Post on 10-Feb-2018
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
1/48
I.1. ISTORIC
Medicamentele pentru ochi sunt folosite din timpuri strvechi. Se cunosc formule de
colire din antichitate, n papirusul lui EBERS i mai apoi din lucrrile lui HIPOCRATE si
GALENUS.
La romni, cele mai frecvente colire erau sub forma unor turte mici, formate din finuri,
care se aplicau calde, pe globul ocular. Altele se prezentau sub forma unor soluii: macerate,
ceaiuri, decocturi i infuzii din plante (petale de trandafir, rdcin de revent, coaj de stejar) sau
ca unguente, pe baz de grsimi animale.
Vechea denumire de colir, care este frecvent folosit i astzi poate avea urmtoarele
origini: - limba greac veche: kollao = aglutinare, ntruct n antichitate preparatele oftalmice
aveau consistena unei paste sau a unui unguent;
- cuvntul grec kollirion, care provine de la kolla = clei, tot datorit formei de paste
turtite, umectate cu ap i aplicate pe globul ocular;
- limba arab kohl = stibin, minereu numit i khol el Hhagar , utilizat pentru colorareagenelor n negru i pentru a da ochilor strlucire mai mare, cuvntul lund apoi sensul general, de
preparate pentru ochi.
La prepararea medicamentelor oftalmice, nc din vechime se pstra o deosebit grij, n
ceea ce privete acurateea cu care se lucra.
Ca form farmaceutic distinct, Collyria apare prima dat n Farmacopea Romn, ediia
a III- a (1892), dar n partea a treia, la Farmacia veterinar, care nscrie trei exemple de colire: cu
atropin, nitrat de argint i opiaceu.
Medicamentele oculare locale au fost administrate numai sub dou forme galenice: soluii
si unguente, ambele multidoze, pn n anul 1950, cnd apar colirele prezentate sub form
liofilizat.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
2/48
Colirele in doz unitar au fost dezvoltate abia n 1976, sub numele de oftadoze,
prezentate n recipiente de plastomeri (polietilen).
I.2. DEFINIII I GENERALITI
Medicamentele oftalmice sunt forme farmaceutice sterile folosite n tratamentul i pentru
diagnosticarea ochiului bolnav sau lezat.
FarmacopeaRomn X prevede ca monografii de generaliti:
-Oculoguttae (picturi pentru ochi, colire): preparate farmaceutice sterile, sub form de
soluii sau suspensii folosite n tratamentul sau diagnosticarea bolilor de ochi. Se pot prezenta i
sub form de pulberi sterile care se dizolv sau se suspend nainte de folosire ntr-un vehicul
steril. Aceast monografie include i bile oftalmice: condiii asemntoare de preparare,conservare i control, se aplic i pentru bile oculare, care se prescriu n cantiti de cel puin 50
de grame;
-Unguenta ophtalmica (unguente oftalmice, oculente): preparate farmaceutice semisolide,
care se aplic pe mucoasa conjunctival.
Denumirea de preparate oftalmice, provine de la cuvntul grecesc ophaltomos = ochi
sau medicamente oculare (lat. oculus, i = ochi ), de asemenea, mult folosit este i vechea
denumire de colir.
Preparatele oftalmice se utilizeaz, n general, pentru aciune local i se aplic pe
mucoasa conjunctival ocular, cornee sau pleoape, gene dar si sub form de injecii oculare
locale, ct i pentru aciune general.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
3/48
Din definiie reiese o difereniere a formelor oftalmice n dou mari grupe:
1. -preparate oftalmice destinate tratamentului afeciunilor oculare, din care cea mai mare
categorie o constituie formele lichide, numite i colire;
2. -preparate pentru oftalmodiagnostic (gr. ohtalmos=ochi+dia+gr. gnosis=cunoatere);
diagnostic bazat pe reacia ocular produs prin instilarea n ochi a unei soluii cu substane
specifice; ele sunt utilizate numai de personal specializat, pentru a facilita un examen medical.
De ex. :mresc sau micoreaz pupila, sensibilizeaz ochiul la atingere etc.;
-la acestea se mai adaug o a treia categorie soluiile care permit aplicarea, ntreinerea,
umectarea sau lubrifierea lentilelor de contact.
Se cunosc urmtoarele forme farmaceutice:
picturi pentru ochi, colire (oculoguttae, Farmacopea Romn X.).Ele conin concentraii relativ
mari de substana medicamentoas, dar se aplic n cantiti mici, prin instilare (instiller= a
picura) n sacul conjunctival sau pe cornee;
bai oculare, ape de ochi, loiuni oculare (Oculobalnea): soluii apoase diluate, pentru splarea
mucoasei oculare (a globului ocular i a conjunctivei); ele se aplic cu ajutorul unor pahare
oculare speciale, cu marginea uor adncit. Au efect calmant, astringent sau decongestionant;
unguente oftalmice ( unguenta ophtalmica,Farmacopea Romn X), numite i colire moi, sunt
unguente sterile pentru aplicarea pe ochi, pleoape, gene;
spray-uri oftalmice, aerosoli dozai, care se administreaz pe ochi;
injecii intraoculare : soluii injectabile care se administreaz subconjunctival sau retrobulbar,
prin injectare;
pulberi oftalmice: preparate solide sub form de pudre sterile care se aplic prin insuflare n ochi,
cu tuburi speciale; se utilizeaz mai mult n medicina veterinar;
creioane oftalmice: preparate solide sub forma de mici cilindri, care se utilizeaz pentru
cauterizare (pe baz de azotat de argint);
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
4/48
comprimate oftalmice: preparate solide sub form de mici discuri, subiri, care se aplic pe
mucoasa ocular;
soluii pentru lentile de contact: soluii de ntreinere, umectare i aplicare, care previn
complicaiile folosirii lentilelor de contact (nlocuitoare de ochelari);
unguente pentru gene: se aplic pe marginea pleoapelor (n blefarite);
inserte oftalmice(denumirea provine de la cuvntul francez inser = a introduce): sunt preparate
solide sub form de lamele ovale, subiri, transparente, discuri sau cilindri, dar pot fi i
semisolide, gel, film.
Primele lamele oftalmice au fost preparate pe baz de gelatin, alcool polivinilic, n care
era dizolvat sau dispersat substana medicamentoas. Se pot folosi i alte materiale plastice
poroase, impregnate cu substane active. Ele sunt destinate a fi inserate n sacul conjunctival, n
scopul unei aciuni locale sau generale.
Medicamentele oftalmice ofer urmtoarele avantaje:
permit s localizeze efectele substanelor medicamentoase n ochi, evitndu-se astfel efectele
sistemice nedorite. Tratamentul se adreseaz n special aparatului lacrimal, conjunctival i tunicii
externe a globului ocular, care pot fi sediul unor infecii sau pot suferi lezri, n care aplicarealocal a diferitelor substane active este obligatorie.
terapia local a zonei oculare are avantajul unei aciuni rapide i directe, cu concentraii mici de
medicamente .
Marele avantaj al cii de administrare local, ocular, n comparaie cu administrarea
sistemic, const n realizarea unor concentraii terapeutice mult mai ridicate n esuturile
respective, mai ales n umoarea apoas. Prin snge (administrarea pe cale general) acestea nusunt posibile datorit existenei general hemato-oculare, care se opune n mare msur
absorbiei medicamentului, ceea ce justific preferena medicilor pentru tratamentul local n
oftalmologie. Terapia local este favorizat de sistemul larg de spaii limfatice, care comunic
ntre ele i permit o absorbie rapid a substanelor medicamentoase.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
5/48
n terapia local oftalmic se utilizeaz o gam larg de forme farmaceutice: soluii,
suspensii, emulsii, soluii vscoase, unguente, pulberi, comprimate, aerosoli, inserte, sisteme
terapeutice.
Calea oftalmic permite o aplicare uoar, rapid, nedureroas netraumatizant, cuajutorul pictorului, direct sacul conjunctival, n locul inflamat, traumatizat sau infectat. Prin
micrile pleoapelor, medicamentul lichid se rspndeste pe toat suprafaa ochiului. Aceast
administrare garanteaz consinmntul pacientului, n particular, n timpul tratamentului cronic.
Dei picturile pentru ochi sunt destul de uor de administrat, pacienii tind nc s le
evite. Ca urmare, cercetrile actuale studiaz dezvoltarea unui sistem de eliberare
medicamentoas ndelungat prin utilizarea de diferite procedee care s creasc permeabilitatea
ocular i s prelungeasc durata de aciune.
6. Mult folosit, n mod curent, este i terapia local cu unguente oftalmice, datorit
aplicrii simple i menajate, n special a unguentelor cu antibiotice.
7. De asemenea, prin aplicarea de bi oculare, care se practic uor, se realizeaz rapid
efecte antiinflamatoare, astringente, antiseptice, calmante.
8. Un colir acioneaz, n general, asupra corneei, conjunctivei i n profunzime n esutul
ocular, dar poate avea i un efect sistemic.
Dintre dezavantaje enumerm :
1. Specificul strict local al leziunilor oculare, sensibilitatea deosebit a mucoasei oculare,
care se accentueaz n perioada de tratament (cnd aceasta este inflamat), ct i importana
organului vzului impun o serie de exigene specifice, privind prepararea, condiionarea ct i
administrarea colirelor, ca i pentru medicamentele injectabile.
2. Administrarea la nivelul zonei oculare a unor medicamente care au aciune general nu
d rezultate, deoarece corneea este puin vascularizat i majoritatea substanelor
medicamentoase folosite n terapia oftalmic nu acioneaz dect dac sunt absorbite la nivelul
camerei anterioare a ochiului.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
6/48
3. Soluiile oftalmice, n special, sunt medii prielnice pentru dezvoltarea
microorganismelor i pot produce suprainfecii.
4. Administrarea unei soluii oftalmice cauzeaz uneori microtraumatisme i declaneaz
mecanismul de aprare a ochiului. Datorit bogatei inervaii a corneei, apar reflexul de lcrimare,senzaia de durere i fotofobie, iritaie local, uneori hiperemie, edem al conjunctivitei i
hipersecreie lacrimal. O dat cu lacrimile, se elimin i soluia oftalmic, deci substana activ
se pierde i respectiv efectul terapeutic este diminuat.
5. Durata staionrii soluiilor oftalmice n ochi este scurt: de 4-5 minu-te (dup ali
autori 5-6 minute).
6.Un alt dezavantaj este determinat de intolerana local a unor colire care produc iritaii;
aceasta are ca urmare eliminarea mai rapid a colirului, deci i a substanei active de ctre
lichidul lacrimal, prin septul nazal.
I.3. CLASIFICARE
Avnd n vedere gama variat de medicamente oftalmice, clasificarea acestora se poate
prezenta n funcie de :
I. Natura solventului:
- colire apoase ;
- colire uleioase ;
- colire cu vehicul vscozifiant.
II. Gradul de dispersie:
Forme lichide:
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
7/48
- soluii ;
- suspensii ;
- emulsii ;
- latexuri .
Forme semisolide :
-unguente oftalmice .
Forme gazoase :
- aerosoli ;
- spray-uri .
Forme solide :
- pulberi liofilizate, pudr ;
- creioane ;
- comprimate ;
- inserte ;
- sisteme terapeutice .
III. Modul de administrare
1. Colire care se administreaz local, fr suport intermediar:
Colire multidoze : soluii sau suspensii (administrate n picturi) al cror volum unitar afost de 15 ml pn n 1950 i a sczut pn la 5 ml, ca o consecin a regulii de utilizare a unui
colir n termen de 15 zile dup ce s-a deschis flaconul (Directiva M.S. , Frana , 1975).
n prezent 60% din colirele industriale sunt condiionate n recipiente din plastomeri i
40% n recipiente de sticla (mai ales sub form de pulbere liofilizat) ;
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
8/48
Colire unitare (colir unidoz), numite i oftadoze conin formule clasice, simple, de
colire, condiionate n recipiente din polietilen, ambalate n cutii a 50 sau 100 uniti de 0,4 ml,
pe pachete de 10 uniti .Se utilizeaz o singur dat. Ele ofer n primul rnd avantaje de ordin
bacteriologic : bolnavul primete, la fiecare instilaie, o soluie necontaminat ; posibilitatea de
trasmitere a unor germeni microbieni la bolnav, n mediul spitalicesc, este teoretic nul. Se
fabric numai industrial.
Preparate pentru splarea extern a ochiului : bi oculare multidoze, livrate mpreun cu
un pahar ocular, pentru o aplicare ; conin mai ales extracte de plante i ape de flori.
Soluii chirurgicale apoase, unitare, sterile :
- pe baz de formule simple : lacrimi artificiale, injecii oculare (volum de 5-15 ml), ele
sunt rezervate irigaiei sau injeciilor intraoculare, n cursul interveniilor chirurgicale, de tipul
soluiilor de clorur de sodiu 0,9 % sau al soluiilor saline echilibrate ;
- fie pe baz de macromolecule (metilceluloza, gelatina, acidul hialuronic) utilizate
pentru a facilita aplicarea implantelor oculare, sau mai general, a facilita chirurgia n umoarea
vitroasa. Aceasta grup este n plina dezvoltare i la ea se adaug soluiile destinate conservrii
grefoanelor corneene (Banca de ochi) ;
Injecii locale de tip subconjunctival de 1 sau 2 ml, care permit o concentraie superioara substanei active, fa de cea obinut prin instilare, mai ales cnd substana traverseaz greu
corneea, cum este cazul multor antibiotice.
Soluii pentru lentile de contact : sunt de dou tipuri :
- soluii pentru ntreinere, care nu vin n contact cu ochiul, acestea sunt produse de
decontaminare i de curire ;
- soluii pentru aplicarea lentilelor de contact, ele vin n contact direct cu mucoasa
ocular, sunt fabricate n doze unitare de10 ml ;
Unguente oftalmice : sunt din 1988 prezentate sub dou tipuri : unguente multidoze, n
tuburi de 3-10g i al cror excipient este cel mai frecvent vaso-lanolina i unguente unitare,
prezentate n capsule gelatinoase moi, sterile(aprute din 1976) ;
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
9/48
Pompe portabile pentru administrarea local a medicamentelor oculare, cu mecanism
electronic, care permit irigarea ochilor cu o soluie de clorur de sodiu 0,9%.
2. Colire care se administreaz local, utiliznd un suport intermediar :
Hrtiile pentru diagnostic, utilizat zilnic n slile de examen oftalmologic ;
Se prezint ca fii de 5,5 cm lungime, fie neimpregnate i gradate simplu, fie impregnate
cu fluoresceina, pentru depistarea leziunilor corneene ;
Forme farmaceutice care opun rezisten la drenajul lacrimal :
- inserte extraoculare insolubile, de tip OCCUSERT, aprute n 1973 n S.U.A., de forma
unui rezervor, care elimina, lent, n cteva zile substana activ, la nivelul fundului de sac
conjunctival. Dup epuizare, insertul este scos i eventual nlocuit (utilizat n glaucom-
pilocarpin), cu aciune retard ;
- Inserte extraoculare solubile ; acestea sunt preparate sterile, solide, care se introduc n
sacul conjunctival, n vederea unei aciuni locale sau generale ; ele elibereaz substana, n
timpul unei perioade determinate, dintr-un suport polimeric biodegradabil. Ele sunt condiionate
individual, n recipiente sterile ; un insert cntrete 5 mg i dureaz 24 ore, el se dizolva n
lichidul lacrimal ;
Lentile terapeutice : lentile de contact suple i hidrofile, dezvoltate din anul 1970,
aplicate n serviciu spitaliere specializate. Ele au rol cicatrizant. Pot fi lentile-pansamente sau
lentile-rezervoare (cu medicamente) ;
O clas aparte o constituie produsele para farmaceutice sub form de :
Proteze intraoculare, care au ca scop nlocuirea funcional a cristalului ;
Proteze oculare care caut s restabileasc estetica globului ocular. Ele se mpart n dou
grupe :
- proteze oculare interne care au scopul de a menine forma globului ocular (primul
implant intern - 1884 - MULER) ;
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
10/48
- proteze oculare externe, cu rol n meninerea fundului de sac conjunctival i de a
restabili estetica (1949 - RIDLEI a implantat primul cristal artificial)
IV. Tipul de condiionare.
- colire multidoze ;
- colire unitare.
V. Scopul urmrit:
- preparate pentru tratamentul afeciunilor oculare ;
- preparate pentru oftalmodiagnostic ;
- soluii pentru lentile de contact ;
- nlocuitor de lacrimi ;
VI. Durata efectului terapeutic :
- aciune imediat : colire apoase ;
- aciune prelungit : suspensii apoase, uleioase, soluii vscoase, unguente oftalmice,
inserte etc.
VII. Viteza de eliberare convenional (clasic) :
- colire apoase ;
- bi oftalmice ;
- pulberi i comprimate pentru colire apoase :
Forme oftalmice cu eliberare modificat :
- forme oftalmice cu eliberare prelungit :
- colire apoase vscoase ;
- colire uleioase ;
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
11/48
- suspensii apoase i uleioase ;
- spray-uri oftalmice ;
- unguente oftalmice ;
Forme oftalmice cu eliberare controlat :
- inserte insolubile ;
- inserte solubile ;
- mini pompe oftalmice ;
Forme oftalmice de transport i eliberare la int :
- lipozomi ;
- latexuri ;
-sisteme ncapsulate : - microsfere, microcapsule ;
- nanosfere, nanocapsule ;
VIII. Aciunea terapeutic : antiinfecioase, antiinflamatoare, cicatrizante, anestezice
locale, midriatice, miotice i antiglaucomatoase, tratamentul cataractei sedative, de diagnostic,
adjuvante n chirurgia ocular etc.
II. CALEA DE ADMINISTRARE
Forma farmaceutic de colir este indicat a fi aplicat a fi aplicat local, pe mucoasa
conjunctival ocular, cornee, pleoape, gene, fiind esenial destinat a realiza o concentraie
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
12/48
tisular crescut. Efectul terapeutic urmrit este n general localizat la teritoriul mucoasei
oftalmice, dar se poate vorbi i de o aciune sistemic.
Dac aceste preparate sunt considerate ca destinate uzului extern, ele pot da local o
absorbie suficient, pentru a produce uneori i o aciune general. Pe de alt parte este importantde cunoscut c eventualele leziuni locale, strile inflamatorii permit o absorbie general, rapid.
Intensitatea i durata aciunii unui medicament aplicat la nivelul zonei oculare depinde,
pe lng ali factori, de exigenele ci oftalmice: caracteristicile organului vzului.
II.1. ANATOMIA OCHIULUI
Ochiul este un organ preios i delicat, ceea ce impune ca preparatele aplicate n contact
direct cu acesta, s se prepare dup aceleai reguli i exigene ca i preparatele parenterale.
Plasat n partea anterioar a caviti osoase craniene (orbit), ochiul este protejat prindou pliuri ale pielii : pleoapele, mrginite de cili.
Dou dintre ele ne intereseaz n mod deosebit, deoarece vin n contact cu colirele :
conjunctiva i corneea. n seciune, globul ocular prezint succesiv :
Pleoapele, tapisate n interior de o mucoas dubl : conjunctiva, aceasta formeaz
jonciunea ntre pleoape i cornee. Ea comport dou pri : una acoper faa intern a ploapelor
i alta, corespunde suprafeei numit albul ochiului. Zona de jonciune a celor dou zone
constitue fundul de sac conjunctival. Conjunctiva este bogat vascularizat. Infeciile microbiene
sau corpurile strine care ptrund n ochi produc iritaie sau inflamaie, ceea ce conduce la o
dilataie a vaselor sanguine i are loc o nroire a conjunctivei.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
13/48
Inflamaiile esutului conjunctival sunt denumite conjunctivite. Zona conjuctivei este
locul principal unde are loc absorbia medicamentelor.
Corneea este un esut fin, transparent i nevascularizat, dar bogat n terminaii nervoase,
ceea ce face s fie esutul cel mai sensibil din tot organismul. Ea este format din cinci formaii
tisulare: la exterior se afl filmul precorneean, epiteliul anterior lipofil, foarte fragil, care permite
penetrarea substanelor lipofile; o lam elastic numit membrana lui Bowmann, care leag
epiteliul de esutul cornean propriu-zis; stroma cornean, ce reprezint aproape 90 % din
grosimea total a corneei i este format din fibre de colagen, fr capilare sanguine (ceea ce o
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/ro/e/ec/Ochiul_uman.jpg7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
14/48
face perfect transperent) fiind permeabil numai pentru substanele hidrofile i electrolii i nu
permite trecerea produselor lipofile: urmeaz membrana bazal Descement i ultimul strat,
endoteliul, foarte bogat n fosfolipide, care permite trecerea numai a substanelor lipofile. Deci
pentru a traversa corneea, un medicament trebuie s prezinte proprieti amfifile. Afeciunile
corneei se numesc keratite.
fig. 2 structura corneei (http://www.4shared.com/photo/TiMyf1CM/Shema_-_Structura_corneei.html
Sclerotica, o membran fibroas, opac, vascularizat, are i terminaii nervoase; ea este
plasat sub conjunctiv, iar n partea anterioar este ntrerupt i continuat de cornee;
Coroida racordat, n partea sensibil, constituit din terminaiile nervului optic.
Cristalinul este fixat prin ligamente suspensoare, ataate la muchi ciliari. Din corpul ciliar se
detaeaz o membran, irisul, care joac rolul unei diafragme, determinnd deschiderea circular
a pupilei.
Irisul separ globul ocular n dou camere: partea anterioar nchide umoarea apoas, secretat
prin procesul ciliar, care este o soluie foarte puin vscoas sau corpul sticlos, mas de
consisten vscoas, semilichid.
http://dc615.4shared.com/img/TiMyf1CM/s7/Shema_-_Structura_corneei.JPG7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
15/48
Fig. 3 coroida, irisul, sclerotica (www.optica-vista.ro)
II.2. LICHIDUL LACRIMAL
Suprafaa globului ocular este permanent acoperit de lichidul lacrimal (secretat de
glanda lacrimal), pe care pleoapele l etaleaz continuu, mpiedicnd uscarea poriuni expuse la
aer i facilitnd nchiderea pleoapelor. Lichidul lacrimal este recoltat prin intermediul canalelorlacrimale n sacul lacrimal, de unde este apoi evacuat prin canalul nazal, n fosele nazale.
Filmul subire de lichid etalat pe suprafaa globului ocular ce acoper cornea ct i
conjunctiva, la nivelul fantei palpebrale, are rolul de a asigura condiiile optime de viziune i
funcionare normal a ochiului. El nu are numai un rol optic, dioptrie -aer -cornee, ci i
http://www.google.ro/url?sa=i&rct=j&q=structura+corneei&source=images&cd=&cad=rja&docid=Cv4ahGRpPZpIiM&tbnid=cA-EQcF7U39nSM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.optica-vista.ro%2Fafectiunile-ochiului%2F&ei=8J5cUejuBcSG4gS-joHQAw&bvm=bv.44697112,d.ZWU&psig=AFQjCNG62_PWGs3OsHgOjEjY5B5n6KuNHQ&ust=13651108800550237/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
16/48
metabolic, nutriia esutului cornean, dar asigu-r totodat i aprarea imunologic, protecia
barier fiziologic i curirea mecanic a suprafeei corneene, prin eliminarea corpilor strini.
Filmul lacrimal se compune din trei straturi principale suprapuse :
- stratul interior cu celulele epiteliale ale stratului cornean, n stare de repaus cu grosimeade 0,02-0,05 micrometrii i format n special din mucin, un mucopolizaharid, care prin grupele
sale hidrofile se leag de celelalte straturi ;
- stratul intermediar, de circa 7 micrometrii, o soluie mucinic, care conine 98-99% ap,
albumine i globuline, care asigur lichidului lacrimal o anumit capacitate de tamponare, ct i
sruri minerale, o enzim numit lizozim, cu proprieti de liz a macromoleculelor
lipoproteice microbiene. Aceast enzim asigur aciunea antimicrobian a lichidului lacrimal.
Mai conine mici cantiti de sruri organice.
-deasupra se afl un strat lipidic de 0,1 micrometri,cu rol de protecie. Volumul mediu al
lichidului lacrimal este la adult ntre 7-10 microlitri ; el poate s ajung n stare de repaus la 30
microlitri. Deci ntre pleoape i globule ocular se afl echivalentul a 1-2 picturi de film lichid.
Caracteristicile fizico-chimice ale lacrimilor sunt : marea diversitate a valorilor pH-ului
lacrimilor, care se ntinde pe o scar de la 5,2-6,8 ; amplitudinea i frecvena fluctuaiilor sunt
zilnice ; ele depind de fiecare individ. Dac ochii sunt deschii, se stabilete un echilibru cu CO2
din aer i pH-ul urc la 9 ntr-un minut. nchiderea pleoapelor produce o acidifiere rapid. pH-ul
normal are valorile cuprinse ntre 7,1-7,6 , apropiat de acela al sngelui ; temperatura lichidului
lacrimal este de 30-35 grade C, cnd ochii sunt nchii ; ea crete cu 0,5 grade C dac ochii sunt
deschii. n absena clipirii, temperatura scade cu 1 grad C. De asemenea suprafaa globului
ocular are o temperatur variabil, n funcie de locul de msurare corneea este mai rece,
lacrimile mai calde; capacitatea tampon a lacrimilor este mic : tamponul carbonat este
principalul sistem de reglare a pH-lui lacrimal, dar la acest echilibru mai particip unele proteine
ca lizozimul (protein bazic) sau albumina (protein acid) i chiar mucina (alcalin);vscozitatea lacrimilor se situeaz n domeniul de 1,3-5,9 m.Pa.s i scade n momentul nchiderii
pleoapelor ; ea provine mai ales datorit prezenei lipidelor i formrii unui film rigid prin
agregarea proteinelor ; osmolalitatea lichidului lacrimal este legat de ionii dizolvai i mai puin
de proteine ; are valoarea medie de : 318 m. moli/kg. n cursul zilei se observ o hipertonicitate,
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
17/48
cu un nivel de concentraie de 1,43 m. moli/kg/h. Tensiunea superficial a stratului lipidic pre-
cornean are valorile cuprinse ntre 46-71 dyn/cm.
n mare, lichidul lacrimal conine cantiti mici de proteine, clorur de sodiu circa 0,78%
i bicarbonat de sodiu, circa 0.2%. El conine i acid carbonic i este tamponat la pH n jur de 7,asemntor cu cel al plasmei sanguine.
II.3. CIRCULAIA SANGUIN OCULAR
Ochiul este hrnit cu snge care vine de la dou artere majore : vasele retinale i vasele
ciliare (sau uveale). Arterele retinale intr n globul ocular mpreun cu nervul optic i apoi se
ramific n discul optic i hrnesc prile interioare ale retinei. Vena retinal dreneaz sngele i
prsete globul ocular prin acelai loc prin care intr artera retinal, apoi se scurge prin sinusul
cavernos sau n vasele orbitale. Arterele ciliare intr n globul ocular prin mai multe locuri.
Aceste artere includ dou artere ciliare posterioare lungi, cteva artere ciliare anterioare i unnumr variabil de artere ciliare posterioare scurte.
n corpul ciliar, la baza irisului, artera ciliar posterioar lung i artera ciliar anterioar
se unesc, pentru a forma cercul arterial al irisului. Sngele din coroid i din zona anterioar este
drenat prin venele vortex n vena orbital. Sngele din sclerotica posterioar este drenat n venele
ciliare posterioare. Exist plexuri venoase n epliscler i intrascler, care comunic cu venele
subconjunctivale i conjunctivale i primesc umoare apoas drenat de ctre canalele colectoare
de la canalul SCHLEMN.
Medicamentul administrat n partea anterioar a ochiului este nlturat eficient prin
difuzia n circulaie i/sau curgerea prin canalul Schlemn.Prin urmare, medicamentul instilat
topic nu atinge concentraii eficiente n partea posterioar a ochiului. n alte cazuri, singura
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
18/48
metod utilizat o constituie injeciile : subconjunctivale, retrobulbare, intraoculare, intravitrale
.a
III. FORMULAREA COLIRELOR
Cele mai multe preparate oftalmice sunt formulate sub form de soluii sterile, izotonice
i tamponate, deoarece majoritatea substanelor active sunt solubile n ap. Forma farmaceuticde soluie este preferat, deoarece se administreaz mai uor, sub form de picturi. Cu toate
acestea, n situaiile n care exist o solubilitate limitatsau cnd este necesar o prelungire a
aciunii terapeutice, sunt indicate sistemele disperse ca suspensii, geluri, unguente, inserte,
sisteme terapeutice.
Colirele, ca forme farmaceutice sterile trebuie s rspund la aceleai condiii cerute
pentru soluiile injectabile. La aplicarea unui colir n ochi, acesta se comport ca un corp strin,
putnd declana, dup caz : nchiderea pleoapelor, lacrimare, o reacie dureroas, o nroire aconjunctivei. De aceea, pentru ca aceste dou reacii s fie minime sau s nu aib loc, ct i
pentru a se opune tendinei de eliminare a colirului din ochi, n formularea preparatelor oftalmice
se va ine seama de urmtorii factorii : sterilitate, izotonie, izohidrie, stabilitate, toleran, lipsa
particulelor insolubile (pentru soluii), toxicitate, timpul de contact cu mucoasa ocular i
penetraie.
Aceste condiii specifice implic alegerea substanei medicamentoase, selectarea de
solveni, vehicule, excipieni i adjuvani, stabilirea metodei de preparare, alegerea recipientelor
de condiionare primar i ambalajul, ct i a condiiilor optime de depozitare. De asemenea, n
alegerea formei farmaceutice, se va avea n vedere locul de aciune a colirului, dac se urmrete
o terapie local sau sistemic, n fiecare caz intervin o serie de factori, ce influeneaz efectul
terapeutic.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
19/48
III.1. STERILITATE
Prin definiie, colirele sunt forme sterile, pe toat durata de valabilitate i administrare.
Ochiul sntos prezint o mare capacitate de aprare fa de aciunea microorganismelor,
epiteliul cornean constituind o barier fa de infecii. Cnd corneea este lezat, ea este mai
sensibil dect alte esuturi la infecii, datorit absenei vascularizaiei. n cazul distrugerii
corneei, bacteriile pot ptrunde pn n stroma i, prin dezvoltarea lor, provoac ulceraii grave
putnd duce la pirderea ochiului.
Germenul cel mai periculos, la acest nivel, este Pseudomonos aeruginosa,care secret o
enzim ce lezeaz colagenul i deci fibrele esutului cornean. O ran superficial (care nu
totdeauna este uor vizibil, nici dureroas), poate fi periculoas pentru penetraia bacterian, pe
care o permite. O uoar eroziune poate aprea accidental din cauza unei utilizri
necorespunztoare a lentilelor de contact. Dac epiteliul cornean este intact, riscurile sunt mai
mici, deoarece eventualele bacterii prezente sunt rapid antrenate i eliminate prin lichidul
lacrimal, care de altfel conine lizozim, enzim cu aciune antibacterian. Ali contaminani ai
soluiilor oftalmice sunt : Ps. fluorescens, Ps. pyoceanea, Staphilococcus aureus Escherichia coli,
Proteus vugaris, Bacillus subtilis.
Sterilitatea colirelor este asigurat prin urmtoarele procedee :
- sterilizare ;
- preparare pe cale aseptic ;
- filtrare sterilizant ;
- adugare de substane conservante antimicrobiene ;
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
20/48
- combinarea procedeelor menionate, inndu-se seama de proprietile fizico-chimice
ale substanelor medicamentoase.
Pentru majoritatea soluiilor oftalmice se prevd procedeele de sterilizare n recipientul
de condiionare definitiv :
- autoclavarea (cu vapori sub presiune, la autoclav)la 121 grade C, timp de 15-20 minute
sau la 115 grade C, timp de 25-30minute (n industria de medicamente
- sterilizarea la 98-100 grade C, timp de 30 minute (n farmacie).
Sterilizarea prin vapori sub presiune n autoclav se aplic la soluiile sau suspensiile
apoase de medicamente termostabile. Ustensilele i recipientele din sticl i porelan se
sterilizeaz prin nclzire cu aer cald, n etuve la 180 grade C, 60 minute, iar vehiculele uleioasela 140 grade C, 3 ore sau la 160 grade C, 2 ore.
n industrie, pentru recipiente, dopuri, pictoare din polietilen sau din alte materiale
plastice se recomand sterilizarea cu oxid de etilen.
Operaia de sterilizare este obligatorie pentru colirele unidoze care sunt destinate ochiului
traumatizat sau folosirii n urma unei intervenii chirurgicale ; la aceste colire adugarea de
conservani nu este permis, preparatele putnd devenii iritante.
Sterilizarea soluiei oftalmice se realizeaz dup divizarea n recipiente sterile, respectnd
condiiile de prelucrare aseptic. Procesul de baz pentru realizarea de medicamente oftalmice
sterile l prezint prepararea pe cale aseptic.
Filtrarea sterilizant se aplic soluiilor oftalmice cu substane termolabile ; se utilizeaz
filtre speciale, bacteriologice, din materiale poroase sau membrane filtrante care rein
microorganismele i sporii, toate operaiile efectundu-se pe cale aseptic, cu ustensile,
recipiente i vehicule sterilizate n prealabil.
n farmacie, pentru cantiti mici de soluie, se utilizeaz filtre care se pot adapta la o
sering hipodermic. Cele mai moderne sunt filtrele Millipore, Sartorius, membrane filtrante,
constituite din esteri de celuloz, cu dimensiuni i porozitate variabile, fixate pe un suport poros,
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
21/48
rigid, care se adapteaz la sering. Filtrele sunt splate, sterilizate i pstrate n condiii aseptice.
Este de preferat ca aceste filtre (condiionate n ambalaj steril) s se utilizeze o singur dat.
Eficacitatea filtrului depinde i de ali factori ca : pH-ul soluiei, absorbia de substan
medicamentoas pe filtru, sarcinile electrice ale filtrului i bacteriilor, de tipul de filtrare,presiunea folosit (pozitiv sau negativ-vid). Splarea i sterilizarea filtrelor sunt dificile ; exist
riscul de a se dezvolta bacterii n interiorul filtrului ; de asemenea, unele substane reinute pe
filtru pot impurifica soluia care se va filtra ulterior prin acesta.
Adugarea de ageni antimicrobieni este indicat pentru soluiile apoase oftal-
mice multidoze. n formularea colrelor se vor evita eventualele interaciuni ntre
substana medicamentoas i conservant i se va realiza totodat o corelaie cu pH-ul optim de
activitate a conservanilor.
O problem particular a colirelor este aceea a meninerii sterilitii n cursul utilizrii lor.
Pentru colirele administrate n picturi, n cursul fiecrei prelevri preparatul poate fi contaminat,
cu consecine posibile ca : dezvoltarea de culturi microbiene, modificarea pH-lui, degradarea
substanelor active i infecia ulterioar a ochiului.
Posibilitatea de a evita aceast contaminare o constituie adugarea de conservani
antimicrobieni, dar i realizarea de recipiente de condiionare adecvate. Conservanii utilizaitrebuie s fie bacteriologic activi n concentraii compatibile, cu o bun toleran local. Ei vor fi
selecionai innd seama de compatibilitatea cu componentele asociate n formula de colir. n
unele cazuri, nsi substana activ este antiseptic.
Asigurarea sterilitii, factor obligatoriu pentru preparatele oftalmice, n cazul colirelor
multidoze, se realizeaz prin adugarea de borat fenilmercuric, clorur de benzalconiu, diacetat
de clorhexidin (F.R. X), n concentraia care s confere autosterilitatea produsului ncepnd din
prima or dup preparare.
Utilizarea conservanilor este interzis pentru un grup de produse oftalmice cum sunt :
mioticele, soluiile irigatoare din chirurgia ocular i produsele enzimatice care se folosesc
intraocular, n timpul operiilor pe ochi. n acest caz, exist un risc de toxicitate cnd colirele
conin conservani. Aceste produse vor fi condiionate n recipiente uni-doz, sterile.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
22/48
La colirele fabricate industrial, sterilizarea soluiei se poate realiza fie nainte de divizarea
ei n recipiente sterile n condiii aseptice, fie n final, dup condiionarea primar.
n nici un caz, un colir nu se va utiliza mult timp dup prima deschidere a recipientului
(maximum 15 zile). Pentru studiile de sterilitate sunt precizate condiiile de prelevare a soluiiloroftalmice, n F.R.
III.2. IZOTONIE
Lacrimile lubrifiaz continuu suprafaa ochiului, datorit micrii ploapelor. Ele sunt
izotonice i meninute la un pH vecin cu 7,4. n mod ideal soluiile oftalmice trebuie s fie
izotone cu lichidul lacrimal, dar tonicitatea soluiilor are importan numai n momentul
administrrii. Dup instilare n ochi colirele sunt imediat diluate n filmul lacrimal care
impregneaz suprafaa corneei i este de dorit ca, n msura posibilitilor s nu se modifice acest
echilibru.
Presiunea osmotic nu influeneaz pasajul medicamentelor, dect n msura n care
hipotonicitatea sau hipertonicitatea altereaz sau deterioreaz stratul epitelial provocnd iritaii.
Distincia ntre izotonicitate i izoosmoz nu are ns o valoare practic semnificativ la soluiile
oftalmice.
Dac se administreaz cantiti mici de lichid (1-2 picturi), instilarea nu are nici o
influen. Din punct de vedere osmotic, soluiile a cror concentraie corespund la o soluie 0,6-
2% clorur de sodiu nu par a provoca intoleran. Din contr n cazul aplicrii de volume mari
(bi oftalmice), izotonia trebuie s fie riguroas.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
23/48
Un colir hipertonic provoac imediat o secreie de lacrimi, care dilueaz lichidul instilat.
Aceasta se explic prin faptul c de ambele pri ale epiteliului corneean se exercit o presiune
osmotic. Dac pictura oftalmic are o presiune os-
motic diferit de cea a lichidului lacrimal, se produce transportul prin membran
ctre concentraia mai mare. La variaii mai mari de concentraii pot apare dureri i
iritaie. De aceea este necesar ca soluiile oftalmice s prezinte o presiune osmotic n limitele
fiziologice. n mod ideal, ele trebuie s aib aceeai presiune osmotic cu lichidul lacrimal, care
este aceeai cu a sngelui.
n mod corect nu este vorba de izotonia soluiilor oftalmice ci de izoosmoz, deoarece
lichidul transportor nu este intravazal. n domeniul clinic, s-a obinuit s se foloseasc termenul
de izotonie dei nu este sinonim. Domeniul de tonicitate, care nu d dureri, se incadreaz ntre
slab hipotonic i puternic hipertonic, co-respunztor unei concetraii de clorur de sodiu cuprins
ntre 0,7-1,4%.
Tonicitatea picturilor pentru ochi este cuprins ntre 250-300 mosmoli/kg-1. Soluiile
hipertonice sunt mai bine tolerate dect cele hipotonice ; aceasta are o mare importan, deoarece
concentraiile eficiente ale unor substane (sulfamidele), conduc la soluii hipertonice.
Soluiile hipotonice pot cauza temporar edem al corneei, care are ca rezultat o micorarea vederii, iar soluiile hipertonice pot produce un disconfort, datorit inabilitii rapide a
lacrimilor de a dilua soluia. De aici apare necesitatea de a ajusta tonicitatea colirelor hipotone cu
clorur de sodiu.
n caz de deficien a filmului lacrimal, pacientul nu tolerez soluii neizotonice; astfel,
lacrimile artificiale care se utilizeaz trebuie s fie izotonice. Izoosmoza colirelor este necesar
atunci cnd ele se aplic pe ochiul operat, n cazul bilor oftalmice ct i n cazul colirelor
indicate pentru tratamente de lung durat.
F.R. X prevede ca soluiile hipotonice s se izotonizeze ; cnd masa substanei active este
sub 1 % (m./m.), calculul se va efectua conform formulei de la Injetabilia.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
24/48
Soluiile oftalmice coloidale nu se izotonizeaz. Datorit naturii complexe a preparatelor
oftalmice, este mult mai uor s se prepare la nceput colire fr ageni de ajustare a
osmolaritii, dup care se crete osmolaritatea pn la valoarea izoosmotic, prin adugarea
unor cantiti necesare de ageni izotonizani. Cteodat, colirele pot fi hipertonice, chiar fr a
aduga nici un agent de ajustare a osmolaritii, fapt datorat concentraiei mari de substan
activ, din raiuni terapeutice. n acest caz, pentru s micora posibilitatea apariiei de iritaii
oculare i disconfort, se utilizeaz cantiti minime din alte componente, asociate n formul.
Ca soluii izotonice se utilizeaz : clorura de sodiu 0,9 % ; azotat de sodiu (potasiu) 1.45
% (concentraia izotonic 1,62 %) pentru sruri de argint i soluia deacid boric 1,8 % pentru
sruri de alcaloizi (concentraia izotonic 1,9 %).
Pentru calculul izotoniei se pot utiliza, de asemenea, tabele cu scderea puncte- lor decongelare, cu echivaleni n clorur n clorur de sodiu sau diferite monograme.
III.3. IZOHIDRIE
Un rol important n asigurarea stabilitii fizico-chimice a substanelor medicamentoase,
a toleranei, penetraiei prin cornee, deci a eficacitii terapeutice, l are realizarea unui pH
adecvat. Capacitatea tampon a lichidului lacrimal este mai slab dect cea a sistemului
hemoglobin/peroxihemoglobin din snge. PH-ul lichidului lacrimal este de 7,4 (7,35-7,95),
deci uor alcalin prin pierderea dioxidului de carbon, valori la care multe substane utilizate n
colire sunt instabile, deci realizarea unui pH apropiat de cel fiziologic, izohidria, nu este
ntotdeauna posibil.
S-a determinat experimental c valorile pH-ului tolerate de ochi variaz ntre 7,5-9,5 ;
soluiile uor alcaline fiind mai bine tolerate de ochi dect cele acide. De aceea se caut un pH
optim, ca rezultat al unui compromis, innd seama n primul rnd de stabilitatea chimic,
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
25/48
solubilitate, de permeabilitatea celular a medicamentului (cazul alcaloizilor, n general mai
difuzibili n starea de baz neionizat) ct i de tolerana oftalmic.
Valoarea de pH la care stabilitatea substanei este optim este denumit valoarea
euhidric a pH-lui. Alegerea valorii pH-lui colirului este n funcie de asigurarea stabilitiisubstanei i n al doilea rnd de asigurarea toleranei la nivelul zonei oculare. Farmacistul
trebuie s realizeze colire cu un pH ct mai apropiat de cel fiziologic, numai dac substanele
medicamentoase sunt stabile la acest pH, deci se acord prioritate pH-ului de stabilitate fizico-
chimic a substanelor active = pH euhidric. La valori mici de pH (exemplu : picturile pentru
ochi cu sulfat de atropin pH=4-5,5, tetracain pH =4-6), sensibilitatea ochiului este
considerabil. Un domeniu de pH cuprins ntre 7-9 nu este dureros ; valori de pH sub 3,5 i peste
10,5 dau durere dup aplicarea unui colir. Problema solubilitii se pune pentru sulfamide, mai
uor solubile n mediu alcalin, ct i pentru alcaloizi, mai solubili n mediu uor acid.
Permeabilitatea celular are de asemenea importan,. Se tie c membrana celular este
n general mai permeabil pentru o molecul neionizat, bariera lipofil celular fiind mai
accesibil pentru acestea. Acest concept este aplicabil i n cazul epiteliului corneean, la nivelul
cruia resorbia are loc printr-un mecanism de difuziune pasiv. Astfel, o soluie de pilocarpin,
va fi mai puin rapid activ la pH 4 dect la pH 7. Aceeai remarc se impune pentru un anestezic
local : cocaina.
Experimentarea clinic arat, cteodat, c exist n unele cazuri un pH optimal pentru
buna toleran oftalmic. Astfel, un colir pe baz de bromhidrat de scopolamin este bine tolerat
la pH 6,5 dar devine dureros la pH 7,5. Un colir cu cocain va fi bine acceptat la pH = 6,1, dar
devine dureros la pH = 6,8.
Studiile de toleran pot fi utilizate pentru a aprecia pH-ul optimal al unui colir. Ele
trebuie s in seama de reaciile subiective : lcrimare, fotofobie, senzaie dureroas dar, i de
date obiective, ca hipertermia conjunctivei. n studiul unei noi formulri de colir, este util s
testm soluiile la pH-uri diferite, pentru a gsi zona de pH optimal.
Lichidul lacrimal are o anumit capacitate tampon asupra colirului ; imediat dup aplicare
are loc o intensificare a secreiei lacrimale i prin tamponare se nltur declanarea durerii,
datorit apropierii de pH-ul fiziologic.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
26/48
Datorit administrrii sub form de picturi a soluiilor oftalmice, lichidul lacrimal prin
sistemele tampon (hidrogenocarbonat de sodiu, proteine) are capacitatea de tamponare a colirelor
cu pH diferite de al lichidului lacrimal, prin intensificarea secreiei de lacrimi . Soluia izotonic
de acid boric (1,9%) cu pH = 4,5-5 nu produce senzaii de durere la administrare.
Valoarea de pH convenabil difer de la o substan la alta . n general, se vor utiliza,
pentru tamponare, soluii cu capacitate tampon slab.
Se indic o tamponarea a colirelor numai pentru abateri mari de pH, deoarece n celelalte
cazuri intervine capacitatea de tamponare a lichidului lacrimal (exemplu : tartratul de adrenalin,
colhidratul de pilocarpin) , dar pentru bile oculare izohidria este obligatorie. n acest caz,
capacitatea de tamponare a lacrimilor nu poate avea efect, deoarece volumul soluiei cu care
ochiul vine n contact este mare ; de aceea bile oculare trebuie s fie izotone i euhidrice.
Pentru ajustarea pH-ului se utilizeaz acidul boric sau bicarbonatul de sodiu. Se mai pot
utiliza soluii tampon diferite ca :
- tampon borat (acid boric/borax) cu pH = 6,8-9,1 ;
- tampon fosfat (fosfat monosodic/fosfat disodic) cu pH = 4,5-8,5 ;
-tampon citrat (acid citric/citrat de sodiu) cu pH = 2,5-6,5.
Componentele sistemelor tampon trebuie s fie stabile la autoclavare, netoxice pentru
ochi n concentraiile utilizate. Soluiile tampon borat i fosfat sunt incompatibile cu unele sruri
de alcaloizi icompui anorganici, incluznd srurile de zinc. Tamponul borat formeaz chelai
cu poliolii (glicerol), alcool polivinilic. Tamponul borat are o bun toleran dar i o uoar
putere bacteriostatic, asigurnd o mai bun protecie ca tamponul fosfat, la o contaminare
microbiologic.
Sistemul tampon selectat va trebui s aib capacitatea de a menine pH-ul colirului, fr a
specifica limitele din timpul pstrrii, dar trebuie s permit lichidului lacrimal s ajusteze pH-ul
preparatului la valoarea psihologic, dup instilarea n ochi.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
27/48
n general, valoarea concentraiilor sistemelor tampon este cuprins ntre 500-200
milimoli, dar cel mai frecvent sub 100 milimoli. n cazul substanelor slab acide sau slab bazice,
capacitatea intrinsec a tamponului este adecvat, fr adugarea de alte sisteme tampon.
III.4. STABILITATE
n general, stabilitatea unui medicament oftalmic difer de la o form farmaceutic la
alta. Cele mai puin stabile sunt formele lichide soluiile apoase, care sunt expuse alterrilor.
Factorii care influeneaz reaciile de degradare sunt grupai n :
factori externi : aerul lumina, temperatura ; ei pot fi mai uor controlai printr-o
condiionare i o depozitare adecvate ale colirelor. Stabilitatea substanelor
medicamentoase din soluiile oftalmice este asigurat prin utilizarea de ap fiart,
pentru dezaerare, nainte de preparare sau prin nlocuirea aerului din flacon cu un
gaz inert, azot n cazul fabricrii n industrie. De asemenea , se indic repartizarea
n recipiente de condiionare primar, de culoare brun (pentru foto-protecie) i
depozitarea colirelor la loc rcoros, ferit de lumin.
factori interni : natura substanelor active i auxiliare (solveni, adjuvani), pH-ulsoluiei. Multe substane utilizate n colire sunt oxidate la aer i-i scad activitatea.
Apa, solventul larg folosit la prepararea colirelor, favorizeaz cele mai multe
reacii de descompunere, din care, degradarea hidrolitic este cea mai frecvent.
Mai pot avea loc reacii de oxidare, reducere, decarboxilare, apariia de precipitate sau
colorarea soluiei. Pentru a evita alterrile, se adaug adjuvani ca : antioxidani, chelatani i
fotoprotectori. nlocuirea apei cu un solvent anhidru, hidromiscibil, de tipul propilenglicolului
sau polietilenglicolilor lichizi nu este posibil deoarece aceti solveni sunt iritani pentru ochi. n
locul apei se poate folosi uleiul de floarea soarelui neutralizat i sterilizat. Dac nu se poate
realiza stabilitatea substanelor n soluie apoas, atunci se prepar soluii cu ageni vscozifiani,
care ncetinesc viteza de hidroliz, sau se recurge la forma de suspensie. O alt posibilitate
const n liofilizarea substanelor i dizolvarea ex tempore n solventul adecvat, pentru a obine
un colir lichid.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
28/48
Unele substane auxiliare, ca polisorbatul 80, clorura de benzalconiu i altele, pot
favoriza reacii de oxido-reducere, grbind colorarea soluiei oftalmice n timp (colirele cu
cloramfenicol, sulfacetamid).
PH-ul este factorul primcipal care asigur stabilitatea substanelor n soluie ; acest pH
este dat de solvent (apa distilat), de substanele care se dizolv n ap, ct i de recipientul de
condiionare primar sticla, care poate ceda din alcalinitate soluiei oftalmice, cu care vine
direct n contact.
Cea mai mare parte a alcaloizilor i anestezicelor locale utilizate n terapia oftalmic sunt
esteri i sruri care hidrolizeaz n soluie apoas i la care viteza de hidroliz este dependent de
pH. Pe baza studiilor de stabilitate n timp, la diferite valori de pH, s-a stabilit cinetica de
hidroliz pentru fiecare substan n parte. De aceste studii se ine seama n formularea unui colir
industrial. S-a constatat c soluiile oftalmice care prezint un pH ce asigur o stabilitatendelungat nu sunt bine tolerate. Astfel, la formularea colirului este necesar s se fac, dup
cum s-a prezentat, un compromis ntre valoarea de pH, toleran i efectul terapeutic, dar n
primul rnd se ine seama de asigurarea stabilitii substanei i n al doilea rnd de toleran.
Medicamentele oftalmice preparate n farmacie se pstreaz timp scurt, maximum 2 luni
(dac conin conservant) i 15 zile dup deschiderea flaconului, pentru utilizare. Formele
industriale au un termen de valabilitate ntre 1-5 ani. La aceste preparate, concentraia n
substan nu trebuie s scad sub 90% ca de altfel la toate specialitile farmaceutice, pentrutimpul prevzut pe recipient i ambalaj.
III.5. TOLERANA, LIPSA DE TOXICITATE
O importan deosebit o are modul de formulare a preparatelor oftalmice n vederea
realizrii de medicamente bine tolerate la nivelul zonei oculare. Tolerabilitatea este strns legat
de eficiena terapeutic, asigurnd o biodisponibilitatea optim.
Prin structura anatomo-fiziologic ochiul este puin vascularizat, dar foarte sensibil
(sclerotic i corneea fiind zone cu terminai nervoase) , reacionnd la iritaiile chimice i fizice
prin declanarea lacrimilor.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
29/48
Astfel, prima reacie care apare la aplicarea unui colir este senzaia de durere, ca urmare a
excitrii nervilor oculari, urmat de declanarea lacrimilor ; fenomenele sunt de lung durat, dar
ele influeneaz efectul terapeutic.
Tolerana colirelor depinde de natura substanei active, de concentraie, de izotonomie, de
vehicul, izohidre, adjuvani (sistem tompon, ageni de stabilizare conservani etc.). Pentru a
traversa corneea i a produce un efect terapeutic optic, substanele medicamentoase trebuie s
prezinte proprieti amfifile (s fie solubile att n lichidele apoase ct i n lipide). Aceast
caracteristic este inpus de structura corneei, care la suprafa este format din celulele
epiteliale bogate n substane lipoide, fiind un obstacol pentru trecerea electroliilor
comportndu-se ca o membran semipermeabil (permite doar trecerea apei). Straturile imediat
urmtoare, stroma sunt permeabile pentru substanele hidrofile (substanele lipofile nu
penetreaz). Astfel se explic penetraia prin cornee a alcaloizilor i anestezicelor de baz ; pe dealt parte, substanele ionizabile pot traversa corneea pe calea lichidului extracelular, n cantiti
direct proporionale cu mrimea moleculelor i respectiv a ionilor.
Datorit proprietilor fizico-chimice unele substane medicamentoase sunt iritante i
produc durere la administrare : anestezicele locale sub form de clorhidrai, ionii metalelor grele
(zincul), produi cuaternari de amoniu n concentraii mari ; mai bine tolerate sunt nitratul de
pilocarpin dect clorhidratul, sulfatul de zinc dect clorura, clorhidratul de epinefrin dect
tartratul etc. Aceste substane, care n soluie disociaz n ioni, se absorb pe membrana corneei,crend concentraii mari n anumite puncte, provocnd leziuni dureroase la interfaa esut-lichid
n mod asemntor soluiilor hipertonice.
Potenialul de iritare ocular este dependent de natura i pH-ul substanei, tipul (slab sau
tare) i concentraia sistemului tampon ales, de vehicule i adjuvani care pot cauza reacii de
sensibilizare. Reacii alergizante pot fi date mai ales de : anestezice locale, sulfamide, antibiotice,
corticosteroizi, ionii metalelor grele (zincul), compuii de amoniu cuaternar n concentraii mari.
Solvenii anhidri (propilenglicolul, polietilenglicolul 400) nu sunt indicai pentru
prepararea colirelor, datorit senzaiei de arsur i higroscopicitii mari.
Substanele tensioactive pot prelungi durerea, prin ntrzierea eliminrii substanei
medicamentoase absorbite de ctre lacrimi, iar n concentraii mari, pot provoca leziuni
superficiale, datorit denaturrii proteinelor corneei.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
30/48
Soluiile oftalmice uleioase nu au aciune iritant, ele sunt emoliente i mai bine tolerate
i au totodat un efect prelungit.
Tolerana se realizeaz printr-o tonicitate corespunztoare, o valoare adecvat de pH i
prin prevenirea impurificrii microbiologice.
Stabilitatea, eficacitatea i tolerana care asigur o biodisponibilitate optim
medicamentelor oftalmice depind de o serie de factori (interni natura i concentraia
substanelor medicamentoase, natura solventului, natura substanelor auxiliare folosite, izotonie,
pH i externi lumin, temperatur,aer) care concur la realizarea de preparate neiritante i
sterile pe toat durata de administrare. Producerea unei iritaii (care este de obicei cumulativ)
crete brusc secreia lacrimal i ca urmare are loc diluarea principiului activ i antrenarea sa n
fosa nazal, cu piederea eficacitii terapeutice.
Efectul terapeutic al unui colir depinde n mare parte de timpul de contact al substaneiactive cu mucoasa ocular, ct i de stabilitatea substanei medicamentoase care poate suferi
reacii de hidroliz, oxido-reducere, racemizare etc., ce impun studii aprofundate n vederea
realizrii unor formulri potime ale medicamentelor oftalmice.
Aprecierea potenialului iritativ al colirelor este un parametru important n cercetarea
unei noi formule. Cercetrile se ndreapt i spre alte preparate chimice, cosmetice, recipiente
oftalmice i alte materiale care n mod accidental sau intenionat pot veni n contact cu ochiul, n
timpul utilizrii lor.Cercetrile recente asupra evalurii tonicitii preparatelor oftalmice utilizeaz o singur
aplicare sau aplicaii multiple de colir. Aplicaiile multiple pot fi extinse pn la 21 zile i
implic att studii asupra fenomenului de iritare ct i studii asupra gradului de toxicitate
sistemic. Se efectueaz examene oculare i biomicroscopice, care sunt nsoite de observaii
asupra congestiei conjunctivei, inflamrii acesteia, mririi cantitii de ap, complicaii ale
irisului, opacifierea sau nceoarea corneei. Aceste studii au dus la descoperirea a numeroase
metode in vitro i in vivo.
O atenie deosebit a fost acordat evalurii efectelor conservanilor asupra penetraiei
corneene, studiilor de citotoxicitate i efectelor n ceea ce privete vindecarea rnilor oculare.
IV.1. SPAII DE PRODUCIE
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
31/48
n farmacie, prepararea colirelor se efectueaz n condiii asemntoare preparrii
volumelor mici de perfuzii, n spaii special amenajate, delimitate strict, cu 1-2 compartimente,
echipate cu mobilierul necesar. n spaiul farmaciei se pot amenaja boxe sterile, sub forma unor
dulapuri (cutii) cu pereii de sticl sau plexiglas, prevzute cu dou deschideri, pentru
introducerea minilor operatorului, prin intermediul unor mnui sterile; n aceste boxe se
efectueaz dizolvarea, filtrarea i condiionarea i anexe pentru pregtirea i sterilizarea
ustensilelor, recipientelor de condiionare primar, sterilizarea vehiculelor.
Boxa este echipat cu ustensile speciale preparrii i recipiente sterile pentru
condiionarea colirelor. Asigurarea sterilitii boxei sterile se realizeaz prin curenia perfect a
spaiului, splarea zilnic cu soluii antiseptice a suprafeelor (bromocet, fenosept, clorurmercuric), iradierea cu raze ultraviolete timp de o or naintea nceperii lucrului; preparatorul va
purta echipament steril, mnui de cauciuc. n etuv vor fi sterilizate ustensilele de lucru,
vehiculele uleioase, substanele active termostabile etc. , iar la autoclav dopurile i pictoarele
din material plastic i unele preparate finite.
n industria de medicamente, pentru fabricarea unor cantiti mari de soluii oftalmice,
spaiile de producie sunt aceleai ca i pentru soluiile injectabile. Se pot utiliza i vitrine (boxe)
sterile, ele fiind prevzute cu flux de aer laminar, filtre HEPA (vezi medicamente injectabile),care trebuie s corespund clasei 100 (G.M.P.).
Intrrile pentru personal sunt separate prin filtre (sas-uri) speciale, meninute la presiune
negativ,ca i n zona de preparare aseptic i la presiune pozitiv n zonele nesterile.
Personalul care lucreaz este echipat cu mbrcminte steril i instruit pentru tehnica de
filtrare aseptic. Pentru confortul maxim al personalului i pentru a reduce la minim degradarea
celulelor epidermice i prului operatorului, temperatura trebuie meninut ntre 20-27,7 grade C
i 45-60 % umiditate relativ.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
32/48
IV.2. ECHIPAMENT DE PRODUCIE
Proiectarea instalaiilor utilizate n ariile de lucru, controlate microbiologic, este aceeai,
indiferent dac sunt pentru fabricarea de produse injectabile sau oftalmice ; ea este aleas n
funcie de operaiile procesului tehnologic. Toate aparatele, ustensilele, tuburile, rezervoarele,
pompele i conductele trebuie s fie realizate din oel rezistent la cel mai nalt grad de coroziune,
cu suprafee netede, fr zgrieturi sau defecte care ar putea servi ca puncte pentru nceperea
coroziunii. De asemenea, n proiectarea acestor instalaii se va evita orice mecanism generator de
particule (se prefer mecanismul hidraulic). Tot echipamentul trebuie s fie bine curat, splat i
dezinfectat, de fiecare dat, cnd se ncepe fabricarea unei arje de colir, la fel ca la
medicamentele injectabile.
Dezinfectanii potrivii sunt apa oxigenat, soluii de fenol i derivai, acidul peracetic,bromocetul, soluia de clorur mercuric, n special pentru suprafee i spaiul de lucru.
Echipamentul liniei de fabricaie, dup caz, se va steriliza cu alcool, ap fiart, vapori flueni,
autoclavare sau cldur uscat. Frecvent, se utilizeaz vapori flueni, filtrai prin circularea
aerului, filtre de aer n teflon ; circuite lichide .
Sterilizarea se va efectua la 121 grade C, timp de o or . Sterilizarea aerului din ncperi
se efectueaz cu vapori de formol, timp de 6 ore, dup care vaporii sunt eliminai i nlocuii cu
aer steril. nainte de nceperea lucrului, aerul i suprafeele boxei sterile se iradiaz cu raze ultraviolete timp de o or. De asemenea, n compartimentele anexe, la etuv, se sterilizeaz ustensile-
le de lucru, substanele termostabile, vehicule uleioase. La autoclav se sterilizeaz recipientele de
sticl, capacele i subcapacele, pictoarele de sticl ; cele din plastomeri sunt supuse la oxid de
etilen.
IV. 3. RECIPIENTE DE CONDIIONARE
Pentru condiionarea colirelor se utilizeaz la fabricare un material uor sterilizabil, facil
de manipulat i fr pericol pentru bolnav. Se folosesc : sticla, plasmerii i elastomerii.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
33/48
F.R. X nu prevede nici o specificare n ceea ce privete calitatea sticlei pentru colire, dar
se prefer s se utilizeze sticla neutr, pentru a nu modifica pH-ul colirelor. Se utilizeaz sticla de
culoare brun sau plastomeri opaci, pentru protecia fa de lumin. Dintre plastomeri, cel mai
mult se indic polietilena, din care se fabric capace i subcapace, pictoare pentru flacoane de
sticl ct i din plastomeri. Plastomerii prezint urmtoarele inconveniente : sunt destul de dificil
de sterilizat prin cldur, sunt mai puini transpareni dect sticla, nu sunt suficient de etani, n
particular pentru oxigen, aer, n cazul substanelor sensibile la oxidare ; se preteaz foarte puin
la operaiile de liofilizare.
Elastomerii se folosesc pentru dopuri ; ei trebuie verificai dac nu cedeaz componente
n soluie, dar nici nu trebuie s absoarb substanele active sau auxiliare din colir (conservantul
mai ales) .
Frecvent, la ora actual, capacitatea flacoanelor pentru colirele multidoze este de 3-5 ml ,suficient pentru un tratament de cteva zile ; n general, nu se depete volumul de 10 ml . n
caz de operaii sau leziuni accidentale importante ale ochiului, se vor utiliza doze unitare de
colir-oftadoze (care nu conin conservant).
Colirele unidoze se fabric industrial ; iniial ele au fost condiionate n fiole de sticl de
1-2 ml ; mai nou ele se fabric din polietilen i au o capacitate unitar de 0,4-1 ml ; dup
deschiderea capilarului, coninutul este eliberat prin apsare.
Industria de medicamente utilizeaz astzi pentru colire, recipiente de condiionareprimar, foarte diferite ca form, dimensiune, compoziie a materialului de fabricare :
flacoane din sticl, nsoite de pictor (instilator) sterilizat la 121 grade C, timp
de 15 minute, ambalat separat, n plic de polietilen termosudat ( forma clasic) ;
pictorul prezint o extremitate cu cauciuc, care prin apsare elibereaz picturile
de colir ; pictorul este plasat n interiorul flaconului;
flacon din sticl, prevzut cu dop pictor din plastic, extern, care prin rsturnare
permite obinerea de picturi, printr-o apsare uoar, el este protejat de un capac
; pot fi i alte dispozitive de picurare ;
fiole de sticl cu unul sau dou capilare, nchise, sterilizate prin autoclavare. n
momentul utilizrii, se sparge la un capt i se aplic un pictor de plastic ;
tipurile mai vechi cu dou capilare se sparg la ambele capete : la unul se fixeaz
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
34/48
o tetin de cauciuc, cellalt servind pentru instilare (riscul de particule de sticl
este mare) ;
flacon de sticl standard tip antibiotic : nchis cu un buton de cauciuc i capsul
de aluminiu . n momentul utilizrii se aplic un dop pictor din material plastic,
condiionat n saet sterilizat.
flacon din material plastic (polietilen) multidoze cu dop pictor sau flacon
plastic monobloc nchis, necesitnd perforarea emboului vrstor de un
perforator plasat n capac sau prin secionarea emboului vrstor cu un foarfece
steril.
Tipul cel mai nou de recipient pentru condiionarea coli- relor l reprezint
flacoanele din plastomer monobloc, care se deschid prin rsucirea capilarului ;
pot avea dimensiuni de la 1-10 ml.
Flacon din material plastic pentru o singur administrare oftadoze, obinute prin
procedeul modern de suflare-umplere-sigilare automat de 0,4-0,5 ml.Dac
substana este instabil ea poate fi condiionat sub form de pulbere steril sau
comprimate sterile, n flacon tip antibiotic sau fiol de sticl, ambalat mpreun
cu o a doua fiol, care conine solventul steril, pentru prepararea colirului ex
tempore .
Colir presurizat, prezentat n bomb de aerosol : Flacoanele de sticl se spal,
se usuc i se sterilizeaz prin fierbere cu ap distilat sau n etuv la 180 grade
Celsius, o or. Capacele, subcapacele, dopurile pictoare din plastomeri
termostabili se pot steriliza n casolete la autoclav, la 121 grade Celsius, 15-20
minute ; cele din plastomeri termolabili se sterilizeaz cu oxid de etilen.
Recipientele tip oftadoze se fabric steril prin procedeul automat de suflare-umplere-
sigilare (la 165 grade Celsius ).
IV.4. FAZELE PREPARRII MEDICAMENTELOR OFTALMICE
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
35/48
Medicamentele oftalmice se pot prezenta sub diferite forme farmaceutice, care se prepar
dup regulile specifice fiecreia, n parte, ca i medicamentele injectabile.
n cazul colirelor, deosebim dou direcii :
prepararea n farmacie ;
fabricarea n industria de medicamente.
Prezentarea acestora va fi efectuat n funcie de viteza de eliberare a substanei
medicamentoase din forma farmaceutic .
Forme oftalmice cu eliberare convenional
Acestea sunt reprezentate de formele oftalmice clasice, tradiionale : soluii apoase, bi
oculare, comprimate i pulberi pentru soluii oftalmice, soluii pentru lentile de contact .
Soluii oftalmice apoase
Colirele apoase sunt forme oftalmice cu aciune local, imediat, dup aplicare, la nivelul
zonei oculare (Oculoguttae, F.R. X) n farmacie, prepararea picturilor pentru ochi const n
urmtoarele faze :
- cntrirea substanelor medicamentoase i auziliare ;
- dizolvare ;- clarificarea soluiei ;
- umplerea i nchiderea recipientelor ;
- sterilizare ;
- aplicarea etichetei .
La preparare se respect aceleai reguli generale descrise pentru soluii, urmnd calea
aseptic (prin metode care s asigure sterilitatea i s evite contaminarea ulterioar cu
microorganisme) .
Cntrire i dizolvare
Substanele medicamentoase i auxiliare se cntresc, se dizolv n solventul indicat ; ca
substane auxiliare se pot folosi ageni de ajustare a pH-lui, conservani i se completeaz cu
solvent la masa prescris (m./m.).
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
36/48
Clarificarea soluiei se efectueaz prin filtrare, pentru a se obine soluii limpezi, lipsite
de particule. Se utilizeaz ca material filtrant, hrtia de filtru, filtru din sticl sinterizat, filtre cu
membran, care au mrimea porilor de 0,45-1,2 micrometrii .Clarificarea soluiei poate fi
efectuat direct n recipientul final, dac soluia este sterilizat prin filtrare .
Operaia are drept scop eliminarea total a particulelor i particulelor mai mari de 50
micrometrii, n special de form acicular, care pot provoca iritaii, durere, la nivelul zonei
oculare .
Umplerea, nchiderea recipientelor. Sterilizarea.
Soluia este filtrat n recipientul de condiionare primar final i acesta este nchis cu dop
pictor sau alt dispozitiv de nchidere adecvat, care asigur etaneitatea flaconului .n farmacie,
se utilizeaz recipiente de sticl incolore sau colorate n brun, care se nchid cu dop pictor,
exterior, protejat de un capac.Pentru sterilizare se utilizeaz metodele indicate la soluiile injectabile : prepararea pe
cale aseptic, sterilizarea prin cldur, filtrare sterilizant, adugarea de conservani i
combinarea procedeelor menionate, inndu-se seama de proprietile fizico-chimice ale
substanelor.
- Sterilizarea la autoclav se aplic substanelor termostabile prelucrate n colire apoase ;
metoda se utilizeaz n farmaciile de spital, care posed aparatura necesar. Soluia este
transferat n recipientul final, care este nchis, pentru a evita expunerea la microorganisme ;sterilizarea are loc la vapori sub presiune, n autoclav, la 121 grade Celsius, 15 minute sau 115
grade Celsius,30 de minute. Operaia de sterilizare este obligatorie pentru colirele unidoz.
Metoda de sterilizare prin autoclavare este o metod frecvent utilizat n cazul fabricrii colirelor
n industrie.
- Sterilizarea la cald i asocierea de conservant. Soluia apoas coninnd i un conservant
este adus n recipientul final, care este nchis i expus la 98-100 Celsius, 30 de minute ; metoda
se explic frecvent in farmacie.
- Filtrarea sterilizant se aplic colirelor cu substane termolabile. Se utilizeaz filtre
speciale, din materiale poroase sau membrane, filtrante, care rein microorganismele i sporii.
Toate operaiile se efectueaz, pe cale aseptic, cu ustensile, vehicule i recipiente sterilizate n
prealabil. Se lucreaz n boxesterile, sub flux de aer laminar. Soluia apoas este sterilizat prin
filtrare i transferat, prin tehnica aseptic, ntr-un recipient steril, care se ntinde imediat. Se
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
37/48
utilizeaz filtre bacteriene cu mrimea porilor de 0,22 micrometri. Acest tip de filtru poate fi
plasat ntr-un suport Swinnex, sau o sering hipodermic (autoclavate nainte de folosire). Mult
utilizate la ora actual sunt membranele filtrante tip Millipore, Gelmer.
n farmacie, picturile pentru ochi se elibereaz n flacoane prevzute cu dop pictor. Pe
flacon se aplic eticheta de uz extern, pe care se noteaz : denumirea colirului, numrul reetei,
modul de administrare, condiiile de pstrare : la rece, ferit de lumin, cu specificaia, dup
caz, conine conservant i termenul de valabilitate.
La eliberare, se controleaz soluia, dac este limpede sau dac nu s-au propus modificri
n aspectul acesteia.
Fazele procesului tehnologic de fabricare a colirelor n industria farmaceutic, fazele
procesului tehnologic de fabricare a soluiei oftalmice sunt aceleai ca i pentru soluiile
injectabile :- livrarea materiilor prime ;
- cntrire ;
- sterilizarea materiilor prime termostabile (substane, vehicul) ;
- dizolvare ;
- completare la masa prevzut ;
- filtrarea soluiei ;
- condiionarea primar ;- sterilizare ;
- marcare, grupare, ambalare ;
- depozitare ;
- controlul n cursul fabricrii .
Fabricarea industrial a colirelor se efectueaz n instalaii automatizate de preparare i
condiionare, n flux continuu, respectndu-se condiiile riguroase de asigurare a steriliti .
n industrie, ca i n cazul preparri n farmacie, pentru colire se respect regulile
generale descrise la monografia de generaliti Oculoguttae , urmrindu-se, dup caz,
tehnologia de preparare aseptic filtrare sterilizat, conservani-filtrare prin membrane
microporoase sau sterilizare prin autoclavare.
Dac substanele sunt instabile, n timpul procesului de repartizare n recipientele de
condiionare primar, aerul nlocuit de azot sau gaz inert, sterilizat (trece prin filtru bacterian) .
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
38/48
n ultimi ani a evoluat considerabil fabricarea colirelor n recipiente unitare, pe baz de
polietilen, numite oftadoze, care nu prezint riscul de spargere ca sticl. Acest avantaj a condus
uni creatori de maini industriale s produc maina numit BOTTLE-PACK, care realizeaz
automat prepararea i condiionarea.
Schema de fabricare este urmtoarea : realizarea continu, pe o singur main compact,
plecnd de la gradul de polietilen de densitate joas prin :
- extruzime-suflare de plachete cu recipient unidoz : granule de plastomer sunt
supuse n extrudor la o presiune de 200-250 kg/cm. ptraii i la o temperatur
de 160-180 grade Celsius, materialul fiind deci steril n timp ce capt
form ;
- umplere aseptic a dozelor de plastomer cu soluie oftalmic steril ;
- nchiderea la cald, signarea recipientelor ;- rcire, eliminarea i divizarea n plachete cu 5 sau 10 doze ;
- ambalarea i depozitarea.
Granulele de polietilen trec astfel, n cteva secunde, la starea pseudoplastic Includ
soluia steril i ajung din nou n starea solid, sub form de plachete rigide.
Maina funcioneaz n spaiu aseptic (box steril) , 12 ore continuu i necesit o
pregtire de mai puin de o or, pentru splare i sterilizare (la 121 grade Celsius , 1 or) . Pentru
colire realizeaz oftadoze de 0,4sau 0,5 ml , cu o arj de 8 litri soluie.n funcie de matri se pot realiza i colire multidoze cu volum mai mare de 5 sau 10
ml ,cu o arj 25 litri .Dar n flacoane de polietilen nu pot fi condiionate toate colirele. Astfel
este cazul produselor oxidabile de tipul adrenalinei, vitaminei C, unii derivai minerali, produse
volatile .a.
IV.5. AMBALAREA
n industrie, recipientele unidoz i multidoz se ambaleaz n cutii de carton. Pe eticheta
recipientului i ambalajului sunt inscripionate :
- denumirea i formula produsului industrial ;
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
39/48
- concentraia soluiei oftalmice ;
- marca i denumirea fabricii ;
- termenul de valabilitate (data expirrii) ;
- modul administrrii ;
- condiii de pstrare.
Recipientele se ambaleaz n cutii de carton reprezentative fiecrei specialiti
farmaceutice. Dac recipientul nu are sistem pictor, n cutie se introduce un pictor n ambalaj
steril, o fi de control, care prevede data fabricrii, numr de arje de fabricaie, numrul
verificatorului, date necesare n vederea identificrii lotului n caz de erori i prospect cu date
fizico-chimice i farmacologice ale colirului (mod de ntrebuinare, posologie, eventuale
contraindicaii sau efecte secundare).
Cutiile sunt grupate n pachet, care se stocheaz n depozitul fabricii, pn la obinereaavizului de calitate : buletinul de analiz, de la laboratorul de control, i fia verde de meniunea :
Corespunde (dac lotul este necorespunztor se aplic fia roie). n timpul ct este n
carantin, pentru analiz, lotul are eticheta portocalie.
IV.6. DEPOZITAREA
Colirele se pstreaz la loc uscat, ferit de lumin, la temperatura camerei. Termenul de
valabilitate a colirelor este diferit i depinde de stabilitatea fizico-chimic a substanelor active,
de prezena sau absena conservantului.
F.R. X nu menioneaz un termen de valabilitate anumit pentru colire, dar recomand s
fie preparate la nevoie i s se specifice pe etichet termenul de valabilitate.
Colirele preparate n farmacie se pstreaz timp scurt, maximum 2 luni cnd conin
conservant, i se utilizeaz n termen de 15 zile de la deschiderea flaconului.
Colirele preparate de industrie trebuie s aib n general un termen de valabi-
litate de aproximativ 1-5 ani.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
40/48
Colirele multidoze (sterilizate prin adaos de conservani) nu se vor folosi mai mult de 15
zile de la deschiderea flaconului, dac este asigurat stabilitatea substanei medicamentoase.
Colirele unidoze se utilizeaz o singur dat. Pentru bile oculare se recomand folosirea
timp de 24 ore de la deschiderea flaconului.
IV.7. FORME OFTALMICE CU ACIUNE PRELUNGIT
La aceste forme oftalmice, efectul terapeutic se produce ntr-o perioad de timp mai
lung. Eliberarea substanei medicamentoase este modificat prin aceleai metode prezentate la
medicamentele injectabile.
Soluii oftalmice apoase cu vehicul vscozifiant
Utilizarea substanelor macromoleculare hidrofile, n soluii apoase, ca vehicule pentru
medicamentele oftalmice, conduce la prelungirea efectului terapeutic, influennd eficacitatea,
tolerana i stabilitatea n timp, a colirului. Prin mrirea vscozitii mediului, colirele devin
emoliente, bine tolerate i determin un contact prelungit al substanei cu mucoasa ocular, ceeace mrete durata de aciune. Preparatele vscoase micoreaz producerea reflex a lacrimilor,
ceea ce evit ndeprtarea colirului din ochi, realiznd i absorbia unei cantiti mai mari de
substan activ. Totodat, asigur o stabilitate optim a substanei n timp, ncetinind
eventualele reacii de degradare. Dar, vscozitatea nu poate depi limita de 40-50 mPa s,
deoarece apare riscul obstrurii canalelor lacrimale.
De asemenea s-a constatat c agenii vscozifiani au i rolul de a micora to-
xicitatea medicamentului. Se utilizeaz derivai de metilceluloz, alcool polivinilic,
polividon, dextrani, gelatin, carbopoli. Soluia vscozifiant se prepar prin umectarea,
nbibarea i dizolvarea la rece sau la cald, n funcie de natura substanei macromoleculare.
Soluii oftalmice uleioase
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
41/48
Colirele uleioase sunt forme oftalmice mai puin utilizate ca cele apoase.Folosirea lor este
justificat dac se urmrete un contact prelungit cu mucoasa ocular, deoarece prin efectul
depot, prelungesc activitatea medicamentului. Ca solvent se utilizeaz vehicule lipofile, n
principal uleiul de floarea soarelui neutralizat i sterilizat (F.R.X) ; pentru prepararea colirelor cu
substane liposolubile se mai pot folosi : uleiul de ricin, de arahide, sau de soia. n colire este
necesar asocierea de ageni antioxidani ca tocoferol 0,01 %.
Se pot aduga i alte substane auxiliare ca : acidul oleic, alcoolul benzilic, 0,05 %, cu rol
de mrire a solubilitii. Se lucreaz aseptic, cu vehiculul sterilizat n prealabil, la 150 grade C, o
or.
Colirele uleioase sunt mai stabile la contaminarea cu microorganisme ; de asemenea, nu
necesit izotonizani i nici ajustarea de pH. Colirele uleioase au o utilizare mai limitat, ele nu
ader de mucoasa ocular, hidrofil, dar sunt transparente. n locul lor se prefer unguenteleoftalmice. Sub form de colire lipofile se prepar : substanele liposolubile : alcaloizii
baz, pilocarpina, atropina, cocaina, fizostigmina.
Suspensii oftalmice
Suspensiile oftalmice sunt forme oftalmice lichide, sterile, formate dintr-o faz solid, fin
dispersat ntr-o faz lichid, destinate tratamentului afeciunilor oculare. Aceste sistemedisperse bifazice sunt indicate n cazul n care substanele medicamentoase prezint o solubilitate
limitat n ap, sau cnd este necesar o prelungire a aciunii terapeutice.
Condiiile de fabricare i necesarul de echipament sunt asemntoare cu cele pentru
medicamentele parenterale. materiile prime, substanele medicamentoase i auxiliare (vehicule i
adjuvani) trebuie s fie de cea mai nalt puritate fizic, chimic i microbiologic. Se utilizeaz
aceleai vehicule i adjuvani ca i pentru soluiile oftalmice.
Unguente oftalmice
Unguentele oftalmice (Oculenta)sunt forme sterile, de consisten semisolid, obinute
prin dispersarea subsranelor medicamentoase n excipieni i destinate tratamentului afeciunilor
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
42/48
oculare sau n scop diagnostic. Ele trebuie s corespund prevederilor monografiei de generaliti
Unguenta ophtalmica (F.R. X).
Unguentele oftalmice pot fi considerate ca o extindere logic a picturilor oftalmice
vscoase. Mai bune dect soluiile oftalmice, ele sunt indicate mai ales pentru prelungirea
aciunii unui medicament : secreia lacrimal va dilua mai dificil unguentul i remanena sa va
permite o aciune prelungit.
Se prefer aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formeaz cu lacrimile o
emulsie, care mpiedic vederea (voalare).Se aplic n sacul conjunctival, pentru tratamentul
afeciunii pleoapelor sau pe gene.
IV.8. FORME OFTALMICE DE TRANSPORT I ELIBERARE LA INT
n aceast categorie de forme oftalmice noi intr lipozomii i formele ncapsulate :
microcapsule i nanoparticule.
Lipozomii oftalmici (sisteme vectorizate, veziculare) se obin n acelai mod ca cei
injectabili. S-au preparat lipozomi oftalmici cu antibiotice (gentamicin), cu iodoxuridin (pentru
tratamentul keratitei herpetice).Preparatele astfel aplicate se menin la concentraii terapeutice o perioad de timp mai
lung, dect formele cu administrare convenional. Diferitele sisteme terapeutice oftalmice
descrise nu pot fi considerate ideale. Costul ridicat, senzaia de corp strin n ochi, tolerana
insuficient i nc lipsa de obinuin explic succesul mic al produsului Occusert.
Insertele solubile nu asigur un control real al eliberrii. Ele produc adesea o senzaie de
jen, disconfort, mai ales n perioada iniial ce precede hidratarea lor. Dispozitivele inplantabile
sunt interesante pentru tratamentul regulat, de lung durat, la animal ; la om se pune problema
actului chirurgical de plasare.
Sistemele polimerice ultradispersate : lipozomi, sistemele incapsulate, latexurile constitue
o soluie de studiat pentru viitor.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
43/48
IV.9. CARACTERELE I CONTROLUL CALITII
Att pentru colirele preparate n farmacie ct i pentru cele industriale, controlul de
calitate se efectueaz de ctre laboratorul de control. Pentru colirele industriale, calitatea este
asigurat, prin controlul efectuat n cursul procesului de fabricare, la fiecare etap. Produsele
finite, n carantin, n depozitul fabricii sunt supuse la control fizic, chimic, microbiologic i
biologic, ct i clinic.
Calitatea formelor farmaceutice oftalmice se controleaz dup farmacopee i normele de
fabricaie prin examene macroscopice, analize chimice, biologice i microbiologice.
F.R. X prevede urmtoarele controale :
aspect :- picturile pentru ochi soluii apoase sau uleioase, trebuie s fie limpezi, practic lipsite
de impuriti mecanice ; colirele vscoase s fie transparente sau slab opalescente, cu aspect
omogen ;
- picturile pentru ochi suspensii pot prezenta un sediment uor, redispersabil prin
agitare.
-pH-ul picturilor pentru ochi de determin poteniometric ;masa total de recipient,
dozarea substanelor active i sterilizarea.Se mai poate controla :
- vscozitatea, pentru colirele vscoase, dup metodele F.R. ;
- tonicitatea, prin metode indirecte ; determinarea punctului de congelare a soluiilor cu
ajutorul unui termometru Beckmon (prin crioscopie se determin caracteristicile izoosmotice ale
soluiilor oftalmice) ; iar pentru determinarea caracteristicilor izotonice se utilizeaz metode
biologice (metoda hematocritului).
V.1. PREPARATE PREVZUTE DE F.R. X
Picturi pentru ochi cu sulfat de atropin 1%
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
44/48
Rp./ Atropinii Sulfas 1 g
Acidum boricum 1,5 g
Natrii Tetraboras 0,15 g
Soluio phenylhydrargyri boratis 0,2 % 1 g
Aqua destillata q.s. ad. 100 g
M.f. soluio
D.S extern. Colir
Preparare : Acidul boric i tetraboratul de Na, se dizolv n 90g ap la fierbere iar dup
rcire se adaug sulfatul de atropin, soluia de borat-fenil mercur 0,2 %, se completeaz cu apa
distilat pn la 100 g i apoi se filtreaz.Este o soluie limpede, incolor.
Conservare : ferit de lumin i umezeal, la VENENA n flacoane prevzute cu pictor,iar pe etichet se menioneaz OTRAV.
Aciune terapeutic :provoac midriaz prin paralizia terminaiilor nervului oculomotor
comun homolateral ; paralizia acomodrii de lung durat (zile), relaxeaz muchii ciliari,
determinnd obstrucia canalelor de drenaj din zona ciliar i creterea tensiunii intraoculare.
Mod de administrare : sub form de picturi
Picturi pentru ochi cu nitrat de pilocarpin 2%
Rp./ Pilocarpinii nitras 2 g
Acidum boricum 1,5 g
Natrii tetraboras 0,15 g
Soluio phenylhidrargyri boratis 0,2 % 1 g
Aqua destillata q.s ad. 100 g
M.f. soluio
D.S extern. Colir
Preparare : Acidul boric i tetraboratul de sodiu, se dizolv prin nclzire, lafierbere n
90g , se adaug nitratul de pilocarpin i soluia de borat- fenil- mercur 0,2 % , se completeaz
cu ap pn la 100g i apoi se filtreaz. Este o soluie limpede incolor.
Conservare : n recipiente colorate, la VENENA, iar pe etichet se menioneaz
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
45/48
OTRAV.
Aciune terapeutic : stimuleaz contracia musculaturii netede a globului ocular.
Mod de administrare : se instileaz de 4-6 ori/zi, cte o pictur.
Picturi pentru ochi cu rezorcinol 1 %
Rp./ Resorcinolum 1 g
Acidum boricum 1,3 g
Soluio phenylhidrargyri boratis 0,2 % 0,5 g
Aqua destillata q,s ad. 100 g
M.f soluio
D.S. extern. ColirPreparare : acidul boric se dizolv la fierbere n 80g ap. Dup rcire se adaug
rezorcinolul i soluia de borat- fenil-mercur 0,2 % ; se completeaz cu ap pn la 100 g i se
filtreaz.
Conservare : n recipiente colorate, deoarece rezorcinolul sub aciunea luminii se
degradeaz, la SEPARANDA.
Aciune terapeutic : antiseptic slab.
Mod de administrare : instilare de picturi sau sub form de splturi oculare.
Oculoguttae Argenti Nitras 1 %
Rp./ Argenti nitras 1 g
Natrii nitras 1 g
Aqua destillata q.s. ad. 100 g
M.f. soluio
D.S. extern. Colir
Preparare : azotatul de argint i azotatul de sodiu se dizolv n 90 g ap distilat, proaspt
fiart i rcit, se completeaz la 100 g i se filtreaz.
Conservare : n recipiente prevzute cu dop pictor
Aciune terapeutic : astringent, caustic, uor dezinfectant.
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
46/48
Mod de administrare : sub form de picturi.
Soluie Protargol 1 %
Rp./ Protargol 1 g
Aqua destillata q.s. ad. 100 g
M.f. soluio;
D.S. extern.Colir
Preparare : Soluia oftalmic de protargol se prepar n concentraie de 5 %. Apa distilat
fiart i apoi rcit se aduce ntr-o capsul i la suprafaa lichidului se presar protargolul fr a
amesteca. Se las 30 de minute apoi soluia se traverseaz ntr-o sticl neutr, brun i sterilizat.
Se folosete apa fiart i rcit deoarece variaiile de temperatur micoreaz stabilitateasoluiilor coloidale cu apariia de tulbureli sau de precipitate. Soluia nu se agit, deoarece
spumific puternic antrennd substana activ nedizolvat n spum. Astfel protargolul se
aglomereaz i se disperseaz greu. Pentru ionizare acestui colir se recomand glucoz 4,4 % sau
azotat de sodiu 1,38 %.
Soluia de protargol nu se filtreaz deoarece coloidul poate fi reinut n porii filtrului prin
fenomene de absorbie i capilaritate. Se poate filtra dac este nevoie prin tifon steril.
Se elibereaz n flacoane colorate i neutre. Sub aciunea luminii complexul coloidal deargint se poate descompune cu separarea de argint metalic. Se recomand s se prepare la nevoie.
Se ntrebuineaz n tratamentul conjunctivitelor, oftalmii purulente, blefarite. n
concentraii 1-5 % se folosete pentru prevenirea oftalmiei gonococice la nou-nscui.
V.2. PREPARATE DIN IMPORT
I. Substana activ : Betaxolol clorhidrat echivalent cu betaxolol baz
BETOPTIC soluie steril oftalmic (0,5 %)
BETOPTIC S - suspensie steril oftalmic (0,25 %)
7/22/2019 forme farmaceutice in oftalmologie
47/48
INDICAII : tratamentul glaucomului cronic cu unghi deschis i a hipertensiunii
intraoculare.
II. Substana activ : Betametazon i cloramfenicol
BETABIOPTAL soluie oftalmic
INDICAII : n infeciile oftalmice nepurulente cu germeni sensibili la cloranfenicol
atunci este util asocierea aciunii antiinflamatorii a betametazonei.
III. Substana activ : Betametazon sodiu fosfat i gentamicin sulfat
GARASONE soluie pentru uz oftalmic/otic i unguent oftalmic
INDICAII : amelioreaz edemul, roeaa i pruritul asociate unor afeciuni oculare,
inclusiv cele asociate alergiilor sau infeciilor bacteriene suspectate sau dovedite i cele
consecutive traumatismelor sau interveniilor chirurgicale.
IV. Substana activ : CloramfenicolCOLBIOCIN soluie oftalmic
SIFICETIN soluie oftalmic i unguent oftalmic
SPERSADEX picturi pentru ochi
INDICAII : toate infeciile