinerea diluţiei dorite.

In practică se amestecă o parte substanţă de dizolvat cu nouă părţi agent

tensioactiv neionic, eventual cu ajutorul unei încălziri uşoare, până se obţine o

soluţie limpede, după care se adaugă treptat apa distilată şi se agită. Dacă

lichidul rămâne clar, după o perioadă de timp, cantitatea de tensioactiv poate

fi redusă din aproape în aproape până la limita când adăugarea apei duce la un

lichid tulbure.

Adaosul de substanţe tensioactive se face în anumite limite. Astfel,

tensioactivii neionici se pot utiliza în concentraţii de până la 2 % în

preparatele de uz intern, peste această concentraţie apărând un gust neplăcut

greu de mascat. Un dezavantaj al folosirii substanţelor tensioactive în practica

solubilizării este inactivarea unor conservanţi (clorhexidina, hexaclorofen).

- formarea de complecşi sau asociaţii moleculare: Prin asocierea a două

substanţe pot rezulta complecşi, care iau naştere prin punţi de hidrogen sau

forţe dipol - dipol. Complecşii organici moleculari (compuşi de adiţie)

46

facilitează de multe ori prepararea unor soluţii suficient de concentrate ale

unor medicamente greu solubile.

Tot în cadrul acestei grupe poate fi inclusă şi metoda adaosului de

combinaţii hidrotrope. Substanţele, care au grupări polare în moleculă măresc

solubilitatea în apă a unor medicamente. în acest scop se utilizează alcooli

(etanol, propilenglicol, glicerol. sorbitol), eteri, esteri.

Apariţia acestui efect denumit hidrotropie a fost explicată datorită activării

legăturilor de hidrogen, formării unor complecşi sau scăderii tensiunii

superficiale a apei. Apa, împreună cu solventul preferenţial (în care substanţa

insolubilă este uşor solubilă) permite dizolvarea substanţei în concentraţia

dorită. Astfel de amestecuri se pot dilua limitat cu apă şi nelimitat cu solventul

utilizat ca intermediu.

-formare de săruri sau solubilizarea prin modificare de pH: constă în

transformarea unor substanţe insolubile în derivaţi solubili. Unele

substanţe insolubile se pot dizolva în apă prin transformarea lor în săruri

solubile. Fenobarbitalul, sulfatiazolul, acidul paraaminosalicilic, acidul

acetil salicilic pot fi dizolvate în apă prin obţinerea sărurilor de sodiu.

Alcaloizii baze se pot dizolva prin formare de săruri, papaverina şi

codcina sub formă de clorhidraţi, pilocarpină sub formă de azotat,

atropina şi chinina sub formă de sulfaţi. Solubilizarea prin modificarea

pH-ului poate fi aplicată numai dacă nu este influenţată acţiunea

terapeutică sau dacă nu este afectată stabilitatea.

-introducerea de grupări hidrofde în molecula medicamentului: Prin

introducerea unor grupări polare în moleculele substanţelor insolubile se

pot obţine derivaţi solubili în apă. Aceasta reprezintă o transformare

radicală destul de greu de obţinut şi care poate avea urmări asupra

activităţii terapeutice.

Principalele categorii de substante medicamentoase care necesita

utilizarea solubilizantilor la condiţionarea lor in forme farmaceutice lichide,

sunt:

-Vitaminele liposolubile: O problemă importantă este solubilizarea

vitaminelor liposolubile A, D, E, K, pentru a obţine dispersii apoase, care

se administrează pe cale orală. în general nu este posibil să se elaboreze

un procedeu valabil pentru toate aceste vitamine. S-au preparat soluţii

apoase de vitamine A, D, E, K cu polisorbaţi, produse Tagat, Cremofor

EL şi alţi tensioactivi în diferite condiţii de pH.

Se obţin hidrodispersate sub formă de soluţii limpezi cu o concentraţie mare dc

vitamine. Pentru a reduce la minimum conţinutul de polisorbat, care comunică

un gust amar soluţiilor orale de vitamină A. s-a folosit zaharoza, sorbitolul sau

glicerina, care sunt coadjuvanţi adecvaţi. Solubilizatele de vitamine dau faţă

de soluţiile uleioase, o creştere a concentraţiilor sanguine şi o mărire a

eficacităţii.

-Steroizi antiinflamatori: trebuie să se folosească tensioactivi dotaţi cu o

putere mare de solubilizare pentru minimalizarea efectului iritant.

Progesterona şi propionatul de testosteronă pot fi solubilizate cu

polisorbat 20 până la concentraţie de 4 mg/ml. în prezenţa acidului

ascorbic ca stabilizam şi prin aducerea pH-ului la valoarea 5, se măreşte

stabilitatea produselor în timp ce în mediu neutru şi alcalin se observă o

scădere a activităţii hormonale. Studiile referitoare la solubilizarea

cortizonei şi derivaţilor de hormoni estrogeni cu tensioactivi ionogeni şi

neionogeni au indicat că există posibilităţi mai bune de solubilizare cu

tensioactivi ionogeni decât cu polisorbaţi. Steroizii nesteroidici

(dienestrolul, dietilstilbestrotrolul şi clorotrianisenul) pot fi solubilizaţi

cu polisorbat 20 sau 80.

48

-Antibiotice şi chimioterapice: Tirotricina este stabilă în soluţie apoasă de

tensioactivi cationici şi neionogeni. Soluţia 0,025% în bromură de

cetiltrimetilamoniu 0.05% este stabilă cel puţin 6 luni şi soluţia are uneori

o acţiune bactericidă mai mare decât soluţiile componentelor separate.

Unele concentrate pot fi încorporate în capsule gelatinoase, emulsii,

unguente. La unele procedee industriale este bine să se evapore faza

apoasă şi să se folosească reziduul uscat de tensioactivi şi antibiotic

pentru a fi folosit la prepararea de comprimate şi unguente, prezenţa

tensioactivului permiţând dizolvarea tirotricinei în cavitatea orală, în

intestin sau facilitând absorbţia cutanată.

Griseofulvina care are o solubi 1 itate redusă în apă (1 mg la 100 ml)

poate solubilizată cu ajutorul laurilsulfatului de sodiu.

Sulfadiazina poate fi solubilizată în prezenţa polietilenglicolilor. în

general, toate sulfamidclc sunt solubilizate de pol isorbaţi şi

polietilenglicoli.

- Uleiuri vegetale: Tensioaetivii neionogeni sunt deosebit de indicaţi pentru

solubilizarea uleiurilor eterice cu care se pot obţine soluţii apoase

limpezi. In majoritatea cazurilor, polisorbatul 20 şi polisorbatul 80 s-au

dovedit a fi cei mai corespunzători, dar puterea solubilizantă depinde în

mare paite de tipul de ulei care urmează să fie solubilizat. Puterea

solubilizantă poate fi evaluată prin "hidrotitrare" şi prin determinarea

câtului critic al amestecului; prin această noţiune se înţelege raportul

cantitativ dintre solubilizant şi tensioactiv. La această valoare se poate

face diluarea cu apă şi rezultă soluţii limpezi. La preparatele obţinute

prin extracţie, prezenţa tensioactivilor intervine prin: mărirea capacităţii

de umectare a vehiculului, influenţarea fenomenului de osmoză,

formarea de complecşi hidrosolubili. solubilizarea alcaloizilor şi a altor

principii active. Un factor determinant este conţinutul alcoolic al

mediului de extracţie, deoarece la concentraţii alcoolice ridicate este

compromisă formarea micelelor şi deci solubilizarea nu mai are loc.

8. Completarea la masa prevăzută

Dupa adaugarea tuturor componentelor prescrise in reteta, se

completeaza cu solvent la masa prevăzută (m/m).

9. Condiţionarea primara, aplicarea etichetei si controlul organoleptic

Soluţia obtinuta este transvazata din recipientul de preparare in

recipientul de expediţie, spalat si uscat, in general din sticla incolora sau

bruna; se aplica dopul.

Soluţiile alcoolicc se vor condiţiona in recipiente mai mari decât masa

prevăzută, deoarece lOOg alcool=120 ml.

Daca este necesar se curata recipientul la exterior.

Se verifica aspectul soluţiei; soluţia trebuie sa fie limpede, incolora, sau

sa prezinte gustul, mirosul si culoarea componentelor asociate.

Apoi se aplica eticheta, scrisa citet, cat si alte etichete sau menţiuni ca:"A

se pastra la loc răcoros", „A se pastra ferit de lumina", „Otrava!","A nu se

pastra la indemana copiilor" etc.

10. Pastrare

Formulele magistrale se patreaza in farmacie la loc răcoros, ferit de

lumina, in recipiente bine inchise, un timp scurt. 1-2 zile. in vederea eliberării

la bolnav.50

Se prepara la nevoie.

Formulele oficinale, cat si cele industriale se pastreaza in depozitul

farmaciei, in condiţiile prevăzute de F.R.

11. Expediţie

In momentul eliberării recipientului cu soluţie, la bolnav, farmacistul are

obligaţia sa mai controleze o data aspectul soluţiei: daca este limpede, daca nu

s-au produs modificări, verificarea etichetei si a recipientului.

Eliberarea medicamentului este insotita de sfaturi si indicaţii cu privire la

modul de administrare cat si de pastrare a acestuia.

Prepararea siropurilor

Obiectivele formulării unui sirop constau in principal in:

-realizarea solubilitatii substanţelor medicamentoase

-asigurarea stabilitatii siropurilor

-asigurarea caracteristicilor organoleptice pentru a mari complianta

bolnavului

-eficienta terapeutica

In timp siropurile pot suferi unele modificări, de aceea alegerea

substanţelor active, a vehiculelor si a adjuvantilor se va face tinand cont de

aceste fenomene:

-cristalizarea zaharului

-hidroliza zaharozei: accentuata in siropuri acide si in prezenta luminii

-fermentatia

-apariţia filamentelor de mucegaiuri

-schimbarea culorii

Majoritatea siropurilor oficinale se obţin prin amestecarea siropului

simplu cu soluţii ale unor medicamente sau tincturi. Cel mai utilizat sirop este

siropul simplu (sirupus simplex) sau siropul de zahăr, el constituind punctul de

plecare pentru realizarea a numeroase siropuri corectoare de gust sau

medicamentoase. La prepararea siropului simplu, dizolvarea zahărului se poate

face la rece (la temperatura obişnuită) sau la cald prin încălzire pe baia de apă

sau pe foc moderat.

Pentru prepararea siropurilor se foloseşte zahărul de bună calitate,

cristalizat, care conţine 98-99,5% zaharoză, 0,25-0,50% apă şi 0,01-0,5%

cenuşe. Se preferă zahărul bucăţi, care este mai pur. Apa folosită la prepararea

siropului trebuie să fie distilată şi iară impurităţi, iar vasele curate.

In afară de prepararea siropurilor prin dizolvarea zahărului în vehicul, o

serie de siropuri medicamentoase se prepară prin amestecarea unor soluţii de

principii active cu siropul simplu. Astfel, o serie de soluţii de săruri (morfină,

codeină, tiocol) sau unele tineturi (tinetură do portocale, belladona, ipeca) sc

adaugă la siropul simplu pentru a obţine siropul medicamentos respectiv.

Pentru prepararea expeditivă a unor siropuri se folosesc aşa numitele

extracte fluide concentrate pentru siropuri şi se amestecă cu siropul simplu

când se obţin siropuri asemănătoare celor preparate după formulele obişnuite.

Extractele pentru siropuri conţin o anumite cantitate de alcool care ajută la

dizolvarea unor componente şi care este necesară pentru conservarea lor în

timp. Asemenea extracte fluide trebuie să conţină totalitatea principiilor active

conţinute în drog, să fie miscibile cu siropul, să aibă concentraţie determinată,

să fie conservabile şi să dea un sirop identic cu cel preparat din zahăr şi

soluţia extractivă respectivă. Cu toate acestea, siropurile preparate cu extracte

au o concentraţie mai scăzută în zahăr şi deci conservare mai limitată.

Aceste extracte, care permit prepararea ex témpora a unor siropuri au o 52

utilizare curentă, fie în farmacii, fie în industrie. Procedeul general de

fabricare al acestor extracte, inspirat de la prepararea extractului pentru

siropul de portocale este următorul: se macerează cantitatea dorită de

substanţă vegetală, sfărâmată sau tăiată. în alcool de 80° timp de 24 ore. Se

adaugă apoi o anumită cantitate de apă caldă şi se infuzează 6 ore la 70°.

Lichidul se separă prin stocare şi se distilă alcoolul. Acest alcool care conţine

principii volatile se pune de o parte la fel ca şi soluţia apoasă. Sedimentul este

infuzat din nou în aceleaşi condiţii şi lichidul obţinut este reţinut cu prima

soluţie apoasă. Produsul concentrat de extracţie astfel obţinut este amestecat

în cele mai multe cazuri cu o cantitate de alcool de 90° egală cu greutatea sa,

pentru a se realiza precipitarea pectinelor sau a mucilagiilor, apoi se reuneşte

cu alcoolul pus de o parte la începutul preparării şi prin adiţia calculată de

sirop simplu, alcoolul dc 95° şi apă distilată se prepară un extract concentrat

cu concentraţia alcoolică de 20°. Rezultă extracte 1/10, adesea mai aromate şi

cu densitate mai redusă decăt siropurile obişnuite.

Unele siropuri medicamentoase sub formă de specialităţi sunt prezentate

în stare deshidratată. Preparatele care conţin antibiotice sunt condiţionate sub

formă de amestecuri de pulberi sau granulate care sunt transformate în lichid

de către bolnav prin adăugarea cantităţii necesare de apă, în momentul

întrebuinţării. In acest mod se asigură o stabilitate mai mare a antibioticelor

sau a altor medicamente cu stabilitate limitată.

Prepararea la rece

Dizolvarea la rece este un procedeu, care prezintă însemnate avantaje

deoarece nu se produc modificări ale componentelor datorită căldurii, în

schimb cere timp mult. Pentru preparare se folosesc urmatoarele metode:

-Dizolvarea "per descensum": Zahărul cântărit în raport cu cantitatea de

vehicul se introduce într-un săculeţ de pânză, care se suspendă la

suprafaţa lichidului, iar după dizolvarea întregii cantităţi de zahăr se

amestecă pentru omogenizare. Dependent de cantitatea de zahăr şi

vehiculul luat în lucru se folosesc vase de capacitate corespunzătoare, de

sticlă, de porţelan sau tablă smălţuită.

-Dizolvarea prin percolare: In partea inferioară a unui percolator de formă

cilindro-conică se aşează cu grijă un strat de vată umezită şi presată

potrivit. Vata nu trebuie să fie nici prea afânată, deoarece filtrarea ar fi

imperfectă, nici prea apăsată pentru a nu îngreuna procesul.

Deasupra stratului de vată se introduce zahărul de preferinţă bucăţi sau

cristale mari. Folosirea zahărului pulverizat poate duce la formarea unei mase

compacte pe care lichidul o străbate mai greu. Apa sau vehiculul prescris se

trece repede prin coloana de zahăr şi apoi lichidul obţinut este readus în

percolator. Se reglează robinetul pereolatorului pentru ca debitul de scurgere

să fie convenabil când picăturile apar în succesiune destul de rapidă. Acest

procedeu se foloseşte la prepararea unor cantităţi mai însemnate de sirop. Se

plasează într-un percolator de mărime potrivită 850 g zahăr peste care se

toarnă cu grijă 450 g apă şi se reglează curgerea. Dacă este necesar se toarnă

din nou lichidul în percolator până când se dizolvă întreaga cantitate de zahăr.

Se spală percolatorul şi filtrul cu apă, se aduce la 1000 ml şi se amestecă.

- Dizolvarea prin agitare. Este o metodă mai puţin aplicată deoarece se

realizează foarte greu, fiind nevoie de o agitare prelungită. Ea consta in

agitarea amestecului de zahar cu apa distilata sau alt vehicul, pana la

dizolvarea completa, intr-un recipient închis, care are o capacitate de 2 ori mai

mare decât volumul siropului. Metoda se aplica pentru prepararea siropurilor

in cantitati de pana la 2000 g. Dizolvarea decurge insa greu şi este necesara o

agitare prelungita54

Prepararea siropurilor prin dizolvarea zahărului la rece este un procedeu

recomandabil deoarece evită alterarea provocată de căldură, când zahărul sau

vehiculul pot suferi anumite modificări. De asemenea, operaţia nu necesită o

supraveghere continuă, cum este cazul preparării siropurilor cu ajutorul

căldurii. Este indicată prepararea la rece pentru siropurile, care conţin

substanţe volatile sau care se alterează la căldură. Procedeul prezintă

incovenientul că necesită un timp de lucru mai îndelungat, operaţia de filtrare

decurge cu viteza mica, riscul de contaminare microbiana este destul de mare.

La prepararea siropurilor prin dizolvarea la rece vasele trebuie să fie acoperite

pentru a se evita contactul cu aerul şi contaminarea cu microorganisme.

Prepararea la cald

Dizolvarea zahărului la cald se face prin aducerea zahărului şi a

vehiculului într-un vas şi încălzirea amestecului pe baia de apă sau pe foc

direct până cănd tot zahărul se dizolvă. In timpul operaţiei, amestecul se agită

din când în când. Pentru încălzire se folosesc vase de cupru cositorite, din oţel

inoxidabil, patentule sau capsule de porţelan. Este preferabil ca încălzirea să

se facă la foc moderat.

In industrie se folosesc vase cu pereţi dubli printre care circulă vapori de

apă, prevăzute cu agitatoare, iar pentru prepararea unei cantităţi foarte mari se

folosesc baterii constituite din mai multe recipiente de mare capacitate în care

se poate opera la cald sau la rece, cu agitare sau fără. Echipamentul de

producţie include recipiente cu pereţi dubli prevăzute cu agitatoare cu palete,

confecţionate clin otel inoxidabil, numite şi fierbatoare cu manta, prin care

circula vapori de apa supraîncălziţi şi sisteme de filtrare la cald (zaharalizorul

KLEIN-DETHAN) înainte de încălzire se recomandă îmbibarea totală a

zahărului pentru a evita riscul unei caramelizări parţiale. în timpul fierberii se

poate forma spumă care se îndepărtează. Prepararea siropurilor in industrie se

realizează respectând aceleaşi reguli generale. Sunt necesare spatii de

producţie, echipamente, utilaje şi recipiente cu o capacitate mare, •15

corespunzătoare mărimii seriei de fabricaţie.

Siropul oficinal conţine 64% zahăr, iar celelalte siropuri oficinale au un

conţinut de circa 60% zahăr. La unele siropuri de fructe, cantitatea de zahăr

luată în lucru este diminuată corespunzător, deoarece se ţine seama şi de

proporţia de glucoză şi levuloză din sucul care se foloseşte la preparare.

Proporţiile de vehicul şi zahăr trebuie respectate îndeaproape pentru a se

ajunge la un sirop de concentraţie corespunzătoare.

Când prepararea siropului se face la rece cu respectarea cantităţilor de

zahăr şi de vehicul prevăzute, rezultă un sirop cu concentraţia cerută. în cazul

dizolvării la cald, o parte din apa prescrisă se poate evapora.

Acest lucru se întâmplă mai ales când dizolvarea zahărului se face prin

fierbere pe foc direct şi rezultă un sirop de concentraţie mai ridicată. în acest

caz se adaugă apă fiartă până la concentraţia dorită. Este contraindicată

adăugarea de la început a unui surplus de apă deoarece va fi necesară o

încălzire prelungită a siropului care va influenţa negativ calitatea acestuia prin

caramelizare şi invertire mai pronunţată. Pentru siropurile mai concentrate se

impune operaţia de aducere a lor la concentraţia cerută deoarece într-un sirop

mai concentrat se produce recristalizarea zahărului.

Pentru a determina gradul de concentraţie a siropurilor preparate la cald

şi pentru a se ajunge la concentraţia cerută se pot folosi mai multe mijloace:•15

-Termometrul introdus în siropul care fierbe şi care are concentraţia

prevăzută, indică temperatura de 105° C. Siropul mai concentrat fierbe la

o temperatură mai mare şi pentru corectare se adaugă o cantitate de apă

încălzită amestecând şi urmărind temperatura de fierbere a lichidului.

Metoda nu este suficient de sigură, fiind nevoie de un termometru cu o

tijă prea lungă pentru a distinge variaţiile mici de temperatură, un grad

reprezentând diferenţe apreciabile în concentraţia siropului.

-Balanţa se poate folosi determinându-se greutatea siropului şi comparând

rezultatul cu greutatea iniţială. Dacă este necesar se completează cu apă

fierbinte. Acest procedeu este mai dificil deoarece se lucrează cu siropul

fierbinte.

- Areometre şi densimetre. Se folosesc densimetre simple pe care se

citeşte densitatea, sau areometre Baumé (Bé) care sunt gradate convenţional.

Siropurile trebuie să aibă densitatea, 1,31-1,33 sau 35° Bé la 15° C sau

densitatea 1,26 respectiv 30° Bé când sunt fierbinţi. Zaharimetrele sunt

areometre cu scara gradată astfel încât se citeşte direct concentraţia în zahăr.

Este indicat ca zaharimetrul să plutească tot timpul fierberii în sirop. în acest

fel se poate opri operaţia la momentul oportun.

Avantajele acestei metode: operaţiile de dizolvare şi filtrare decurg rapid;

posibilitatea de contaminare microbiana şi fermentarea siropului este redusa;

prin încălzire are loc şi sterilizarea siropului; se obţin preparate clare şi

limpezi, prin coagularea substanţelor albuminoase sau eventual a unor

susbtante balast pezente in zahar, sucuri, soluţii extractive

Dezavantajele acestei metode: apariţia de cristale, datorata hidrolizei

zaharozei, sub acţiunea căldurii, in glucoza şi fructoza, zaharuri reducatoare,

cu solubilitate mai redusa decât zaharoza şi care se separa; posibilitatea

•15

caramelizarii zah arului.

Clarificarea si decolorarea

Prin decolorare se înţelege limpezirea unui lichid care conţine particule

străine solide sau lichide în stare de suspensie. Siropul obţinut cu un zahăr

foarte pur, alb şi uscat este de obicei limpede şi nu are nevoie de clarificare.

Deseori zahărul nu este prea bine rafinat şi dă soluţii tulburi. Siropurile

farmaceutice pot fi neclare şi datorită unor substanţe balast sau unor impurităţi

conţinute în vehicul. Clarificarea siropurilor se poate realiza prin urmatoarele

metode: - clarificarea prin procedee fizice permite separarea mecanică a

impurităţilor în suspensie, tară a influenţa cu nimic asupra calităţii siropului.

Decantarea nu se foloseşte deoarece siropurile sunt lichide cu densitate mare,

ceea ce împiedică depunerea particulelor. De asemenea, centrifugarea nu poate

fi utilizată mai ales pentru faptul că se lucrează cu cantităţi mari de lichid.

Clarificarea siropurilor prin filtrare nu se poate realiza totdeauna datorită

vâscozităţii mari. Filtrarea printr-un material filtrant cu pori fini este o

operaţie înceată care expune siropul infectării cu germeni din aer. Pentru

clarificarea siropurilor se folosesc mai ales substanţe inerte care, introduse în

sirop, antrenează impurităţile după care amestecul se filtrează. în această

categorie pot fi menţionaţi ca agenţi de clarificare:

Hârtia de filtru, sub formă de pastă ca agent de clarificare se foloseste in

proporţie de l-5g % sirop. Se triturează hârtia de filtru la mojar cu apă caldă

până se obţine o pastă care se stoarce şi sc adaugă peste siropul fierbinte. Se

continuă fierberea câteva minute timp în care siropul se amestecă, după care se

filtrează prin ţesături sau prin hârtie de filtru. Fibrele de celuloză împreună cu

ţesătura formează un material filtrant care reţine impurităţile. Dacă este

nevoie, siropul se filtrează cald, trecându-se de 2-3 ori prin filtru. Folosirea

•15

hârtiei de filtru dă siropuri clare şi nu provoacă modificări calitative.

Albumina se poate folosi în două moduri. Se adaugă albuş de ou într-o

cantitate mică de apă şi soluţia de albumină obţinută se introduce în siropul

rece, apoi se încălzeşte amestecul pe foc moderat tară să se agite. La suprafaţa

siropului se formează o spumă care antrenează impurităţile, spumă care se

îndepărtează prin filtrare. Adăugarea soluţiei de albumină peste siropul rece

este recomandată pentru că se evită invertirea. Un alt procedeu este de a

adăuga albuşul de ou peste siropul fierbinte, cancl albumina coagulează şi

antrenează particulele în suspensie. Acest procedeu prezintă dezavantajul că

datorită coagulării instantanee a albuminei o serie de impurităţi rămân în

sirop. Metoda care foloseşte albuşul de ou, este utilizată mai ales pentru

siropul care se consumă în timp scurt. Nu se recomandă folosirea de albumină

în cazul siropurilor care conţin principii puternic active, alcooli, taninuri,

gume.

Albumina comunică siropului o reacţie alcalină iar după un timp siropul

devine foarte acid datorită transformării urmelor de albumină rămase în sirop.

De asemenea albumina coagulează, poate antrena prin adsorbţie şi o parte din

principiile active.

Caolinul, silicatul de aluminiu hidratat şi kieselgurul sunt pulberi fine de

natură anorganică, care pot servi la clarificarea siropului. Ele se adaugă în

proporţie de 2 % şi se agită puternic cu siropul, după care se filtrează. Se

folosesc mai ales pentru unele siropuri care conţin mucilagii, sau preparate

obtinute prin extracţie.

Accşti agenţi nu influenţează direct compoziţia amestecului, dar au proprietăţi

adsórbante.

Talcul se foloseşte în proporţie de 10 g% şi poate produce o clarificare

•15

bună. Operaţia este mai dificila datorită fineţii pulberii, care îngreunează

filtrarea.

Carbonatul de magneziu şi oxidul de magneziu dau rezultate

asemănătoare, dar comunică siropului o reacţie alcalină (pH 10). Carbonatul

de magneziu se foloseşte în special la prepararea siropului de balsam de tolu

deoarece ajută la dizolvarea parţială a unor compuşi aromatici pe care îi

transformă în săruri de magneziu solubile.

Cărbunele, în special cel animal, se foloseşte uneori la prepararea

siropurilor în proporţie de 5%, atât pentru clarificarea cât şi pentru

decolorarea acestora. Datorită structurii sale cărbunele are proprietăţi

absorbante şi catalitice. Utilizarea cărbunelui adsorbant ca agent de clarificare

şi decolorare trebuie făcută cu grijă pentru a nu fi adsorbită de unele principii

active. Astfel cantitatea unor săruri de alcalozi sau compuşi cu mercur, plumb,

arsen, este diminuată când se foloseşte cărbunele.

Puterea de adsorbţie a pulberii de cărbune depinde de corozitatea şi

diametrul porilor, volumul intern al capilarelor şi de temperatură.

Gelul de siliciu este un agent activ de clarificare, dar are inconvenientul

că introduce în soluţie anumite cantităţi de clorură de sodiu şi poate adsorbi

din principiile active.

Alcoolul şi apa servesc la clarificarea soluţiilor obţinute prin extracţie

necesare la prepararea unor siropuri. Astfel, alcoolul se foloseşte la

clarificarea infuziilor şi decocturilor apoase, iar apa pentru clarificarea

tincturilor şi extractelor. Clarificarea cu ajutorul alcoolului nu se poate face în

cazul siropurilor deoarece zahărul este insolubil în alcool. Unele siropuri, care

conţin albumine, pot fi clarificate prin încălzire la 70°.

-clarificarea prin mijloace chimice este mai rar folosită în cazul

•15

siropurilor. Se poate folosi o soluţie diluată dc albumină pentru siropurile

care conţin tanin.

-clarificarea prin procedee biochimice are la bază reacţia enzimatică şi se

foloseşte la clarificarea sucurilor de fructe. Acestea conţin materii

proteice, pectine, gume, mucilagii etc., care urmează să fie îndepărtate

pentru a asigura conservarea siropurilor preparate din sucurile de fructe.

Condiţionare

Se utilizeaza recipiente de sticla incolore sau colorate in brun, bine

inchise; se aplica eticheta albastra de uz intern. In industrie siropurile se

ambaleaza in cutii de carton inscripţionate cu numele produsului, datele seriei

de fabricaţie (număr serie, data fabricaţiei şi data expirării), numele, adresa şi

sigla producătorului. Ambalajele individuale se grupeaza in ambalaje

colective.

Conservarea şi depozitarea siropurilor

Siropurile au in general, o conservare bună datorită conţinutului ridicat de

zahăr. Prepararea la cald a siropurilor favorizează o păstrare mai bună datorită

sterilizării. Cu toate acestea siropurile suferă în timp modificări importante

mai ales dacă sunt păstrate în condiţii neprielnice. Agenţii atmosferici

determină o serie de alterări, care le pot face inutilizabile.

Cele mai însemnate modificări sunt:

-cristalizarea zahărului: In siropurile prea concentrate, zahărul aflat intr-o

•15

soluţie suprasaturată recristalizează. Totodată recristalizarea poate avea

loc dacă păstrarea siropurilor se face la temperatură scăzută când soluţiile

care iniţial nu sunt prea concentrate, trec în faza de suprasaturare.

-invertirea zahărului: Prin invertire, proprietăţile esenţiale ale siropurilor

nu sunt radical schimbate, dar apar unele transformări care grăbesc

alterarea, de aceea invertirea trebuie limitată cât mai mult posibil.

-fermentaţia, mucegăirea

După farmacopee, siropurile se păstrează în flacoane de cel mult 1000 g,

bine închise şi complet umplute, la loc răcoros (8-15°C). Pentru siropurile care

au o concentraţie de zahăr mai mică decât cea a siropului simplu se adaugă 1,5

g% amestec de nipagin şi nipasol 1: 9.

Prepararea apelor aromatice

Metodele de preparare folosite cel mai des sunt:

-antrenarea cu vapori de apă a componentelor volatile din diferite părţi de

plantă proaspătă sau uscată. Prepararea prin distilare cu vapori de apă sau

antrenarea cu vapori este mai mult de domeniul industriei. Această

operaţie poate fi lacută însă şi în farmacie cu mijloace relativ simple.

Drogurile vegetale sunt aduse la un grad de diviziune convenabil prin

sfărâmare, tăiere sau mărunţire. Antrenarea cu vapori de apă a esenţelor

poate fi realizată trecând vapori de apă prin drogul mărunţii şi care în

prealabil se macerează cu apă sau cu un amestec de apă si alcool.

Principiile volatile antrenate de vaporii de apă nu se dizolvă decât parţial,

astfel încât distilatul poate conţine şi ulei volatil. Separarea distilatului dc

esenţă se face prin decantare în vase florentine. Dacă proporţia de esenţă

•15

este minimă, se agită puternic cu apă distilată pentru a realiza o soluţie

saturată, apoi se filtrează prin hârtie de filtru umectată cu apă distilată

pentru a reţine excesul de ulei volatil nedizolvat.

-dizolvarea uleiurilor volatile în apă, fie direct, fie prin intermediul unor

substanţe inerte, este un procedeu expeditiv. Ca agenţi de dispersare se

folosesc diferite substanţe inerte, cum sunt talcul şi hârtia de filtru care

dispersează uleiul volatil în particule foarte fine, mărindu-i suprafaţa de

contact şi uşurând dizolvarea acestuia în apă. în acelaşi timp, aceşti agenţi

de dispersie au şi rolul de a clarifica soluţia. Oxidul sau carbonatul de

magneziu nu sunt indicaţi deoarece comunică soluţiei o reacţie alcalină,

care poate să influenţeze în mod negativ conservarea produsului iar pe de

altă parte, poate duce la incompatibilităţi. Uleiul volatil se dispersează cu

talc sau hârtie de filtru uscată şi bine mărunţită, după care se adaugă

treptat şi în mici porţiuni apă distilată proaspăt fiartă şi răcită la 35-40°.

Apa se fierbe pentru a îndepărta aerul, datorită oxigenului şi bioxidului de

carbon conţinut, care pot provoca alterarea produselor. Se lucrează cu apă

caldă pentru a uşura dizolvarea esenţei. După aceea soluţia se filtrează

prin hârtie de filtru umezită. Se iau în lucru 1-1,5 g esenţă la 1000 g apă.

Cantitatea de talc este de obicei 10 g, iar hârtia de filtrul 1-5 g la mie.

Cantitatea de esenţă luată în lucru este în exces apreciabil faţă de

coeficientul de solubilitate a uleiului volatil, care este de 0,02- 0,03%.

Aceasta permite obţinerea unei soluţii saturate şi favorizează o dizolvare

selectivă a componentelor, când se obţine un produs cu gust şi miros mai

plăcut.

-diluarea soluţiilor aromatice hidroalcoolice concentrate, sau a unor

dispersii apoase concentrate obţinute prin intermediul substanţelor

•15

tensioactive. Prepararea prin diluarea unei soluţii alcoolice de ulei volatil.

Se obţine mai întâi o soluţie 1% g/v ulei volatil în alcool etilic concentrat.

Această soluţie alcoolică serveşte apoi la prepararea apei aromatice

respective prin amestecarea a 3 ml de soluţie alcoolică de ulei volatil cu

97 ml apă proaspăt fiartă şi răcită la 40-50°. Adăugarea apei se face în

porţiuni mici şi agitând. După aceea se filtrează. Prepararea cu ajutorul

polisorbatului 80: se prepară mai întâi o soluţie concentrată din ulei

volatil 0,5 g, polisorbat 80 5 g. alcool 4,5 g şi apă la 100 g. Această

soluţie se diluează la nevoie cu apă 1: 9.

Conservarea: Apele aromatice se alterează destul de repede suferind

diferite transformări datorită invadării de către microorganisme sau datorită

proceselor oxidative.

Prezenţa microorganismelor (bacterii, alge, ciuperci) duce la formarea de

depozite floconoase. Apele aromatice cu aspect sau miros modificat sau care

şi-au pierdut aroma nu se mai folosesc. Apele aromatice se păstrează în

flacoane de sticlă complet umplute, bine stupate, la rece şi la adăpost de

lumină. Se prepară la nevoie. După indicaţiile farmacopeei se prepară în

cantităţi necesare pentru cel mult 6 luni.

Asigurarea stabilitatii

In domeniul soluţiilor, care sunt sisteme disperse moleculare, stabilitatea

substanţelor medicamentoase este mai mica decât in alte forme lichide

(suspensii, emulsii), semisolide sau solide, deoarece cinetica degradarii este de

ordinul intai, iar viteza de degradare va fi mult mai mare.

Metodele de determinare a stabilitatii chimice a sistemelor

medicamentelor omogene sunt bine definite.In cazul soluţiilor in primul rand

se alege un solvent adecvat (sau mai mulţi) si adjudvantii corespunzători, care

•15

sa asigure stabilitatea chimica a substantei medicamentoase: modificatori de

pH, sisteme tampon, antioxidanti.

Formulările propuse sunt supuse studiilor de stabilitate pentru a determina

termenul de valabilitate a soluţiei.

Stabilitatea fizica se refera la determinarea caracterelor organoleptice:

claritate, culoare, gust, miros, pe tot parcursul depozitarii soluţiei. In timpii

păstrării, soluţiile pot suferi o serie de alterari fizico-chimice si biologice

vizibile sau nu: schimbarea aspectului, culorii, gustului, mirosului, a pH-ului,

apariţia de precipitate, flocoane, filamente de mucegaiuri etc.

Soluţiile apoase care conţin sirop pot deveni medii prielnice pentru

dezvoltarea microorganismelor. Aerul, oxigenul atmosferic, căldură sunt

agenţi externi care produc alterarea soluţiilor.

De asemenea, reacţiile de degradare in soluţie pot fi favorizate de

caldure, alcalinitatea cedata de sticla, unele enzime.

Asigurarea caracterelor subiective

Acest obiectiv al formulării se realizeaza dupa efectuarea studiilor de

dizolvare si asigurarea a stabilitatii substanţelor medicamentoase in soluţie si

prezintă o mare importanta pentru marirea acceptabilitatii produsului de către

bolnav.

In primul rand aspectul si apoi gustul unui medicament lichid sunt

catalogate drept eleganta farmaceutica, cu toate ca valoarea produsului

farmaceutic este demonstrata de eficienta terapeutica si succesul comercial.

Formularea soluţiilor de uz intern are ca scop realizarea unui preparat cu

caractere subiective optime.

•15

Aceste caractere subiective se refera la:

•aspect;

•gust;

•miros;

•culoare.

Aspect

Soluţiile trebuie sa fie limpezi bi incolore sau sa prezinte culoarea

componentelor respective. Aspectul produselor lichide depinde de claritatea

si culoarea soluţiilor.

O condiţie obligatorie pentru soluţii o constituie lipsa particulelor

insolubile. Pentru o obţine soluţii limpezi si clare este necesara eliminarea

particulelor in suspensie.

Particulele materiale insolubile sunt introduse prin materiile prime

dizolvate, prin solvent cat si materialul filtrant. Acestea pot fi: materiale

biologice si nebiologice, cu lungime, latime si grosime observabila, ex:

fibre, praf. plastomeri, cauciuc, cărbune, talc, amidon, scame textile,

bacterii si fungi, etc.

In cazul soluţiilor alcoolice (preparate din arome naturale), prin

adaugarea lor in soluţie apoasa pot sa precipite proteinele si rezinele (datorita

modificării concentraţiei alcoolice).

Eliminarea particulelor insolubile din soluţii se poate efectua pe mai

multe

•printr-o decantare suplimentara

•15

•filrare prin diferite metode

•prin centrifugare

Asigurarea caracterelor organoleptice

Soluţiile de uz intern trebuie sa aiba caractere organoleptice,gust si

miros corespunzătoare, la aceste se asociaza si o culoare adecvata pentru a

realiza un medicament acceptat de bolnav.

Prin dizolvare in apa, gustul neplăcut al unor substante medicamentoase

se accentueaza, de aceea este necesara modificarea sau acoperirea acestuia,

prin folosirea de corectori de gust si miros.

Imbunatatirea caracterelor organoleptice ale soluţiilor favorizeaza in

ultima instanta biodisponibilitatea acestor forme farmaceutice.deoarece

administrarea unui medicament cu gust neplăcut este de obicei urmata de

inapetenta, ameţeli, vomismente, sau alte simptome, cat si de crearea unei

senzaţii de repulsie a pacientului fata de medicament, care, o dat instalata, este

greu de invins.

Copiii, carora le sunt destinate multe din soluţiile de uz intern, au simţul

gustului mai dezvoltat decât adulţii, datorita prezentei pe limba a unui număr

mai mare de papile gustative.

Gustul unei forme farmaceutice este definit de un complex de senzaţii

care se manifesta inainte, in cursul si dupa administrarea pe cale oralaa

medicamentului.

Acest complex de senzaţii poate fi diferentiat in trei fenomene:

•senzaţia gustativa propriu-zisa•senzaţia olfactiva

•impresia senzoriala termica si tactila

Cele patru gusturi primare - dulce, amar, acru si sarat - apar ca rezultat al

•15

acţiunii fizico-chimice (datorate structurii chimice a substantei

medicamentoase), cat si al acţiunii fiziologice, pupilele gustative fiind

specializate in funcţiile lor, formând pe limba suprafeţe specifice pentru un

singur tip de gust. Cele ce percep senzaţia de dulce si sarat se găsesc in special

pe vârful limbii, cele pentru acru pe parti, iar pupilele pentru amar sunt

localizate la baza limbii.

Senzaţia de gust este insa perceputa la nivelul creierului (unde ajung si

sunt percepute aceste senzaţii), ca o senzaţie compusa.

Cand saliva este fluida, senzaţia gustativa este marita;ea se diminueaza

in stări febrile, cand saliva devine mai vascoasa.

Depozitele care acopera limba ori. dimpotrivă, uscaciunea gurii modifica

sau distrug senzaţia gustativa.

Se remarca senzaţii gustative anormale in timpul sarcinii. De asemenea

senzaţiile gustative se percep diferit in timpul zilei (ex: dupa mese, gustul

salin este mai pronunţai).

Senzaţiile olfactive se datoreaza epiteliul ui mirosului, care reprezintă o

mica parte din mucoasa cavitatii nazale.

Pentru perceperea unui miros, este necesar ca el sa fie inspirat.

Impresiile senzoriale ( termice sau tactile) pot aparea in afara senzaţiei

gustative propri-zise, pentru a stabili daca o substanta are un gust proaspat,

picant, arzator, asringent sau caustic.

Pentru a asigura caracterele porganoleptice - gust, miros - la care se

asociaza si o culoare adecvata, in soluţii se pot adauga edulcoranti,

aromatizanti si coloranţi, iar pentru uz extern, agenţi de parfumare.

Uneori, pentru imbunatatirea gustului este necesara o creştere a

vascozitatii soluţiei; aceasta se realizeaza prin marirea concentraţiei in zahar

sau prin adaugarea de polimeri hidrofili macromoleculari (ex: la soluţiile •15

pentru diabetici, soluţiile cu cloralhidrat).

Inocuitate, toleranta, eficacitate

Proprietatea de a fi netoxic, nevatamator, numita si inocuitate, este cea

mai importanta caracteristica a substanţelor medicamentoase, dar si a celor

auxiliare: a solvenţilor neaposi, a substanţelor adaugate pentru asigurarea

stabilitatii fizico- chimice sau pentru realizarea caracterelor subiective ale

soluţiilor.

In etapa de selectare a solvenţilor si a altor substante auxiliare, se va tine

seama de eventualele acţiuni sau efecte secundare, intoleranta, care pot fi

produse in special de noii excipienti fabricaţi si introduşi pe piaţa

medicamentelor sau alimentelor.

III. CAPITOLUL III

III.l CONTROLUL CALITĂTII9

Solutioncs (F.R.X.)

Soluţii

Soluţiile medicamentoase sunt preparate farmaceutice lichide, care conţin

una sau mai multe substanţe active dizolvate într-un solvent sau într-un

amestec de solvenţi; sunt destinate administrării interne sau externe.

Preparare. Soluţiile se prepară prin dizolvarea substanţelor active în

solventul prevăzut şi completarea la masa specificată (m/m). După dizolvare, •15

dacă este cazul soluţiile se filtrează.

Ordinea şi modul de dizolvare se efectuează în funcţie de natura şi

proprietăţile substanţelor active; substanţe volatile sau substanţe cu miros

puternic se adaugă la sfârşit.

Solvenţii cei mai folosiţi sunt: apă, alcool, glicerol şi uleiuri vegetale. Ori

de câte ori se prescriu soluţii iară să se specifice solventul se foloseşte apa, în

cazul soluţiilor apoase şi uleiului de floarea-soarelui, în cazul soluţiilor

uleioase.

La preparare se pot folosi şi substanţe auxiliare (de ex. solubilizanţi, agenţi

pentru corectarea gustului, mirosului şi pentru ajustarea pH-ului, conservanţi

antimicrobieni potriviţi).

Când se prepară soluţii cu substanţe toxice sau puternic active, în cantităţi

mai mici de 50 mg, sc folosesc soluţiile titrate (1: 10 sau 1: 100) ale acestor

substanţe. Soluţiile titrate ale substanţelor toxice sau puternic active se

păstrează în dulapul Venena respectiv Separanda, alături de substanţele

corespunzătoare.

Pentru măsurarea componentelor lichide în picături se foloseşte picătorul

normal.

Descriere. Soluţiile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul,

culoarea şi gustul caracteristice componentelor.

pH - ul soluţiilor apoase se determină potenţiometric.

Masa totală pe recipient. Se determină prin cântărirea individuală a

conţinutului din zece recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit

abateri procentuale prevăzute in tabelul I:

•15

Dozare. Se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă.

Conţinutul în substanţă activă poate să prezinte faţă de valoarea declarată,

dacă nu se prevede altfel, abaterile procentuale prevăzute în tabelul II:

Conservare. în recipiente bine închise.Siropurile

Caracterele siropurilor sunt dependente de natura componentelor

dizolvate, culoarea, gustul şi mirosul fiind variabile.

Siropurile sunt lichide vâscoase, limpezi în afară de cele care conţin

emulsii, care sunt opalescente, având aspect lăptos. De asemenea unele

siropuri preparate cu tincturi pot deveni tulburi după un timp, datorită răşinilor

sau clorofilei care precipită.

Când vehiculul conţine principii active colorate, siropul capătă culoarea

respectivă: galben-portocaliu pentru siropul de coajă de portocală, roşu-brun

Tabelul 1:Masa declarată pe recipient Abatere admisăpana la 25 g ± 5 %25 g pana la 50 g ±3%50 g pana la 500 g ±2%500 g şi mai mult de 500 g ± 1%

Tabelul II:

Conţinutul declarat în substanţă

activă (%)

Abatere admisă

Până la 0.1% ± 7,5%0,1% până la 0,5% ±5%0,5% şi mai mult de 0,5% ±3%

•15

pentru siropul iodotanic si siropul de ratania; roşu-purpuriu pentru siropul de

zmeură, galben-verzui pentru siropul de beladonă.

Mirosul este şi el determinat de prezenţa componentelor aromatizante.

Gustul lor este, în general, agreabil, dulce datorită prezenţei constante a

zahărului. Gustul dulce poate fi modificat de principiile active din soluţie:

spre acid siropul de lămâie, astringent siropul de ratania şi iodotanic, amărui

siropul de ipeca şi opiu, metalic siropul de iodură feroasă.

Compoziţia chimică depinde de natura principiilor active conţinute.

Controlul calitativ si cantitativ a siropurilor presupune atât identificarea şi

dozarea principiilor active cât şi identificarea şi dozarea zaharozei.

Concentraţia de zahăr se determină în funcţie de densitate şi de indicele de

refracţie prin metode prevăzute de farmacopee. Dintre caracterele fizice,

densitatea prezintă o însemnătate particulară deoarece aceasta permite să se

deducă concentraţia în zahăr.

O altă probă de control este cercetarea conservanţilor, care se face prin

cromatografie în strat subţire (acid benzoic, nipagin, nipasol, acid salicilic,

acid ascorbic). Compuşii fenilmercurici se pot pune în evidenţă chimic.Sirupi (F.R.X.)

Siropuri

Siropurile sunt preparate farmaceutice lichide cu un conţinut crescut în

zahăr, de consistenţă vâscoasă, destinate administrării interne.

Preparare. Siropurile se prepară prin dispersarea substanţelor active sau

a extractelor vegetale în soluţii concentrate de zahăr sau în siropul simplu şi

completarea la masa prevăzută (m/m).

Se pot folosi substanţe auxiliare (de ex., agenţi pentru corectarea

•15

gustului, mirosului şi pentru creşterea vâscozităţii, conservanţi antimicrobieni

potriviţi).

Dacă este necesar, siropurile se prepară prin încălzire şi se filtrează

imediat în recipiente uscate, de capacitate mică.

Descriere. Siropurile sunt lichide limpezi sau slab opalescente, cu

mirosul, gustul şi culoarea caracteristice componentelor.

Densitate relativă. Se determină conform prevederilor de la "Densitate

relativă" (IX.C.3).

Indice de refracţie. Se determină conform prevederilor de la "Indice de

refracţie" (IX.C.5.6.).

Masa totală pe recipient. Se determină prin cântărirea individuală a

conţinutului din zece recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit

abateri procentuale prevăzute in tabelul I: Tabelul I:

Dozare. Se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă.

Conţinutul în substanţă activă poate să prezinte faţă de valoarea declarată,

dacă nu se prevede altfel, abaterile procentuale prevăzute în tabelul 11:

Masa declarată pe recipient Abatere admisăpana la 25 g 25 g pana la 50 g 50 g pana la 500 g

±5% ±3% ±2%

Tabelul II:Conţinutul declarat în substanţă activă

(%)

Abatere admisă

Până la 0,1% ± 7,5%0,1% până la 0,5% ± 5%0,5% şi mai mult de 0,5% ±3%

•15

Conservare. în recipiente cu o capacitate de cel mult 1.000 ml, bine

închise, complet umplute, la 8 - 15° C.

La siropurile cu o concentraţie în zahăr mai mică decât aceea prevăzută

la siropul simplu, se adaugă l,5%o amestec de p-hidroxibenzoat de metil şi p-

hidroxibenzoat de n-propil, în proporţie de 9:1 sau alţi conservanţi

antimicrobieni potriviţi. Pe eticheta recipientului trebuie să se menţioneze

conservantul antimicrobian adăugat.

Apele aromatice

Apele aromatice sunt lichide limpezi, opalescente, cu miros şi gust

specific, cu reacţie neutră sau slab acidă. Caracterul organoleptic cel mai

important este mirosul care trebuie să amintească de cel al esenţei din care se

obţine apa aromatică respectivă. Identificarea şi dozarea esenţelor poate fi

făcută prin mijloace chimice.III. 2. EXEMPLE DE PREPARATE

SIRUPUS BALSAMI TOLUTANI (F.R. X.)

Sirop de balsam de Tolu

Preparare

Tinctura balsami tolutani 4,5 g

Magnesii subcarbonas 1 g

Saccharum 64 g

Aqua destillata q.s. ad 100 g

Tinctura de balsam de Tolu se amestecă într-un mojar cu carbonatul

•15

bazic de magneziu şi cu 20 g zahăr. Se adaugă 30 g apă, se omogenizează,

prin triturare, şi se filtrează prin hârtie de filtru. în filtrat se dizolvă, prin

încălzire la aproximativ 40°C, restul de zahăr şi se completează cu apă la

100 g. Se conserva ferit de lumină.

SIRUPUS SIMPLEX (F.R. X.) Sirop simplu

Preparare

Saccharum 64 g

Aqua destillata q.s. ad 100 g

Zahărul se dizolvă, prin încălzire, în apă, se fierbe timp de 1-2 min..

agitând continuu, se completează cu apă încălzită la aproximativ 70°C la

100 g şi se filtrează fierbinte.

Se conserva ferit de lumină.

SOLUTIO BROMHEXINI HYDROCHLORIDI 0,2% (F.R. X.)

Soluţie de clorhidrat de bromhexin 0,2 %

Preparare

Bromhexini hydrochloridum 0,2 g

Acidum tartaricum 0,1 g

Methyl is parahydroxybenzoas 70 mg

Propyl is parahydroxybenzoas 30 mg

Aqua destillata q.s. ad 100 mg

Substanţele se dizolvă, prin încălzire, în 80 g apă; după răcire se

•15

completează cu acelaşi solvent la 100 g.

Se conserva ferit de lumină.

EXEMPLE DE PREPARATE INDUSTRIALE

III.3 BIOFARMACIE. BIODISPPONIBILITATE.

Soluţiile reprezintă forma farmaceutica din care medicamentul este cel

mai des rapid disponibil pentru absorbţie, deoarece etapa de dizolvare este

realizata înaintea administrării, chiar in timpul fabricarii - substanta

medicamentoasa se afla dispersata molecular in solvent.

Biodisponibilitatea soluţiilor care se administreaza pe cale orala este

influentata de o serie de factori fizico-chimici tehnologici si fiziologici.

Denumirea

preparatului:

Denumirea

substantei active:

Concentraţia:

Forma de

prezentare:CYSTEN AL Rubii tinctorie

radix0.01 g/ml Flacon 10 ml

PIKOVIT Nicotinamida 5 mg/ml Flacon 150 mlA.T. 10 Dihidrotahisterol 1 mg/ml Flacon 15 ml

FER - SOL Citrat de fier colina

24 mg/ml Flacon 15 ml

ANAVENOL Dihidroergocristina mesilat

0.5 mg/ml Flacon 25 ml

MICROSER Betahistin dihidroclorid

1.25 % Flacon 30 ml

GINKOGINK Extract de Ginkgo biloba

40 mg/ml Flacon 90 ml, 150 ml

PROSTAF1N Gram ini s rhizoma

10% Flacon 45 ml

TRECI D Guaiafenezina 10% Flacon 20 mlNF.MATOCTON

Piperazina hidrat 20% Flacon 50 ml

•15

Totuşi natura solventului si a adjudvantilor pot determina o absorbţie

parţiala sau chiar nula.

Astfel se pot considera mai multe situatii unde substanta, desi in soluţie,

nu este disponibila pentru absorbţie sau este parţial.

In figura urmatoare este redata o clasificare a soluţiilor, cu o prima

diferenţiere in preparate miscibile sau nemiscibile, cu taza hidrofila constituita

din fluidele aparatului digestiv.

•15

Clasificarea soluţiilor (dupa Buri P. -

1990) l. In primul caz, substanta este dizolvata numai de solvenţi miscibili

cu fluidele din tubul digestiv (soluţii hidromiscibile); ea se afla dispersata

molecular.

Daca moleculele de substanta nu interfera cu alte componente ale

formulei, ele vor fi imediat disponibile pentru absorbţie.

In unele situatii, substanta medicamentoasa formeaza un complex

solubil, care poate fi absorbabil sau nu, cu alte soluţii medicamentoase sau

auxiliare: agenţi de mărire a solubi 1 itatii (hidrotropie de ex.), conservând,

macromolecule. Eliberarea propriu-zisa va fi dependenta de echilibrul intre

fracţiunea libera si cea legat (caracteristica a proprietăţilor celor doi

constiutuenti), precum si de natura solventuIui( pll-ul mediului de dispersie).

De asemenea, vascozitatea poate influenta punerea la dispoziţie a

79

substantei pentru absorbţie.

In general, vascozitatea mediului de dispersie încetineşte viteza de

difuzie a substantei medicamentoase .

80

2. Cel de-al doilea caz, al soluţiilor nemiscibile cu fluidele digestive»

este reprezentat de preparatele lipofile.

Ele se folosesc pentru dizolvarea substanţelor liposolubile sau pentru a

favoriza biodisponibilitatea.

Se cunoaşte efectul multor substante a căror absorbţie este ameliorata

daca ele sunt dizolvate sau dispersate intr-un vehicul lipofil (ulei). Acest

mod de administare a unor soluţii uleioase pe calea orala a fost dezvoltat ca

urmare a observaţiilor aduse regimurilor alimentare bogate in lipide (ex:

griseofulvina se absoarbe mai bine o data cu un prânz bogat in lipide decât

cu unul in proteine, care nu modifica absorbţia).

Daca natura componentelor si volumul soluţiei administrate permit

acest lucru, vehiculul va fi emulsionat in fluidele digestive, datorita

agenţilor tensioactivi biologici (sărurile biliare), precum si sub acţiunea

mecanica a peristaltismului intestinal sau a mişcării bolului alimentar.

Factorii fiziologici cei mai importanţi care influenteaza comportarea

substantei medicamentoase la nivelul tubului digestiv, aabsorbtia cat si

biotransformarea la nivelul hepatic sunt: continutul stomacului, viteza de

golire a stomacului, durata tranzitului intestinal, secreţia biliara, fluxurile

sucurilor digestive.

In cadrul produselor lichide, soluţiile deţin primul loc pe scara

biodisponibiltatii formelor orale:

SOLUTII>EMULSII>SUSPENSII CONCLUZII

Absorbţia substantei medicamentoase este foarte rapida, avand in

vederea ca substanta activa este introdusa in organism in forma dizolvata.

Biodisponibilitatea depinde de proprietăţile substantei active si a

81

excipientilor.

Soluţiile hidromiscibile (in care substanta activa este dizolvata in

solvenţi miscibili cu fluidele tubului digestiv) au absorbţie rapida, substanta

fiind dispersata molecular. In cazurile in care substanta activa formeaza un

complex cu una din substantele auxiliare - cantitatea de susbtanta eliberata

va depinde de echilibrul dintre fracţiunea legata si cea libera si de natura

solventului. Vascozitatea crescută scade viteza de difuzie. Soluţiile

nehidromiscibile (substanta activa este dizolvata intr-un solvent care nu este

miscibil cu fluidele digestive) - sunt preparatele lipofile, de exemplu

soluţiile uleioase.

Factorii cei mai importanţi care influenteaza comportarea substantei la

nivelul tractului gastro-intestinal, absorbţia si biotranformarea acesteia sunt:

continutul stomacului, viteza de golire a stomacului, durata tranzitului

gastro-intestinal, secreţia biliara, fluxurile sucurilor digestive.

In cadrul produselor lichide, soluţiile au o biodisponibilitatea maxima,

substanta activa fiind disperata omogen si la nivel molecular.

Siropurile au o biodisponibilitate mare, ca si soluţiile, desi vascozitatea

lor accentuata reprezintă un factor care încetineşte cedarea substantei

medicamentoase.

82

1.Dobrescu, D. et al. : Memomed

Editura Minesan, Bucureşti, 2008, pag.: 65 - 67

2.Duminică, Al., Toma, E . : Farmacologie Clinică Editura Medicală,

Bucureşti, 1974, pag.: 43 - 45

3.xxx Farmacopeea Română Ediţia X Editura Medicală, 1993, Bucureşti,

pag. 709 - 713

4.Fica Cornelia : Tehnică Farmaceutică Editura medicală. Bucureşti,

1977. pag.: 186-264

5.Grecu I., Curea Elena : Stabilitatea medicamentelor Editura

Medicala, Bucureşti, 1987, pag: 86 -92

6.Leucuţa, S. : Tehnologia formelor farmaceutice Editura Dacia, Cluj-

Napoca, 1995, pag.: 193 -203

7.Negoiţă, S.; Mărăşoiu, Gh. : Tehnică Farmaceutică Editura

Medicală, Bucureşti, pag.: 249 - 258

8.Oţeleanu, Stănescu, Prepararea medicamentelor în farmacii

Editura Medicală, Bucureşti, 1960, pag.: 483 - 485

9.Popovici, Iuliana, Lupuleasa, : Tehnologie farmaceutica

Editura Polirom, Iasi, 2001, pag.: 218 - 225

10.Stănescu, V. : Tehnică farmaceutică

Editura Medicală. Bucureşti, 1983. pag.: 136 - 159a

ll.Stroescu, V. : îndreptar pentru prescrierea medicamentelor

Editura AII, Bucureşti, 1994, pag.: 154 - 157