ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 25 mg. Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Potena este determinat prin msurarea capacitii etanerceptului de a neutraliza inhibarea creterii celulelor A375, mediat de TNF. Activitatea specific a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie). Pulberea este de culoare alb. Solventul este un lichid limpede, incolor. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat. Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti funcia fizic. Artrita juvenil idiopatic poliarticular Tratamentul artritei juvenile idiopatice poliarticulare la copii i adolesceni cu vrste peste 4 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament. Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 4 ani nu a fost studiat.

2

Artrita psoriazic Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni. Spondilita anchilozant Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns inadecvat la tratamentele convenionale. Psoriazisul n plci Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 8 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt intolerani la aceste tratamente. 4.2 Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, psoriazisului n plci sau formei de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului. Enbrel este disponibil n concentraii de 25 i 50 mg. Doze Poliartrita reumatoid Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ, administrarea a 50 mg o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Psoriazisul n plci Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de 25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 d e sptmni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai3

ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn sau de 50 mg, o dat pe sptmn. Grupe speciale de pacieni Vrstnici ( 65 ani) Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani. Copii i adolesceni Artrita juvenil idiopatic (la pacieni cu vrste peste 4 ani) 0,4 mg/kg (pn la un maximum de 25 mg per doz) dup reconstituirea a 25 mg de Enbrel n 1 ml de solvent, administrat de dou ori pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze. Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 8 ani) 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn timp de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie interrupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un rspuns dup 12 sptmni. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn. Insuficiena renal i hepatic Ajustarea dozei nu este necesar. Mod de administrare Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice sau localizate. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore). n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii oportuniste, incluznd infecii fungice invazive (vezi pct. 4.8). Aceste infecii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi i virusuri. n unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori4

la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii, cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat. Tuberculoz La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare. naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au afeciuni grave sau sunt imunocompromii. Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Enbrel. Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau dup tratamentul cu Enbrel. Reactivarea hepatitei virale B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei virale B (HVB) la pacienii purttori cronici ai virusului, crora li se administreaz antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. naintea iniierii terapiei cu Enbrel, pacienii cu risc de infecie cu VHB (virus hepatitic B) trebuie evaluai pentru evidenierea prezenei infeciei cu VHB n antecedente. Se impune atenie cnd se administreaz Enbrel la pacieni identificai ca purttori de VHB. Dac se administreaz Enbrel la purttorii de VHB, pacienii trebuie monitorizai n vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB i, dac este necesar, trebuie iniiat tratamentul adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).

5

Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.5). Reacii alergice Capacul acului seringii preumplute conine latex (cauciuc natural uscat), care ar putea determina reacii de hipersensibilizare atunci cnd este manipulat de ctre persoane cu sensibilitate cunoscut sau posibil la latex, precum i n cazul administrrii Enbrel la asemenea persoane. Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui tratament adecvat. Imunosupresie Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare. Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian. La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Maligniti solide i hematopoietice n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8). n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n plus, n cazul pacienilor cu poliartrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii inflamatorii, exist un risc de fond crescut de apariie a limfoamelor, ceea ce complic evaluarea riscului. Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame sau alte afeciuni maligne la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Cancer cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) Cancerul cutanat, altul dect melanomul, a fost raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Asociind rezultatele studiilor clinice cu Enbrel, controlate cu placebo i cu comparator activ, s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii cu psoriazis. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii care prezint un risc crescut de NMSC (incluznd pacienii cu psoriazis sau cu tratament PUVA n antecedente).

6

Vaccinri Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n msura posibilului, n cazul pacienilor cu artrit idiopatic juvenil se recomand actualizarea tuturor imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea tratamentului cu Enbrel. n cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a acestei constatri. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacii hematologice n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen, incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit. Tulburri ale SNC Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct. 4.8). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant a SNC, pre-existent sau recent, precum i la pacienii considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic. Tratamentul asociat n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid, asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului.

7

Insuficiena renal i hepatic Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat. Insuficiena cardiac congestiv Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a administrat tratament cu Enbrel. Hepatita alcoolic ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li sa administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti pacieni. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date istorice). n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat. Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.4).8

Tratamentul asociat cu sulfasalazin n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin, la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n considerare terapia asociat cu sulfasalazin. Non-interaciuni n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4. n cadrul studiilor cu digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente. 4.6 Sarcina i alptarea

Sarcina Nu s-au efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale. n aceste condiii, utilizarea Enbrel la femei gravide nu este recomandat, iar femeile cu potenial fertil trebuie avizate s nu rmn gravide pe durata tratamentului cu Enbrel. Alptarea Nu se cunoate dac etanerceptul este excretat n laptele uman. n urma administrrii subcutanate la femelele de obolan care alptau, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu Enbrel pe durata alptrii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Reacii adverse la aduli Enbrel a fost studiat la 2680 de pacieni cu poliartrit reumatoid, n cadrul unor studii desfurate att n regim dublu-orb, ct i n regim deschis. Aceast cercetare a inclus 2 studii controlate fa de placebo (349 de pacieni pe Enbrel i 152 de pacieni pe placebo) i 2 studii controlate fa de medicaie activ, un studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel cu metotrexat (415 de pacieni pe Enbrel i 217 de pacieni pe metotrexat) i un al doilea studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel (223 pacieni), metotrexat (228 pacieni) i asocierea dintre Enbrel i metotrexat (231 pacieni). Proporia pacienilor care au ntrerupt tratamentul datorit evenimentelor adverse a fost aceeai n grupul de tratament cu Enbrel i cel cu placebo; n primul studiu controlat fa de medicaia activ, rata abandonurilor a fost semnificativ mai mare pentru metotrexat (10%) dect pentru Enbrel (5%). n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaia9

activ, rata de ntrerupere datorat evenimentelor adverse dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament, Enbrel (16%), metotrexat (21%) i Enbrel n asociere cu metotrexat (17%). n plus, Enbrel a fost studiat la 240 de pacieni cu artrit psoriazic, care au participat la 2 studii controlate cu placebo, desfurate n regim dublu-orb, i la extensia unui studiu, desfurat n regim deschis. Cinci sute opt (508) pacieni cu spondilit anchilozant au fost tratai cu Enbrel n cadrul a 4 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. De asemenea, Enbrel a fost studiat la 1492 pacieni cu psoriazis n plci, pe o perioad de pn la 6 luni, n cadrul a 5 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. n cadrul studiilor clinice desfurate n regim dublu-orb, care au comparat Enbrel cu placebo, reaciile aprute la locul de injectare au fost cele mai frecvente evenimente adverse aprute n rndul pacienilor tratai cu Enbrel. n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid inclui n studiile controlate cu placebo, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 4% la cei 349 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 5% la cei 152 de pacieni crora li s-a administrat placebo. n primul studiu controlat fa de medicaie activ, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 6% la cei 415 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 8% la cei 217 pacieni tratai cu metotrexat. n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaie activ, rata evenimentelor adverse grave aprute dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament (Enbrel 16%, metotrexat 15% i Enbrel n asociere cu metotrexat 17%). n rndul pacienilor cu psoriazis n plci inclui n studiile controlate cu placebo, frecvena de apariie a evenimentelor adverse grave a fost de aproximativ 1,4% la cei 1341 de pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 1,4% la cei 766 pacieni crora li s-a administrat placebo. Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia. n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers), utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i