Medicamentele CardiovasculareDigoxinul, -blocantele

Blocantele canalelor de calciu

Aaron Hexdall MDSocietatea Internationala de Medicina de UrgentaUniversitatea New York, Facultatea de Medicina

Centrul Spitalicesc Bellevue

Dr. med.Raed ArafatUPU-SMURD MURES

Steroizii Cardiotonici naturali

“Foxglove” (Sursa glicozidelor Digitalis Lanata)

Printre cele mai frecvent prescrise medicamente in SUA, 23 mil. Prescriptii anual.

Avantaje unice in tratamentul aritmiilor si a insuficientei cardiace

Limita intre doza terapeutica si dozatoxica este ingusta ducind la instalarea rapida a toxicitatii.

Digitalis purpurea si Digitalis lanata: (European Foxglove)

Digitalis fals (Foxglove)

STEROIZII CARDIOTONICI

1600 i.h. Intr-un papirus Egiptean – efectele terapeutice ale plantei (ceapa marii) 1250 d.h. O carte farmaceutica Galeza mentioneaza “Foxes glofa” ca si componenta a unor unguente utilizate in tratamentul cefaleei si a spasmelor 1542 Leonard Fuchs descrie plantele digitalis purpurea, lutea si lanata in detaliu. Da numele stiintific al plantei “ Digitalis” si recomanda utilizarii ei ca diuretic1785 Medicul Scotian William Withering“O relatare a plantei “ Fox Glove” sau digitalis si a unor indicatii in utlizarea ei: cu notiuni practice asupra hidropiziei si a altor boli”1865 Livingstone Raporteaza ca botanistul John Kirk a avut o scadere a pulsului in urma auto-administrarii a simburilor de strofantus1875 Schmiedeberg izoleaza digitoxina din digitalis, un coleg ia 3.5 mg din substanta cristalina timp de 5 zile succesive prezentind efecte adverse teribile1916 Straub a studiat efectele digitoxinei asupra unui cord izolat

1930 Smith a izolat digoxin din frunzele plantei digitalis lanata

Istoric

SURSELE GLICOZIDELOR CARDIACE

Glicozidele cardiace se izoleaza in principiu din plante, insa mai si apar in animale

Sursele principale din plante: Digitalis Lanata (fox glove)

Digitalis purpurea

Strofantus gratus

Strofantus kombe

Europene

Africane

Preparatele medicinale sint in principal preparate din Digitalis Lanata and Digitalis purpurea

Alte surse a glicozidelor cardiace

• Oleandrul

• Preparate herbale / afrodisiace– Chan Su– “Rock Hard”

• Bufotoxina- broaste

• Substante endogene digitalo-mimetice

Digitalis: Structura

Preparatele importante medical

Digitoxina

Digoxina

-D-Digitoxoza)3

Digitoxigenina

-D-Digitoxoza)3

Digoxigenina

HO OO O

O OH3C

OH H3C

OH H3C

OHO

H3C

H OH

H

H

CH3

OO

HO OO O

O OH3C

OH H3C

OH H3C

OHO

H3C

H OH

H

H

CH3

OO

HO

STRUCTURA SI FARMACOCINETICA Glicozidele lipofileAbsorbtie gastro-intestinala bunaAfinitate crescuta pt. proteinele serice (97%)

Glicozidele hidrofileAfinitate scazuta pt. proteinele serice (25%)

DigitoxinaDurata lungaEfect instalat lent timp injumatatire lung 5-7zile

DigoxinaEfect instalat rapidactivitate orala scazuta (T.I. 1-2 zile)

fara hydroxil

HO OO O

O OH3C

OH H3C

OH H3C

OHO

H3C

H OH

H

H

CH3

OO

HO OO O

O OH3C

OH H3C

OH H3C

OHO

H3C

H OH

H

H

CH3

OO

HO

Farmacocinetica preparatelor digitalice

• Digoxina (hidrofilica)– Debut: 1.5-6 h po

5-30 min IV

– Efect maxim: 4-6h

– Afinitate pp: 25%

– Vol. de distributie:

6L/KG, 16L/KG (sugar)

– Eliminare: 75% renal

• Digitoxina (Lipofilica)– Debut: 3-6h oral

0.5-2h min IV

– Efect maxim: 6-12h

– Afinitate pp: 97%

– Vol. de distributie: 0.6L/KG

– Eliminare: 75% hepatic

Na+ / K+ ATPaza ( pompa Na+ / K+ )

Outside

InsideATP binding sites

Cardiac glycosidebinding sites

carbohydrates

Glicozidele cardiace actioneaza prin inhibarea pompei de Na+ / K+

Pompeaza Na+ in afara si K+ in interiorul celulei

Digitalis: Mecanismul de actiune

MODUL DE ACTIUNE A GLICOZIDELOR CARDIACEGlicozidele cardiace au efect inotrop pozitiv asupra miocardului.

LOCUL DESCHIMB

PO

MP

A 2 K+

3 Na+

3 Na+

1 Ca2+

Ca2+

Na+

K+

Potential de membrana

-

+ +-

Cu fiecare potential de actiune cantitati mai mari de Ca2+ disponibile pt.contractiii

Na+ intra si depolarizeazamembrana

Stimuleaza intrarea de Ca2+ in celulaNivelele intracelulare de Ca 2+ cresc datorita modulariipompei de Na+/Ca2+

Glicozidele cardiace Inhiba schimbul de Na+/K+

Digitala: manifestarile cardiace

• Inotropism crescut• Tonus vagal crescut• Excitabilitate crescuta

– Extrasistole, extrasistole ventriculare , tahidisritmii

• Automatism crescut– Tahidisritmii cu bloc A-V inalt

• Conductibilitate redusa– Bloc AV , interval P-R marit, scurtatrea intervalului QT

• Refractoritate scazuta

PAT with 2:1 block

Toxicitatea Digitalei

• Diferenta intre doza terapeutica si cea toxica este foarte ingusta

• Incidenta intoxicatiei digitalice pina la 20%

• Factorii care predispun la o intoxicatia digitalica– Insuficienta renala– Tulburarile electrolitice – Gravitatea bolii cardiace existente

Toxicitatea Digitalei

• Manifestarile clinice - deseori subtile– Greturi, varsaturi si dureri abdominale– Slabiciune generalizata, letargie, confuzie– Tulburari vizuale tranzitorii (ingestie cronica)

• fotofobie, scotoame

• Cromatopsie, xantopsia (halouri)

TOXICITATEA DIGITALEI

• Modificarile ECG:

– ESV (cel mai frecvent)

– Patognomonic: tahicardie atriala cu bloc

tahicardie ventriculara bidirectionala

– toxicitatea cronica: bradidisritmii

Vincent van Gogh, Starry Night, 1889

Diagnostic

• Nivelul seric– Nivelul digoxinei > 2.0 ng/ml intox. posibila– Nivelul digoxinei > 4.0 ng/ml intox.

probabila– Nivelul digitoxinei > 40ng/dl

Digitala si potasiul

• K+ < 5.0mEq/L– 100% supravietuire in lipsa tratamentului cu

Digibind

• K+: 5.0-5.5 mEq/L– 50% mortalitate

• K+>5.5mEq/L– 100% mortalitate – Bismuth et al

Intoxicatia cronica cu digoxin

• Nivelul K+ nu este un indicator pt. supravietuire

– Tulburarile electolitice exacerbeaza toxicitatea

Frag. anticorpi anti-digitala

• Indicatiile pt. administrare– Disritmii maligne– Bradicardie progresiva care nu raspunde la atropina– K+ > 5.0 mEq/dl cu suspiciune de intoxicatie digitalica– Toxicitate cronica asociata cu disritmii, simpome GI

severe,insuficienta renala sau status mental alterat– Conc. digoxinului 15 ng/ml in orice moment sau 10

ng/ml la 6 ore de la ingestie– Ingestia a 10 mg la adult sau 4 mg la copil– Intoxicatia cu glicozide cardiace altele decit digoxinul– Poate fi utilizat in scop diagnostic in conditiile clinice potrivite

Anticorpi anti –digitala: dozarea

• Estimati totalul saturarii cu digoxin– mg administrate X 0.80 (biodisponibilitatea)– obtineti nivelul seric al digoxinei– dozare empirica

• Un flacon de Digibind– 40mg de anticorpi purificati– Se combina cu 0.5mg digoxina or digitoxina

Intoxicatia digitalica : Tratament

• Anticorpi specifici anti - digitala– Se combina cu, si inactiveaza digoxina

• Doza in flacoane = (cantitatea administrata in mg) (0.8)   / 0.5 mg/vial • Doza in flacoane =

– (Nivelul digoxinei)(greutatea in Kg)/100

• In caz de nesiguranta, doza empirica de 10-20 flacoane pt intoxicatia acuta si 3-6 pentru intoxicatia cronica (1-2 la copil)

Intoxicatia digitalica : Tratament

• ABC• Lavaj gastric sau emeza• Multiple doze de carbune activat 1-2 g/kg la 2-4 h• Colestiramina• Fenitoina sau Lidocaina pentru aritmiile

ventriculare (evitati antiaritmicele IA)• Bradidisrtimii- Atropina (evitati Isuprelul), pace

maker

Intoxicatia cu -blocante

• Bradicardie• Hipotensiune• Bronhospasm

Intoxicatia cu -blocante- manifestari

• 1/3 asimptomatici• Bradicardie, bloc sino-atrial, oprire sinusala PR, QRS, QT, asistola• Delir, coma, convulsii• Depresie respiratorie, apnee• Hipoglicemie, hiperkalemie

Intoxicatia cu -blocante: tratament

• Lavaj gastric ! (in primile 60 minute)

• Multiple-doze de carbune activat

• Irigare integrale intestinala in cazul preparatelor cu eliberare de lunga durata (retard)

Tratament suportiv cardiovascular

• Reumplere lichidiana• Atropina• Glucagon• Glucoza+Insulina• Adrenalina• Dopamina• Isoproterenol• Inhibitorii de fosfodiesteraza• Pacemaker (stimulare cardiaca)• Pompa de contra-pulsatie intra-aortica

Glucagonul• Creste producerea intracelulara a AMP - ciclic• Cronotropism si inotropism cardiac pozitiv• Doza: Bolus 3mg-10mg (0.05 mg/kg)

– Infuzie continua 2mg-5mg/h

Glucagonul

• Reactii adverse:– Greturi si varsaturi

– Hiperglicemie

– Hipokalemie

– Anafilaxie

Blocantii canalelor de calciu

Blocantii de Calciu

• Vasodilatare periferica– Hipotensiune

• Contractilitate cardiaca scazuta– Hipotensiune

• Deprimarea nodurilor SA si AV – Bradicardie

– Hiperglicemie

Blocantii canalelor de calciu

• Tratament:– Lavaj gastric ? – Multiple doze de carbune activat– Irigare intestinala integrala (pt. preparatele cu

eliberare lenta “retard”)– Tratament suportiv cardiovascular

Blocantii canalelor de calciu

• Calciu clorurat (13.6 mEq/10ml)– Necesita acces intravenos central1g lent iv pina la 3g20 mg/kg c la copii pina la 60 mg’kgc

• Calciu gluconic (4 mEq/10ml)

• Administrati toate preparatele de Ca+ incet in mai mult de 10 min.

Blocantii canalelor de calciu

• Reumplere lichidiana• Atropina• Calciu• Glucagon• Glucoza + Insulina

• Adrenalina• Dopamina• Isoproterenol• Pacemaker (stimulare

cardiaca)• Balon de contra-

pulsatie intra-aortica

Blocantii canalelor de calciu

• Insulina 0,5 UI/Kg/h• Glucoza 1g/kg/h• Controlul glicemiei la 30 de minute in primele 4

ore• Raspunsul la insulina poate sa fie intarziat 15-60

de minute

Intrebari?

Sunati la centrul de informare toxicologica!0265-210110

0265-208001 – 002 - 003