20 Piridin ISO 2

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică

09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 1 / 19

Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTICĂ ŞI TOXICOLOGICĂ

Substanţele medicamentoase, derivaţi ai piridinei şi piperazinei

Indicaţii metodice pentru studenţii anului IV

CHIŞINĂU 2011


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 2 / 19

INTRODUCERE

Derivaţii piridinei atât cei de origine naturală cît şi de sinteză sînt întrebuinţăte în medicină ca remedii cu acţiune antituberculoasă, vasodilatatoare şi ca vitamine.

Scopul: A determina calitatea preparatelor medicamentoase derivaţi ai piridinei şi piperazinei în corespundere cu structura lor chimică, care le determină metodele de obţinere, prevederile de calitate şi condiţiile de conservare.

Scopuri determinate1. Pe baza consultării literaturii şi documentaţiei analitice de normare (DAN) de a însuşi

analiza substanţelor medicamentoase din acestă grupă prin aprecierea compartivă a proprietăţilor fizice, fizico-chimice şi chimice.

2. De a deprinde aprecierea calităţii substanţelor mrdicamentoase din această grupă în corespundere cu prevederile DAN.

Planul studierii temeiPentru studierea temei se acordă 2 lucrări de laborator.

Conţinutul lucrării Pregătirea teoretică pentru îndeplinirea scopurilor determinare. Lucrul practic al studenţilor. Totalizare recapitulativă.

MATERIAL INFORMATIV

Piridina se referă la heterociclurile hexagonale cu un heteroatom de azot:

piridina

Piridina posedă proprietăţi bazice, deoarece este bază azotoasă.Nucleul de piridină este la fel de stabil la oxidare ca şi nucleul de benzen. La oxidare

omologilor metilpiridinei se obţin acizii piridincarboxilici corespunzători:

-picolină -picolină -picolină

аcidul piridin- аcidul piridin- аcidul piridin- carboxilic carboxilic carboxilic (acidul picolinic) (acidul nicotinic) (acidul izonicotinic)


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 3 / 19

La reducerea catalitică are loc hidrogenizarea şi în rezultat se obţine piperidina, o bază azotoasă mai puternică decât piridina:

piperidina

Piridina este o substanţă destul de toxică, deaceea nu se utilizează în practica medicală. Toxicitatea piridinei scade la introducerea în molecula sa grupei carboxilice.

Derivaţii de piridină se utilizează în medicină ca remedii antituberculoase şi ca vitamine.

Substanţele medicamentoase, derivaţi ai piridinei pot fi clasificate în următoarele grupe:- derivaţi ai acidului piridin-3-carboxilic (Tabela 1)- derivaţi ai acidului piridin-4- carboxilic (Tabela 2)- derivaţi ai piridinmetanolului (Tabela 3)- derivaţi ai 1,4-dihidropiridinei (Tabela 4)- derivaţi ai piperidinei (Tabela 5)- derivaţi ai piperazinei (Tabela 6)

Tabela 1

Substanţele medicamentoase derivaţi ai acidului piridn-3-carboxilic

Denumirea latină, română şi chimică.

Formula de structurăDescriere şi solubilitate

Acidum nicotinicum Acid nicotinic

acidul piridin-3-carboxilic

Pulbere cristalină albă, fără miros cu gust slab. Мr = 123,11

NicоtinamidumNicоtinamida

amida acidului nicotinic

Pulbere microcristalină albă cu miros slab, gust amar. Uşor solubilă în apă. Мr = 122,13

Nicethamidum (Diaethylamidum acidi nicotinici) Nicetamida (Dietilamidaacidului nicotinic)

Dietilamida acidului nicotinic

Lichid uleios incolor sau gălbui cu miros slab specific. Мr = 178,24


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 4 / 19

Tabela 2Substanţele medicamentoase derivaţi ai acidului piridin-4- carboxilic



IsoniazidumIzoniazidă

hidrazida acidului izonicotinic

Pulbere albă cristalină. Uşor solubilă în apă, insolubilă în eter. Мr = 137,14

PhthivazidumFtivazidă

monohidratul 3-metoxi-4-hidroxi benzilidenhidrazida acidului izonicotinic

Pulbere microcristalină galben-pală sau galbenă cu miros slab de vanilină. Foarte puţin solubilă în apă, uşor solubilă în soluţii de acizi şi baze cu intensificarea coloraţiei Мr = 289,29 Мr = 271,28 (anhidru)

Tabela 3Substanţele medicamentoase derivaţi ai oximetilpiridinei



Pyridoxini hydrochloridum Clorhidrat de piridoxină

clorhidrat de 2-metil -3-hidroxi-4,5-di-(hidroximetil)-piridină

Pulbere microcristalină fără miros, cu gust amar-acru. Uşor solubilă în apă, greu – în solvenţi organici. Мr = 205,64

PyridoxalphosphatumPiridoxalfosfat

5-(2-metil-3-hidroxi-4-formil-)piridinmetilfosfat, monohidrat

Pulbere cristalină galben-pală instabilă la lumină. Puţin solubilă în apă, practic insolubilă în alcool. Мr =


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 5 / 19

Pyritinoli dihydrochloridumDiclorhidrat de piritinol (Pyriditolum)

diclorhidrat de bis-(2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-5-metilpiridil)-disulfură

Pulbere cristalină albă sau cu nuanţă galbenă, fără miros, cu gust acru-amar Uşor solubilă în apă, puţin solubilă în alcool. Мr =

Tabela 4

Substanţele medicamentoase derivaţi de piridin-1,4-dihidropiridină



NifedipinumNifedipină

diesterul metilic al acidului 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridindincarboxilic

Pulbere galbenă, fără miros. Foarte fotosensibilă, mai ales soluţiile. Solubilă în acetonă şi cloroform, uşor solubilă în etanol şi metanol, practic insolubilă în apă.

AmlodipinumAmlodipină

benzensulfonatul diesterului 3-etilic,5-metilic al acidului (±)-2-[(aminoetoxi)-metil]-4-(orto-clorfenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5- piridindincarboxilic

Pulbere cristalină albă puţin solubilă în apă, treptat solubil în etanol.Мr =

Tabela 5Substanţele medicamentoase derivaţi ai piperidinei


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 6 / 19



TrihexyphenidilumTrihexifenidil (Ciclodol)

clorhidrat de 3-piperidin-1-fenil-1-ciclohexilpropanol

Pulbere microcristalină, albă, fără miros. T.p. t 249,50C.Clorhidrat de trihexifenidil e puţin solubil în apă, solubil în metanol, cloroform şi practic insolubil în eter.

KetotifenumKetotifen

Fumarat de 4,9-dehidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden)-10H-benzo[4,5]ciclopenta[1,2b]tiofen-10-on

Fumaratul de ketotifen este o pulbere cristalină albă ori albă cu o nuanţă gălbuie. Fără miros, foarte higroscopică, insolubilă în apă, solubilă în etanol şi metanol, foarte puţin solubilă în cloroform. T.p.t 184-2000C.

Tabela 6Substanţele medicamentoase derivaţi ai piperazinei



CinnarizinumCinarizină (Stugeron)

trans-1-cinamil-4-difenil-metil-piperazină ori N-benzhidril-N-trans-cinamil-piperazină

Pulbere microcristalină, albă, fără miros. T.p.t 249,90C. Clorhidratul de trihexifenidil e puţin solubil în apă, greu în etanol, solubil în cloroform şi insolubil în eter.

Proprietăţile fizice


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 7 / 19

După aspectul exterior preparatele medicamentoase, derivaţi ai piridinei sunt pulberi cristaline albe uneori cu nuanţă gălbuie, fără miros. Nifedipina şi ftivazida sunt de culoare galbenă pronunţată, iar dietilamida acidului nicotinic este lichid, care se amestecă în orice raport cu apa, etanolul, eterul, cloroformul.

Majoritatea preparatelor sunt solubile în apă şi în solvenţi organici speciali. Toate preparatele acestei grupe posedă interval de absorbţie în spectrele UV şi IR, ceea ce se aplică în analiza chimico-farmaceutică. În acest scop pot fi aplicate şi alte metode fizico-chimice: CSS, CGL, HPLC etc.

Identitatea soluţiei apoase a clorhidratului de piridoxină se stabileşte după fluoriscenţa albastră în lumina ultravioletă.

Tabela 7Condiţiile determinării spectrofotometrice pentru unii derivaţi ai piridinei

Preparatul Solventul nmNicotinamida Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l 261 438

Acid nicotinicApă 262 309,7

Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l 260 246,9

Piridoxal fosfatSol. tampon fosfat

pH 7,0388330

201-

Clorhidrat de piridoxină Apă 292 312,93Izoniazida Sol. acid clorhidric 0,01 mol/l 266 -Ftivazid Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l 267 -

Nifedipina Etanol237340

-

Benzensulfonat de amlodipină

Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l în metanol

360 -

Clorhidrat de trihexifenidil

EtanolSol. acid clorhidric 0,01 mol/l

257251

-

Ketotifen Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l 300 -

Cinarizină

Sol. cinarizină 0,001 % în etanol

229253

-

Sol. cinarizină 0,001 % în etanol

283293

-

Cloroform 254 -

Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l206226254

-

Proprietăţile chimiceProprietăţile chimice ale preparatelor medicamentoase derivaţi ai piridinei se datorează

ciclului piridinic în baza căruia se efectuează reacţiile de grupă şi corespunzător grupărilor funcţionale în bază cărora se efectuează reacţiile specifice.

Reacţia de descompunere. La încălzirea preparatului cu carbonat de sodiu se formează piridină, care se determină după miros specific:


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 8 / 19

acid nicotinic piridina

nicotinamida

Reacţia de formare a aldehidei glutaconice (reacţia Ţinc). Derivaţii piridinei cu poziţiile libere şi formează compuşi coloraţi în mediul bazic cu soluţie alcoolică de 2,4-dinitroclorbenzen. În mediul bazic are loc formarea sării nestabile de piridiniu, care după deschiderea ciclului se transformă în aldehidă glutaconică (compuşi polimetinici) - coloraţi în culoare cafenie şi roşie (cu diferite nuanţe). Aldehida glutaconică există în două forme tautomere. Sarea de sodiu aldehidei glutaconice (forma enolă) are culoare galbenă:

clorură de 2,4-dinitrofenil piridiniu hidroxid de 2,4-dinitrofenilpiridiniu

forma carbinolă derivaţi de aldehidă glutaconică de culoare galbenă, roşie-

portocalie ori cafenie

2,4-dinitroanilină forma tautomeră a aldehidei glutaconice (culoare galbenă)

Aldehida glutaconică cu aminele aromatice (anilina, procaina, sulfacetamida de sodiu) formează colorant polimetilic – bazele Şiff, colorate în galben, portocaliu ori roşu:


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 9 / 19

bazele Şiff

Substituenţii în ciclul piridinic accelerează viteza reacţiei şi intensifică culoarea produsului reacţiei.

Reacţiile selectiveReacţii cu caracter acido-bazic. Preparatele medicamentoase, derivaţi ai piridinei de

obicei posedă caracter amfoter (acidul nicotinic, ftivazida, clorhidratul de piridoxină etc.), determinate de grupările funcţionale din moleculă. Proprietăţile bazice sunt determinate de azotul terţiar al piridinei, iar proprietăţile acide – de hidrogenul labil din grupa carboxilică şi hidroxilul fenolic. La preparatele, derivaţi de acid nicotinic şi izonicotinic predomină proprietăţi bazice, deoarece hidrogenul din grupa carboxilă este substituit de radicali ce conţin azot.

Proprietăţile acido-bazice stau la baza identificării preparatelor din această grupă. De exemplu: acidul nicotinic datorită proprietăţilor acide formează săruri colorate insolubile cu ionii de metale grele. Aşa, cu ionii de cupru (II) – precipitat de culoare albastră (nicotinat de cupru):

Notă: Această reacţie poate fi efectuată în câteva variante:- Se poate de interacţionat direct cu acid nicotinic, deoarece el este dizolvat în apă

fierbinte;- Acidul nicotinic preventiv se poate de transformat în formă ionică prin dizolvare în

soluţie de alcali. E necesar de stabilit reacţia mediului după adăugarea soluţiei de alcali. Ea trebuie să fie neutră pentru a evita formarea hidroxidului de cupru.

- Această reacţie este mai convenabil de îndeplinit interacţionând soluţia de acid nicotinic cu acetat de cupru. Prin înlocuirea acetatului de cupru cu sulfat de cupru, reacţia devine mai puţin sensibilă în vederea dizolvării parţiale a precipitatului în acidul sulfuric format.

Dacă reacţia cu sulfatul de cupru (II) se efectuează în prezenţa tiocianurii de amoniu, se obţine un compus complex colorat în verde:

Ftivazida, posedând proprietăţi amfotere, se dizolvă atât în soluţiile hidroxizilor (datorită prezenţei în moleculă a hidroxilului fenolic), cât şi în acizi (datorită atomului de azot terţiar). În acest caz se formează fenoxizi şi săruri, care au coloraţie diferită, datorită prezenţei legăturilor duble conjugate şi stării de ionizare a sărurilor.


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 10 / 19

Soluţia alcoolică de ftivazidă la adăugarea soluţiei bazice capătă culoare jalben-portocalie. Apoi la adăugarea treptată a soluţiei de acid clorhidric mai întâi se observă dispariţia iar apoi intensificarea culorii până la galben- portocaliu (formarea sării quaternare cu atomul de azot din ciclul piridinic):

Hidroxilul fenolic al clorhidratului de piridoxină determină reacţia de formare a complexului cu FeCl3 (III) de culoare roşie, care dispare la adăugarea acidului clorhidric diluat.

Reacţiile cu caracter oxido-reducător sunt caracteristice pentru izoniazidă şi ftivazidă, care fiind derivaţi de hidrazină posedă proprietăţi reducătoare.

La interacţiunea izoniazidei cu soluţie amoniacală de nitrat de argint apare precipitat galben, iar încălzire pe pereţii se precipită argintul sub formă de „oglindă de argint”.

Notă: În mediul acid izoniazida nu reacţionează cu nitratul de argint, dar în mediul neutru reacţia decurge foarte lent.

Identitatea izoniazidei poate fi determinată prin reacţia caracteristică cu sol. sulfat de cupru (II). Mai întâi se formează sarea de cupru a izoniazidei (culoare albastră) ulterior prin încălzire are loc hidroliza şi oxidarea hidrazidei până la azot (eliminarea bulelor de gaz-azot) şi reducerea ionului de Cu2+ până la Cu (I) - oxid de culoare galbenă:

La încălzirea soluţiei de ftivazidă cu soluţie de acid clorhidric diluat are loc hidroliza în rezultatul căreia se formează hidrazina, ce caracterizează proprietăţile reducătoare (chimismul reacţiei cu iod - vezi metoda de dozare).

Reacţiile descompunerii hidrolitice a preparatelor sunt caracteristice pentru derivaţii acidului nicotinic, ce conţin gruparea amidă, la încălzirea în soluţiile hidroxizilor alcalini. De


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 11 / 19

exemplu, nicotinamida se descompune prin formarea amoniacului, care poate fi determinat după miros ori după înălbăstrirea hârtiei roşii umede de turnesol:

Dietilamida acidului nicotinic în aceste condiţii se descompune prin formarea dietilaminei, care are miros specific:

Reacţiile de hidroliză au loc nu numai în mediul bazic, dar şi în mediul acid. De exemplu: la încălzirea ftivazidei cu soluţie acid clorhidric diluat are loc hidroliza lui prin formarea hidrazinei, acidului izonicotinic şi vanilinei:

Reacţiile de substituţie electrofilă sunt caracteristice pentru clorhidratul de piridoxină, piritinol şi ftivazidă, ca compuşi ce au OH-fenolic şi fiind libere poziţiile para- şi orto-.

La aceste reacţii se referă formarea azocolorantului şi colorantului indofenolic:

Reacţia cu 2,6-diclorchinonclorimidă este specifică pentru piridoxină şi derivaţii săi care au poziţia para- liberă faţă de hidroxil fenolic.

După adăugarea amoniacului coloraţia galben-cafenie a produsului de condensare a piridoxinei cu 2,6-diclorchinonclorimidă virează în culoare albastră, datorită formării fenolatului de amoniu instabil.

În prezenţa acidului boric nu are loc formarea colorantului indofenolic deoarece piridoxina formează complexul borat:

Caracterul negativ al reacţiei argumentează identitatea clorhidratului de piridoxină.Spre deosebire de piridoxină, în reacţia cu piridoxalfosfat, stratul alcoolului butilic se

colorează în verde, care repede trece în cafeniu.

Metodele de dozare


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 12 / 19

Dozarea preparatelor medicamentoase derivaţi ai piridinei se efectuează atât prin metode fizico-chimice cât şi chimice.

Cele mai des aplicate sunt metodele fotometrice: spectrofotometria în UV bazată pe absorbţia în solvenţi corespunzători (tabela 7); metodele fotocolorimetrice bazate pe formarea produselor colorate cu reactivi corespunzători; metodele cromatografice şi alte metode.

Din metodele chimice de dozare sunt utilizate: metoda de neutralizare (alcalimetria, acidimetria, titrarea în mediul anhidru), iodometria, argentometria etc.

De exemplu dozarea ftivazidei se efectuează iodometric după hidroliza preventivă în acid clorhidric. Hidrazina elimenată în urma hidrolizei se oxidează cu iodat de potasiu în prezenţa cloroformului. Prin titrarea ulterioară iodul se transformă în clorură de iod incolor (stratul cloroformic se decolorează):

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare:

1. Caracteristica generală a derivaţilor piridinei. Proprietăţile fizico-chimice. 2. Clasificarea substanţelor medicamentoase, derivaţi ai piridinei. Metodele comune de

analiză.3. Corelaţia dintre structură şi acţiunea farmacologică a substanţelor medicamentoase,

derivaţi ai piridinei.4. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai piridinmetanolului: clorhidrat de piridoxină,

piridoxalfosfat, piritinol. Metodele de obţinere şi analiză.5. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai acidului piridin-3-carboxilic: acidul nicotinic,

nicotinamida, nicetamida (cordiamin). Metode de obţinere şi analiză.6. Substanţe medicamentoase, derivaţi ai acidului piridin-4- carboxilic: izoniazida,

ftivazidă. Metode de obţinere şi analiză. Condiţii de conservare.7. Substanţe medicamentoase, derivaţi ai 1,4-dihidropiridinei: nifedipina, amlodipina.

Metode de analiză.8. Substanţele medicamentoase derivaţi ai piperidinei: trihexifenidil (ciclodol). Ketotifen.9. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai piperazinei: cinarizina.

Lucrul practic

Problema 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere” şi „Solubilitate”.


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 13 / 19

Datele de oformat în formă de tabel şi de făcut concluzia despre calitate după indici indicaţi mai sus.

Adnotare: Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN.

Sarcina 2. De efectuat identificarea substanţelor medicamentoase.

Sarcina 3. De efectuat determinarea cantitativă a preparatelor.

1. Clorhidrat de piridoxină1.1. Identificare:1.1.А. 0,01 g preparat se dizolvă în 10 ml apă. La 0,1 ml soluţie obţinută se adaugă 1 ml

apă, 2 ml soluţie tampon amoniacală, 1 ml soluţie 2,6-diclorchinonclorimidă, 2 ml alcool butilic şi se agită timp de 1 minut; stratul de alcool butilic se colorează în albastru.

1.1.В. La 1 ml de aceeaşi soluţie se adaugă 2 picături clorură de fer (III); apare coloraţie roşie, care dispare la adăugarea acidului sulfuric diluat.

1.2. Dozare: 1.2.А. Titrarea în mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 20 ml

acid acetic anhidru la o încălzire uşoară. Soluţia se răceşte, se adaugă 5 ml soluţie acetat de mercur şi se titrează cu soluţie 0,1 mol/l acid percloric până la apariţia coloraţiei verde de smarald (indicator – cristal violet).

Paralel se efectuează proba de control. 1 ml soluţie 0,1 mol/l acid percloric corespunde la 0,02056 g C8H11NO3•HCl, care la

recalculare în substanţa uscată trebuie să fie cel puţin 99,0%.1.2.В. Alcalimetria. Circa 0,1 g preparat (masă exactă) se dizolvă în apă în balonul cotat cu

capacitatea 50 ml se aduce volumul soluţiei cu apă până la cotă. La 20 ml soluţie obţinută se adaugă 2-3 picături soluţie albastru de bromtimol şi se titrează cu microbiureta cu soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu până la apariţia coloraţiei albastre.

1 ml soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,003545 g Cl, care la recalculare în substanţa uscată trebuie să fie cel puţin 17,1% şi cel mult 17,35%.

2. Diclorhidratul de piritinol2.1. Identificare:2.1.А. Spectrul IR a preparatului trebuie să corespundă spectrului de piritinol (substanţă

de referinţă) prin dispersie în bromură de potasiu.2.1.В. Spectrul UV al soluţiei de 0,001% în soluţie НСl 0,02 mol/l are maximul de

absorbţie la lunjimea de undă 297 nm.2.1.С. 0,25 g preparat se dizolvă în 10 ml apă. La 1 ml soluţie obţinută se adaugă 1 ml

soluţie hidroxid de sodiu, 1 ml apă şi se încălzeşte până la fierbere timp de 1 minut. După răcire se adaugă, prin ajitare 2 ml acid sulfuric şi 1 ml soluţie 0,005 mol/l iod; soluţia se decolorează.

2.1.D. 0,1 g preparat se dizolvă în 2 ml apă, se acidulează cu acid azotic diluat şi se adaugă 0,15 ml nitrat de argint; se formează un precipitat alb cazeos.

2.2. Dozare: 2.2.А. Iodometria. 0,2 g preparat se dizolvă în 50 ml apă şi se adaugă 2 ml soluţie 17%

acid sulfuric. Soluţia se trece în coloana de sticlă cu lungimea 10 cm şi diametrul 1-1,5 cm, care se umple cu cadmiu activat redus (activarea se face prin trecerea prin coloana de sticlă, împlută cu granule, 25 ml soluţie 17% acid sulfuric, apoi coloana se spală cu apă până la reacţie neutră). Viteza de trecere soluţiei de diclorhidrat de piritinol trebuie să fie 1,5 ml/min; apoi coloana de sticlă se spală cu amestec, care constă din 75 ml apă şi 2 ml soluţie 17% acid sulfuric. Eluatul se


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 14 / 19

titrează cu soluţie iod 0,05 mol/l; la sfîrşitul titrării se adaugă 5 ml soluţie de amidon şi se continuă titrarea până la apariţia coloraţiei albastre.

1 ml soluţie 0,05 mol/l iod corespunde la 0,02207 g C16Н20N2O4S2 •2HCl. Clor. 0,5 g preparat se dizolvă, la încălzire circa până la 400С, în 30 ml metanol, se

adaugă 5 ml acid acetic, 0,25 ml eozină şi se titrează cu soluţie 0,1 mol/l nitrat de argint până la coloraţie violetă.

3. Acid nicotinic 3.1. Identificare:3.1.А. 0,1 g preparat se încălzeşte cu 0,1 g carbonat de sodiu anhidru. Apare miros de

piridină. 3.1.В. La 3 ml soluţie caldă de preparat (1:100) se toarnă 1ml soluţie sulfat de cupru. Se

formează un precipitat albastru. 3.1.С. La 10 ml de aceeaşi soluţie se adaugă 0,5 ml soluţie sulfat de cupru şi 2 ml soluţie

rodanură de amoniu. Apare coloraţie verde. 3.2. Dozare: 3.2.А. Alcalimetria. Circa 0,3 g preparat (masă exactă) se ia în balonul conic cu

capacitatea 100 ml, se dizolvă în 25 ml apă fierbinte, proaspăt fiartă şi se titrează la răcire cu soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu, până la coloraţie roză care nu dispare timp de 1-2 min. (indicator –fenolftaleina).

1 ml soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,01231 g C6H5NO2, care la recalculare în substanţa uscată trebuie să fie cel puţin 99,5%.

4. Nicotinamida4.1. Identificare:

4.1.А. 0,1 g preparat se încălzeşte cu 0,1 g carbonat de sodiu; apare miros de piridină.4.1.В. 0,1 g preparat se încălzeşte cu 2 ml soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu; apare miros

de amoniac. 4.2. Dozare: 4.2.А. Titrare în mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat, prealabil uscat (masă exactă) se

dizolvă în 20 ml acid acetic anhidru şi se titrează cu soluţie 0,1 mol/l acid percloric până la apariţia coloraţiei verde de smarald (indicator – cristal violet).

Paralel se efectuează proba de control. 1 ml soluţie 0,1 mol/l acid percloric corespunde la 0,01221 g C6H6N2O, care în preparatul

uscat trebuie să fie cel puţin 99,0%.

5. Izoniazida5.1. Identificare:5.1.А. 0,1 g preparat se dizolvă în 5 ml apă şi se adaugă 4-5 picături soluţie sulfat de

cupru; se formează precipitat albastru; la agitare soluţia de asemenea se colorează în albastru. La încălzire soluţia şi precipitatul devine verde-pal, iar apoi galben-verde şi se degajă bule de gaz.

5.1.В. La câteva cristale de preparat se adaugă 0,005 g 2,4-dinitroclorbenzen, 3 ml alcool 95% şi se fierbe 1-1,5 minute. După răcire se adaugă 2 picături soluţie hidroxid de sodiu; apare coloraţie roşu-brună, care trece repede în cafeniu-roşietic.

5.1.С. 0,01 g preparat se dizolvă în 2 ml apă, se adaugă 1ml soluţie amoniacală de nitrat de argint; apare precipitat gălbui, care la încălzire pe baia de apă se întunecă şi pe pereţii eprubetei apare o oglindă de argint.


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 15 / 19

5.1.D. La 1ml soluţie preparat (1:200) se adaugă o picătură soluţie rodanură de amoniu 5%, 8 picături soluţie 5% cloramină B, 5 picături soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l şi se fierbe 2-3 minute. Apare coloraţie portocalie.

5.2. Dozare: 5.2.А. Iodometria. Circa 0,1 g preparat (masă exactă) se iau în balonul conic cu

capacitatea 500 ml cu dop rodat, se dizolvă în 100 ml apă, se adaugă 2 g hidrogencarbonat de sodiu, 50 ml soluţie 0,1 mol/l iod şi se lasă pentru 30 minute la temperatura de 38-400С la loc întunecat. După aceasta se întroduce pentru 10 minute în baia cu gheaţă, şi apoi se adaugă în cantităţi mici 20 ml amestec: 1 volum acid clorhidric concentrat cu 2 volume apă (la răcirea soluţiei). Excesul de iod se titrează cu soluţie 0,1 mol/l tiosulfat de sodiu (indicator-amidon).

Paralel se efectuează proba de control. 1 ml soluţie 0,1 mol/l iod corespunde la 0,003428 g C6H7N3O, care în preparatul uscat

trebuie să fie cel puţin 98,0%.

6. Ftivazida6.1. Identificare:6.1.А. La 0,05 g preparat se adaugă 0,05 g 2,4-dinitroclorbenzen, 3 ml alcool etilic 95% şi

se fierbe 2-3 minute. După răcire se adaugă două picături soluţie hidroxid de sodiu; apare coloraţie brună-gălbuie, care se intensifică în timp.

6.1.В. 0,05 g preparat se dizolvă la o încălzire uşoară cu 10 ml alcool etilic 95% şi se răceşte. La adăugarea unei picături de soluţie hidroxid de sodiu coloraţia galben-pală a soluţiei virează în galben-portocalie. La următoarea adăugare picăturii de acid clorhidric diluat soluţia devine galbenă, iar apoi la acidularea soluţia se colorează în galben- portocaliu.

6.1.С. 0,05 g preparat se încălzeşte cu 10 ml acid clorhidric diluat; apare miros puternic de vanilină.

6.2. Dozare: 6.2.А. Titrare în mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat (masă exactă) se ia în balonul

conic cu capacitatea 100 ml, se dizolvă în 5 ml acid acetic glacial, se adaugă 40 ml cloroform anhidru, 8 picături cristal violet şi se titrează cu soluţie 0,1 mol/l acid percloric până la trecerea coloraţiei de la roşu-cărămiziu în verde-cenuşiu.

Paralel se efectuează proba de control (trecerea culorii din violet în albastru). 1 ml soluţie 0,1 mol/l acid percloric corespunde la 0,02713 g C14H13N3O3, care în preparat

la recalculare în substanţa uscată trebuie să fie cel puţin 98,0%.

7. Dietilamida acidului nicotinic (Nicetamida)7.1. Identificare:7.1.А. La fierberea 2-3 picături preparat cu 3 ml soluţie hidroxid de sodiu se degajă

dietilamida, care se determină după mirosul caracteristic.7.1.В. La 5 ml soluţie 10% preparat se adaugă 5 ml soluţie sulfat de cupru: apare coloraţie

albastră; după adăugarea 3 ml soluţie rodanură de amoniu se formează un precipitat verde aprins. 7.1.С. 2-3 picături preparat şi 0,05 g 2,4-dinitroclorbenzen se dizolvă în 3 ml alcool 95% şi

se fierbe timp de 1 minut; soluţia se colorează în galben. După răcire şi adăugarea unei picături de soluţie hidroxid de sodiu apare coloraţie violetă, care la adăugarea de mai departe a câtorva picături soluţie hidroxid de sodiu trece treptat în roşu-brun.

7.2. Dozare: 7.2.А. Determinarea azotului în compuşi organici. Circa 0,3 g preparat (masă exactă) se

ia în balonul cu gât lung din sticlă termostabilă, se adaugă 10 ml amestec de volume egale de acid sulfuric concentrat şi apă şi se fierbe cu refregerent reflux timp de 2 ore. Apoi conţinutul


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 16 / 19

balonului se răceşte, se diluează cu apa şi balonul se uneşte la aparatul de separare a amoniacului. Se adaugă 50 ml soluţie 20% hidroxid de sodiu şi apoi se efectuează cum este indicat în monografia «Determinarea azotului din combinaţiile organice», se colectează 200 ml distilat.

1 ml soluţie 0,1 mol/l acid clorhidric corespunde la 0,01782 g C10H14N2O, care în preparat trebuie să fie cel puţin 98,0%.

8. Nifedipină

8.1. Identificare:8.1.А. Spectrul – UV a soluţiei 0,0025% preparat în metanol are maximum la lungimea de

undă de 235 nm şi platou la 350 şi 355 nm.8.1.В. 50 mg preparat se diluează în 10 ml amestec, care constă din 5 ml metanol şi 5 ml

acid clorhidric, se adaugă 0,5 g zinc granulat, se lasă pentru 5 minute şi apoi se filtrează. La filtrat se adaugă 5 ml soluţie nitrit de sodiu şi peste 2 minute, 2 ml sulfamat de amoniu şi se agită intens. Se adaugă 2 ml diclorhidrat N-(1-naftil)-etilendiamină, apare coloraţie roşu-intensă.

8.2. Dozare: 8.2.А. Spectrofotometria. 0,125 g preparat se dizolvă în 50 ml metanol şi se aduce cu

acelaşi solvent până la 100 ml în balonul cotat. 1 ml soluţie se dizolvă cu metanol până la 50 ml în balonul cotat şi se determină densitatea optica la 350 nm.

А1%1см la 350 nm = 140.

9. Piridoxalfosfat 9.1. Identificare:

9.1.А. 0,01 g preparat se dizolvă în 10 ml apă. La 1 ml soluţie obţinută se adaugă 1 ml apă, 2 ml soluţie tampon amoniacală, 1ml soluţie 2,6-diclorchinonclorimidă, 2 ml alcool butilic şi se agită timp de un minut. Stratul de alcool butilic se colorează în verde, care virează repede în cafeniu (deosebire de clorhidrat de piridoxină).

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-3 de prezentat în tabel:

Denumirea substanţelor medicamentoase în limba latină,română; denumirea raţională; formula de structură; descriere (pentru substanţe analizate)

Identificarea substanţelor medicamentoase- tehnica de lucru (condiţii, efectul analitic); chimismul reacţiilor (pentru substanţe analizate)

Determinarea cantitativă: medoda de lucru, chimismul reacţiilor pentru metode chimice de analiză sau postulate pentru metode fizico-chimice; formula de calcul pentru determinarea conţinutului substanţei active; concluzia despre calitatea substanţei analizate în baza rezultatelor obţinute.

Controlul de recapitulare

1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătirea de sine stătătoare.


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 17 / 19

2. Controlul dărilor de seamă despre efectuarea lucrării practice.

Probleme de evaluare1. Scrieţi formule de structură, denumirea latină, română şi chimică a preparatelor

medicamentoase, derivaţi ai piridinei.2. Argumentaţi corelaţia dintre structura chimică şi solubilitatea în apă a acidului nicotinic.3. Scrieţi chimismul reacţiilor de descompunere a acidului nicotinic şi nicotinamidei. Arătaţi

condiţiile de efectuare a reacţiilor şi determinarea produselor de descompunere.4. Descrieţi schema de transformare a piridoxinei şi derivaţilor săi.5. Descrieţi schema de obţinere a preparatelor medicamentoase, derivaţi ai piridinei.6. Scrieţi reacţiile de identificare a preparatelor medicamentoase, derivaţi ai piridinei. Scrieţi

chimismul reacţiilor.7. Se poate oare de deosebit acidul nicotinic şi ftivazida după reacţia cu 2.4-dinitroclorbenzen.8. Scrieţi chimismul reacţiilor de identificare a clorhidratului de piridoxină.9. Scrieţi chimismul reacţiilor de identificare a piridoxalfosfatului după grupa aldehidă.10. Determinaţi impurităţile esterului metilic a piridoxinei în clorhidratul de piridoxină. 11. Care este esenţa metodelor de dozare a preparatelor medicamentoase, derivaţi ai piridinei.

Scrieţi formulele de calcul posibile pentru conţinutul cantitativ.12. Scrieţi chimismul reacţiilor de dozare a nicotinamidei (Mr=122,1) prin metoda titrării acido-

bazice în mediul anhidru.13. Vor fi egale volumele soluţiilor standarde în cazul dozării clorhidratului de piridoxina prin

metoda argentometrică şi neutralizării, dacă pentru analiză se vor lua volume egale de soluţie de analizat?

14. Calculaţi conţinutul nifedipinei în preparat dacă pentru analiză s-a luat masa 0,1288 g, absorbanţa soluţiei metanolice este de 0,418 (la lungimea de undă 350 nm, iar absorbanţa specifică este de 140,0; diluţia 5000). Faceţi concluzie despre calitatea preparatului, dacă conţinutul nifedipinei în preparat trebuie să nu fie mai puţin de 99,5 %.

15. Scrieţi chimismul reacţiilor metodei de dozare a acidului nicotinic (Mr=123,11) prin metoda de neutralizare.

Numiţi indicatorul adecvat pentru punctul de echivalenţă. Argumentaţi de ce pentru solubilizarea preparatului se foloseşte apă fierbinte proaspăt fiartă. Corespunde oare conţinutul acidului nicotinic cerinţelor DAN, dacă la titrarea probei cu masa de 0,2879 g s-a cheltuit 24,1 ml 0,1 mol/l soluţie standard de hidroxid de sodiu (K=1,00). Pierderea în masă la uscare este de 0,24%. Conţinutul acidului nicotinic în preparat trebuie să fie nu mai puţin de 99,5% în recalcul pentru masa substanţelor active.

16. Scrieţi chimismul reacţiilor metodei de dozare a clorhidratului de piritinol (M.m.= 441,70 g/mol) prin metoda iodometrică. Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul soluţiei standard. Masa probei luată pentru analiză dacă volumul cheltuit pentru titrare este de 10 ml (fecv I2=½) a soluţiei de iod 0,1 mol/l (K=1,00).

17. Scrieţi chimismul reacţiilor metodei de dozare a acidului nicotinic (Mr=123,11) prin metoda „Determinării azotului în compuşii organici”, indicatorul şi intervalul de pH corespunzător în punctul de echivalenţă. Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul, volumul soluţiei HCl 0,1 mol/l (K=0,98), care s-a consumat la titrarea probei cu masa de 0,3012 g.

18. Scrieţi chimismul reacţiilor de dozare a izoniazidei (Mr=137,11) prin metoda iodometrică indirectă.Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul soluţiei standard, masa probei luată pentru analiză, dacă la titrare s-au cheltuit un volum de 30,0 ml soluţie iod 0,1 mol/l ((f ecv I2=½))


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 18 / 19

(K=1,00). Pierderea în masă la uscare este de 0,3 %. Conţinutul de izoniazidă în preparat este de 99,5 %.

Bibliografia1. Conspectul lecţiei.2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.3. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.4. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, 2010

“Tipografia centrală”,. – 1296 p.5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с. 6. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с. 7. ГФ ССС Х изд. М.: Медицина. 1986-1079 с.8. Машковский М.Д. Лекарственные средста. – 15-е изд., – М.: ООО «Издательство

Новая Волна», 2005. – 1200 с. 9. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред.

Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.10. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. –

640 с.

Aparataj şi reactivii folosiţi la tema “Substanţele medicamentoase, derivaţi ai piridinei şi piperazinei”

Substanţele medicamentoase:1. Acid nicotinic 2. Nicоtinamid3. Nicetamida (Dietilamida

acidului nicotinic)4. Isoniazid5. Ftivazid6. Clorhidrat de piridoxină7. Piridoxalfosfat

8. Diclorhidrat de piritinol (Pyriditolum)

9. Nifedipină10. Аmlodipină11. Trihexiphenidil (Cyclodol)12. Ketotifen13. Сinarizină (Stugeron)

Reactivii:1. Soluţie tampon amoniacală2. Soluţie 2,6-

diclorchinonclorimidă3. Soluţie de clorură de fer (III) 4. Soluţie acid sulfuric5. Soluţie acid sulfuric 17%6. Acid clorhidric concentrat7. Soluţie de nitrit de sodiu 8. Acid sulfuric concentrat9. Acid azotic 10. Soluţie iod 0,005 mol/l11. Soluţie iod 0,05 mol/l

12. Soluţie azotat de argint13. Soluţie hidroxid de sodiu14. Soluţie azotat de argint 0,1 mol/l 15. Soluţie 0,1 mol/l hidroxid de

sodiu 16. Soluţie hidroxid de sodiu 20%17. Soluţie acid percloric 0,1 mol/l18. Soluţie cristalin violet 19. Soluţie acid clorhidric 0,02 mol/l20. Soluţie fenolftaleină21. Soluţie diclorhidratului N-(1-

naftil)-etilendiaminei


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 19 / 19

22. Soluţie cloramină B 23. Soluţie culfamat de amoniu 24. 2,4-dinitroclorbenzen crist.25. Soluţie amidon 26. Soluţie albastru de bromtimol27. Soluţie amoniacală de azotat de

argint28. Acid acetic glacial29. Soluţie acetat de mercur (II)30. Alcool butilic

31. Soluţie tiocianat de amoniu 32. Soluţie sulfat de cupru (II)33. Hidrogencarbonat de sodiu crist.34. Carbonat de sodiu crist.35. Soluţie eozionat de sodiu36. Metanol37. Alcool38. Zinc granulat 39. Cloroform

Veselă, aparatura:

1. Spectrofotometru2. Baie de apă3. Baie de gheaţă4. Creioane pe sticlă5. Eprubete 6. Hîrtie de filtru7. Balanţă analitică8. Pâlnii de filtrare9. Microbiurete10. Balon cotat 50 ml

11. Balon cotat 100 ml12. Coloană ionitică13. Balon conic 100 ml.14. Balon conic 500 ml.15. Balon Kjeldahl16. Etuvâ de uscare17. Refrigerent cu reflux

20 Piridin ISO 2

Documents

Transcript of 20 Piridin ISO 2