CURSCelula canceroasa, carcinogeneza I. Celula neoplazica II. Factori care determina cresterea tumorilor umane III. Evolutia locala IV. Metastazarea V. CarcinogenezaCELULA CANCEROASA (MALIGNA)Originea si selectia clonala Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod obisnuit 3 etape: Diferentierea la forme mature Autoreplicarea Moartea Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de cele normale = celule transformate, sau celule maligne.CELULA CANCEROASA (MALIGNA)Originea si selectia clonala Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de baza intr-o singura celula, care prin replicare da nastere unui clon celular, clon malign = teorie monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre cancere. In anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule transformate simultan, care produc mai multe clonuri = policlonal; unii autori sustin ca acestea ar fi cancerele de natura virala.MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA Celula canceroasa – caracteristici generale Hipercromatism Modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare Mai multe mitoze, indici mitotici anormali Independenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhica Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentieriiMODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA Celula canceroasa – caracteristici generale Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica (permite selectia clonelor celor mai agresive) Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati naturale si de a metastaza la distantaCARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI CANCEROASE 1. Transformarea 2. Alterarea inhibitiei de contact 3. Modificari ale membranelor celulare 4. Modificari antigenice 5. Modificari genice 6. Modificari cromozomiale

7. Modificari biochimice1. TRANSFORMAREA Modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor descendente (progeni), tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a produce noi tumori daca celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic.2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT Alterarea inhibitiei de contact a miscarii – celulele canceroase nu se opresc la contactul cu alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun. Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii – la celulele normale diviziunea se opreste cand se ajunge la o anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata; Celulele normale cresc numai in mediu solid, cele canceroase si in mediu lichid.3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARE Cancerul considerat boala a membranelor celulare modificari functionale alterari ale permeabilitatii si transportului transmembranar alterarile jonctiunilor intercelulare alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare alterari ale enzimelor de suprafata alterari in compozitia membranelor4. MODIFICARI ANTIGENICEUn cancer poate declansa un raspuns imun, exprimand antigene: Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu expresie redusa Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa nastere exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic) Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri5.MODIFICARI GENICE Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse) Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:– gene de reparare a ADN-ului– gene propriuzise ale cancerului – oncogene– gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni6. MODIFICARI CROMOZOMIALE Celulele somatice umane contin 46 cromozomi, adica 23 perechi, adica un numar diploid de cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta unui numar multiplu de N (numarul de cromozomi ai unui gamet), caracterizeaza celulele normale. Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme specifice de cancer. Celula canceroasa poate prezenta Anomalii cromozomiale de numar si/sau

Anomalii cromozomiale de structura7. MODIFICARI BIOCHIMICE Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor. Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob (cresterea glicolizei este consecinta cresterii ratei diviziunii celulare). Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN si ARN. MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI - Nucleul Modificari de forma sunt totdeauna prezente Modificarile dimensiunii – cariomegalia Anomalii de distributie a cromatinei (heterocromatina) si hipercromazia nucleara Modificarile de numarNUCLEOLUL Modificari de forma – cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se sub aspectul neregularitatii; Modificari de dimensiuni – dimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic defavorabil Modificari de structura – vacuolizarea centrala a nucleolului Modificari de numar – numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul defavorabil.MEMBRANA CELULARA Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din citoplasma = fragilitate celulara.CITOPLASMA Modificari de dimensiuni – anizocitoza (polimorfism marcat). Modificari de forma Modificari functionale eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic fagocitoza – inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism celular) Modificari biochimice – sinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare proteica scazuta; modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala.RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA In celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar; in celulele canceroase acest raport este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulara.EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI In general comuna mai multor cancere Determinata de:– Factori carcinogenici– Posibilitati de aparare ale gazdei– Entitati morbide coexistente– Celulele si tesutul de origine

– Factori imunologici– Factori geneticiCRESTEREA CELULARA NORMALA Cresterea celulelor poate fi:– Numerica (cand este in exces = hiperplazie)– In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)– Combinarea celor doua Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 105 celule. Numarul total de celule la maturitate este aproximativ constant. Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un proces de inlocuire mai redus Muschii striati si neuronii nu mai prolifereazaCICLUL CELULARfazele ciclului G1 – de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau factor de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza S S – de sinteza a ADN; dureaza 8-30 ore atat pentru celulele normale cat si pentru cele neoplazice G2 – sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si proteine continua; dureaza aproximativ o ora M – faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.

CICLUL CELULAR Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie (carente in elemente nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu, inhibitia transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va mai replica. Se degradeaza elementele acumulate si ramane in afara ciclului celular, in faza G0 (dormanta); poate ramane in aceasta faza chiar zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celularCICLUL CELULARFiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii: Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire) Celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi mor Celule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul celularCICLUL CELULAR Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine reglat in celulele normale, variabil si relativ autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze) Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte rapida, unele reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td lung (17 zile – sarcom Ewing, 600 zile - adenocarcinoame colorectale) Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista pierderi celulare – unele celule mor fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR Initierea – determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in celulele stem

Promotia – determina transformarea celului normale in celula maligna Proliferarea (progresia) – da nastere unui anumit tip de cancer Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a canceruluiEVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR Faza preclinica – perioada de latenta sau de inductie tumorala – au loc fenomene moleculare si celulare intr-o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului. Faza clinica – 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice. Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic. Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastazeEVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI - ETAPE Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice:– 1 Initierea– 2 Cresterea– 3 Promotia (promovarea)– 4 Conversia (preschimbarea)– 5 Propagarea– 6 Progresia• Invazie• Metastazare1 INITIEREA Eveniment pur genetic Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic, viral De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor fiice) Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor alterate) Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori2 CRESTEREA Mai putin studiata, informatii limitate Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni, virali3 PROMOTIA Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata Este un fenomen epigenetic Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea clonala a acestora

Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila Are evolutie lunga, poate evolua in trepte Depinde de doza prag a agentului promotor Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna4 CONVERSIA Informatii limitate Se presupune ca exista 10 – 1000 celule maligne care ar putea avea o evolutie reversibila; prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest. Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa Este putin dependenta de factori externi5 PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREAETAPA DE CARCINOM IN SITU Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine Factorii externi au o influenta mica Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali – san, prostata) Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani Numarul celulelor creste de la 103 la 105

Fara semne sau simptome de boala Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba) La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic6 PROGRESIA Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la:– Dezvoltarea masei celulare neoplazice– Cresterea autonomiei celulare– Cresterea capacitatii invazive si de metastazare Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer – cu diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule) Cuprinde:– Invazia locala– metastazareaINVAZIA LOCALA Depăşirea de către celulele maligne a mebranei bazale Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea şi distrucţia ţesutului normal, fenomene datorate extensiei locale din aproape în aproape (contiguitate) prin permeaţie şi embolizare. Tumora poate înlocui organul în totalitate şi se poate extinde în ţesuturile vecine prin acelaşi mecanism.INVAZIA LOCALA Dezvoltarea locală depinde de: Timpul de dublare caracteristic tumorii Agresivitatea celulară Capacitatea de apărare a gazdei Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule în repaus G0, celule în diviziune G1, S, G2, M şi celule care mor – datorită inegalităţii de vascularizaţie).

Etapele invaziei locale Scăderea adezivităţii celulelor maligne Ataşarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazală şi degradarea acesteia Locomoţia celulelor maligne Interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul gazdă. Dezvoltarea locală a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care stimulează neoangiogeneza tumorală.Complicaţii ale evoluţiei locale Complicaţii directe– Hemoragia– Obstrucţia– Fistulizare– Compresiune de vecinătate Complicaţii indirecte– Infecţii– Modificări de coagulabilitate – ParaneoplaziiMETASTAZAREA Procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ sau ţesut cu care nu este în raport anatomic. Reprezintă migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distanţă unde se fizează şi se dezvoltă pe cont propriu.Etape ale metastazării Desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice Vehicularea în torentul circulator Oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor Extravazarea din microcirculaţie Nidarea celulelor maligne în ţesutul sau organul respectiv Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locaţieCăi de metastazare Calea vasculară Calea limfatică Calea peritoneală Calea tubară Calea bronhogenă Calea lichidului cefalo-rahidian Extensia de-a lungul tecii nervilor şi a rădăcinilor nervoase Momentul apariţiei metastazelor Poate fi:– In timpul prezentei tumorii– Dupa indepartarea ei

De obicei metastazarea apare după o perioadă de evoluţie locală, după ce tumora a ajuns la un anumit volum Sunt situaţii când apar precoce, încât constituie primul semn al uni cancer Uneori tumora primară nu se poate determina nici la necropsie. După tratamentul local şi regional al tumorii primare se admite că există o perioadă critică de aproximativ 5 ani când riscul de metastazare este maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.Boala minimă reziduală Sunt situaţii când îndepărtarea tumorii primitive are intenţie de radicalitate, dar pot exista micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice Prezenţa lor poate fi suspicionată pe baza unor factori prognostici de agresivitate; de aici necesitatea tratamentului adjuvant.