5. InactivareaSe realizeaz prin recaptarea noradrenalinei( un proces activ, n membranele fibrelor nervoase ),de ctre pompa aminic uptake 1, sau uptake 2 . Biotransformrile se realizeaz sub influena a trei tipuri de enzime: MAO monoaminooxidaza din mitocondrii COMT- catecol-orto-metil-transferaza din citoplasm sintetaze.Noradrenalina sufer un proces de metilare catalizat de COMT si formeaz normetanefrina. Noradrenalina liber din terminaiile nervoase este iniial dezaminat oxidativ sub influena MAO cu formarea aldehidei corespunztoare, ce formeaz apoi acidul dehidroximandelic sau vanilmandelic, principalul produs de eliminare. Se elimin zilnic 2 mg de acid vanilmandelic.Metabolizarea intraneuronal a catecolaminelor e impiedicat de IMAO , inhibitori ai monoaminoxidazei. Aceast aciune la nivelul creierului determin acumulare de noradrenalin la nivelul unor sinapse cu consecine antidepresive.

6. Reglarea eliberrii.Se realizeaz prin receptorii presinaptici astfel : prin receptorii alfa2 presinaptici este inhibat eliberarea noradrenalinei (feed-back negativ) prin receptorii beta2 presinaptici e facilitat eliberarea noradrenalinei (prin feed-back pozitiv) angiotensina stimuleaz eliberarea de noradrenalin opioidele inhib eliberarea NA receptorii nicotinici stimuleaz eliberarea NA receptorii muscarinici inhib eliberarea NA

Cuplarea receptorilor cu rspunsul celular

Efectele alfa1Sunt atribuite creterii concentraiei ionilor de Ca intracelular prin intermediul PIP2 Consecutiv sunt activate fosfochinaze Ca-dependente i se produc fosforilri responsabile de efect. Stimularea receptorilor alfa1 prin proteina Gq cresc activitatea fosfolipazei C care scindeaz PIP2 n IP3 i DAG. IP3 determin eliberarea de Ca++ din reticolul sarcoplasmic cu creterea concentraiei ionilor de Ca intracelular ceea ce duce la activarea proteinchinazelor dependente de calmodulin i formarea complexului Ca-calmodulin. Acesta acioneaz pe kinaza lanului uor al miozinei (MLCK) care fiind activat duce la fosforilarea lanului, fenomen responsabil de reacia celular ( glisarea celor dou filamente de actin i miozin ) ducnd la contracie. DAG activeaz fosfochinaze care prin fosforilarea altor proteine sunt responsabile de susinerea rspunsului celular n timp. n muchiul striat creterea concentraiei de Ca duce la formarea unui complex cu troponina, genrend rspuns contractil. Ionii de Ca activeaz ATP-aza miofibrilar care prin desfacerea ATP-ului furnizeaz energia necesar contraciei.

Efectele alfa2Corespund inhibrii adenilat-ciclazei. Inhibarea acesteia se face prin intermediul unei proteine reglatoare Gi, GTP dependente, determinnd micorarea AMPc n celule, favoriznd contracia muchilor netezi.

Efectele betaProduc stimularea adenilat ciclazei prin intermediul altei proteine reglatoare Gs (stimulatoare ) GTP dependent. Cantitatea crescut de AMPc care se formeaz, activeaz proteinchinaze ce produc fosforilarea altor proteine importante pentru metabolism, pentru unele funcii celulare i pentru permeabilitatea membranar. Astfel se explic efectele beta metabolice (reterea glicogenolizei i lipolizei), contracia miocardic (beta1). n bronchii i n vase (beta2) fosfochinaza activeaz Ca-ATP-aza ce produce sechestrare i extruzie de Ca++ ceea ce determin relaxare. n miocard (beta1) se activeaz prin fosforilare o protein, numit calciductin care duce la deschiderea canalelor de Ca++ cu influx de Ca++ n fibra miocardic i contracie.

Clasificarea medicaiei adrenergice

Simpatomimetice - - alfa ,beta stimulatoare - alfa stimulatoare ,predominant - beta stimulatoare neselective - beta 2 stimulatoare selective Simpatolitice alfa simpatolitice beta simpatolitice neurosimpatolitice

SIMPATOMIMETICE

Sunt substane ce provoac efecte asemntoare stimulrii nervilor simpatici acionnd agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Din punct de vedere al mecanismului se mpart n trei grupe: directe-care acioneaz direct pe receptorii aderenergici . Ele pot fi predominant alfa sau predominant beta-adrenergice. Efectele lor sunt poentate prin denervare simpatic. indirecte- actioneaz prin eliberare de noradrenalin din citoplasm n fanta sinaptic Efectele lor sunt micorate sau anulate prin denervare simpatic. mixte efedrinaDup numrul gruprilor OH din molecul avem: derivai dioxifenilici ce prezint dou grupri oxidril i sunt : adrenalina, noradrenalina, dopamina. Sunt compui instabili uor oxidabili, cu durat scurt de aciune. Gruprile -OH determin creterea polaritii moleculei ngreunnd trecerea prin membrane deci au efecte centrale slabe. derivaii monofenilici- sunt compui mai stabili, se pot administra i pe cale oral , cu aciune mai blnd , dar mai puin intens.( ex. fenilefrina) derivaii fenilici fr grupri- OH . Din aceas categorie face parte efedrina cu proprieti simpatomimetice mixte , stabil i cu o liposolubilitate mare ceea ce produce efecte centrale importante.

Relaii structur chimic- activitate farmacodinamic.

Scheletul de baz este fenil-etil-amina. C6H5-CH2-CH2-NH2 - Gruparea - OH n poziia beta favorizeaz fixarea direct pe receptori. - Adugarea unui radical CH3 prelungete, dar scade intensitatea aciunii. - Gruparea NH2 liber favorizeaz fixarea pe receptorii alfa. - Prezena CH3 legat de gruparea NH2 face ca legarea s se fac pe ambele tipuri de receptori. - Cnd la N este substituit cu - propil, izopropil avem compusi cu aciune beta selectiv - Derivaii levogiri sunt mai activi.

Utilizri terapeutice:

cardiostimulator, vasoconstrictor (alfa,beta) vasodilatator, bronhodilatator(beta2) uterorelaxant( beta 2 n afara sarcinii) cu aciune sistemic

SUBSTANE ALFA I BETA STIMULATOARE

Adrenalina (Epinefrina)Este un compus instabil se oxideaz uor la adrenocrom cu efecte psihotoxice. Aciunea este de durat scurt, T1/2=2min(i.v.).Dup administrare s.c.vasoconstricia produs i prelungete efectul.Pe cale oral nu este activ.Efecte:Cardiace efecte B1 adrenergice- la nivelul cordului crete contractibilitatea datorit influxului sporit de Ca (efect inotrop+) crete frecvena cardiac (efect cronotrop + ) la nivelul nodului sinusal, accelereaz procesul de depolarizare prin favorizarea influxului de Na i Ca. crete viteza de conducere datorit depolarizrii mai rapide i scurtrii perioadei refractare (dromotrop +) crete excitabilitatea fibrelor putnd genera extrasistole i aritmii ( efect batmotrop+) crete consumul de O2 al miocardului , in pofida efectului coronaro- dilatator . Poate duce la hipoxie relativ la nivelul muchiului cardiac la efectul inotrop + pot contribui i receptorii alfa.Vasculare prin receptorii alfa 1- se produce vasoconstricie arteriolar i venoas marcat n vasele cutanate , mezenteriale i renale. efecte prin receptorii beta2, se produce dilataie la nivelul coronarelor , vaselor din muschii striai i hepatic. la doze mici avem rspuns beta, cardiostimulare, coronarodilataie, la doze mari avem rspuns alfa, la nivel vascular-vasoconstricie,Modificri hemodinamice la doze mici crete masa sanguin circulat fr efecte tensionale marcate la doze mari crete tensiunea arterial crete debitul cardiacEfecte asupra musculaturii netede aciune bronhodilatatoare prin beta 2 la nivel intestinal efecte inhibitoare prin alfa 2, beta1 vezica urinar relaxarea vezicii( beta) i contracia sfincterelor (alfa) la nivelul uterului negravid-relaxare (beta) , i pe cel gravid contracie (alfa) la nivelul ochiului contracia muchiului radial al irisului (alfa1) duce la midriaz i relaxarea muchiului ciliar (beta). Muchiul neted al pleoapei prin contracie produce ridicarea pleoapei. alte efecte: muchii din foliculii piloi se produce piloerecie piele de gsc contracia capsulei spleniceEfecte metabolice crete metabolismul bazal cu 20-30% crete glicemia n urma accenturii glicogenolizei hepatice (beta) crete nivelul acizilor grai liberi prin activarea lipolizei stimularea eliberrii de ACTH

Efecte central-nervoase apar datorit permeabilitii barierei hematoencefalice n regiunea talamusului anxietate, senzaie de team excitaie psihic, tremurturi , convulsiiEfecte endocrine se stimuleaz axul hipotalamo-hipofizar cu eliberarea cortico-releasing factor- ului care elibereaz ACTH din adenohipofiz .Acesta actioneaz pe corticosuprarenal cu eliberare de cortizon i hidrocortizon (cortisol).. crete secreia de insulin (beta) crete secreia de glucagon la nivelul esutului adipos scade lipoliza (alfa2) crete lipoliza (beta 3)

Utilizri: Vasoconstrictor local n anestezii locale, ca decongestionant pe mucoase inflamate , hemostatic n sngerri capilare Pe cale sistemic se utilizeaz : n oc anafilactic, contraindicat n toate celelalte forme de oc, resuscitare cardiac, n stop cardiac combaterea crizei de astm n oftalmologie, ca midriaticDoze: s.c. 0,5-1 mg, i.v. 0,1-0,2 mg.

Efecte secundare/adverse: se datoreaz stimulrii metabolismului miocardic i ritmului cardiac, palpitaii, dureri precordiale, efecte centrale: tremurturi, anxietate n supradozare apar intoxicaii cu: convulsii, accentuarea efectelor centrale, lein , hipertensiune excesiv, ce duce la insuficiena ventricular stng , staz, cu edem pulmonar acut (datorit acumulrii excesive de lichid interstiial i ptrunderii sale n alveole-- printr-o afeciune care produce o presiune capilar pulmonar excesiv -- datorat n principal unei disfuncii cardiace stngi) stimuleaz centrii de comand ectopici, genernd tahicardie tulburri de ritm. aritmii cardiace la hipertiroidieni , la cei cu afeciuni cardiace degenerative i de asemenea tahipnee i dispnee mai frecvent la hipertensivi, la astmatici poate aprea tolerana dup administrri repetate, frecvente ce duce la mrirea dozei cu fenomene de ru astmatic prin accentuarea bronhoconstriciei.

Contraindicaii: HTA, hipertiroidie, ateroscleroz infarct miocardic aritmii ventriculare insuficien cardiac insuficien circulatorie cerebral angin pectoral stri de oc parkinsonism glaucom

Precauii: btrni hipertiroidieni diabetici astmatici cu boli cardiace

Interaciuni: favorizeaz efectul aritmogen la cei tratai cu: halotan, ciclopropan , digitalice. alfa-blocantele, fenotiazinele, butirofenonele, diminu sau inverseaz efectul presor al adrenalinei asocierea cu hormoni tiroidieni poate determina crize anginoase la cei cu insuficien coronarian. asocierea adrenalinei cu cofeina sau pentetrazol poate duce la apariia edemului pulmonar acut

Preparate:Adrenalina soluie 1/1000Adrenalin clorhidric utilizat ca vasoconstrictor local asociat cu anestezice locale n concentraii 1:50.000 sau 1:200000.Doze: s.c. 0,5-1mg , i.v. 0,1-0,2mg

Etilefrina ( Effortil)

Are efecte directe alfa i beta adrenomimetice predominnd cele beta. Crete tonusul vascular, crete debitul cardiac. Efectul e mai blnd i mai durabil, adic hipertensiunea se instaleaz mai lent, durata efectelor circulatorii fiind de 7-9 ore.

Indicaii: stri hipotensive hipotensiune ortostatic, trumatisme

Contraindicaii: cardiopatie ischemic hipertiroidie insuficien renal

Preparate:Effortil comprimate 5 mg Drajeuri retard 25 mg Fiole 10 mg Soluie uz intern 10mg/ml

Efedrina

Este un alcaloid din Ephedra distachia, forma levogir fiind mai activ.Mecanism de aciune: acioneaz direct stimulnd receptorii alfa i beta indirect determinnd eliberarea noradrenalinei din stoc, ceea ce duce la apariia tahifilaxiei datorit epuizarii stocului de noradrenalin din axoplasm.

Efecte: vasoconstricie creterea frecvenei i forei de contracie cardiac hipertensiunea la doze terapeutice se instaleaz lent 2-4 ore i nu este urmat de hipotensiune. repetarea administrrii duce la diminuarea treptat a efectului tahifilaxie aciunea hipertensiv este diminuat sau anulat de alfa blocante bronhodilataie mai slab dect dup adrenalin dar crete capacitatea vital mai ales la astmatici stimuleaz SNC, centrul respirator, ducnd la tahipnee, cu creterea amplitudinii respiraiei scade tonusul i peristaltismul gastric midriaz cu cicloplegie mai slab stimularea miometrului gravid (alfa) retenie urinar hiperglicemie

Indicaii: vasoconstrictor general n supradozri cu inhibitoare SNC hipotensiune cronic ca vasoconstrictor local pentru decongestionarea mucoasei nazale n rinite ca bronhodilatator n astmul bronic ca tratament de fond i preventiv ntre crize scznd intensitatea crizelor, nu se utilizeaz n combaterea crizelor,!!! n sacul conjunctival pentru aciune midriatic bloc cardiac( sindrom Adams-Stockes), putnd restabili conducerea atrioventricular ptrunde in SNC avnd aciune stimulatoare pe centrii vitali din bulb are efect de trezire, util n enuresis nocturn

Contraindicaii: HTA leziuni miocardice insuficien cardiac hiperexcitabilitate SNC hipertiroidism

Precauii: cardiopatie ischemic

Doze:20-50 mg pe cale sistemic, 1-5% local

Dopamina utilizat n urgene

Catecolamin cu efect de activare alfa i beta.Acioneaz i receptorii dopaminergici, chiar la doze mici 10 micrograme/kg/corp stimuleaz receptorii beta1 din cord cu stimulare cardiac, creterea forei de contracie, a frecvenei, a conducerii atrioventriculare i a debitului cardiac. Dilat vasele renale, mezenterice, coronariene , cerebrale att prin activarea receptorilor beta din vase ct i prin activarea receptorilor dopaminergici din periferie. Prin aceasta crete debitul urinar, crete diureza i natriureza. Nu influenteaz rezistena periferic total. n doze mari ( peste 15 micrograme /kg/corp) are efect alfa stimulator (cresc rezistena periferic total, produc vasoconstricie). Dopamina este un mediator chimic n SNC, concentraia sa fiind sczut n Parkinsonism. Inhib eliberarea prolactinei.Utilizri: oc refractar la terapia de refacere hidroelectrolitic, oc cardiogen (asociat cu alte medicamente presoare i cu diuretice) oc cu oligurie i rezisten periferic normal sau sczut oc septic n tulburri hemodinamice din traumatisme chirurgia cardiac prin creterea debitului cardiac amelioreaz circulaia renal

Doze:-mici 2-5 micrograme /kg/corp/minut-mari 10-20 micrograme/kg/corp/minut-se descompune repede, T =2 minute i.v.

Preparate:Dopamin fiole 0,5 % dopamin clorhidric fiole 0,05 g la 10ml

Dobutamina Acioneaz pe receptorii beta 1 din cord.

SIMPATOMIMETICE , - STIMULATOARE: ADRENALINA; DOPAMINA; ETILEFRINA; EFEDRINA. - STIMULATOARE: utilizate sistemic: NORADRENALINA; FENILEFRINA. utilizate local: NAFAZOLINA; OXIMETAZOLINA; XILOMETAZOLINA -STIMULATOARE: -stimulatoare neselective: IZOPRENALINA; ORCIPRENALINA; 1-stimulatoare selective: DOBUTAMINA. 2-stimulatoare selective: FENOTEROL; TERBUTALIN; SALUTAMOL; ISOXSUPRIN ....