S4 bazele biologice ale psihiatriei – neurotransmitatori, neuroanatomie functionala

Neurotransmitatorii – subst biologic active purtatoare de informatii pe care le rtansmite altor celule cu receptori specifici; sunt seretati de celulele nervoase si eliberati in apatiul sinapticNeurohormoni – elib in sangeNeuromodulatori – elib in spatiul extrasinaptic

Compusi:1. metaboliti ai acizilor aromatici

- adrenalina (A)- noradrenalina (NA)- dopamina (DA)- serotonina (5 hidroxitrptamina) (5HT)- histamina (HyS)

2. aminoacizi cu rol – excitator – ac aspartic- ac glutamic- ac homocistic

- inhibitor – ac γ aminobutiric (GABA)- glicina- taurina- β alanina

3. acetilcolina4. purine5. peptide – subst P

- somatostatina (SS)- colecitokinina (KK)- peptidul vasoactiv intestinal (VIP)

Receptorii – structuri proteice membranare specializate, care constau dintr-un situs de recunoastere si un efector; o subst care se ataseaza de receptor si activeaza efectorul = agonist; anatagonist = subst care se ataseaza dar nu produce activareReceptorii de pe suprafata celulara – 2 clase:- cls I = canale ionice cu poarta – ligand, activarea lor produce cresterea tranzitorie

rapida a permeabilitatii mb -> excitatia/inhibitia mb postsinaptice; ex: rec Ach nicotinici – excitatori; rec GABA - inhibitori

- cls II = produc efecte mai lente; alcatuiti dintr-un lant de peptide de 2 subunitati membranare si o bucla intracelulara care leaga prot G

Sinapsa = conformatie biochimica spectrala cu neurotransmitatori, receptori, canale ionice, mesageri secunzi; este locul unde au loc interferentele biochimice

Neurotransmitatorii (NT) sunt eliberati in fanta sinaptica ai se fixeaza pe rec postsinaptici => depolarizare celulara => transmitere impuls nervosFixarea NT de receptorii presinaptici reprezinta mecanismul de autoreglaj (feed-back) al eliberarii NT => scade eliberarea de noi cantitati de NT in fanta sinaptica

Dopamina

- relativ ubicuitara- cresterea in varsta scade DA din SNC dar creste nr rec postsinaptici de DACaile dopaminergice:

a) calea nigrostriata (din subst neagra –corpii striati) – controleaza motilitatea si regleaza extrapiramidal miscarile

b) calea mezolimbica (din mezencefal- tegmentum -> nc accumbens) – controleaza comportamentul instinctual si comportamentul de recompensa (senzatiile de placere). Implicat in consumul de droguri, halucinatiile si delirul din psihoze

c) calea mezo-cortico-frontala (din mezencefal – tegmentum -> cortexul limbic) – controleaza functiile cognitive; rol in medierea simpt pozitive si negative psihotice sau efectele secundare cognitive din tratamentul cu antipsihotice

d) calea tubuloinfundibulara (hipotalamis -> glanda pituitara) controleaza secretia de prolactina

e) calea diencefalo-spinala – rol in nociceptieExista un cuplaj functional intre caile a, b si c.

Nivelele neurofunctionale:1. mezostriatul dorsal – aici se realizeaza jonctiunea functionala intre DA si Ach,

responsabila de fenomenele deteriorative induse de blocarea colinergica secundara/consecutiva blocarii R D2 prin NL (neuroleptice) tipice; sdr extrapiramidal determinat de NL apare prin blocarea DA la acest nivel

2. mezostriatul ventral prin care se realizeaza „contactul cu lumea”3. mezolimbic: impreuna cu sist mezocortical joaca un rol major in „focalizarea

comportamentului”4. sist tubero-infundibular – influenteaza tulb de crestere si elib prolactinei

Implicatiile psihopatologice ale DAModif DA la nivelul corpilor striati determina:- b. Parkinson (scaderea dopa-decarboxilazei)- cresterea dopa-decarboxilazei – cresterea DA + cresterea rec DA. In general, rec

dA scad cu varsta. La tinerii cu sch nr rec DA e mult crescut fata de o pers sanatoasa

Receptorii dopaminergiciD1 si D2 prezenti in toate ariile dopaminergice, in special in nc striat al carui fctie principala e controlul fctiei voluntare.Receptorii D2 din adenohipofiza implicati in secretia prolactinei, avand afinitate pentru antipsihotice- activarea D1 stimuleaza formarea de AMPc

- activarea D2 inhiba formarea de AMPc- r D1 e exprimat in campurile terminale ale cailor nigrostriate si mezolimbice, cu

nivele ridicate in striatul dorsal, nc accumbens si amigdala. In contrast, nivele mici de R D1 s-au gasit in zone ca pars compacta din subst neagra

- studii electrofiziologice au aratat ca D1 este folosit in activarea D2 striatal pentru a atinge potentialul maxim

R D3 – se gaseste cu predilectie in sist limbic (accumbens); implicat in controlul emotional si procesele cognitive in patogenia sch, anormalitatea lor influentand expresia clinico-evolutiva a formelor clinice de schR D4 – in cortexul prefrontal, mezencefal, amigdala si trunchi, si striat – implicat in mecanismele aparitiei schR D5 – in nc striat si aria parahipocampicaR D3 + R D4 se considera a fi R D2 likeR D4 sunt mai frecventi in inima decat in creier. Postmortem, s-au gasit nivele de R D4 in creierul pac cu sch, in special netratati

Functiile DA dupa modelele patologice:- termoreglare: hipertermia maligna si sdr neuroleptic malign- motricitate: b. Parkinson- reglarea emotiilor: depresia si mania, motivatia si recompensa- fctiile cognitive: b. Alzheimer- reglarea TA: agonistii DA (bromocriptina, LDopa) -> hTA ortostatica- fctia neuroendocrina – regleaza secretia prolactinei si hormonilor de crestere;

neurolepticele (NL), prin actiunea lor pe DA, dau hiperprolactinemie => ginecomastie, galactoree, scaderea libidoului, anovulatie

- fctia vizualaAstfel, sist DA disfunctional intervine in mec patologic al unor boli psihice si neurologice.Neurolepticele tipice blocheaza D2 => efecte extrapiramidaleNeurolepticele atipice - blocheaza D2+D3 – efecte secundare reduseRolul DA discutat, scaderea niv ac homovanil mandelic (HVA) in LCR a fost propus ca elem de apreciere a raspunsului la terapia cu antidepresiveBromocriptina (agonist DA) are totusi un oarecare efect antidepresivHiperfunctia DA cu cresterea HVA in LCR – corelata cu delirul

Noradrenalina (NA)

Neuronii cu NA organizati in nuclee distincte in trunchiul cerebral cu originea in bulb si punte (nuclei A1, 2, 3, 7)- la nivelul locus coeruleus (A6) e cel mai important nucleu noradrenergic de unde

trimite proiectii spre neocortex, sist limbic, talamus, hipotalamus,formatiunea reticulata, cerebel. S-a sugerat ca rolul NA este acela de a scadea rata descarcarilor spontane ale neuronilor, crescand astfel responsivitatea la stimuli exteriori.

- La nivelul tractului mezencefalic se realizeaza jonctiunea functionala NA / DA. Lobotomia frontala distruge transmisia noradrenergica => compensator, apare pe termen lung o hiperactivitate dopaminergicacu acutizari piramidale si agresivitate.

- Excesul de NA la nivelul zonei centrale a locus coeruleus determina agitatia psihomotorie din psihozele endogene.

- Deficitul de NA din zona ventrala poate realiza 2 tablori clinice: - inhibitia catatonica

- depresia inhibata- Deficitul de NA in zona dorsala -> alterarea cognitivo-motorie => mobilitatea motorie din sdr hiperkinetic, deficitul specific de atentie in sch (disprosexia prin neimplicarea afectiva-> marker clinic de diagnostic)- Sistemul NA paraventricular e imlicat in perturbarile grave din catatonie- Precursori endocrini hipotalamici devin indicatori de predictie ai evolutiei sch catatonice si ai melancoliei stuporoase.- Fascicolul NA descendent este responsabil, prin deficit de NA, de tendintele antisociale si hiperstenie.- Dezaferentarea cailor NA bulbospinale poate explica moartea subita in terapia cu neuroleptice (NL)- Metabolitul principal al NA este MHPE (nu a fost dovedit rolul modificarilor concentratiilor de NA si MHPE in LCR la depresivi).- Activitatea NA poate fi stabilita prin dozarea MPHE urinari, care insa poate proveni si de la alte surse necerebrale (periferice). MPHE scade in depresie, in special cea bipolara si creste in manie.

Sistemul adrenergic

- are originea in 2 grupe celulare: C1 – caudal si lateral in complexul olivo-bulbar C2 – in subst reticulata bulbara

- amfetaminele si derivatii simpatomimetici cresc cantitatea de A si NA si scad recaptarea atat central cat si periferic

hiperactivitatea adrenergica determina:- stimulare cu agitatie psiho-motorie- efecte anorexigene prin implicarea hipotalamo-hipofizara cu promovarea unei

hiperactivitati tiroidiene

Receptorii adrenergici: α1, α2, β1, β2

α1 – cuplati cu prot G stimulatoare si fofolipazaC -> cresterea Ca2+ intracelularα2 – cuplati cu prot G inhibitoare => scade AMPc in cel tinta- α2A, α2B, α2Cβ – cuplati cu prot G stimulatoare => cresterea AMPc in cel tinta

Efectele stimularii α2 :- blocarea elib NA postsinaptic- cresterea nr receptorilor NA postsinaptic- scaderea coeficientului de eficienta a NA la niv fantei sianptice

Prin interferenta jonctionala NA/Ach sunt influentate efectele α1 adrenergice: vasoconstrictie, relaxare ms netezi, scaderea secretiei insulinei, favorizarea agregarii plachetare.Efectele stimularii β1 :- creste renina => HTA- stimularea fct cardiace- creste lipoliza si cresterea acizilor grasi serici- excitatie centralaToate aceste efecte pot fi corelate cu cardiotoxicitate si risc de moarte subita in terapia cu NL.Efectele stimularii β2:- bronhoconstrictie, contractura musculara- anxietate- scaderea tonusului ms neteda gastro-intestinala- tremor- cresterea K intracelular => scaderea K extracelular => tulb de ritm cardiac- atacuri de panica (subst betablocante - propranolol – efecte anxiolitice)

Serotonina (5 hidroxitriptamina – 5HT)

Structurile cerebrale unde exista nr crescut de neuroni ce contin 5HT sunt: - nc rafeului median si dorsal- sist limbic- nc caudat- scoarta cerebrala si cerebeloasa- subst cenusie medularastruct noncerebrale cu cant importante de 5HT:- tubul digestiv- mastocite, trombocite- glanda pinealaSinteza: triptofan (triptofan hodroxilaza) -> 5Htriptofan (decarboxilare) -> 5HT5HT participa la controlul si reglarea unor functii fiziologice:- comportamentul alimentar- termoreglare- controlul central c-v- comportamentul emotional- activitatea sexuala- ciclu somn-veghe (considerat hormonul somnului, actiune potentiala pe

catecolamine)- mec fiziologice cognitive (procese de invatare)- senzoriale- emotionale- autonome- neuro-endocrine

In patologie, perturbarea 5HT e implicata in:

- tulb de panica- depresie- tulb obsesiv-compulsive- alcoolism- schizofrenie- tulb de conduita alimentara- demente - abuz de substante- tulb de stress- agresivitate- suicid- impulsivitate

Unele subst halucinogene (de ex LSD sau tranchilizante) interfera cu medicatia serotoninergica => demonstreaza implicarea in etiopatogenia sch si psihozelor.Tipuri de receptori 5HT:- 5HT1 cu 5HT1A, 5HT1B, 5HT1C (modificat in 5HT2C), (Kaplan 5HT1A,

5HT1Da, 5HT1Db, 5HT1E, 5HT1F)- 5HT2 cu 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT4- 5HT3

5HT1A – cel mai studiat, situat pe mb postsinaptice si n serotoninergici- desensibilizarea lui cu SSRI cronic – ef antidepresive

5HT1D – in axonii terminali ai n serotoninergici si neserotoninergici- actioneaza prin reducerea eliberarii de neurotransmitator

5HT1E – studiat putin din cauza lipsei unor markeri selectivi- situat in striat si cortexul entorinal

5HT1F – la fel ca 5HT1E- situat in nc rafeului dorsal, hipocamp, cortex si striat

In plus, 5HT1D si 5HT1Fsunt exprimati in vasele cerebrale si stimulati de sumatriptan (antimigrenos)5HT2A – crescut in neocortex si locatii periferice (trombocite, ms neted)5HT2A si 5HT2C au contributie in actiunea antagonistilor de serotonina-dopamina (clozapina, risperidona, olanzapina) prin ipoteza ca blocada 5HT2A se coreleaza cu eficacitatea terapeutica a acestor antipsihotice5HT2C – crescut in multe regiuni ale SNC, incluzand hipocamp, cortexul prefrontal, amigdala, striatul, hipotalamusul si plexul coroid

- stimularea lor produce efecte anxiogene si anorexice- halucinogenele au efect agonist pe receptorii 5HT25HT3 – legarea serotoninei de acesti receptori permite pasajul ionilor de K si Na printr-un canal ionic situat in complexul receptorului 5HT3

-produce efecte rapide excitatorii in neuronii postsinaptici-este exprimat in hipocamp, neocortex, amigdala, hipotalamus si nc motori din

trunchi-extracerebral: situat in gl pituitara, ggl simpatici enterici si ggl senzoriali

5HT4 – exprimati in hipocamp, striat, subst neagra, coliculii superiori

-implicati in reglarea serotoninergica a cognitiei si anxietatii5HT5 – prezinta 2 subtipuri: 5HT5A si 5HT5B, f omologi

-exprimati in neocortex, hipotalamus, nucleii rafeului si cerebel5HT6 – par a contribui la actiunile mai multor antidepresive sau halucinogene

-exprimati in neocortex, striat si amigdala5HT7 – exprimat in hipotalamus si talamus

-se presupune ca ar contribui la modularea serotoninergica a ritmului circadian5HT este implicata in:

1) depresie: deficitul transmiterii 5HT poate fi corectata prin admin de antidepresive serotoninergice triciclice sau SSRI

2) schizofrenie: implicarea receptorilor 5HT2 si 5HT3 in mec etiopatogenic al unor forme de sch explica actiunea unor NL selective (ex clozapina)

3) stari anxioase: tratamentul cu subst partial agoniste pt 5HT1A (buspirona) e eficient in starile anxioase si potenteaza actiunea SSRI

4) alcoolism5) deficite cognitive, actiunea pe 5HT2 si 5HT1A si 5HT3 => stimularea functiei

mnezice, ameliorareasomnului, anxioliza si efect antidepresiv cu scaderea consumului etanolic

metabolitul principal al 5HT – 5 hidroxiindolacetaldehida (5HIAA) ce pote fi dozat in LCR, plasma, urina -> scade in depresie. Scaderea cu 30% a HIAA fata de normal -> factor predictiv pentru tentativa autolitica

Mediatia colinergica

- origine in mezencefal de unde pornesc cai spre talamus, hipotalamus, corpi striati, nucleii amigdalieni, cortex limbic

- exista 2 tipuri de receptori pt Ach:- receptori muscarinici cuplati cu prot G (M1 – M5)- canale ionice poarta-ligand nicotinice (α, β, γ...)

- repartitia terminatiilor colinergice in SNC este ubicuitara, fiind prezente aceste tipuri de receptori:

- M1, M3, M5 stimuleaza fosfatidil inozitolul turnover- M2, M4 inhiba adenilat ciclaza- M1 – implicati in procesele de invatare si memorare- Receptorii M4 striati implicati ca tinte probabile pentru anticolinergicele folosite

ca agenti antiparkinsonieni- M2 periferici regleaza ritmul cardiac si contractilitatea- M3 mediaza contractia muschilor netezi si secretia glandulara- Receptorii nicotinici se gasesc in nr mare in formatiunea hipocampica, neocortex,

subst neagra, aria tegmentala ventrala, nc rafeului dorsal, subst cenusie periapeductala si somplexul colinergic bazal cortical

- In neocortex, Ach are rol stimulator in conditiile hipostimularii DA, NA si 5HT, realizand o jonctiune functionala complexa

- In sistemul hipocampic, jonctiunea Ach/DA pare sa raspunda de psihozele colinergice sau atropinice

- Anticolinergia determinata de unele antidepresive poate produce „blocada colinergica” si fenomene deteriorative cognitive

- Anticolinergicele scad tremorul si rigiditatea, dar influenteaza putin ataxia- In perspectiva psihiatrica, anticolinergicele accentueaza fenomenele deteriorative

si negative prin blocarea colinergica prelungita dar pot produce si fenomene psihotice corelate cu stimularea hipercolinergica ce apare compensator la blocare DA indusa de NL.

- In schimb, balanta DA/Ach este reglata de implicarea receptorilor M1 si M2

Sinteza Achcolin

Acetat activ (AcetilCoA) + colina - - - - - - - - - - - - - - - > Ach +CoAacetilaza

inactivarea – cu ajutorul acetilcolinesterazei (AchE)

AchEAch - - - - - - - - - - - - - - >Ac acetic + colina

Acizi aminati

GABA – exista la nivelul tuturor structurilor cerebrale, dar mai mult in subst neagra si nc cerebelosi profunzi, si mai putin in trunchi si maduva- Are actiune inhibitoare pe SNC- Nu es gaseste in general in neuronii periferici- Se gaseste in unele struct endocrine incluzand insulele β pancreatice si ovare

Caile GABA-ergice1. nigrostriata si palidonigrala (in ggl bazali)2. nigrocerebeloasa3. interneuronala4. cortico-nucleara5. striato-corticala

Cea mai comuna functie a neuronilor GABAergici este de a concentra si rafina generarea impulsului nervos a neuronilor de protectie care transfera informatia neurala de la o unitate functionala la alta.Hipofunctia GABA apare i epilepsie, sdr extrapiramidale (Parkinson, coreea Huntington)In schizofrenie, GABA controleaza jonctiunea DA/NA. Scaderea activitatii GABA duce la cresterea eliberarii de DA si NA -> favorizeaza aparitia fenomenelor psihotice si agitatiei psihomotorii.Vulnerabilitatea primara a transmiterii GABA e raspunzatoare pentru simptomatologia pozitiva, iar cea secundara ptr simptomatologia negativa.Sdr extrapiramidal indus precoce de NL este indicator clinic de risc ptr vulnerabilitate secundara.

Transmisia GABA este implicata in depresie prin deficit de NA, formele rezistente putand raspunde la agonisti GABA.Rec GABA sunt postsinaptici, blocarea lor produce efecte anxiolitice, sedative si antiaritmice.Exista 2 tipuri de rec: GABA A si GABA B.Receptorii GABA au mai fost implicati in:- anestezie- anxietate si tulb ale somnului- abuzul etanolic creste functia rec GABA- benzodiazepinele si barbituricele active pe GABA A sunt cunoscute ca dezvoltand

toleranta si dependenta in folosirea pe termen lung

Neuromediatori peptidici (NP)

- sunt lanturi de aminoacizi din care doar anumite zone sunt „portiuni active”- sunt inhibati de diferite substante ce blocheaza sinteza proteica- au roluri multiple, putand modifica: TA, metabolismul hidric, perceptia durerii,

foamea, setea, temperatura, respiratia, comportamentul sexual si social- sunt reprezentati de: substanta K, substanta P, angiotensina, TRH, oxitocina,

vasopresina, VIP, receptorii opioizi

Angiotensina - implicata in diverse mecanisme neuro-endocrine centrale: generarea ritmului

intracelular -> moartea celulei- nictemeral, neurosecretia si focalizarea transmisiei sinaptice adrenergice, aparitia

senzatiei de sete, reglarea echilibrului hidro-electrolitic cerebral

Substanta P- are actiune neurala de tip polarizant, excitator- implicata in etiopatogenia unor efectiuni neurologice (b Parkinson, b. Huntington)

si psihoze

Enkefalinele- pot fi utilizate in schizofrenie- Nalotanul, prin efect agonist D1 poate fi antipsihotic in tratamentul formelor de

sch

TRH – efecte bine in depresiile endogeneACTH – util in tratamentul unor demente

Peptide opiacee endogene- clasa de NP legate de receptorii membranari ptr morfina si reproduc o serie de

efecte agoniste cu acestea- dispun de receptori specifici- actiunea lor asupra SNC e similara cu a morfinei

- vulnerabilitatea sist endorfinic si absenta enzimelor de degradare constituie defect endogen primar ce poate fi implicat in patogeneza sch

Glicina -neurotransmisia glicinergica importanta in controlul inhibitor in maduva spinariiDefectele genetice sunt cauze pentru reflexele hipersenzitive si spasticitateModulatori pozitivi ai receptorului glicinei includ etanolul si propofolul (anestezic)

Glutamatul si Aspartatul- functioneaza ca neurotransmitatori excitatori - sunt rapid metabolizati dar doar intracelular

a) neurodegenerarea indusa de ischemie apare prin scaderea moleculelor de stocare a energiei (ATP, fosfocreatina) cu depolarizarea celulei => inhibarea metabolizarii glutamatului din spatiul extracelular si activarea canalelor de Ca2+ voltaj dependente in terminalele sinaptice => eliberarea in exces a gluatmatului -> activarea receptorilor NMDA si AMPA => acumularea crescuta a Ca2+ intracelular => moartea celulara; mecanismul apare si in hipoglicemie, TCC, traumatisme medulare, status epilepticus, , abuz de drog sau intoxicatii alimentare (glutamat monosodic, intoxicatia cu scoici)

b) tulb neurodegenerative cronice prin dereglarea gluatmatului si aspartatului si supra-activarea receptorilor; apar in dementele din SIDA, b. Parkinson, sdr de neuron motor (incluzand scleroza laterala amiotrofica)

c) epilepsia s-a identificat ca in majoritatea crizelor o caracteristica importanta este activarea anormala si excesiva a cailor glutaminergice

d) schizofrenia – au fost facute o serie de observatii care implica anomalii in transmiterea glutaminergica

- ipoteza s-a bazat pe administrarea de fenilciclidina (PCP), un antagonist necompetitiv al rec NMDA care declanseaza comportamente psihomimetice similare celor din sch

- in plus, studiile post-mortem pe schau aratat o crestere consistenta a densitatii rec glutamatului (NMDA si non- NMDA) in cortexul frontal si temporal, impreuna cu probe ale scaderii productiei si eliberarii glutamatuluie) durerea neuropata – antagonistii NMDA, ketamina si acidul D-amino-propil-

valeric reduc activitatea nociceptorilor in cornul dorsalf) Abuz de substante – unul din efectele consumului acut etanolic este de a inhiba

functia rec glutamatului (NMDA si ...) => scaderea transmisiei sinaptice => deficitele cognitive induse de etanol