212609661 Formulari Gel Ibuprofen 5

1

Gel cu ibuprofen 5%

Dezvoltarea unui produs generic

Răducu Corina

Roman Alexandra

Sigartău Larisa

2

1. Produsul de referinţă

IBUPROFEN MK GEL, 50 mg/g

1.1. Compoziţia calitativă şi cantitativă:

100 g gel conţin ibuprofen 5 g

excipienţi: carbopol 980, trietanolamină, alcool etilic, p-hidroxibenzoat de metil, p-

hidroxibenzoat de n-propil, apă purificată.

1.2. Informații despre excipienți:

Carbomer (CARBOPOL)

Sinonime

Acrypol; Acritamer; acid poliacrilic; Carbopol; Pemulen; Tego Carbomer.

Denumire chimică și număr de registru CAS

Carbomer [9003-01-4]

Structură chimică

Carbomerul este alcătuit din unități repetitive de acid acrilic legate cu alil sucroză

alil pentaeritrol.

Figura 1 Structura chimică a monomerului (acid acrilic)

Acțiune: agent de creșterea vâscozității, agent de gelificare

Proprietăți fizico-chimice

Substanța este descrisă în Farmacopeea Britanică și Farmacopeea Europeană.

Aciditate/alcalinitate

3

pH=2,5-4,0 pentru o soluție 0.2% (m/v) apoasă

Densitate : 0,2g/cm3 (pudra), 0,4g/cm3 (granule)

Constanta de disociere: pKa=6,0±0,5

Punct de topire: Descompunerea are loc în 30 de minute la 260ºC

Umiditate: În mod normal până la 2% (m/m). Fiind o substanță higroscopică poate

absobii cantități suplimentare de apă, până la 8-10%. Umiditatea nu afectează însă

eficiență în procesul de gelificare, dar va face mai dificilă manipularea acestuia.

Dimensiunea particule: diametrul mediu al particulelor 0,2µm. În pulberea floculată

marimea medie este 2-7µm.

Solubilitate: în apă și glicerină, în alcool după neutralizare. Carbomerii nu se

dizolvă, se hidratează.

Vascozitate(dinamic): Prin dispersare în apă formează dispersii coloidale,

neutralizate duc la formarea de gel. Aceștia trebuie inițial dispersați în apă

amestecând continuu și apoi neutralizați cu o bază.

Stabilitate și condiții de păstrare

Carbomerii sunt stabili, higroscopici, pot fi încălziți la temperaturi sub 104ºC

timp de 2h fără a-și pierde proprietățile. Sub formă anhidră nu reprezintă un mediu

pentru dezvoltarea microorganismelor, în cazul unei dispersii apoase se vor

adauga conservanți compatibili ca clorocrezol, metilparaben-propilparaben,

tiomersal. Concentrații crescute de clorură de benzalconiu sau benzoat de sodiu

pot reduce vascozitatea dispersiei. Dispersia apoasă poate fi sterilizată prin

autoclavare sau radiații gama.

Expunerea la lumină va oxida compusul, scazând vascozitatea.

Condiții recomandate de pastrare : recipiente închise etanș, rezistente la

coroziune, ferit de umiditate de sticlă sau plastic.

Incompatibilități

Fenoli, polimeri cationici, acizi tari, concentrații mari de electroliți. Urme de

fier sau alte metale tranziționale pot cataliza degradarea dispersiei de polimer.

Precauții la manevrare

Particulele au efect iritant pe mucoasa oculară și tract respirator. Se vor folosii

mănuși, ochelari de protecție, mască.

4

Metilparaben (p-hidroxibenzoat de metil)

Sinonime:

Aseptoform M; CoSept M; E218; Nipagin M; Solbrol M;

Denumire chimică şi număr de registru CAS

p-hidroxibenzoatul de metil [99-76-3]

Structura chimică

Figura 2 Structura chimică metilparaben

Acţiune terapeutică: conservant antimicrobian

Proprietăţi fizice:

Solubilitate în apă: 1:400; 1:50 la 50ºC; 1:30 la 80ºC;

cristale incolore sau pulbere cristalină albă

Densitate: 1,352 g/cm³

Constanta de disociere: pKa=8,4 la 22ºC

Punct de topire: 125-128ºC

Stabilitate şi condiţii de păstrare

Soluţiile apoase de metilparaben cu pH cuprins între 3-6 pot fi sterilizate prin

autoclavare la 120ºC 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei în

timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizează mult mai rapid. A se păstra

în recipiente închise etanş, în loc uscat şi răcoros.

Incompatibilităţi: activitatea antimicrobiană este redusă în prezenţa

surfactanţilor neionici precum Tween 80, datorită formării de micelii. Totuşi s-a

demonstrat că propilenglicolul (10%) potenţează activitatea antimicrobiană în

5

prezenţa surfactanţilor neionici şi împiedică interacţiunea dintre metilparaben şi

Tween 80.

Alte incompatibilităţi: bentonita, trisilicatul de magneziu, talc, tragachanta, sorbitol,

atropină.

Precauţii la manevrare: iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabilă

manevrarea într-un mediu bine ventilat, cu echipament corespunzător.

Propilparaben (p-hidroxibenzoatul de propil)

Sinonime:

Aseptoform P; CoSept P; E216; Nipagin P; Tegosept P;


p-hidroxibenzoatul de propil [94-13-3]

Structura chimică

Figura 3 Structură chimică propilparaben

Acţiune terapeutică: conservant antimicrobian.


Pulbere cristalină albă, fără miros şi fără gust

Solubilitate ăn apă: 1:4350 la 15ºC ; 1:2500; 1:225 la 80ºC;

Punct de fierbere: 295 ºC


Constanta de disociere: 8,4 la 22 ºC


Soluţiile apoase de propilparaben cu pH cuprins între 3 şi 6 pot fi sterilizate

prin autoclavare la 120ºC 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei

6

în timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizează mult mai rapid. A se

păstra în recipiente închise etanş, în loc uscat şi răcoros.

Incompatibilităţi

Activitatea antimicrobiană este redusă în prezenţa surfactanţilor neionici

precum Tween 80, datorită formării de micelii.

Alte incompatibilităţi: silicatul de aluminiu şi magneziu, trisilicatul de magneziu.

Precauţii la manevrare

Iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabilă manevrarea într-un

mediu bine ventilat, cu echipament corespunzător.

Trietanolamina

Sinonime

TEA; Tealan; trihidroxitrietilamina; trolamina;


2,2´,2´´-Nitrilotrietanol [102-71-6]

Structura chimică

Figura 4 Structură trietanolamină

Acţiune terapeutică: agent alcalinizant, emulsificator


Este solubilă în apă la temperatura camerei

pH=10,5

Punct de fierbere: 335ºC



La contact cu aerul sau lumina se poate brunifica; se condiţionează în recipiente

închise etanş, opace, la loc uscat şi răcoros.

7

Incompatibilităţi

Acizi minerali, acizi graşi, cupru, clorura de tionil.


Iritant pe piele, ochi, mucoase; inhalarea vaporilor poate fi dăunătoare; la

încălzire formează compuşi nitroşi toxici; este inflamabilă.

Alcoolul etilic

Sinonime: etanol (96%)


etanol [64-17-5]

Acţiune terapeutică: conservant antimicrobian, dezinfectant, solvent


Solubil în apă (cu creştere de temperatură şi contracţie de volum)

Punct de fierbere: 78,15ºC


Soluţiile apoase de etanol pot fi sterilizate prin autoclavare sau filtrare; se

depozitează la loc răcoros.

Incompatibilităţi

Cu oxidanţi în mediu acid, colorare în brun în mediu bazic, recipiente din aluminiu.


Iritant pentru ochi şi mucoase; inflamabil.

Perioada de valabilitate: 2 ani.

Precauţii speciale pentru păstrare:

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un tub din Al a 25 g gel

Cutie cu un tub din Al a 45 g gel

8

2. Substanța medicamentoasă – Ibuprofen

Figura 5 Structură chimică ibuprofen

Ibuprofen, sau acidul (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propionic este un

antiinflamator nesteroidian (AINS) COX neselectiv, utilizat în ameliorarea durerilor

moderate şi a stărilor inflamatorii.

2.1. Sinteza ibuprofenului

9

2.2. Proprietăți farmacologice

Mecanismul de acţiune se bazează pe inhibiţia celor două izoforme ale

ciclooxigenazei (COX1 – enzima constitutivă, COX2 – enzima inductibilă)

responsabilă de biosinteza prostaglandinelor proinflamatorii PGD2, PGE2, PGF2α

şi PGI2, cu implicaţii directe în atenuarea inflamaţiei (efectul antiinflamator) şi în

reducerea febrei (efectul antipiretic). Pe lângă efectele benefice, apar ca şi reacţii

adverse hemoragii gastro-intestinale, ulceraţii, dar şi insuficienţă renală prin

stoparea biosintezei unor PG ce modulează activitatea plachetelor sangvine (TXA2

şi PGI2).

Prostaglandinele sunt molecule lipidice cu viaţă scurtă ce joacă un rol vital

în modularea unor funcţii fiziologice şi patologice responsabile de inflamaţie,

durere, secreţia acidă gastrică, agregarea plachetară şi activitatea renală

corespunzătoare. Ele rezultă din metabolismul acidului arahidonic sub acţiunea

ciclooxigenazelor, un acid gras polinesaturat eliberat din fosfolipidele membranare

via fosfolipaza A2 (Fig. 1).

În urma unor studii realizate în anii ’90 s-a descoperit că efectele terapeutice

se datorează inhibiţiei COX2, iar reacţiile adverse au fost corelate cu inhibarea

COX1, ceea ce a suscitat interesul oamenilor de ştiinţă în dezvoltarea unor noi

molecule COX2-selective.

2.3. Proprietăţi fizice

Punct de topire ºC Proprietăţi fizico-chimice/

Solubilitate/ pH-ul soluţiei apoase

U.V. max.

75-78 Pulbere cristalină albă sau cristale incolore cu miros

caracteristic -uşor solubil în acetonă, alcool, cloroform, eter

-foarte greu solubil în apă

3 maxime la 259 nm, 264nm, 273 nm înNaOH

0,1 mol/l

10

Figura 6 Conversia acidului arahidonic la prostaglandine

11

3. Propunere de proces tehnologic de preparare și 3 formule de

fabricație

Metodă pentru administrare percutanată a ibuprofen folosind un gel

hidroalcoolic. Produsul conține gel hidroalcoolic cu pH ajustat în intervalul 3,5 – 6

pentru tratamentul topic al durerii sau inflamației. Concentrația de alcool este

ajustată între 40 – 60% etanol sau alcool izopropilic. Se poate utiliza sau nu un alt

solvent, nevolatil până la 20% cu rol de umectant pentru a prevenii uscarea rapidă

a gelului. Ca agenți de gelificare se utilizează hidroxipropil celuloză sau acid

poliacrilic (carbopol). Pentru a ajustarea pH se utilizează o bază,

trietanolamină(trolamină), eficiența fiind semnificativ crescută în comparație cu alte

formulări cu pH 7 sau superior. Se completează cu apă la 100 de grame.

Substanță medicamentoasă se preferă sub formă de unic enantiomer, S-

ibuprofen.

Descriere detaliată :

Gelul este clar, semisolid, se poate etala pe piele, consistență gelatinoasă.

Gelul este pregătit din alcool și apă utilizând un agent de gelificare, hidroxipropil

celuloză(HCP) sau acid poliacriclic (CARBOPOL), propilenglicol este opțional, dar

se preferă utilizarea acestuia.

Ibuprofenul încorporat poate fi atât sub formă de amestec racemic, însă se

preferă enantiomerul pur S, acestă prezentând o mai bună activitatea analgezică și

antiinflamatoare la aplicarea topică.

Formulele pentru gelul hidroalcoolic :

Ingredient % din masă

Ibuprofen 5%

Propilenglicol 0-20%

Etanol ( 95%) 40-60%

12

Hidroxipropil

celuloză (HPC)

2,5%

sau acid poliacrilic

(CARBOPOL)

4,0%

Apă q.s. 100

Bază (Trolamină) până la pH 3,5-6

Propilenglicolul, deși este opțional, acesta îmbunătățește capacitatea de

întindere, aspectul estetic al gelului și acționează ca un umectant. Nu este însă un

ingredient esențial, lipsa lui nu influențează cedarea substanței medicamentoase

din forma farmaceutică. Se preferă deci utilizarea acestuia în sau unii substituenți

ca esterii propilenglicolului sau glicerină.

Cantitatea de etanol va fi aleasă între 40-60%, suficientă pentru a solubiliza

cantitatea aleasă de ibuprofen. Gelifianții aleși CARBOPOL sau hidroxipropil

celuloza (HPC). În cazul în care aceștia sunt in exces capacitatea de întindere va fi

compromisă. Se preferă 2,5% pentru hidroxipropilceluloză și 4,0% acid poliacrilic.

Gelul se comportă ca un solid în lipsa aplicării unei forțe, dar este etalat cu

ușurință.

Viteza de cedare a substanței medicamentoase este dependentă de pH,

pH-ul optim pentru gelul hidroalcoolic este 3,5 – 6, preferabil 4,7 – 5,7. Agenții de

gelificare utilizați scad pH, pentru menținerea acestuia în intervalul stabilit se

adaugă o bază, trietanolamină sau altele.

Datorită conținutului ridicat de apă, pentru a impiedica dezvoltarea

microorganimelor se adaugă conservanți, compatibili cu agenții de gelificare, se

preferă un amestec de metilparaben si propilparaben.

Informații detaliate despre excipenți:

Carbomer (CARBOPOL)

Sinonime

Acrypol; Acritamer; acid poliacrilic; Carbopol; Pemulen; Tego Carbomer.

13


Carbomer [9003-01-4]

Structură chimică

Carbomerul este alcătuit din unități repetitive de acid acrilic legate cu alil sucroză

alil pentaeritrol.

Figura 7 Structura chimică a monomerului (acid acrilic)



Substanța este descrisă în Farmacopeea Britanică și Farmacopeea Europeană.

Aciditate/alcalinitate

pH=2,5-4,0 pentru o soluție 0.2% (m/v) apoasă

Densitate : 0,2g/cm3 (pudra), 0,4g/cm3 (granule)

Constanta de disociere: pKa=6,0±0,5

Punct de topire: Descompunerea are loc în 30 de minute la 260ºC

Umiditate: În mod normal până la 2% (m/m). Fiind o substanță higroscopică poate

absobii cantități suplimentare de apă, până la 8-10%. Umiditatea nu afectează însă

eficiență în procesul de gelificare, dar va face mai dificilă manipularea acestuia.

Dimensiunea particule: diametrul mediu al particulelor 0,2µm. În pulberea floculată

marimea medie este 2-7µm.

Solubilitate: în apă și glicerină, în alcool după neutralizare. Carbomerii nu se

dizolvă, se hidratează.

Vascozitate(dinamic): Prin dispersare în apă formează dispersii coloidale,

neutralizate duc la formarea de gel. Aceștia trebuie inițial dispersați în apă

amestecând continuu și apoi neutralizați cu o bază.


14

(1)

Carbomerii sunt stabili, higroscopici, pot fi încălziți la temperaturi sub 104ºC

timp de 2h fără a-și pierde proprietățile. Sub formă anhidră nu reprezintă un mediu

pentru dezvoltarea microorganismelor, în cazul unei dispersii apoase se vor

adauga conservanți compatibili ca clorocrezol, metilparaben-propilparaben,

tiomersal. Concentrații crescute de clorură de benzalconiu sau benzoat de sodiu

pot reduce vascozitatea dispersiei. Dispersia apoasă poate fi sterilizată prin

autoclavare sau radiații gama.

Expunerea la lumină va oxida compusul, scazând vascozitatea.

Condiții recomandate de pastrare : recipiente închise etanș, rezistente la

coroziune, ferit de umiditate de sticlă sau plastic.

Incompatibilități

Fenoli, polimeri cationici, acizi tari, concentrații mari de electroliți. Urme de

fier sau alte metale tranziționale pot cataliza degradarea dispersiei de polimer.


Particulele au efect iritant pe mucoasa oculară și tract respirator. Se vor folosii

mănuși, ochelari de protecție, mască.

Hidroxipropilceluloză (HPC)

Sinonime

Celuloză, hidroxipropil eter, E463, hidroxipropilceluloză, hiproloză, Klucel, Nisso

HPC.


Celuloză, 2-hidroxipropil eter [9004-64-2]

Structură chimică

15

Figura 8 Structura chimică a monomerului (hidroxipropilceluloză)



Aciditate/ alcalinitate: pH=5.0-8.5 pentru soluție 1% (m/m)

Densitate: aprox. 0,5g/cm3

Tensiune interfacială : 12,5 mN/m pentru soluție 0,1%(m/m)

Punct de topire: Se înmoaie la 130ºC; carbonizare la 260-275ºC

Umiditate: Absoarbe apa din atmosferă, umiditate normală la 25 ºC este între 4-

12% în funcție de umiditatea din mediu.

Dimensiunea particulelor: În funție de sortimentul ales între 150µ-840µ

Indice de refracție a soluției apoase: =1,3353 pentru soluția apoasă 2% (m/v)

Solubilitate: solubil în apă, metanol, propilenglicol,etanol, propan-2-ol,diclorometan.

Insolubil în hidrocarburi alifatice și aromatice, tetraclorură de carbon, distilate de

petrol, glicerină, ulei.

În apă, la temperaturi sub 38ºC formează o soluții coloidale, în apă fierbinte

este insolubilă și precipită.


Pulbere uscată este higroscopica. Soluția apoasă este stabilă în intervalul

de pH 6-8. La pH acid are loc hidroliza acidă și scăderea vâscozității, la pH

puternic bazic este catalizată oxidarea și degradarea polimerului deasemenea cu

scăderea vascozității. Vâscozitatea va scădea și la creșterea temperaturii, dar este

un proces reversibil.

Soluția apoasă este susceptibilă contaminării cu microbi, unele enzime

microbiene degradând hidroxipropilceluloza cu scăderea vascozițății. Se vor

adauga conservanți antimicrobieni.

16

Lumina UV degradează substanța, scăzând vascozitatea soluției apoase.

Soluțiile apoase se vor păstra la pH 6-8, protejate de lumină, căldură și

microorganisme. Pulberea va fi păstrată în recipiente bine închise la loc uscat și

răcoros.

Incompatibilități

Soluțiile de hidroxipropilceluloză sunt incompatibile cu derivații fenolici,

polimeri anionici. Nu este stabilă în prezența unor cantități mari de alte substanțe

dizolvate. S


Pulberea este iritantă pe mucoasa oculară, se vor utiliza ochelari de

protecție.

Propilenglicol

Sinonime

1,2-dihidroxipropan, E1520, 2-hidroxipropanol, metiletilenglicol, metilglicol, propan-

1,2-diol


1,2-Propandiol [57-55-6]

Structura chimică

Figura 9 Structură chimică propilenglicol



Densitate: 1.038g/cm3 la 20ºC

Indice de refracție: =1,4324

17

Unghi de rotație specific al luminii:

=-15º.forma R

=+15,8º.forma S

Solubilitate: miscibil cu acetonă, chloroform, etanol(95%), glicerină, apă. Nu e

miscibil cu uleiurile.


Stabil la temperaturi joase în recipient bine închise, la temperature crescute

are tendința de a se oxide. Stabilitate este crescută în amestec cu alcool 95%,

glicerină, apă. Soluțiile apoase pot fi sterilizate prin autoclavare.

Se va păstra în recipient bine închise, protejate de lumină, la loc răcoros și

uscat.

Incompatibilități

Incompatibil cu agenți oxidanți ca permangantul de potasiu.


În spații bine ventilate, se recomandă protecția ochilor. În Marea Britanie există

limită cu privirea la expunea în timpul muncii la propilenglicol.

Metilparaben (p-hidroxibenzoat de metil)

Sinonime:

Aseptoform M; CoSept M; E218; Nipagin M; Solbrol M;


p-hidroxibenzoatul de metil [99-76-3]

Structura chimică

Figura 10 Structura chimică metilparaben

Acţiune terapeutică: conservant antimicrobian

18


Solubilitate în apă: 1:400; 1:50 la 50ºC; 1:30 la 80ºC;

cristale incolore sau pulbere cristalină albă


Constanta de disociere: pKa=8,4 la 22ºC



Soluţiile apoase de metilparaben cu pH cuprins între 3-6 pot fi sterilizate prin

autoclavare la 120ºC 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei în

timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizează mult mai rapid. A se păstra

în recipiente închise etanş, în loc uscat şi răcoros.

Incompatibilităţi: activitatea antimicrobiană este redusă în prezenţa

surfactanţilor neionici precum Tween 80, datorită formării de micelii. Totuşi s-a

demonstrat că propilenglicolul (10%) potenţează activitatea antimicrobiană în

prezenţa surfactanţilor neionici şi împiedică interacţiunea dintre metilparaben şi

Tween 80.

Alte incompatibilităţi: bentonita, trisilicatul de magneziu, talc, tragachanta, sorbitol,

atropină.

Precauţii la manevrare: iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabilă

manevrarea într-un mediu bine ventilat, cu echipament corespunzător.

Propilparaben (p-hidroxibenzoatul de propil)

Sinonime:

Aseptoform P; CoSept P; E216; Nipagin P; Tegosept P;


p-hidroxibenzoatul de propil [94-13-3]

Structura chimică

19

Figura 11 Structură chimică propilparaben

Acţiune terapeutică: conservant antimicrobian.


Pulbere cristalină albă, fără miros şi fără gust

Solubilitate ăn apă: 1:4350 la 15ºC ; 1:2500; 1:225 la 80ºC;

Punct de fierbere: 295 ºC


Constanta de disociere: 8,4 la 22 ºC


Soluţiile apoase de propilparaben cu pH cuprins între 3 şi 6 pot fi sterilizate

prin autoclavare la 120ºC 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei

în timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizează mult mai rapid. A se

păstra în recipiente închise etanş, în loc uscat şi răcoros.

Incompatibilităţi

Activitatea antimicrobiană este redusă în prezenţa surfactanţilor neionici

precum Tween 80, datorită formării de micelii.

Alte incompatibilităţi: silicatul de aluminiu şi magneziu, trisilicatul de magneziu.


Iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabilă manevrarea într-un

mediu bine ventilat, cu echipament corespunzător.

Trietanolamina

Sinonime

TEA; Tealan; trihidroxitrietilamina; trolamina;


20

2,2´,2´´-Nitrilotrietanol [102-71-6]

Structura chimică

Figura 12 Structură trietanolamină

Acţiune terapeutică: agent alcalinizant, emulsificator


Este solubilă în apă la temperatura camerei

pH=10,5




La contact cu aerul sau lumina se poate brunifica; se condiţionează în recipiente

închise etanş, opace, la loc uscat şi răcoros.

Incompatibilităţi

Acizi minerali, acizi graşi, cupru, clorura de tionil.


Iritant pe piele, ochi, mucoase; inhalarea vaporilor poate fi dăunătoare; la

încălzire formează compuşi nitroşi toxici; este inflamabilă.

Alcoolul etilic

Sinonime: etanol (96%)


etanol [64-17-5]

Acţiune terapeutică: conservant antimicrobian, dezinfectant, solvent


Solubil în apă (cu creştere de temperatură şi contracţie de volum)

Punct de fierbere: 78,15ºC

21


Soluţiile apoase de etanol pot fi sterilizate prin autoclavare sau filtrare; se

depozitează la loc răcoros.

Incompatibilităţi

Cu oxidanţi în mediu acid, colorare în brun în mediu bazic, recipiente din aluminiu.


Iritant pentru ochi şi mucoase; inflamabil.

Formula 1

Ingredient g/100 g

Ibuprofen 5,00

Alcool 40,00

Metilparaben 0,10

Propilparaben 0,10

Propilenglicol 10,00

Hidroxipropilceluloză

(HPC)

2,50

Trietanolamină 0,25

Apă q.s.100

Formula 2

Ingredient g/100 g

Ibuprofen 5,00

Alcool 40,00

Metilparaben 0,10

Propilparaben 0,10

Hidroxipropilceluloza

(HPC)

2,50

Trietanolamină 0,25

Apă q.s.100

22

Formula 3

Ingredient g/100 g

Ibuprofen 5,0

Alcool 40,0

Metilparaben 0,1

Propilparaben 0,1

Propilenglicol 10,0

Carbopol 4,0

Trietanolamină 2,0

Apă q.s.100

Metoda de preparare

1. Se dizolvă ibuprofenul în alcool într-un vas din oțel inoxidabil agitând

ușor amestestecul.

2. Se adaugă în soluției propilenglicolul, amestecul de conservanți

metilparaben, propilparaben.

3. Se adaugă apă și trietanolamina continuând amestecarea.

4. Se adaugă agentul de gelificare hidroxipropilceluloza sau carbopol și se

continuă amestecarea până la formarea unui gel clar.

4. Propunere parametrii critici de calitate ai produsului finit și

parametrii critici ai procesului tehnologic și metode de evaluare/

monitorizare care vor fi folosite la evaluarea produsului

23

4.1. Parametrii critici ai produsului finit

Principalii factori care influenteaza stabilitatea fizici-chimica a gelurilor in

timp

-Temperatura de depozitare

-Lumina,oxigenul

-Ionii metalici

Sub influenta acestor factori , in gel se pot produce modificari privind:

-Aspectul,omogenitatea

-Proprietatile reologice

-Aparitia procesului de sinereza

4.2. Parametrii critici ai procesului de fabricare

Materii prime. Unele materii prime prezinta particularitati se stocare , sunt

sensibile la temperatura, se pot topi partial, iar dupa solidificare nu formeaza un

amestec omogen. De aceea trebuuie omogenizate inainte de a fi prelevate si

cantarite.

Durata si viteza de agitare a amestecului. Dependent de dispozitivul de

agitare folosit se va incorpora o cantitate mare de aer cu destula usurinta . Pentru

a evita includerea aerului se lucreaza in tancuri de amestecare sub vid si/sau prin

dezaerare ulterioara.

Viteza de introducere a unei a unei faze in alta

Cinetica de racire

4.3. Controlul calitatii produsului realizat

4.3.1. Determinarea aspectului/omogenitatii(conform FR X)

24

Mod de lucru: Unguentul intins in strat subtire pe o lama de sticla si examinat

cu lupa trebuie sa prezinte picaturi sau aglomerari de paricule.

Rezultate : se apreciaza daca unguentelepreparate sunt omogene sau nu.

4.3.2. Determinarea masei totale pe recipient(conform FR X)

Mod de lucru: Se determina prin cantarirea individuala a continutului din zece

recipiente. Fata de masa declarata pe recipient se admit abaterile procentuale

prevazute in tabelul:

Masa declarata pe recipient Abaterea admisa

pana la 10g

10g pana la 25 g

25g pana la 50 g

50g si mai mult de 50g

±10%

±5%

±3%

±2%

4.3.3. Determinarea pH-ului

Se determina potentiometric. Trebuie sa fie cuprins 4,5 si 8,5.

4.3.4. Controlul consistentei-Metoda penetrometrica

Principiul acestei metode consta in patrunderea unor corpuri cu diverse forme

in masa unguentului de studiat si determinarea adancimii de patrundere.

Metoda: Se foloseste penetrometrul cu con. Acest tip de penetrometru este

constituit dintr-o tija metalica pozitionata vertical, ce este prevazuta la capatul

inferior cu un con de penetrare. Tija poate glisa in interiorul unui suport metalic, pe

care este marcata o scala gradata, ce permite determinarea deplasarii tijei.

Mod de lucru:40 g gel se introduc in pahare berzelius de 50 ml cu diametrul de

40 nm si inaltimea de 70 mm. Se netezeste suprafata produsului si se lasa in

repaus 10 minute la 20ºC. Se fixeaza conul penetrometrului la nivelul suprafatei

gelului si perpendicular pe acesta. Se fixeaza linia marcata pe tija conului la

25

punctul zero al scalei. Se deblocheaza tija si conul va incepe sa patrunda in gel. La

intervale de 10 secunde in primul minut, de 20 secunde in minutul al doilea si 30

secunde in urmatoarele minute se masoara adancimea penetrarii. Citirea se

opreste in momentul in care timp de 3 minute conul nu a mai patruns in unguent.

Rezultate : Se traseaza curbele penetrometrice , inscriind pe ordonata valorile

adancimii de penetrare, iar pe abscisa timpul. Se vor compara rezultatele penrtru

cele 3 formulari.

4.3.5. Determinarea capacitatii de intindere –Metoda extensiometrica

Extensiometrul este format din doua placi de sticla de forma patrata,

suprapuse.

Sub placa inferioara se gaseste hartie milimetrica, avand trasate doua drepte

perpendiculare ce se intretaie in centrul placii unde este desenat un cerc cu

diametrul de aproximativ un cm.

Mod de lucru: 1g de substanta se aseaza pe placa inferioara in dreptul cercului

central. Se suprapune placa superioara si la intervale de 1 minut se adauga

greutati de 50g sau 100g. Se citesc de fiecare data diametrele cercurilor formate.

In cazul in care se vor forma elipse, se vor citi ambele diametre si li se va face

media. Se calculeaza apoi suprafetele cercurilor.

Rezultate: Se traseaza curbele extensiometrice, inscriind pe ordonata valorile

suparfetelor de gel mm2, iar pe abscisa greutatile de incarcare corespunzatoare.

Se vor compara rezultatele pentru cele trei geluri.

4.3.6. Caracterizarea reologica-vascozitate de structura

Se realizeaza cu ajutorul vascozimetrului Brookfield.

4.3.7. Capacitatea de adeziune pe tegumente/mucoase

26

Se efectueaza prin masurarea rezistentei unguentului la intindere. Rezistenta la

intindere ,cat si posibilitatea de ungere la aplicarea pe tegumnte sau mucoase se

determina prin masurarea greutatii necesare pentru a desface doua suprafete una

de alta, intre care este interpusa o cantitate de gel.

Mode de lucru: intre cele doua placi se plaseaza1g unguent astfel incat

unguentul sa se intinda uniform, fara bule de aer: dupa 5 minute de repaus se

provoaca desliprea placii superioare incarcand-o cu o greutate de 50-100g . timpul

necesar la dezlipirea celor doua placi serveste ca masuratoare a rezistentei la

ungere.

4.3.8. Testul de dizolvare (cedare in vitro)

Ofera informatii privind conditiile de cedare a substantelor medicamentoase

dintr-un excipient sau gel. Principalele tehnici de studiu constau in

determinarea cantitatii de substanta medicamentoasa eliberata de mediul

donator in mediul acceptor . Metodele de stiu ale cercetarii substantelor

medicamentoase in vitro sunt numeroase dar ele se diferentiaza esential prin

fapltul ca cele doua medii donor-receptor sunt sau nu separate printr-o

membrana semipermeabile.

27

5. Bibliografie

1. Iuliana Popovici,Dumitru Lupuleasa; Tehnologie Farmaceutica Volum 2.

Editura Polirom 2008 pag777-791

2. Sorin Leucuta,Marcela Achim, Alina Porfire,Ioan Tomuta, Rares Ivanov:

Tehnologie farmaceutica industriala-Procedee de laborator. Editia a 2-a,

Editura Medicala Universitara "Iuliu Hatieganu" Cluj-Napoca 2010 pag 59-

73

3. Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quin. Handbook of

Pharmaceutical Excipientsm 6th edition, Pharmaceutical Press, 2009.

4. Wisniewski S, Gemborys M. Method for percutaneous delivery of

ibuprofen using a hydroalcoholic gel. 1992.

5. ***. European Pharcopoeia 6

6. Delgado JN, Remers WA. Textbook of Organic Medicinal and

Pharmaceutical chemistry. Tenth Edition ed 1998.

212609661 Formulari Gel Ibuprofen 5

Documents

Transcript of 212609661 Formulari Gel Ibuprofen 5