M etodologie Pn n prezent nu s-a publicat niciun studiu de cost-eficacitate al tocilizumab n tratamentul PR la paci-enii care au artat rspuns inadecvat la tDMARDs (DMARD-IR), precum i la anti-TNF (TNF-IR). Pentru evaluarea cost-eficacitii tocilizumab n acest studiu au fost considerate dou secvene de tratament aferente pacienilor cu PR cu rspuns inadecvat la DMARDs convenionali: 1. secvena de tratament fr tocilizumab, care este standardul actual de tratament, care presupune utilizarea unui anti-TNF (infliximab, etanercept sau adalimumab), urmat de rituximab. 2. secvena de tratament cu tocilizumab, care include tocilizumab ca prim agent n secvena de tratament cu biologice, urmat de rituximab. Pentru a compara eficacitatea i costurile celor dou alternative, a fost necesar n prealabil determinarea celui mai frecvent utilizat produs biologic n secvena de tratament a pacienilor cu PR cu rspuns inadecvat la terapia cu DMARDs convenionali, n condiiile actuale ale practicii medicale din Romnia.

EVALUAREA COSTEVALUAREA COSTEVALUAREA COST---EFICACITII EFICACITII EFICACITII TERAPIEI CU TOCILIZUMABTERAPIEI CU TOCILIZUMABTERAPIEI CU TOCILIZUMAB

Studiul are ca scop evaluarea cost-eficacitii tratamentului cu tocilizumab la pacienii cu poliartrit reumatoid cu rspuns inadecvat la DMARDs convenionali (DMARD-IR). Metodologia de evaluare a presupus compararea a dou secvene de tratament: utilizarea unui anti-TNF (anti-factor de necroz tumoral) urmat de rituximab i, respectiv, tocilizumab ca prim agent n secvena de tratament cu produse biologice, urmat de rituximab. Datele utilizate sunt cele din studiile clinice precum i date de costuri locale, pentru estimarea costurilor directe i a costurilor indirecte ale secvenelor de tratament. Orizontul de timp considerat este ntreaga durat de via a pacienilor. Analiza este de tip cost-utilitate, iar perspectiva studiului este cea a pltitorului, respectiv Casa Naional de Asigurri de Sntate, precum i cea a societii. Raportul incremental cost-eficacitate este de de 58.866 lei/ QALY ctigat i este comparabil n mod favorabil cu alte tratamente finanate de ctre Casa Naional de Asigurri. Rezultatele au fost testate printr-o analiz de senzitivitate univariat.

Cuvinte cheie: analiza cost-eficacitate, poliartrita reumatoid, tratement cu tociluzumab.

Dr. Ioan ANCUA, Institutul Cantacuzino, Bucureti Ec. Simona BACULEA, CS, Roche Romania Ec. Monicka SZKULTECKA-DEBEK, Roche Polonia

I ntroducere Prevalena Poliartritei reuma-toide (PR) este cuprins ntre 0.5%-1% n rile europene (NICE, 2006). Aplicnd la populaia Romniei, aceasta nseamn aproximativ 200.000 de pacieni cu PR. n anul 2008, un numr de 20.000 de cazuri au fost spitalizate avnd diag-nostic principal de PR (SNSPMS, 2008).

Pentru tratamentul Poliartritei reumatoide, ca indicaie de prim linie, cele mai frecvent prescrise medicamente tradiionale anti-reumatice (tDMARDs) sunt meto-trexat i sulphasalazin. n caz de rspuns inadecvat, pacienii pot primi un alt tDMARD (leflunomid, sruri de aur, azathioprin, hidroxi-clorochin sau ciclosporin), o combinaie de tDMARDs sau un biologic DMARD (bDMARD). Acestea din urm pot include terapii cu anti-tumor-necrosis-factor alfa (anti-TNF) (etanercept, infliximab i adalimumab), precum i rituximab i abatacept. n caz de rspuns ina-decvat la o terapie cu un bDMARD, pacienii pot reveni la un alt tDMARD neutilizat pn atunci n tratament. n cele din urm, pacienii care au epuizat aceste alternative mai pot primi ngrijiri paliative sau, n anumite cazuri, intervenii de

nlocuire a articulaiilor.

Tocilizumab (RoActemra) este un anticorp monoclonal umanizat (interleukin-6 IL-6), cu un mecanism inovativ de aciune, care furnizeaz o opiune special de tra-tament. Rezultatele a patru studii clinice de faz III demonstreaz o reducere semnificativ a semnelor i simptomelor bolii, ceea ce face ca tocilizumab s reprezinte o alternativ ncurajatoare n tratamentul PR. n cele ce urmeaz este prezentat metodologia de evaluare a cost-efica-citii tratamentului cu tocilizumab la pacienii cu poliatrit reumatoid care au artat rspuns inadecvat la DMARDs (DMARD-IR), precum i rezultatele privind cost-eficacitatea secvenei de tratament cu tocilizumab. Evaluarea cost-eficacitii se ba-zeaz pe utilizarea modelului farma-economic Actemra Cost-Effectiveness model (ACE) dezvoltat de THEMA Research Limited pentru F. Hoffman-La Roche.

Modelul are o serie de caracteris-tici care sunt prezentate ca parte a metodologiei acestui studiu.

Management n sntate 3/2009 MANAGEMENT FINANCIAR

8

Datele privind utilizarea produ-selor biologice au fost obinute prin colaborarea cu un numr de experi format din medici specialiti reuma-tologi. Astfel, a fost elaborat i dis-tribuit acestora un chestionar care a coninut ntrebri referitoare la tera-pia uzual n cazul pacienilor cu PR, utilizarea biologicelor, precum i consumul de medicamente aso-ciate i/sau servicii aferente acestor tratamente.

Dintre produsele biologice se utilizeaz infliximab, etanercept, adalimumab i rituximab. Datele co-lectate au indicat infliximab ca fiind cel mai frecvent utilizat, urmat de etanercept i adalimumab, acestea fiind urmate, n caz de rspuns ina-decvat, de rituximab. Trecerea pe un al doilea anti-TNF n caz de rspuns inadecvat la primul anti-TNF nu este o practic de tratament frecvent (o rat de switch de 8%), aa cum arat un studiu de pia pentru PR efectuat de IMS n anul 2008. Cele 2 alternative de comparaie sunt ilustrate n Tabelul 1.

Tipul evalurii economice: Analiz Cost-Utilitate Rezultatul urmrit n analiz este cost/QALY, respectiv costul pe an de via ctigat ajustat cu calitatea vieii (Quality Adjusted Life-Years). Modelul de evaluare utilizat calcu-leaz raportul cost-eficacitate ntre cele dou alternative (ICER Incre-mental Cost-Effectiveness Ratio), respectiv ntre secvena standard de tratament (fr tocilizumab) i alter-nativa ce include tocilizumab ca prim agent n secvena de tratament.

Orizontul de timp al studiului: ntreaga durat de via estimat a fiecrui pacient.

Perspectiva studiului: n estima-rea costurilor perspectiva considera-t este cea a pltitorului, respectiv Casa Naional de Asigurri de Sntate; analiza mai ia n conside-rare i costurile indirecte, cum ar fi pierderile n productivitate cauzate de boal, pentru a reflecta o abordare complet a poverii bolii n cadrul societii.

Aceast abordare este n linie cu recomandrile NICE privind studiile de evaluare economic. n ceea ce privete efectele n starea de sn-tate, acestea sunt msurate i calcu-late n model din perspectiva paci-entului.

Populaia studiului: Caracteristicile populaiei incluse n model sunt cele ale pacienilor din patru studii clinice de faz III pentru tocilizumab; de asemenea, datele utilizate n model sunt cele aferente unui eantion care grupeaz popu-laia cu DMARD-IR din trei studii (OPTION, TOWARD & LITHE). Rezultatele n model sunt simulate pentru 10.000 pacieni. Modelul presupune c pacienii intr n procesul de tratament atunci cnd prezint rspuns inadecvat la terapia standard de prim linie (metotrexat, sulfalazin). Costurile i efectele sunt calculate ncepnd cu acest moment.

Evaluarea costurilor i beneficiilor: Eficacitatea utilizrii tocilizumab ca prim agent n secvena de tratament a pacienilor cu PR cu rspuns inadecvat la terapia cu DMARDs (DMARD-IR) este msurat utili-znd un eantion care grupeaz populaia cu DMARD-IR din trei studii (OPTION, TOWARD & LITHE), pentru care s-a realizat o extrapolare a rezultatelor pe o popu-laie de 10.000 de pacieni conside-rai n model. Modelul utilizeaz ca indicator de eficacitate progresia scorului HAQ pentru ratele de rspuns ACR n timpul tratamentului.

Valorile scorului HAQ au fost con-vertite n uniti de msur ale utilitii prin folosirea unor tehnici similare altor studii de cost-utilitate publicate referi-toare la tratamente cu biologice la paci-enii cu PR (Bansbank et al. 2005, Brennan et al., 2004) i care au fost adaptate pentru a reflecta caracteristicile populaiei de pacieni a dou studii de faz III ale tocilizumab (OPTION i LITHE). Valorile scorului HAQ au fost transpuse n date de utiliti tip EQ-5D, urmrind astfel recomandrile NICE.

Evaluarea costurilor alternativelor de tratament a presupus o serie de premise, astfel: Un timp median de tratament cu un

biologic (infliximab) pentru un paci-ent cu PR de 39 de luni, adic 3,25 ani (conform Brocq et al., 2007) i o durat medie estimat de tratament cu tocilizumab de 3,25 ani, dup care beneficiile tratamentului se evalueaz pe ntreaga durat de via a paci-entului;

Costurile includ att pe cele aferente tratamentului, precum i pe cele post-tratament aferente ntregii durate de via estimate a pacienilor conside-rai n modelul de evaluare;

Tipurile de costuri luate n considerare sunt: costuri directe ale terapiei (respectiv costuri directe medicale, costuri directe non-medicale: administrative i de moni-torizare) i costuri indirecte (pier-derile n productivitate);

Pentru estimarea costurilor directe non-medicale (administrative i de monitorizare) s-au utilizat date colec-tate pe baza unui chestionar de la medicii specialiti reumatologi pri-

Sursa datelor: Studiu privind evaluarea cost-eficacitii terapiei cu tocilizumab, Roche Romnia

Tabel 1. Alternativele de tratament pentru evaluarea cost-eficacitii tocilizumab

Secvena de tratament fr tocilizumab

Secvena de tratament cu tocilizumab

Infliximab Infliximab Rituximab (TNF-IR) Rituximab (TNF-IR)

Leflunomid Leflunomid Ciclosporin Ciclosporin

ngrijiri paliative ngrijiri paliative Tocilizumab

9

Management n sntate 3/2009 MANAGEMENT FINANCIAR

vind consumurile de resurse i/sau servicii medicale la pacienii cu Poliartrit Reumatoid, cu rspuns inadecvat sau intoleran la DMARDs convenionali i/sau antiTNFs; pe baza aceluiai ches-tionar s-a constatat c cel mai frecvent biologic utilizat n secven-a de tratament este infliximab;

Pentru rezultatele privind costul alternativelor de tratament s-a apli-cat o rat de discount de 6,0%. Nu s-a aplicat un discount pentru efec-te;

Pentru testarea rezultatelor s-a realizat o analiz univariat a sen-zitivitii, prin modificarea mai nti a eficacitii prin scderea acesteia cu 10%, i apoi prin modi-ficarea ratei de discount a costurilor de la 6% la 3,5%.

Costul direct al terapiei este re-prezentat de costul de achiziie al me-dicamentelor, costul de administrare a medicamentelor, precum i costul de monitorizare a pacientului cu PR, n cursul tratamentului medicamentos. Costul de achiziie al medicamentelor luat n calcul este preul cu amnuntul maximal, aferent fiecrui medicament n parte utilizat pe parcursul terape-

and articulations, w procedures on the musculoskeletal system, w severe CC). Costul de administrare al medicamen-telor este generat de obligativitatea administrrii tratamentului cu produse biologice la nivelul spitalului, fie prin internare continu i/sau spitalizare de zi. Pentru spitalizarea de zi s-a calculat un cost aferent administrrii fiecrui biologic n parte (infliximab, tocilizu-mab, rituximab) pe baza numrului mediu de spitalizri de zi pe an estimate de medicii specialiti reumatologi; acesta a fost multiplicat cu costul unei spitalizri de zi, estimat ca fiind costul per diem pentru un pacient cu PR clasificat n DRG I12B. Pentru spitalizarea continu nu s-a considerat separat costul de administrare a medi-camentelor, deoarece acesta este inclus n alte costuri medicale cu spitalizrile, care sunt acoperite prin valoarea de rambursare a unui caz de PR din DRG I12B. Costul de monitorizare include consu-mul mediu de resurse i costul aferent serviciilor de diagnostic i laborator pentru tratamentul cu fiecare biologic din secvena de tratament, care implic i activiti/servicii de monitorizare a pacientului (Tabelul 2).

Costul indirect este reprezentat de costul cu pierderile de pro-ductivitate, ca urmare a pierderii sau redu-cerii capacitii de munc cauzate patolo-giei de PR. Acesta a fost estimat pe baza unor indica-tori folosii n msura-rea acestor pierderi a capacitii de munc, conform studiului Kobelt (1999). Costurile la nivel local sunt estimate fo-losind valoarea sala-riului mediu brut anual pe economie (20.906 lei n 2008), publicat de Institutul Naional de Statistic .

utic, conform CANAMED la 1 aprilie 2009 (Ministerul Sntii, www.msf-dgf.ro), aplicat la dozele de administrare a medicamentelor la pa-cienii cu PR. De asemenea, la costul tratamentului cu tocilizumab, inflixi-mab i rituximab s-a adugat costul medicaiei cu metotrexat, care se administreaz n asociere. Alte costuri medicale sunt reprezen-tate de costul spitalizrilor aferente pacienilor cu PR, calculate pe baza ratelor de spitalizare corespunztoare fiecrei categorii de scor HAQ n care se ncadreaz pacienii i costul me-diu pe o zi de spitalizare. Categoriile de scor HAQ n care se ncadreaz pacienii considerai n model sunt urmtoarele: 0,0-0,5, 0,6-1,0, 1,1-1,5, 1,6-2,0, 2,1-2,5, 2,6-3,0. Ratele de spitalizare au fost extrapolate pe baza duratelor de spitalizare nregistrate pentru pacienii din fiecare categorie de scor HAQ, conform Norfolk Arthritis Register (studiul NOAR). Costul unei zile de spitalizare a fost calculat pe baza tarifului de finanare a unui spital de ctre Casa Naional de Asigurri de Sntate pentru un pacient cu PR, aferent DRG I12B (Infections/ inflammations of bones

Tabel 2. Consumul mediu de servicii de laborator i de diagnostic n cazul tratamentului cu infliximab, tocilizumab i rituximab

Tipul serviciilor Frecven Infliximab

Frecven

Tocilizumab

Frecven Rituximab

Teste de diagnostic i de laborator: X-ray - torace 3,3 1 2,4 X-ray- ncheieturi 1,6 2 1,3 EKG 2 1 1,0 Factor reumatoid 1,5 4 1,0 Hemoleucograma 3,4 4 3,5 Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) 4,5 12 4,1 AspAT (TGO) 2,8 4 3,0 AlAT (TGP) 5,1 4 4,6 Creatinin 4,5 3 4,1 CRP 4,5 12 4,1 Teste Urin 4,1 2 4,1 Antigene HBS 5,1 1 4,6 Anti-HCV anticorpi 4,1 1 3,8 Immunoglobulin concentration 1,8 4 1,5

Sursa datelor: serviciul Studiu privind evaluarea cost-eficacitii terapiei cu tocilizumab, Roche Romnia

Management n sntate 3/2009 MANAGEMENT FINANCIAR

10

Bibliografie 1. ANDERSON, J.J., WELLS, G., VERHOEVEN, A.C., FELSON, D.T., Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis: the importance of disease duration, Arthritis Rheum. 2000 Jan;43(1):22-9, 2000; 2. BARTON, P., JOBANPUTRA, P., WILSON, J., BRYAN, S., BURLS, A., The use of modelling to evaluate new drugs for patients with a chronic condition: the case of antibodies against tumour necrosis factor in rheumatoid arthritis; Health Technology Assessment 2004; 8 (11); 3. BOGGS, R., SENGUPTA, N., ASHRAF, T., Estimating health utility from a physical function assessment in rheumatoid arthritis (RA) patients treated with adalimumab (HUMIRA), International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research, abstract UT3, 2002; 4. BRENNAN, A., BANSBACK, N., REYNOLDS A., CONWAY, P., Modelling the cost-effectiveness of etanercept in adults with rheumatoid arthritis in the UK, Rheumatology 2004;43 :62-72., 2004; 5. BROCQ, O., ROUX, H.C., ALBERT, C., et al., TNF alpha antagonist continuation rates in 442 patients with inflammatory joint disease, Antago Joint Bone Spine 2007; 74; 148-154, 2007; 6. GABRIEL, Omeract 6 economics working group report: a proposal for a reference case for economic evaluation in rheumatoid arthritis; Journal of rheumatology, 30(4): 886-890, 2003; 7. GAD, The United Kingdom government actuarys department,. http://www.gad.gov.uk/ accessed on 02/06/05, 2005; 8. HURST, N., KIND, P., RUTA, D., et al., Measuring health-related quality of life in rheumatoid arthritis validity\ responsiveness and reliability of EUROQOL (eq-5d); British journal of rheumatology 1997; 36; 551-559, 1997; 9. Institutul Naional de Statistic , Buletin statistic lunar, 2008, p.107, www.insse.ro accesat martie, 2008; 10. KOBELT, G., EBERHARDT, K., JONSSON, L., JONSON, B., Economic consequences of the progression of rheumatoid arthritis in Sweden; Arthritis & Rheumatism vol. 42, no. 2, pp. 347356., February 1999; 11. KOBELT, G., LINDGREN, P., LINDROTH, Y., et al., Modelling the effect of function and disease activity on costs and quality of life in rheumatoid arthritis; Rheumatology 2005; 1 of 7, 2005; 12. NICE technnology appraisal guidence (130) 2007 adalimumub, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthiritis, 2007; 13. NICE technnology appraisal of rituximab, 2006; 14. Norfolk arthritis register (NOAR) dept of Rheumatology, Norfolk & Norwich University hospital; 15. OMSP 416/428/2009, Normele de aplicare ale Contractului Cadru pentru anul 2009 privind condiiile acordrii asistenei medicale, 2009;

16. Ordin CNAS 221/2007 privind aprobarea protocolului de practic pentru prescrierea, monitorizarea i decontarea medicamentelor n cazul poliartritei reumatoide pentru persoanele asigurate n sistemul de asigurri sociale de sntate, 2007.

R ezultate privind raportul cost-eficacitate

Tocilizumab (RoActemra) utili-zat ca prim agent n secvena de tratament pentru pacienii cu PR cu rspuns inadecvat la terapiile cu DMARDs (DMARD-IR) genereaz ameliorarea i mbuntirea simpto-melor bolii, deci o mbuntire a ca-litii vieii pacienilor cu PR, i re-prezint o terapie cost-eficace com-parativ cu secvena standard de trata-ment. Eficacitatea secvenei standard de tratament (fr tocilizumab) este de 11,32 QALYs/pacient (CI: 11,24 - 11,40), comparativ cu secvena cu tocilizumab care genereaz 13,27 QALYs (CI: 13,17 - 13,37). Eficacitatea incremental este de 1,95 QALYs. Utiliznd n model date de costuri din Romnia, a rezultat un cost Total pe pacient pe ntreaga durat de via cu secvena standard de tratament (fr tocilizumab) de 310.229 lei (CI: 306.246 314.212), n timp ce costul total pe pacient pe ntreaga durat de via pentru secvena de tratament cu tocilizumab este de 425.060 lei (CI: 420.818 429.301). Costul total incremental este de 114.831 lei.

Raportul cost-eficacitate (ICER) este de 58.866 lei pe QALY ctigat (CI: 37.42880.303). Acest raport este comparabil, n mod favorabil, cu alte tratamente rambursate de ctre CNAS. Pentru testarea rezultatelor, n afara intervalelor de ncredere prezentate, s-a efectuat o analiz univariat a senzi-tivitii, mai nti prin modificarea eficacitii secvenei de tratament cu tocilizumab, prin scderea acesteia cu 10% i apoi prin modificarea ratei de discount a costurilor de la 6% la 3,5%. Aceasta are ca efect modificarea ICER la 65.406 lei/QALY i respectiv, la 73.008 lei/QALY ctigat.

Contribuii: Dr. Ancua I. a furnizat date clinice i a contribuit la revizia rezultatelor;

Ec. Baculea S. a dezvoltat conceptul stu-diului, a efectuat revizia de literatur, analiza datelor i prezentarea rezultate-lor, precum i elaborarea studiului;

Szkultecka D.M. a furnizat chestionarul de culegere a datelor i revizia rezultate-lor; Instrumentul de modelare a datelor a fost dezvoltat de THEMA Research Limited pentru F. Hoffman-La Roche.

1 Include costul de achiziie a medicamentelor conform CANAMED la 1 aprilie 2009, costul de administrare a medicamentelor i costul de monitorizare (teste de diagnostic i laborator necesare)

Tabel 3. Costul tratamentului pentru secvena fr tocilizumab versus secvena cu tocilizumab

Costuri tratament Secven tratament

fr tocilizumab (lei)

Secven tratament cu tocilizumab

(lei) Cost Direct 275.382 396.626

Cost total1 cu medicamentele 273.643 395.305 Cost cu spitalizarea (continu i de zi) 1.739 1.321

Cost Indirect 34.847 28.434 Cost cu reducerea capacitii de munc 34.847 28.434

Cost Total 310.229 425.060

Management n sntate 3/2009 MANAGEMENT FINANCIAR

12

Nr3-RO 10Nr3-RO 11Nr3-RO 12Nr3-RO 14