Post on 06-Jul-2018
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
1/208
PROGRESIA TUMORALPROGRESIA TUMORAL Ă Ă ::INVAZIA LOCALINVAZIA LOCAL Ă Ă ŞŞII
METASTAZAREA METASTAZAREA
Conf Dr.Conf Dr. Miron LMiron L..
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
2/208
Sumar Sumar
Boaa m!"a#"aBoaa m!"a#"a""i$i$%& #!mni'$a"ii (ioo)i$!* $ini$! +i%& #!mni'$a"ii (ioo)i$!* $ini$! +i,ro)no#"i$!,ro)no#"i$!
IIn-aia o$a%:n-aia o$a%: a/!rar!* /i#"ru)!r!* o$omo0i!a/!rar!* /i#"ru)!r!* o$omo0i! M!M!"a#"aar!a& fa!!"a#"aar!a& fa!! 11$a#$a/!i$a#$a/!i22 m!"a#"a"i$!m!"a#"a"i$! A A n)io)!n!a "umora%& #!mni'$a0i! $ini$% +in)io)!n!a "umora%& #!mni'$a0i! $ini$% +i
"!ra,!u"i$%"!ra,!u"i$%
PPro'a3ia $an$!r!or: ,ro'a3ia ,rimar%* #!$un/ar% +iro'a3ia $an$!r!or: ,ro'a3ia ,rimar%* #!$un/ar% +i"!r0iar%"!r0iar% SS$r!!nin)u $an$!r!or 4 $on/i0ii* m!"o/!* r!u"a"!$r!!nin)u $an$!r!or 4 $on/i0ii* m!"o/!* r!u"a"!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
3/208
M!"a#"aar!a 4 /!'niM!"a#"aar!a 4 /!'ni0i!0i!
Can$!r!! nu #un" (oi #"a"i$! $i /inami$!.Can$!r!! nu #un" (oi #"a"i$! $i /inami$!.
Pro$!#u ,rin $ar! o $!u% "umora% /! a ni-!u "umoriiPro$!#u ,rin $ar! o $!u% "umora% /! a ni-!u "umorii,rimar! mi)r!a% +i in-a/!a% a"! ,%r0i a! or)ani#muui,rimar! mi)r!a% +i in-a/!a% a"! ,%r0i a! or)ani#muui!#"! numi"!#"! numi" m!"a#"aar!m!"a#"aar!..
In-aia o$a% +i m!"a#"aar!a r!,r!in"% "r%#%"uri! (ioo)i$!In-aia o$a% +i m!"a#"aar!a r!,r!in"% "r%#%"uri! (ioo)i$!fun/am!n"a! a! f!no"i,uui mai)n* $ar! fa$! /if!r!n0afun/am!n"a! a! f!no"i,uui mai)n* $ar! fa$! /if!r!n0a
!#!n0ia% 5n"r! mai)n +i (!ni)n* r!#,on#a(i% ,!n"ru!#!n0ia% 5n"r! mai)n +i (!ni)n* r!#,on#a(i% ,!n"ruma6ori"a"!a !+!$urior "!ra,!u"i$! +i a /!$!#!or ,rin $an$!r ma6ori"a"!a !+!$urior "!ra,!u"i$! +i a /!$!#!or ,rin $an$!r
Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) a Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) acelulelor maligne de la nivelul tumorii primară în altecelulelor maligne de la nivelul tumorii primară în alte
compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismuluicompartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismuluisau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o partesau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o partea acestuia) la un alt organ sau ţesut cu care acestaa acestuia) la un alt organ sau ţesut cu care acesta nu este înnu este înrelaţie anatomică.relaţie anatomică.
Tran#form% $an$!ru /in"r&o (oa% /! or)an 5n"r&una aTran#form% $an$!ru /in"r&o (oa% /! or)an 5n"r&una a
5n"r!)uui or)ani#m 7#i#"!mi$%8.5n"r!)uui or)ani#m 7#i#"!mi$%8.
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
4/208
A/a,"!/ from 9anaan* !" a. C! ;
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
5/208
Mo/i'$%ri )!n!"i$!Mo/i'$%ri )!n!"i$!
Primu ,a# 5n "umori)!n!% $on#"% /in a$umuar!aPrimu ,a# 5n "umori)!n!% $on#"% /in a$umuar!amo/i'$%rior )!n!"i$! ,r!$um:mo/i'$%rior )!n!"i$! ,r!$um: Mu"a0ii a ni-!u ,ro"o&on$o)!n!or Mu"a0ii a ni-!u ,ro"o&on$o)!n!or 4 r!u"au !#"!4 r!u"au !#"!
,roif!rar!a n!$on"roa"%,roif!rar!a n!$on"roa"% Pi!r/!r!a )!n!or #u,r!#oar!Pi!r/!r!a )!n!or #u,r!#oar! $u a$ii0ionar!a$u a$ii0ionar!a
$a,a$i"%0iior /! ,i!r/!r!a a a,o,"o!i +i in#"aar!a$a,a$i"%0iior /! ,i!r/!r!a a a,o,"o!i +i in#"aar!ain#"a(ii"%0iii )!ni$!in#"a(ii"%0iii )!ni$!
In#"a(ii"a"!a )!ni$%= mu"a0ii #,on"an! a! ADNIn#"a(ii"a"!a )!ni$%= mu"a0ii #,on"an! a! ADN$!uar ,rin$!uar ,rin::
Mo/i'$%ri )!ni$!Mo/i'$%ri )!ni$! Mo/i'$%ri !,i)!n!"i$!& mo/i'$ar!a !3,r!#!i )!ni$!Mo/i'$%ri !,i)!n!"i$!& mo/i'$ar!a !3,r!#!i )!ni$!
,rin:,rin: & mo/i'$ar!a i#"on!or& mo/i'$ar!a i#"on!or
& m!"iar!& m!"iar!! 7a$!">a"ion or ,o#,or>a"ion! 7a$!">a"ion or ,o#,or>a"ion))
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
6/208
M!"a#"aar!a& #!mni'$aM!"a#"aar!a& #!mni'$a00iiii
Ma6ori"a"!a $!u!or $or,uui r%m?n o$aia"! aMa6ori"a"!a $!u!or $or,uui r%m?n o$aia"! a0!#u"u /! ori)in!0!#u"u /! ori)in!
M!"a#"aar!a !#"! r!#,on#a(iM!"a#"aar!a !#"! r!#,on#a(i%% /!/! /!/!$$!$$!#u a#u a @
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
7/208
! !"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii
.. Invazia şi motilitateaInvazia şi motilitatea
2. Intravazarea şi2. Intravazarea şi . !. !upravieţuire "n circulaţie# transportul celulelorupravieţuire "n circulaţie# transportul celulelor $$. %locarea &arestul' "n circulaţie. %locarea &arestul' "n circulaţie (. )*travazarea(. )*travazarea
++. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
8/208
INVAZIA LOCALĂ INVAZIA LOCALĂ
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
9/208
In-aia o$a%
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
10/208
Bari!r! !3"!rn!& ma"ri$!a !3"ra$!uar% $!Bari!r! !3"!rn!& ma"ri$!a !3"ra$!uar% $!imi"!a% ,ro)r!#ia "umora%imi"!a% ,ro)r!#ia "umora%
Or)an!! au fron"i!r! (in! /!imi"a"! /! m!m(ran! (aa!Or)an!! au fron"i!r! (in! /!imi"a"! /! m!m(ran! (aa! In-aia o$a% !#"! imi"a"% /! m!m(ran!! (aa!In-aia o$a% !#"! imi"a"% /! m!m(ran!! (aa! Or)ani#mOr)ani#m== $om,ar"im!n" $!uar $om,ar"im!n" $!uar ma"ri$!ama"ri$!a
!3"ra$!uar%!3"ra$!uar% Ma"ri$!a !3"ra$!uar%Ma"ri$!a !3"ra$!uar% ((ECMECM) =) = m!m(rana (aaam!m(rana (aaa ((MBMB) +) +
#"roma in"!r#"i0ia%#"roma in"!r#"i0ia% de organde organ
M!m(rana (aa%M!m(rana (aa%:: -- structurastructura $oa)!ni$$oa)!ni$%%: colagen I,II,III: colagen I,II,IIIandand IV IV ,V ,V
- structură- structură non $oa)!ni$%non $oa)!ni$%&& --
fbronectinfbronectinăă - lainin- laininăă
--!roteoglican!roteoglicanii
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
11/208
In-aia "umoraaIn-aia "umoraa
In"a#ia tuorala $ ca!acitatea celulelor de a ru!e ebranaIn"a#ia tuorala $ ca!acitatea celulelor de a ru!e ebrana
ba#ala si de a !enetra in stroa suba%acenta.ba#ala si de a !enetra in stroa suba%acenta. In"a#ia !resu!une odifcari a%ore in or&ologia siIn"a#ia !resu!une odifcari a%ore in or&ologia si
&enoti!ul celular, !articular !entru celulele e!iteliale care&enoti!ul celular, !articular !entru celulele e!iteliale carere!re#inta !recursorii a !este ' din cancerele uane.re!re#inta !recursorii a !este ' din cancerele uane.
Celulele e!iteliale norale &ore#a siruri !olari#ateCelulele e!iteliale norale &ore#a siruri !olari#ateentinute !rin legaturi strinse intercelularecare organi#ea#aentinute !rin legaturi strinse intercelularecare organi#ea#a ACTINA ACTINA ( icroflaente) si( icroflaente) si TUBULINA TUBULINA (icrotubuli) ai(icrotubuli) aicitosc*eletului si deso#oilor atasate la flaentelecitosc*eletului si deso#oilor atasate la flaenteleinterediare de eratina.interediare de eratina.
unt atasate de ebrana ba#ala !rin *eodeso#oi siunt atasate de ebrana ba#ala !rin *eodeso#oi siintegrinele care organi#ea#a actina.integrinele care organi#ea#a actina. Con"ersia de la o or&ologie e!iteliala la o con&oratieCon"ersia de la o or&ologie e!iteliala la o con&oratie
ne!olari#ata, obila si &usi&ora care se aseaana cune!olari#ata, obila si &usi&ora care se aseaana cufbroblastul se nueste tran#itia e!itelial $e#enc*ialafbroblastul se nueste tran#itia e!itelial $e#enc*iala
(EM)(EM)
M ( ( M ( ( %% 00 " / " /
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
12/208
M!m(rana (aaM!m(rana (aa%%&&00!#u" /! $oa)!n&!#u" /! $oa)!n&iauroni/aaiauroni/aa
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
13/208
S"ru$"ura m!m(ran!i (aa!S"ru$"ura m!m(ran!i (aa!
http://wiki.pingry.org/u/ap-biology/index.php/File:Image122.gifhttp://wiki.pingry.org/u/ap-biology/index.php/File:Tissueengineering.jpg
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
14/208
In-aIn-aia o$a% & un ,ro$!# 5n "r!i !"a,!ia o$a% & un ,ro$!# 5n "r!i !"a,!
In-aIn-aia !#"! un ,ro$!# a$"i- 5n 1 "r!i "r!,"!2ia !#"! un ,ro$!# a$"i- 5n 1 "r!i "r!,"!2::
D!"a+ar!aD!"a+ar!a $!u!or "umora! +i$!u!or "umora! +i a/!rar!aa/!rar!a /!/!$om,on!n"!! ma"ri$ii !3"ra$!uar!$om,on!n"!! ma"ri$ii !3"ra$!uar! 71oo#!nin)71oo#!nin)u,28u,28
Di#"ru)!r!aDi#"ru)!r!a 7ia 8 m!m(ran!i (aa! $u /!)ra/ar!7ia 8 m!m(ran!i (aa! $u /!)ra/ar!ma"ri$ii !3"ra$!uar! 7ECM8ma"ri$ii !3"ra$!uar! 7ECM8
Mi)ra)r!aMi)ra)r!a 7o$omo0ia8 $!u!or "umora!7o$omo0ia8 $!u!or "umora!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
15/208
E"a,aE"a,a II 44 D!"a+ar!a $!u!or mai)n!D!"a+ar!a $!u!or mai)n! 7878
A. A. D!"aD!"a+ar!+ar!aa $!u!or $an$!roa#! /in "umora$!u!or $an$!roa#! /in "umora,rimar%:,rimar%: FF !3,r!#!3,r!#i!i mo!$u!or /! a/!iun!i!i mo!$u!or /! a/!iun! 7!7!3.3. E&E&
CADERINECADERINE88
,i!r/!r!a 6on$0iunior in"ra$!uar!,i!r/!r!a 6on$0iunior in"ra$!uar!
Ca/!rin!! #un" r!$!,"ori /! a/!iun! in"!r$!uari*$on#"i"u!n"! a! 6on$"iunior in"r$!uar! $u$a"!nin!& m!/ia% a)r)ar!a om!o"i,i$a #i!"!ro"i,i$% 7 $u "i,uri /! $!u! /if!ri"!8
Ca"!nin!! se leagă de &actorii transcri!ionali /i induce0!resia genică 1n nucleu.
Cmo!$u!! /! a/!iun! #i $om,on!n"!!Cmo!$u!! /! a/!iun! #i $om,on!n"!!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
16/208
Cmo!$u!! /! a/!iun! #i $om,on!n"!!Cmo!$u!! /! a/!iun! #i $om,on!n"!!a#o$ia"!a#o$ia"!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
17/208
B.B. A/!rar!a a m!m(rana (aa%& in"!) A/!rar!a a m!m(rana (aa%& in"!) A A /!rar!a/!rar!a
In"!)rin!!In"!)rin!! #un" o famii! /! mo!$u! $u#un" o famii! /! mo!$u! $u ; /! m!m(ri; /! m!m(ri /! !"!ro/im!ri/! !"!ro/im!ri'!$ar! $u uni"%0i'!$ar! $u uni"%0i:: HH +i+i $ar! m!/ia% r!a0ia$ar! m!/ia% r!a0ia $!u% 4ECM +i$!u% 4ECM +i"ran#/u$0ia #!mnauui in"ra$!uar."ran#/u$0ia #!mnauui in"ra$!uar.
R!$unoa+"!r!a: $oa)!n* '(ron!$"in% #au aminin% /!,in/ /!R!$unoa+"!r!a: $oa)!n* '(ron!$"in% #au aminin% /!,in/ /!$om,oi0ia #u(uni"%0ior$om,oi0ia #u(uni"%0ior HH +i+i JJ In"!)rin!! m!/ia% #!mna!!In"!)rin!! m!/ia% #!mna!!$!uar!: ou"#i/!Kin#i/!.$!uar!: ou"#i/!Kin#i/!.
In"!)rin!! au ro 5nIn"!)rin!! au ro 5n anoii#anoii#& a,o,"oa /!$an+a"% $a r%#,un# a a(#!n0a& a,o,"oa /!$an+a"% $a r%#,un# a a(#!n0ai)anior MEC +i ,i!r/!r!a ini(i0i!i /! $on"a$"i)anior MEC +i ,i!r/!r!a ini(i0i!i /! $on"a$"
2ue2uerro/i ligan#i !entru rece!torii integrinelor conin sec"ena de 3o/i ligan#i !entru rece!torii integrinelor conin sec"ena de 3
ainoaci#i:ainoaci#i: Ar)7R8&G>7G8&A#,7D8& $ar! m!/ia% a/!iun!a fo$a% Ar)7R8&G>7G8&A#,7D8& $ar! m!/ia% a/!iun!a fo$a%7A87A8 A m!/ia% mo"ii"a"!a $!uar% ,rin r!$ru"ar!a Sr$ +i a$"i-ar!a $%iiA m!/ia% mo"ii"a"!a $!uar% ,rin r!$ru"ar!a Sr$ +i a$"i-ar!a $%ii
RASRAS
INTEGRINEINTEGRINE &ără seanlele din ECM recrutea#ă&ără seanlele din ECM recrutea#ă $a#,aa& /$a#,aa& /in ebranăin ebrană
/i declan/ea#ă/i declan/ea#ă a,o,"oaa,o,"oa.. In"!)rin!! 6oa$% un ro ma6orr 5n mo"ii"a"!In"!)rin!! 6oa$% un ro ma6orr 5n mo"ii"a"!r!)?n/ a/!r!n0a a /if!ri"! ECM ,!rmi0?n/ mi)ra0ia 7!3. in m!anomr!)?n/ a/!r!n0a a /if!ri"! ECM ,!rmi0?n/ mi)ra0ia 7!3. in m!anom
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
18/208
-. Detaşarea celulelor tumorale # caderine ,-/-. Detaşarea celulelor tumorale # caderine ,-/
A/!r!rar!a in"!r$!uar% A/!r!rar!a in"!r$!uar%#! fa$! ,rin#! fa$! ,rin::
Molecule de ade#iune (C4M) siMolecule de ade#iune (C4M) siC45E6I2EC45E6I2E
Ca/!rin!Ca/!rin!&& !roteine!roteinetransebranare calciu-transebranare calciu-de!endente care interacionea#ăde!endente care interacionea#ă "ia "ia $a"!nin!$a"!nin! care se leagă decare se leagă de&actorii de transcri!ie ce induce&actorii de transcri!ie ce induce
susu!resia genelor in celulă!resia genelor in celulă ( e0( e0genagena APC APC in colon)in colon) Caderine ECaderine E ( e!it*elial),( e!it*elial), 77
(!lacentar(!lacentar), and 2 ( neural), and 2 ( neural
E"a,aE"a,a II A/!rar!a 7a/!rar!a8 a m!m(ranaA/!rar!a 7a/!rar!a8 a m!m(rana
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
19/208
E"a,aE"a,a II 4 A/!rar!a 7a/!rar!a8 a m!m(rana4 A/!rar!a 7a/!rar!a8 a m!m(rana(aaa(aaa
B.B. A A "a+ar!a"a+ar!a /! $om,on!n!"!! MB:/! $om,on!n!"!! MB: INTEGRINEINTEGRINE In"!)rinIn"!)rin! #!r-!#$ $a r!$!,"ori ,!n"ru num!roa#!! #!r-!#$ $a r!$!,"ori ,!n"ru num!roa#!
$om,on!n"! a! ma"ri$ii !3"ra$!uar! in$u?n/ :$om,on!n"! a! ma"ri$ii !3"ra$!uar! in$u?n/ : i(ron!$"ini(ron!$"in LamininLaminin Coa)!nCoa)!n
Vi"ron!$"in Vi"ron!$"in
Mo!$u!! /! a/!iun!Mo!$u!! /! a/!iun! ++i $om,on!n"!!i $om,on!n"!!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
20/208
Mo!$u!! /! a/!iun!Mo!$u!! /! a/!iun! ++i $om,on!n"!!i $om,on!n"!!a#o$ia"!a#o$ia"!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
21/208
Mo!$u!! /! a/!iun!Mo!$u!! /! a/!iun! ++i $om,on!n"!!i $om,on!n"!!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
22/208
Mo!$u!! /! a/!iun!Mo!$u!! /! a/!iun! ++i $om,on!n"!!i $om,on!n"!!a#o$ia"!a#o$ia"!
II& DII& Di#"ru)!r!a m!m(ran!i (aa!&i#"ru)!r!a m!m(ran!i (aa!&
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
23/208
II DII Di#"ru)!r!a m!m(ran!i (aa!i#"ru)!r!a m!m(ran!i (aa!,ro"!a!!,ro"!a!!
A$"i-ar!a /! ,ro"!a! A$"i-ar!a /! ,ro"!a! $ar! /!)ra/!a% m!m(rana (aa% 7ECM8 +i #"roma$ar! /!)ra/!a% m!m(rana (aa% 7ECM8 +i #"roma:: ; famiii; famiii:: && m!"ao,ro"!ina! /! ma"ri$!m!"ao,ro"!ina! /! ma"ri$! 7MMP#87MMP#8
&& #!rin ,ro"!a!#!rin ,ro"!a!C!u!! "umora! ,ro/u$ #au in/u$ $!u!! #"roma! #% #in"!"i!u! MMP#C!u!! "umora! ,ro/u$ #au in/u$ $!u!! #"roma! #% #in"!"i!u! MMP#Pr!$ur#oru& ECM m!"ao,ro"!ina#! in/u$!r 7EMMPRIN8Pr!$ur#oru& ECM m!"ao,ro"!ina#! in/u$!r 7EMMPRIN8 Ma"ri3in!#Ma"ri3in!# 4 m!"ao,ro"!ina#!# 7MMP8:4 m!"ao,ro"!ina#!# 7MMP8: en#ie !roteoliice care sunt acti"ateen#ie !roteoliice care sunt acti"ate
!rin cli"are !roteoliticădin starea de !roen#ies:!rin cli"are !roteoliticădin starea de !roen#ies: Colagena#e: I, II, III,Colagena#e: I, II, III, IV IV , V , V
troelisinetroelisine 8elatinase 4, B8elatinase 4, B eric !roteinase - !lasinogen acti"atoreric !roteinase - !lasinogen acti"ator Cistein !roteasesCistein !roteases 4s!artase $ endoglicosidase 4s!artase $ endoglicosidaseIn-aia !#"! /!$an+a"% /! /!!$ii(ru MMP K TIMPIn-aia !#"! /!$an+a"% /! /!!$ii(ru MMP K TIMP
9!,arana#!9!,arana#! clea"es *e!arin sul&at !roteoglicans andclea"es *e!arin sul&at !roteoglicans andiauroni/a#!iauroni/a#! cle"eage acid *9aluronic cle"eage acid *9aluronic
3 eber o& MM7 &ailies: MM7 and MM7'3 eber o& MM7 &ailies: MM7 and MM7'
Pro/u#!! /! /!)ra/ar! /!ri-a"!Pro/u#!! /! /!)ra/ar! /!ri-a"! din colagen /i !roteoglicani %oacă un rol 1ndin colagen /i !roteoglicani %oacă un rol 1n!roo"area cre/terii, angiogene#ă /i ca &actori de c*eotactis!roo"area cre/terii, angiogene#ă /i ca &actori de c*eotactis
IIIIII..& Mi)ra& Mi)rar!a 7o$omo0ia8r!a 7o$omo0ia8& "rani& "rani00iaia
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
24/208
IIIIII.. Mi)ra Mi)rar!a 7o$omo0ia8r!a 7o$omo0ia8 "rani "rani00iaia!,i"!ia&m!n$imaa 7EMT8!,i"!ia&m!n$imaa 7EMT8
a$"orii au"o$rini /! $r!+"!r!a$"orii au"o$rini /! $r!+"!r! 77fa$"or /! au"omo"ii"a"! &fa$"or /! au"omo"ii"a"! & AM8: AM8: C!mo"a3in!C!mo"a3in! Au"o"a3in! Au"o"a3in!
P#!u/o,o/P#!u/o,o/& ora)ani" $!uar #!nor & ora)ani" $!uar #!nor
Moo/i'$ar! $i"o#$!!"uuiMoo/i'$ar! $i"o#$!!"uui A$ii0ia $ara$"!ri#"i$ior n!$!#ar! in-ai!i !#"! or$!#"ra"% A$ii0ia $ara$"!ri#"i$ior n!$!#ar! in-ai!i !#"! or$!#"ra"%
/! un m!$ani#m numi"/! un m!$ani#m numi" !,i"!ia&m!!n$ima "ran#i"ion!,i"!ia&m!!n$ima "ran#i"ion 7EMT8 $! ,r!#u,un! $on-!r#ia /! a $on!3iuni ri)i/!7EMT8 $! ,r!#u,un! $on-!r#ia /! a $on!3iuni ri)i/! "i,"i,!,i"!ia!,i"!ia a o $!u% foar"!a o $!u% foar"! mo(i% "i, m!!n$imamo(i% "i, m!!n$ima..
ara$"!ria" ,rin ,i!r/!r!a ,oari"%0ii* F E&$a/!rin!! +i N&ara$"!ria" ,rin ,i!r/!r!a ,oari"%0ii* F E&$a/!rin!! +i N&$a/!rin! +i MMP. R!$!,"oru "iroininai$ MET$a/!rin! +i MMP. R!$!,"oru "iroininai$ MET7m!#!n$ima&!,i"!ia "ran#i"ion fa$"or8 numi" +i7m!#!n$ima&!,i"!ia "ran#i"ion fa$"or8 numi" +i!,a"o$>"i$ )ro" fa$"or 79G8 6oa$% un ro im,or"an" 5n!,a"o$>"i$ )ro" fa$"or 79G8 6oa$% un ro im,or"an" 5nmo"ii"a"! +i in-ai!mo"ii"a"! +i in-ai!
S!mna!! /in #"rom% 7fa$"ori 9G*EG*PDG +i TG&S!mna!! /in #"rom% 7fa$"ori 9G*EG*PDG +i TG&8 in/u$!8 in/u$!EMT 5n $!u! ,rin r!$!,"orii MET*EGR*PDGR +i TGR.EMT 5n $!u! ,rin r!$!,"orii MET*EGR*PDGR +i TGR.
Pro$!Pro$!##u /! /i#"ru)!r! a m!m(ran!iu /! /i#"ru)!r! a m!m(ran!i
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
25/208
Pro$!Pro$!##u /! /i#"ru)!r! a m!m(ran!iu /! /i#"ru)!r! a m!m(ran!i(aa!(aa!&i%&i%
I i "ii" " iI i "ii" " i ii
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
26/208
In-aia* mo"ii"a"!a #iIn-aia* mo"ii"a"!a #i mi)rar!ami)rar!a
Pro$!#u /! in-ai! o$a% 5n "r!i !"!,!&Pro$!#u /! in-ai! o$a% 5n "r!i !"!,!&
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
27/208
Pro$!#u /! in-ai! o$a% 5n "r!i !"!,!Pro$!#u /! in-ai! o$a% 5n "r!i !"!,!$on$ui!$on$ui!
Pa#Pa# I&I& A A /!rar! /! MB/!rar! /! MB::-- mo!$u! /! a/!iun!: in"!ra$0iuni:mo!$u! /! a/!iun!: in"!ra$0iuni:
in"!)rin! 7CAM8 amininain"!)rin! 7CAM8 aminina
aminin! r!$!,"or# '(ron!$"ina*aminin! r!$!,"or# '(ron!$"ina*
,ro"!o)i$ani,ro"!o)i$ani $a/!rin!# -i"ron!$"in*$a/!rin!# -i"ron!$"in*$oa)!n IV*$oa)!n IV*
Pa#Pa# II 4 DII 4 Di#"ru$0ia 7ia8 m!m(ran!i (aa!i#"ru$0ia 7ia8 m!m(ran!i (aa! & m!"ao,ro"!ina! 7 MMP* ma"ri3in!8& m!"ao,ro"!ina! 7 MMP* ma"ri3in!8 #>n"!#i#: MMP#>n"!#i#: MMP & #!ri$ ,ro"!ina#!& #!ri$ ,ro"!ina#! & #"rom!iina& #"rom!iina & a#,ar"a#!#& Ca"!,#ina D& a#,ar"a#!#& Ca"!,#ina D
Pa#Pa# III &III & Mi)rar!aMi)rar!a & a$"ori /! mo"ii"a"! 4AM& a$"ori /! mo"ii"a"! 4AM & a$"oru METK9G& a$"oru METK9G
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
28/208
INTERACȚIUNILE DINTRE CELULELE TUMORALE ŞISTROMĂ
28
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
29/208
00,ascada,ascada11 metastametastatticicăă
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
30/208
! !"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
31/208
! !"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii
.. Invazia şi motilitateaInvazia şi motilitatea 2. Intravazarea2. Intravazarea . !. !upravieţuire "n circulaţie# transportul celulelorupravieţuire "n circulaţie# transportul celulelor $$. %locarea &arestul' "n circulaţie. %locarea &arestul' "n circulaţie (. )*travazarea(. )*travazarea ++. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică
; In"ra-aar!a; In"ra-aar!a
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
32/208
;.In"ra-aar!a;.In"ra-aar!a
In"ra-aar!aIn"ra-aar!a = !ătrundrea ceule= !ătrundrea ceulellor aligne 1n "aseleor aligne 1n "aselede s;nge /i li&aticede s;nge /i li&atice
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
33/208
IntravaIntravazarea şi supravieţuirea "n circulaţie &citemia malignă'zarea şi supravieţuirea "n circulaţie &citemia malignă'
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
34/208
IntravaIntravazarea şi supravieţuirea "n circulaţie &citemia malignă'zarea şi supravieţuirea "n circulaţie &citemia malignă'
In"ra-aar!aIn"ra-aar!a !resu!une intrarea celulelor tuorale in "asele de!resu!une intrarea celulelor tuorale in "asele desange si li&aticesange si li&atice
7roceul co!ortă c1te"a eta!e:7roceul co!ortă c1te"a eta!e: - aderarea de &aa stroală a "asului- aderarea de &aa stroală a "asului - degradarea ebranei ba#ale ( absentă in "asele- degradarea ebranei ba#ale ( absentă in "asele
li&atice) culi&atice) cu MMPMMP +i ,rin ,ro"!ina!+i ,rin ,ro"!ina!
& "r!$!$!r!a ,rin"r! $!u!! !n/o"!ia! 7 mi)rar!a& "r!$!$!r!a ,rin"r! $!u!! !n/o"!ia! 7 mi)rar!a"ran#!n/o"!ia%8 5n $ur!n"u #an$-in"ran#!n/o"!ia%8 5n $ur!n"u #an$-in
& in"ra-aar!a !#"! a#o$ia"% /!& in"ra-aar!a !#"! a#o$ia"% /! 1ma$rofa)!!1ma$rofa)!!a#o$ia"! -a#!or /! #?n)! 8a#o$ia"! -a#!or /! #?n)! 8 $ar! )i/!a% $!u!! #,r! -a#!&$ar! )i/!a% $!u!! #,r! -a#!&u"iiar!a CS& 7 $u r!$!,"ori ,! ma$rofa)!8 +i EGR /! ,!u"iiar!a CS& 7 $u r!$!,"ori ,! ma$rofa)!8 +i EGR /! ,!
#u,rafa0a $!u!or "umora!#u,rafa0a $!u!or "umora! & Ma$rofa)!! a#o$ia"! -a#!or /! #?n)! #un" o& Ma$rofa)!! a#o$ia"! -a#!or /! #?n)! #un" o#ur#% /! /! EG iar $!u!! "umora! ,ro/u$ CS $ar!#ur#% /! /! EG iar $!u!! "umora! ,ro/u$ CS $ar!m!/ia% $o&mi)ra0ia m!/ia"% /! $!mo"a3i!.m!/ia% $o&mi)ra0ia m!/ia"% /! $!mo"a3i!.
& An"i$or,ii $ar! (o$!a% r!$!,"oru CS F& An"i$or,ii $ar! (o$!a% r!$!,"oru CS Fin"ra-aar! $om,ara"i- $u )ru,u /! $on"roin"ra-aar! $om,ara"i- $u )ru,u /! $on"ro
&&
M!"a#"aar!a& $ir$ua0ia 5n -a#!! /! #?n)!M!"a#"aar!a& $ir$ua0ia 5n -a#!! /! #?n)!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
35/208
M!"a#"aar!a $ir$ua0ia 5n -a#!! /! #?n)!M!"a#"aar!a $ir$ua0ia 5n -a#!! /! #?n)!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
36/208
Cir$ua0ia #an$-in%Cir$ua0ia #an$-in%
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
37/208
Cir$ua0ia #an$-in%Cir$ua0ia #an$-in%
Cir$ua0ia #an)uin%Cir$ua0ia #an)uin% /i li&atică re!re#intă un ediu &oarte ostil !entru/i li&atică re!re#intă un ediu &oarte ostil !entrucelulele tuorale,celulele tuorale,
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
38/208
$i"!mia mai)n%$i"!mia mai)n%
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
39/208
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
40/208
! !"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
41/208
, 6 ,, 6 ,
.. Invazia şi motilitateaInvazia şi motilitatea 2. Intravazarea2. Intravazarea
.. ,irculatia &citemia ' si supravieţuire "n circulaţie 3 transportul,irculatia &citemia ' si supravieţuire "n circulaţie 3 transportulcelulelorcelulelor
$$. %locarea &arestul' "n circulaţie. %locarea &arestul' "n circulaţie (. )*travazarea(. )*travazarea
++. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
42/208
Q. Cir$ua0ia 7$i"!mia mai)n%8 +iQ. Cir$ua0ia 7$i"!mia mai)n%8 +i##u,ra-i!u,ra-i!00uir!a in $ir$uauir!a in $ir$ua00i!i!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
43/208
##u,ra-i!u,ra-i!00uir!a in $ir$uauir!a in $ir$ua00i!i! Un miion /! $!u! $an$!roa#! K )ram /! 0!#u" "umora ,o" 'Un miion /! $!u! $an$!roa#! K )ram /! 0!#u" "umora ,o" '
in"ro/u#! ini$ 5n $ir$uai!. C!u!! "umora! $ir$uan"! #! !a)%in"ro/u#! ini$ 5n $ir$uai!. C!u!! "umora! $ir$uan"! #! !a)%
/! "rom(o$i"! ,!n"ru a ,ro"!6a /! fa$"ori /! $oa)uar!* '(rina./! "rom(o$i"! ,!n"ru a ,ro"!6a /! fa$"ori /! $oa)uar!* '(rina.M!"a#"aa !#"! /! fa," un ,ro$!# in!'$i!n"* /!oar!$!* 5n $iu/aM!"a#"aa !#"! /! fa," un ,ro$!# in!'$i!n"* /!oar!$!* 5n $iu/anum%ruui mar! /! $!u! "umora! $ir$uan"!* forma m!"a#"a!num%ruui mar! /! $!u! "umora! $ir$uan"!* forma m!"a#"a!
r!a"i- ,uin!:r!a"i- ,uin!: /in
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
44/208
0 ,0 ,#,r! m!!n$im 7EMT8#,r! m!!n$im 7EMT8
C%i! /! /i#!minar!C%i! /! /i#!minar!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
45/208
C!u!! "umora! /i#!min!aC!u!! "umora! /i#!min!a% ,rin una /in% ,rin una /inurm%"oar!! $%iurm%"oar!! $%i:: Di#!minar! imfa"i$% 7$ar$inoam!8Di#!minar! imfa"i$% 7$ar$inoam!8 Cir$ua0i! !ma"o)!n% 7#ar$oam!8Cir$ua0i! !ma"o)!n% 7#ar$oam!8!ma"o)!nou#!ma"o)!nou#
#,r!a/#,r!a/ Di#!minar! /ir!$"% ,! $a!a #!roa#!or 7,!ri"on!a%*Di#!minar! /ir!$"% ,! $a!a #!roa#!or 7,!ri"on!a%*
,!ura%8 $a-i"%0i +i #u,raf!0!,!ura%8 $a-i"%0i +i #u,raf!0!
Di#!minar! ,!rin!ura%Di#!minar! ,!rin!ura%
Ci"!mia imfa"i$%Ci"!mia imfa"i$%
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
46/208
Si#"!mu -a#$uar #i imfa"i$Si#"!mu -a#$uar #i imfa"i$au $on!3iuni num!roa#! #iau $on!3iuni num!roa#! #i$!u!! "umora! ,o" "r!$! $u$!u!! "umora! ,o" "r!$! $uuurin% /! a un #i#"!m auurin% /! a un #i#"!m aa"u.a"u.In-a/ar!a $!u!! "umora!In-a/ar!a $!u!! "umora!
#! ,oa"! in"ro/u$! ,rin#! ,oa"! in"ro/u$! ,rin)).imfa"i$i i ,a#i-)).imfa"i$i i ,a#i-"ran#,or"a" a imfa"i$."ran#,or"a" a imfa"i$.C!u!! $an$!roa#!C!u!! $an$!roa#!/i#!min!a% a )) o$o/i#!min!a% a )) o$o
r!)ionai in a,ro,i!r! /!r!)ionai in a,ro,i!r! /!"umora ,rimma"umora ,rimma
C!u!! "umora! ,o" /!-!niC!u!! "umora! ,o" /!-!ni(o$a"! in )). imfa"i$(o$a"! in )). imfa"i$a/!no,a"i!a/!no,a"i!
Di#!minar!a imfa"i$% o$o r!)iona% 5nDi#!minar!a imfa"i$% o$o r!)iona% 5n$an$!r!! #!r!i ORL$an$!r!! #!r!i ORL
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
47/208
$an$!r!! #!r!i ORL$an$!r!! #!r!i ORL
! !"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
48/208
.. Invazia şi motilitateaInvazia şi motilitatea 2. Intravazarea2. Intravazarea . !. !upravieţuire "n circulaţie# transportul celulelorupravieţuire "n circulaţie# transportul celulelor $$.. %locarea &arestul' "n circulaţie%locarea &arestul' "n circulaţie (. )*travazarea(. )*travazarea ++. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică
Metastatic process:
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
49/208
Metastatic process:a late event?
Bernards. Nature 2002Podsypanina. Science 200
Husemann. Cancer Cell 2008
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
50/208
%locarea &s%locarea &seechestrarea' celulelor maligne "n patulchestrarea' celulelor maligne "n patulcapilarcapilar
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
51/208
capilarp
Cir$ua"ia $!u!or !#"! 1 on! a>2Cir$ua"ia $!u!or !#"! 1 on! a>2
Dif!r!n0a /! /iam!"ru ;
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
52/208
! !"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii"a,! ma6or! 5n ,ro$!#u m!"a#"a%rii
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
53/208
.. Invazia şi motilitateaInvazia şi motilitatea 2. Intravazarea2. Intravazarea . !. !upravieţuire "n circulaţie# transportul celulelorupravieţuire "n circulaţie# transportul celulelor $$. %locarea &arestul' "n circulaţie. %locarea &arestul' "n circulaţie (. )*travazarea(. )*travazarea ++. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică. ,reşterea "n organe la distanţă# colonizare metastatică
.. E3"ra-aE3"ra-aar!aar!a
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
54/208
E3"ra-aar!aE3"ra-aar!a= #$%,ar! $!u!or mai)n! /in -a#!.= #$%,ar! $!u!or mai)n! /in -a#!. C!u!! $an$!roa#! a/!r% /! #u,rafa0a !n/o"!ia% ,rinC!u!! $an$!roa#! a/!r% /! #u,rafa0a !n/o"!ia% ,rin E&E&
#!!$"in!#!!$"in!..Ma$rofa)!! nu #un" im,i$a"! 5n !3"ra-aar!Ma$rofa)!! nu #un" im,i$a"! 5n !3"ra-aar!
E!!$"in! ! in/u$ a$"i-ar!a "iroin& fo#foriar! $ar! mo/i'$%E!!$"in! ! in/u$ a$"i-ar!a "iroin& fo#foriar! $ar! mo/i'$%$i"o#$!!"u $!u!i !n/o"!ia! in/u$?n/ un #!mna $ar! !#"!$i"o#$!!"u $!u!i !n/o"!ia! in/u$?n/ un #!mna $ar! !#"!im,i$a" 5n mi)rar!a "ran#!n/o"!ia%im,i$a" 5n mi)rar!a "ran#!n/o"!ia%
M!/ia"ori mo!$uar! a! !3"ra-aar! in$u/ E!!$"ina ,! $!u!!M!/ia"ori mo!$uar! a! !3"ra-aar! in$u/ E!!$"ina ,! $!u!!!n/o"!ia!!n/o"!ia!
!a)% m!m(rana $!u!or /! a $i"o#$!!"uui A$"in!a)% m!m(rana $!u!or /! a $i"o#$!!"uui A$"inan)a6!a% $!ua $u mi$rom!/iu #%uan)a6!a% $!ua $u mi$rom!/iu #%u Ma$rofa)u NU !#"! im,i$a" in !3"ra-aar!Ma$rofa)u NU !#"! im,i$a" in !3"ra-aar!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
55/208
Metastatic process:
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
56/208
punidirectional?
Bidirectional Seeding: t!e mean "y
#!ic! tumor cells e$pend %ocally distantly
&istantly: metastases %ocally: sel'-seeding(
• )ypervascularity• Multi'ocality• Polyclonality
Norton. Nature Medecine 200*im. Cell 200+%eung. Cell 200+
Comen. Nature ,evie# Clinical ncology 20
. Su,ra-i!"uir!a in a"! #!/ii /orman0a. Su,ra-i!"uir!a in a"! #!/ii /orman0a
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
57/208
Un ,a# im,or"an" in m!"a#"aa imi"ar! !#"! /o(?n/ir!aUn ,a# im,or"an" in m!"a#"aa imi"ar! !#"! /o(?n/ir!a$a,a$i"%ii /! a #u#in! $r!"!r!a 5n"r&un #!/iu a$a,a$i"%ii /! a #u#in! $r!"!r!a 5n"r&un #!/iu a/i#"an0% /u,% !3"ra-aar!./i#"an0% /u,% !3"ra-aar!.
Mu"! "i,uri /! $an$!r* $um ar ' /! #?n #i /! ,ro#"a"aMu"! "i,uri /! $an$!r* $um ar ' /! #?n #i /! ,ro#"a"a
nu -or /a na"!r! a m!"a#"aa ,?n% a < #au $iar ;
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
58/208
5e distribuie de organe nu este inta!latoare. E0istă un cerine s!eciale5e distribuie de organe nu este inta!latoare. E0istă un cerine s!eciale!entru etasta#a a coloni#a organe s!ecifce.!entru etasta#a a coloni#a organe s!ecifce.
M!"a#"a!! a $r!i!r M!"a#"a!! a $r!i!r - etasta#e cerebrale sunt cel ai &rec"ent- etasta#e cerebrale sunt cel ai &rec"entobser"ate la !acienii cu cancer de s;n, cancerul !ulonar siobser"ate la !acienii cu cancer de s;n, cancerul !ulonar sielanoul align. n general, !acienii cu etasta#e cerebrale au unelanoul align. n general, !acienii cu etasta#e cerebrale au un!rognostic e0tre de saraci. n !re#ent, cel ai bun trataent !entru!rognostic e0tre de saraci. n !re#ent, cel ai bun trataent !entruologoetastases a creierului este radioc*irurgie.ologoetastases a creierului este radioc*irurgie.M!"a#"a! a ,am?niM!"a#"a! a ,am?ni - etasta#e !uonar9 sunt res!ectate- etasta#e !uonar9 sunt res!ectate
&reJuenl9 !acienii cu sarco IK2, de san, elano, gastro-ntestinal, si&reJuenl9 !acienii cu sarco IK2, de san, elano, gastro-ntestinal, side cancer la rinic*i.de cancer la rinic*i.M!"a#"a!! a '$a"M!"a#"a!! a '$a" - etastasse *e!atice sunt obser"ate la !acientii- etastasse *e!atice sunt obser"ate la !acientiicu cancer de san, !ulonar, si !ancreatice. Ho@e@er, etasta#elorcu cancer de san, !ulonar, si !ancreatice. Ho@e@er, etasta#elor*e!atice sunt cel ai &rec"ent intalnite la !acientii cu cancer aar*e!atice sunt cel ai &rec"ent intalnite la !acientii cu cancer aarcancer colo-rectal, deoarece fcatul este !riul !at ca!ilar 1nt;lnite decancer colo-rectal, deoarece fcatul este !riul !at ca!ilar 1nt;lnite decătre celulele etasta#ante.către celulele etasta#ante.
M!"a#"a!! o#oa#!M!"a#"a!! o#oa#! la-e0istă două ti!uri de etasta#e osoase:la-e0istă două ti!uri de etasta#e osoase:o#"!o(a#"i$!o#"!o(a#"i$! si osteolitice. Metasta#esi osteolitice. Metasta#e o#"!o(a#"i$!o#"!o(a#"i$! sunt obser"atesunt obser"atela !acientii cu cancer de !rostata in stadiu a"ansat. Multe tuorila !acientii cu cancer de !rostata in stadiu a"ansat. Multe tuori!ulonare, cu ar f, de rinic*i, cancer de s;n Li de obicei !roduc!ulonare, cu ar f, de rinic*i, cancer de s;n Li de obicei !roduc
le#iuni osteolitice.le#iuni osteolitice.
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
59/208
G!n!! #u,r!#oar! a! m!"a#"a%riiG!n!! #u,r!#oar! a! m!"a#"a%rii
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
60/208
D nouă clasă de gene !rin e0!resie redusă !e celuleleD nouă clasă de gene !rin e0!resie redusă !e celuleleetastatice co!arati" cu cele neetastatice.etastatice co!arati" cu cele neetastatice.
7ria gena identifcata se nueste7ria gena identifcata se nueste NM;QNM;Q esteo di&os&atesteo di&os&atnucleotid ina#ă si *istidin ina#anucleotid ina#ă si *istidin ina#a
NDDNDD este o !rotein ina#a itogen-acti"atoare.este o !rotein ina#a itogen-acti"atoare. NM;QNM;Q sisi MM !roo"ea#ă dorana si abele reglea#ă!roo"ea#ă dorana si abele reglea#ă
calea M47 si %onciunile ga!.calea M47 si %onciunile ga!.
Cara$"!ri#"i$i m!"a#"a"i$! in /i-!r#!or)an! in fun$"i! /! "i,u /! $an$!r
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
61/208
44eoria săm5nţă # sol &seeds and soil'eoria săm5nţă # sol &seeds and soil'
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
62/208
Stephen Paget1855 – 1926
“
The Distribution of Secondary
Growths in Cancer of the Breast
The Lancet, 1889
1889 -1889 - !tephen Paget!tephen Paget proposed his proposed his“seed and “seed and soil” soil” hypothesis:hypothesis:
propensity of different cancers to propensity of different cancers to
form metastases in specificform metastases in specific
organs was because of theorgans was because of thedependence of the seed (thedependence of the seed (the
cancer) on the soil (the distantcancer) on the soil (the distant
organ).organ).
The local microenvironment could exlain !h"certain cancers re#erentiall" metastasi$e toseci#ic or%ans
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
63/208
seci#ic or%ans
&one is thou%ht to rovide an eseciall" #ertile 'soil( #or tumour cells2
1. )a%et . 1889 *ancet 1++,5-1–2 2. /ones et al. ature 20060,692–6.
Co"ri%ht ermission alied #or.
“3hen a lant %oes to seed its seeds are carried in all
directions 4ut the" can onl" %ro! in con%enial soil1
44eoria hemodinamică# anatomicăeoria hemodinamică# anatomică
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
64/208
Stephen Paget1855 – 1926
“
The Distribution of Secondary
Growths in Cancer of the Breast
The Lancet, 1889
11928928 – – James EwingJames Ewing
In ; ! $a!n)!/ "![#!!/ -# #oi[ >,o"!#i# ofm!"a#"a"i$ "umor
/i##!mina"ion* ori)ina>$r!/i"!/ "o S"!,!n Pa)!" an/ ,ro,o#!/ "a"m!"a#"a#i# o$$ur# ,ur!> (>ana"omi$ an/ m!$ani$a
rou"!#
E"a,!! m!"a#"a%riiE"a,!! m!"a#"a%rii
http://en.wikipedia.org/wiki/Stephen_Pagethttp://en.wikipedia.org/wiki/Metastasishttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Ewing.jpghttp://en.wikipedia.org/wiki/Metastasishttp://en.wikipedia.org/wiki/Stephen_Paget
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
65/208
EE"a,!! "a,!! cascadei “metastaticecascadei “metastatice:: Proif!rar!a "umora% n!$on"roa"%Proif!rar!a "umora% n!$on"roa"%
D!"a+ar!a $!u!or /D!"a+ar!a $!u!or /in "umora ,rimar%in "umora ,rimar% +i a/!!ar!a a m!m(rana+i a/!!ar!a a m!m(rana(aa%(aa% In-aia ma"ri$!i !3"ra$!uar!In-aia ma"ri$!i !3"ra$!uar! A"a+ar!a 7an$orar!a8 A"a+ar!a 7an$orar!a8 Di#"ru)!r!a ,ro"!oi"i$% a MBDi#"ru)!r!a ,ro"!oi"i$% a MB Mi)rar!a $!u!or mai)n! ,rin (r!+a m!m(ran!i (aa! 5n #"rom%Mi)rar!a $!u!or mai)n! ,rin (r!+a m!m(ran!i (aa! 5n #"rom% An)io)!n!a An)io)!n!a P%"run/!r!a $!u!or "umora! 5n -a#!! /! #?n)! +i imfa"i$!P%"run/!r!a $!u!or "umora! 5n -a#!! /! #?n)! +i imfa"i$!
7m!"a#"aar! imfa"i$% +i !ma"o)!n%8& in"ra-aar!a7m!"a#"aar! imfa"i$% +i !ma"o)!n%8& in"ra-aar!a Cir$ua0ia $!u!or "umora! +i o,rir!a or 5n or)an! aYa"! a /i#"an0%Cir$ua0ia $!u!or "umora! +i o,rir!a or 5n or)an! aYa"! a /i#"an0% M!"a#"aar!a imfa"i$%M!"a#"aar!a imfa"i$% M!"a#"aar!a !ma"o)!n%.M!"a#"aar!a !ma"o)!n%. Su,ra-i!0uir!a +i "ran#,or"u $!u!or 5n $ir$ua0i!Su,ra-i!0uir!a +i "ran#,or"u $!u!or 5n $ir$ua0i! E3"ra-aar!a 7#$%,ar!a $!u!or "umora! /in $ir$ua0i!E3"ra-aar!a 7#$%,ar!a $!u!or "umora! /in $ir$ua0i! Cr!+"!r!a +i /!-o"ar!a $!u!or #u( forma unor "umori #!$un/ar!Cr!+"!r!a +i /!-o"ar!a $!u!or #u( forma unor "umori #!$un/ar! In"!ra$0iun!a $u m!$ani#m!! imun! a! )a/!i +i r!i#"!n0a aIn"!ra$0iun!a $u m!$ani#m!! imun! a! )a/!i +i r!i#"!n0a a
"ra"am!n""ra"am!n"
G!n!raiar!a m!"a#"a!orG!n!raiar!a m!"a#"a!or
Ni+a m!"a#"a"i$%& uNi+a m!"a#"a"i$%& un mo/! in"!)ra" an mo/! in"!)ra" am!"a#"am!"a#"a%%riirii
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
66/208
E-ouia #oma"i$! /! $an$!r 5n "im,u $r!"!rii a r!u"a"!! #i"!&uuiE-ouia #oma"i$! /! $an$!r 5n "im,u $r!"!rii a r!u"a"!! #i"!&uui,rimar! 5n #!!$"ar!a fun$iior "umori)!n! 7a(a#"ru /!#$i#8* $ar! #un",rimar! 5n #!!$"ar!a fun$iior "umori)!n! 7a(a#"ru /!#$i#8* $ar! #un"5n/!,ini"! /! )!n! "umori)!n.5n/!,ini"! /! )!n! "umori)!n.M!"a#"a! #,!$i'$! fun$ii #un" $on#i/!ra"! $!! $ar! a$"ion!aa a#u,raM!"a#"a! #,!$i'$! fun$ii #un" $on#i/!ra"! $!! $ar! a$"ion!aa a#u,ra$!u!or "umora!* /u,% in"ra-a#a"ion i #% ! ,!rmi"% #% a$a#a* a* ,%"run/!*$!u!or "umora!* /u,% in"ra-a#a"ion i #% ! ,!rmi"% #% a$a#a* a* ,%"run/!*#au $oonia or)an! 5n/!,%r"a"! 7,or"o$aiu8. G!n!! $ar! of!r% o a#"f! /!#au $oonia or)an! 5n/!,%r"a"! 7,or"o$aiu8. G!n!! $ar! of!r% o a#"f! /!
fun$"ionai"a"! #un" m!"a#"a! #,!$i'$! )!n! 7)!n! ,ro)r!#ia m!"a#"a!or ifun$"ionai"a"! #un" m!"a#"a! #,!$i'$! )!n! 7)!n! ,ro)r!#ia m!"a#"a!or i
Invazia tisulară i /)4-!4-6-R)-ș
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
67/208
Invazia tisulară i /)4-!4-6-R)-ș
Caracteristică esențială a tumorilor maline!Caracteristică esențială a tumorilor maline!O nouă clase de gene:O nouă clase de gene: genele supesoaegenele supesoaeale metsaazăii cae sunt ! "n celulele metastatice#ale metsaazăii cae sunt ! "n celulele metastatice#
"roces #recoce $%&' com#le(' multista)ial"roces #recoce $%&' com#le(' multista)ial („cascada metastazării”) reglat de :(„cascada metastazării”) reglat de :
ene careene care promovează inițierea (ex., MET), progresia (ex., MMP) !i vir"lența invaziei !i promovează inițierea (ex., MET), progresia (ex., MMP) !i vir"lența invaziei !imetastazării (ex., #$%&)'metastazării (ex., #$%&)'
gene s"presoare ale metastazării gene s"presoare ale metastazării : de gene: * prima %M , M&&+ ( ind"ce: de gene: * prima %M , M&&+ ( ind"ce
apoptoza ca răsp"ns la stres"l "ni no" micromedi").reglează calea M$P& iapoptoza ca răsp"ns la stres"l "ni no" micromedi").reglează calea M$P& i
-onci"nile intercel"lare. -onci"nile intercel"lare.
A#licații clinice*A#licații clinice* „ „semnăt"ra metastazării semnăt"ra metastazării ”” (identificarea unui(identificarea unui set de gene metastazare) * rol prognostic /set de gene metastazare) * rol prognostic /
decizii terape"tice'decizii terape"tice'
ex.,ex., MammaPrint test MammaPrint test !i!i 0ncot1pe 2x 0ncot1pe 2x * pentr" cancer"l de s3n'* pentr" cancer"l de s3n'
terapii țintite'terapii țintite'
de ex., $#4 56 in7i8ă gena MET de inițiere a metastazării de ex., $#4 56 in7i8ă gena MET de inițiere a metastazării /
Interaciunile dintre cancer siInteraciunile dintre cancer siicroediul osoaseicroediul osoase conduc lconduc la una uncerc "icios. Celulele canceroasecerc "icios. Celulele canceroase!ot igra la icroediul osoase!ot igra la icroediul osoase
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
68/208
!ot igra la icroediul osoase!ot igra la icroediul osoasesub inFuena CNC, care, desub inFuena CNC, care, deaseenea,aseenea, conconduce la acti"areaduce la acti"area
celulelor Li a igraiei !rin CNC6O.celulelor Li a igraiei !rin CNC6O.Celulelor tuorale secreta &actoriCelulelor tuorale secreta &actoricare !roo"ea#ă di&erenieriicare !roo"ea#ă di&erenieriiosteoclastelor, cu ar fosteoclastelor, cu ar f osteo!ontinosteo!ontin (D72) Li interleuina- (I-).(D72) Li interleuina- (I-).Pro"!a!Pro"!a!, cu ar f, cu ar fetallo!roteinase atrice etallo!roteinase atrice (MM7) Li, de aseenea, sunt(MM7) Li, de aseenea, suntsecretate MM7P.secretate MM7P.Horon !aratiroidian legate deHoron !aratiroidian legate de!roteine (7Hr7) !oate duce la!roteine (7Hr7) !oate duce la!roducerea de 642 ebranei!roducerea de 642 ebraneilegat !e osteoblastilor. 4cest lucrulegat !e osteoblastilor. 4cest lucruduce la acti"area osteoclastelorduce la acti"area osteoclastelor642-ediate.642-ediate. 4lte citoine !oate in*iba, de 4lte citoine !oate in*iba, deaseenea, !roducia deaseenea, !roducia deo#"!o,ro"!)!rinao#"!o,ro"!)!rina (D78), care(D78), care
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
69/208
Mi$rom!/iu "umora a$0ion!a% $a un fa$"orMi$rom!/iu "umora a$0ion!a% $a un fa$"or/! ,r!#iun! #!!$"i- a#u,ra $!u!or/! ,r!#iun! #!!$"i- a#u,ra $!u!or
"umora!"umora!
Celule canceroase$clone cu )i+erite mutații
oncoene ,-ST&
Celule stem canceroase
Celule imunein+lamatorii
Celule canceroasein.a/i.e
0i1ro1lasate asociatetumorii
Celule en)oteliale
"ericite
Tumora 2 3organ4 com#le( 5 celules#eciali/ate 6eteroene$stromă , #arenc6im&
7ntre care se sta1ilescinteracți"ni molec"lare complexe
+
1Ni+a m!"a#"a"i$%2
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
70/208
7resiuni selecti"e de la site-ul7resiuni selecti"e de la site-ul
!riar (albastru) !oate deterina un!riar (albastru) !oate deterina un!otenial etastatic.!otenial etastatic.Cancerul este iniiată de celuleCancerul este iniiată de celuleintrinseci sc*ibări oncogene, cuintrinseci sc*ibări oncogene, cutoate acestea, de o i!ortanătoate acestea, de o i!ortanădeosebită !entru !otenialuldeosebită !entru !otenialul
etastatic !ot f i!licate cai deetastatic !ot f i!licate cai dede#"oltare Li Q sau de auto-reinnoire,de#"oltare Li Q sau de auto-reinnoire,!recu Li trans&orarea celulelor de!recu Li trans&orarea celulelor deorigine. Metastatic 1nclinaie esteorigine. Metastatic 1nclinaie esteodelat de !resiuni selecti"eodelat de !resiuni selecti"e1nt;lnite din ediul local.1nt;lnite din ediul local.Madu"a osoasa deri"ate din celule,Madu"a osoasa deri"ate din celule,nu nuai acasă la site-ul !riarnu nuai acasă la site-ul !riar!entru a a%uta la cresterea tuorii!entru a a%uta la cresterea tuorii!riare, dar, de aseenea, acasa, la!riare, dar, de aseenea, acasa, lasite-uri de "iitor 1nde!ărtat desite-uri de "iitor 1nde!ărtat deetasta#e !entru a &ora o niLăetasta#e !entru a &ora o niLă
$ncidence o% &one 'etastases in Selected (ances$ncidence o% &one 'etastases in Selected (ances
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
71/208
-1
• 'ieloma 9)-1**
• &east +)-,)
• Plaman *-.*
• Postata +)-9*
• /hioid +*
• &ladde .*
• 0enal 2*-2)
• 'elanoma 1.-.)
%one /etastases &7'
&one metastases ma" result in clinicall" si%ni#icant andserious conseuences o# s7eletalrelated events :;
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
72/208
S0Es are de#ined as,
:aad > et al. / atl Cancer ?nst 200
?4rahim @ et al. Clin Cancer ;es 200+.
Pathological%actue
Pain 0adiation toone
Suge3 toone
Spinal codcompession
M!"a#"aar!a o#oa#%& $i$u /!M!"a#"aar!a o#oa#%& $i$u /!r!mo/!ar! a o#uuir!mo/!ar! a o#uui
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
73/208
:eeman
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
74/208
@dated #rom ;oodman A.
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
75/208
Courtes" o# Ar. ; Dund" Bander4ilt Eniversit".
osteoblastosteoclast
Pain Bone fractureCord compression
Breaking the vicious circleAnticancer agents
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
76/208
Courtes" o# Ar. ; Dund" Bander4ilt Eniversit".
g
• Docetaxel• Cabazitaxel• Abiraterone aceta• Enzalutamide
Pro,o#!/ M!$ani#m of A$"ion forPro,o#!/ M!$ani#m of A$"ion forD!no#uma(D!no#uma(
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
77/208
R-89:
R-89 ;P<
Denosumab
%one Formation
=ormonesth factors,?to@ines
%one Resorption Inhibited
,FA#/ Pre#Fusion;steoclast
In the presence of /#,!F
,FA#/Bcolon? forming unit macrophage/#,!FBmacrophage colon? stimulating factor
;steoblasts
FormationInhibited
Function and !urvivalInhibited
-dapted from %o?le C3 et al. Nature. 2EE$2G#$2.
&isphosphonates- 'echanism o% action
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
78/208
$nhiits osteoclast %omation
migation and osteol3ticacti;it3< pomotes apoptosis
7ocal eleaseduing oneesoption
(oncentated in newl3minealizing one andunde osteoclasts
'odulates signalling
%om osteolaststo osteoclasts
D!no#uma( & RAN Li)an/ S"imua"!#D!no#uma & RAN L )an S" mu a"!#O#"!o$a#" orma"ion* un$"ion an/O#"!o$a#" orma"ion* un$"ion an/Sur-i-aSur-i-a
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
79/208
/an 0-
;steoblast
R-89
R-89 :igand
-ctivated;steoclast
,FA#/Pre#fusion;steoclast
/ultinucleated;steoclast
%;8)%;8);%
th Factors=ormones,?to@ines
-ctivated;steoclast
,FA#/Pre#fusion;steoclast
/ultinucleated;steoclast
%;8)%;8);steoblast
th Factors=ormones,?to@ines
,ancere osteofile,ancere osteofile
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
80/208
Cancerul mamar Cancerul mamar
Cancerul de prostată- osteocondensanteCancerul de prostată- osteocondensante
Cancerul de tiroidăCancerul de tiroidă
Cancerul renalCancerul renal
InfiltrateInfiltrate celularecelulare " " nn micromediul tumoralmicromediul tumoral
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
81/208
Tumori! ,r!in"% o -ari!"a"! /! $!u! a!#i#"!muui imun $ar!$on"ri(ui! a formar!a#"rom!i 0!#u"uui mai)n.Tumori! ,o#!/% $!u!
in'"ran"! a,ar0in?n/ a"?"#i#"!muui imun na"i- $?" +i$!ui /! a/a,"ar! ,r!$umMDSC* ma$rofa)!* DC*ma#"o$i"!* !o#ino'!*n!u"ro'!* $!u! N +i
imfo$i"!. A$!#"! $!u!form!a% o r!0!a r!)a"ori!$om,!3% $ar! #"imu!a%,roif!rar!a "umora% #i$r!!a% un m!/iu ,!rmi#i-,!n"ru !u/ar!a
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
82/208
ANGIOGENEZA ANGIOGENEZA
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
83/208
An)io)!n!a "umora% An)io)!n!a "umora%
An)io)!n! An)io)!n!a !#"! unu /in $a,a$i"a !#"! unu /in $a,a$i"%0i!%0i!fun/am!n"a! a! f!no"i,uui mai)nfun/am!n"a! a! f!no"i,uui mai)n
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
84/208
8.=anahan > et al Cell. 2000;100(1):57-70; ?ang /@ 7oc6hat 5( Clin Med Insights Oncol. 2012;6:19-30.
UDAH FOLKMAN:
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
85/208
Father of
Angiogenesis
>irst erson to o4serve
an%io%enesis as
havin% atholo%ical
?mlications in cancer in 19-1
&orn in Cleveland in 19++
&e%an his sur%ical residenc"
at the Dassachusetts eneral
Hosital and served as chie#
resident in sur%er" #rom 1961965
An)io)!n! An)io)!n!aa 44 un ,a# !#!n0ia inun ,a# !#!n0ia in,ro)r!#ia "umora%,ro)r!#ia "umora%
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
86/208
VEG VEG !#"! un ,romo"or ,r!$o$! +i ,!r#i#"!n" a!#"! un ,romo"or ,r!$o$! +i ,!r#i#"!n" aan)io)!n!!i "umora!an)io)!n!!i "umora!44
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
87/208
1 &eges &enAamin 4at 0e; (ance 2**< 2 Bim et al 4atue 199< @ol6man $n: >eita =ellman 0oseneg eds (ance:Pinciples Pactice o% Oncolog3 ol 2 ,th ed Philadelphia P5: 7ippincott ?illiams ?il6ins
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
88/208
Su,ra!3,r!#ia fa$"oriorSu,ra!3,r!#ia fa$"orior,roan)io)!n!"i$i ,r!$um VEG,roan)io)!n!"i$i ,r!$um VEG
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
89/208
%arge tumour
ascular
Metastatic potential
1dapted 'rom Bergers( et al. Nature 2002
1ngiogenic s#itc!
,esults in overe$pressiono' pro-angiogenic signals(suc! as 34
all tuour ($)all tuour ($)
4"ascular 4"ascular
5orant5orant
Si$ &u an)io)!n!"i$Si$ &u an)io)!n!"i$
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
90/208
Swich-ul angiogenetic este este eglat de alanGa dinamicădinte %actoii po- Gi antiangiogenetci
r!mai)nan""umor Tumor )ro" Va#$uar in-a#ion Mi$ro&m!"a#"a#!# M!"a#"a"i$)ro"Mai)nan""umor
An)io)!ni$#i"$
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
91/208
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
92/208
5ngiopoietins and 5ngiogenesis
)resented &" Dichael @t7ins at 201 @:C @nnual Deetin%
An)io)!n!a !#"! !#!n"iaa ,!n"ru nu"ri An)io)!n!a !#"! !#!n"iaa ,!n"ru nu"ri00ia*ia*$r!$r!++"!r!a"!r!a ++i #u,ra-i!i #u,ra-i!00uir!auir!a $!u!i "umora!$!u!i "umora!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
93/208
1 @ol6man $n: Bu%e Polloc6 ?eichselaum eds (ance 'edicine H=ollandI +th ed =amilton Ontaio: &( >ec6e< 2***2 &eges &enAamin 4at 0e; (ance 2**< @ol6man 4EJ' 19,1< . @ol6man J 4atl (ance $nst 199*
/umoile 2mm in diametu necesita un supot independent de sKngepentu a supa;ieui Gi ceGte
Normal Angiogenesis in Adults
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
94/208
Angiogenesis in tissue during
wound healing
Angiogenesis in
uterine lining
What Is Tumor Angiogenesis?
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
95/208
Blood vessel
Tumor that can grow and spreadSmall localized tumor
Signaling
molecule
Angiogenesis
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
96/208
Endothelial Cell Activation
Secretes
MMPs that Activated
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
97/208
digest
surroundingmatrix
Cell migrates anddivides
Matrix
endothelial cell
VEG VEG ""umor umor aa $on"ri(u$on"ri(uii!! aa anomaianomaii!i! fun$0iona! a! -a#$uaria0i!i "umora!fun$0iona! a! -a#$uaria0i!i "umora!44
$ t i ED@ t l ă i tă
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
98/208
.
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
99/208
99
:uravieIuire %lo4alGredusG612
)ro%resie tumoralGraidG19
;isc crescut derecidivG68
)ermea4ilitate vascularGcrescutG
4i;ele
cescute deED@
)ro%nosticre$ervat5–81
1=ic6lin Ellis J(O 2**)< 2 @eaa Endoc 0e; 2**.< @eaa et al 4at 0e; >ug >isco; 2**.< . 'agolin (u Oncol 0ep 2**2) Ba3a et al 0espi 'ed 2**.< + >es Duetz et al & J (ance 2**+< , OL&3ne et al & J (ance 2***< 8 Muan et al $nt J (ance
HPed OncolI 2***< 9 $moto et al J /hoac (adio;asc Sug 1998< 1* Dalizia et al (lin (ance 0es 2**.< 11 $shigami et al & J(ance 1998< 12 Escudie et al 7ancet 2**,< 1 =u et al 5m J Pathol 2**2< 1. @eaa >a;is-Sm3th Endoc 0e; 199,
Ini(i0ia ,r!$i#% aIni(i0ia ,r!$i#% a VEG VEG ,oa"!,oa"! fa$ii"afa$ii"a$om(ina$om(inar!ar!a +i ,oa"! !-i"a+i ,oa"! !-i"a "o3i$i""o3i$i"a"!a $oa"!ra%a"!a $oa"!ra%44\\
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
100/208
1 =ic6lin Ellis J(O 2**)< 2 Pesta et al (ance 0es 199,< &a6a et al EFpet Opin /he /agets 2**+. 'oaito et al Oncologist 2**+< ) Jain et al 4at (lin Pact Oncol 2**+< + eheul Pinedo 4at 0e; (ance 2**,
In*ibiia !recisă aIn*ibiia !recisă a VE8
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
101/208
H.H. FaFaza prevascularăza prevasculară &diametru 2#mm&diametru 2#mm), “tumoară albă”), “tumoară albă”
- faa dormantă asimptomatică- faa dormantă asimptomatică
!! " milion de celule tumorale" milion de celule tumorale
- proliferare compensată de rata # de moarte celulară- proliferare compensată de rata # de moarte celulară
2.2. Faza de 0s>ich1 către un fenotip proangiogeneticFaza de 0s>ich1 către un fenotip proangiogenetic3 0 tumoare roşie13 0 tumoare roşie1
- factorul de hipo$ie tisulară (%&') i preena de celule moarte (*+ aa)- factorul de hipo$ie tisulară (%&') i preena de celule moarte (*+ aa)
- modificarea echilibrului prongiogenetic- modificarea echilibrului prongiogenetic
- permite tumorii de a crete i proliferare susinută- permite tumorii de a crete i proliferare susinută
- permite diseminarea metastatică- permite diseminarea metastatică
a$"oru 9I 4 "ri))!r a an)io)!n!!ia$"oru 9I 4 "ri))!r a an)io)!n!!i"umora!"umora!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
102/208
K li WG N t R C 2002 2 673 682
#89L N
8E-0R "D-0R
mTOR9I0
8E-0 "D-0
intact V! V! loss
un$un$00ionar!a a(!ran"a a )!n!i -on 9i,,!&Lin/au 7ionar!a a(!ran"a a )!n!i -on 9i,,!&Lin/au 7V!V!8 r!)ar!a8 r!)ar!a
an)io)!n!!ian)io)!n!!i
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
103/208
Co"ri%ht K @merican :ociet" o# Clinical Hncolo%"
intact V!
>unctionor normoxia
V! loss
mimics h3poFia
H?>α is not destro"edand accumulates
0ini &$ et "l. # Clin Oncol 2**)
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
104/208
6esult o& diWerent genetic abnoralities6esult o& diWerent genetic abnoralities
5iWerent or!*ological &eatures5iWerent or!*ological &eatures Mo#" $ommon ">,!: $!ar&$! ">,!: o##Kmu"a"ion of "! V9L&)!n!Mo#" $ommon ">,!: $!ar&$! ">,!: o##Kmu"a"ion of "! V9L&)!n! Enables transcri!tion o& *9!o0ia-inducible genesEnables transcri!tion o& *9!o0ia-inducible genes
Qamano 40 et "l. # $%ol 1999
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
105/208
@an 7in et "l &nn"ls o' Clinic"l "nd !"o%"to% *cience 2**+ Dions JJ et "l. +%oc &, &ssoc C"nce% es 1999ogt PB et "l. %ends Mol Med 2**1 &enne ? et "l Int # C"nce% 1999 elicho;ic ' et "l Mod +"thol 2**2
a!! an)io)!n!!ia!! an)io)!n!!iVEG in/u$! o -a#$uaria"i! anormaa
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
106/208
!
5eterină lacuri "asculare, creea#ă ediu !entru cre/terea cel. en Y !resiunea interstiială
Factorii angiogenezeiFactorii angiogenezei
a$"ori Pro an)io)!n!"i$ia$"ori Pro an
)io)!n!"i$i a$"oria$"ori
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
107/208
) )) )
An"i&an)io)!n!"i$i An"i&an)io)!n!"i$i a$"orii /! $r!+"!r! -a#$uari !n/o"!iaia$"orii /! $r!+"!r! -a#$uari !n/o"!iai
An)io#"a"in An)io#"a"in
VEGR&* VEGR&* ;*Q**;*Q**
En/o#"a"inEn/o#"a"in a$"oru /! $r!+"!r! '(ro(a#"i$ 7G8a$"oru /! $r!+"!r! '(ro(a#"i$ 7G8
Proa$"in 7\D8Proa$"in 7\D8
a$"oru /! $r!+"!r! !,a"o$i"i$ 79G8a$"oru /! $r!+"!r! !,a"o$i"i$ 79G8Pro"!ina ,QPro"!ina ,Q
Trom(o#,o/in &*&; a$"oru /!Trom(o#,o/in &*&; a$"oru /!$r!+"!r! !,i/!rma 7E8$r!+"!r! !,i/!rma 7E8
PDGPDG
BaanBaan00a an)io)!n!!ia an)io)!n!!i
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
108/208
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
109/208
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
110/208
Slide ,
)resented &" Dichael @t7ins at 201 @:C @nnual Deetin%
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
111/208
Slide 8
)resented &" Dichael @t7ins at 201 @:C @nnual Deetin%
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
112/208
5ngiopoietins and 5ngiogenesis
)resented &" Dichael @t7ins at 201 @:C @nnual Deetin%
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
113/208
Rou VEGRou VEG VE8
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
114/208
!
An)io)!n!a "umoraa An)io)!n!a "umoraa
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
115/208
A)!n A)!n"ii"ii an"ian)io)!n!"i$ian"ian)io)!n!"i$i
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
116/208
E507M E@@E(/S (O4/$4CE> E@@E(/S
4omalisation o% eFistingtumo ;asculatue
1
2
0egession o% newl3 %omedtumo mico;asculatue
$nhiition o% newand cuent tumo;asculatue
Bo$ar!a a$"i-i"%0ii VEG ini(% $r!+"!r!a"umora% +i m!"a#"aar!a
ormar!a #i $on#"i"uir!a -a#!or /in
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
117/208
"!#u"u "umora !#"! un ,ro$!#$om,!3* ,rin $on"ri(u"ia maimu"or fa$"ori:- !i(!rar!a ,ro"!ina!or /in $!u!! !n/o"!ia!a$"i-a"!& /!)ra/ar!a m!m(ran!or (aa! a! -a#!or& mi)rar!a $!u!or !n/o"!ia! in #,a"iuin"!r#"i"ia
& ,roif!rar!a $!u!or !n/o"!ia!& !a(orar!a /! !nim! a$"i-! /! $a"r! $!u!!n!o,ai$!& formar!a um!nuui& )!n!rar!a /! noi m!m(ran! (aa!* ,rin
a!! an)io)!n!!ia!! an)io)!n!!i "umora!"umora!
C!u!! i,o3i$! #au 0!u"uri! !a"! 7#"roma8C!u!! i,o3i$! #au 0!u"uri! !a"! 7#"roma8 !roduc /i eleiberea#ă &actori!roduc /i eleiberea#ă &actoride cre/tere angiogenetici ( !roteine) care di&u#ea#ă 1n esuturile dede cre/tere angiogenetici ( !roteine) care di&u#ea#ă 1n esuturile de
"ecinătate. "ecinătate. a$"orii /! $r!+"!r! an)io)!n!"i$ia$"orii /! $r!+"!r! an)io)!n!"i$i (( !3 VEG!3 VEG) se leagă de rece!torii) se leagă de rece!torii
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
118/208
a$"orii /! $r!+"!r! an)io)!n!"i$ia$"o /! $ !+"! ! a ) o)! !" $ (( !3 VEG! G ) se leagă de rece!torii) se eagă de ece!toendoteliali locali#ai !e celulele endoteliale sau de "asele de s;nge !ree0istenteendoteliali locali#ai !e celulele endoteliale sau de "asele de s;nge !ree0istente1n "ecinătate.1n "ecinătate.
a$"oriia$"orii ,roan)io)!n!"i$i,roan)io)!n!"i$i se leagă de rece!torii lor, celulele endoteliale de"inse leagă de rece!torii lor, celulele endoteliale de"inacti"ate. enalele sunt transise de la su!ra&aa celulei endoteliale la nucleu.acti"ate. enalele sunt transise de la su!ra&aa celulei endoteliale la nucleu.Ma/inăria celulei endoteliale 1nce!e să sinteti#e#e noi olecule, inclusi" en#ie.Ma/inăria celulei endoteliale 1nce!e să sinteti#e#e noi olecule, inclusi" en#ie.
Enim!! /io-% mi$i ori'$iiEnim!! /io-% mi$i ori'$ii 1n ebrana ba#ală a tuturor "aselor de s;nge1n ebrana ba#ală a tuturor "aselor de s;ngede "ecinătate.de "ecinătate.
C!u!! !n/o"!ia! 5n$!, #% #! /i-i/%C!u!! !n/o"!ia! 5n$!, #% #! /i-i/% ( !roli&erea#ă) /i igrea#ă !rin &antele( !roli&erea#ă) /i igrea#ă !rin &antelecreate 1n engrana ba#ală a "aselor e0istente s!re esutul tuoral ( tuora).create 1n engrana ba#ală a "aselor e0istente s!re esutul tuoral ( tuora). Mo!$u!! #,!$iaia"! numi"! mo!$u! /!Mo!$u!! #,!$iaia"! numi"! mo!$u! /! a/!iun!a/!iun! ( C4M) sau( C4M) sau
in"!)rin!!in"!)rin!! ( a"b3, a"bG) ser"esc ca /i cra!oane !e care se de#"oltă ugurii( a"b3, a"bG) ser"esc ca /i cra!oane !e care se de#"oltă ugurii "asculari care sunt 1!in/i 1nainte. "asculari care sunt 1!in/i 1nainte.
Enim! /! i%Enim! /! i% ( eralo!roteina#e sau MM7) sunt !roduse local /i di#ol"ă( eralo!roteina#e sau MM7) sunt !roduse local /i di#ol"ăesuturile din &aa ugurilor "asculari !e care ace/tia se acoodea#ă. 7e ăsurăesuturile din &aa ugurilor "asculari !e care ace/tia se acoodea#ă. 7e ăsurăce "asele se e0tind, esutul este reodelat 1n %urul "aselor.ce "asele se e0tind, esutul este reodelat 1n %urul "aselor.
C!u!! !n/o"!ia!C!u!! !n/o"!ia! sub &oră desub &oră de mu)uri -a#$uarimu)uri -a#$uari sunt reodelate !entru asunt reodelate !entru a&ora un tub "ascular de s;nge.&ora un tub "ascular de s;nge. Tu(ii -a#$uariTu(ii -a#$uari indi"iduali se conectea#ă la ansele "asculare !rin care 1nce!e săindi"iduali se conectea#ă la ansele "asculare !rin care 1nce!e să
circule s;ngele.circule s;ngele. n fnal, "asele de s;nge nou-&orate sunt stabili#ate de celulele uscularen fnal, "asele de s;nge nou-&orate sunt stabili#ate de celulele usculare
s!eciali#ate ( celule usculare netede, !ericitele) care o&eră un su!ort structural.s!eciali#ate ( celule usculare netede, !ericitele) care o&eră un su!ort structural.Curgerea sanguină !rin "ase 1nce!eCurgerea sanguină !rin "ase 1nce!eZZ
Era "!ra,i!i an"ian)io)!n!"i$!Era "!ra,i!i an"ian)io)!n!"i$!
*e era o& antiangiogenic drug*e era o& antiangiogenic drugde"elo!ent began @it* t*ede"elo!ent began @it* t*e
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
119/208
!ublication in 'P o& a!ublication in 'P o& alandar *9!ot*esis article inlandar *9!ot*esis article int*e 2e@ England Kournal o&t*e 2e@ England Kournal o&Medicine b9Medicine b9
M. ^u/a omanM. ^u/a oman
6
)h"siolo%ic aearance o# the “an%io%enic s!itch
The “an%io%enic s!itch leads to neovasculari$ation as sho!n in a rat
tumor model1
?ma%es reroduced !ith ermission #rom /udah >ol7man.
0e%eence: 19 >ol7man/. N Eng! "ed# 19-1285,11821186.
VEG:VEG: ro $!n"ra a an)io)!n!!i "umora!ro $!n"ra a an)io)!n!!i "umora!
=3poFia P>D@
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
120/208
ED@
$7-8
@D@
(OR-24itic oFideOncogenes
ED@ elease&inding and acti;ation
o% ED@0
$D@-1
Poli%eationSu;i;al 'igation
54D$ODE4ES$SPemeailit3
$nceased eFpessionH''P tP5 uP5 uP5
e4OS etcI
Ini(iIni(i0ia0ia VEG: VEG: a$"i-i"a"! "!ra,!u"i$%a$"i-i"a"! "!ra,!u"i$%
5nti-ED@ antiodiesHeg 5;astinI
5ntiodies inhiitingED@ eceptos
Solule ED@eceptos
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
121/208
ED@
ED@0-2
Small molecule ED@0inhiitos H/B$sI
0ioz3mes
B!-a$iuma(B!-a$iuma( 0in"!+"!0in"!+"! VEG VEG +i ini(% a#"f!+i ini(% a#"f! an)io)!n!an)io)!n!aa** ,!n"ru un $on"ro "umora,!n"ru un $on"ro "umora
$on"inuu$on"inuu*;*;
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
122/208
1 5;astin Summa3 o% Poduct (haacteistics< 2 Pesta et al (ance 0es 199, 5;astin pesciing in%omation http:wwwemaeuopaeudocsenTD&documentTlia3EP50T-
TPoductT$n%omationhuman***)82?()***292,1pd%
&e;acizumaecepto ED@
ED@
&e;acizuma pe;ine legaea ED@ de eceptoi12
&e;acizuma ae un timp de "nAumătăie pelungit HapoF 2* zileIceea ce poate contiui la contolul tumoal continuu
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
123/208
A)!n0i m!/i$am!n"o#i an"i&an)io)!n!"i$i A)!n0i m!/i$am!n"o#i an"i&an)io)!n!"i$i
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
124/208
BEVACIZUMABBEVACIZUMAB(( *+astin *+astin[[)- anticor! onoclonal uani#at)- anticor! onoclonal uani#atcare recunoa/te VE8
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
125/208
A ra,i/ r!#,on#! i# moun"!/ (> a fron" in! $om,o#!/ of A ra,i/ r!#,on#! i# moun"!/ (> a fron" in! $om,o#!/ ofinna"! immun! $!# #u$ a#inna"! immun! $!# #u$ a#:: n!u"ro,i#* ma$ro,a)!#*n!u"ro,i#* ma$ro,a)!#*ma#" $!#* /!n/ri"i$ $!#* !o#ino,i#* an/ na"urama#" $!#* /!n/ri"i$ $!#* !o#ino,i#* an/ na"urai!r 7N8 $!#i!r 7N8 $!#..
T! ,ur,o#! i# "o r!#"or! om!o#"a#i# "rou) #!-!raT! ,ur,o#! i# "o r!#"or! om!o#"a#i# "rou) #!-!ra,a#!#: inYamma"ion* "i##u! forma"ion* an/ "i##u!,a#!#: inYamma"ion* "i##u! forma"ion* an/ "i##u!r!mo/!in).r!mo/!in).
Tumor&a##o$ia"!/ ma$ro,a)!# 7TAM#8 $an $om,ri#! aTumor&a##o$ia"!/ ma$ro,a)!# 7TAM#8 $an $om,ri#! aar)! ,ro,or"ion of "umor (u.ar)! ,ro,or"ion of "umor (u.
Cini$a !-i/!n$! a#o i# ,oin"in) "oar/ inna"! immun!Cini$a !-i/!n$! a#o i# ,oin"in) "oar/ inna"! immun!$!# in $an$!r ,ro)r!##ion.$!# in $an$!r ,ro)r!##ion.
a$"orii $ar! in/i$% ,o"!n0iau m!"a#"a"i$a$"orii $ar! in/i$% ,o"!n0iau m!"a#"a"i$a un!i "umoria un!i "umori
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
126/208
Gra/u /! in-ai! a )an)ionior imfa"i$i 7N8Gra/u /! in-ai! a )an)ionior imfa"i$i 7N8.. M%rim!a "umoriiM%rim!a "umorii.. Mar!ri i#"oo)i$i:Mar!ri i#"oo)i$i:
7878 Gra/u /! /if!r!n0i!r! "umora% 7 G8: G;*Q -!r#u#Gra/u /! /if!r!n0i!r! "umora% 7 G8: G;*Q -!r#u#GG
7;87;8 Profunim!a in-a!i 5n $om,ar"im!n"!! "i#uar!Profunim!a in-a!i 5n $om,ar"im!n"!! "i#uar! 7Q87Q8 Pr!!n0a in-a! imfa"i$! 7L*L;8 #i -a#$uar!Pr!!n0a in-a! imfa"i$! 7L*L;8 #i -a#$uar!
7V*V;8& !m(oii -a#$uari7V*V;8& !m(oii -a#$uari
M!"a#"aar!a& $on$uiiM!"a#"aar!a& $on$uii
Boaa m!"a#"a"i$% /!"!rmin% /!$!#u ma6ori"%0ii ,a$i!n0ior $uBoaa m!"a#"a"i$% /!"!rmin% /!$!#u ma6ori"%0ii ,a$i!n0ior $u$an$!r.$an$!r.
!nom!nu /! m!"a#"aar! "ran#form% $an$!ru /in"r&o (oa% /!!nom!nu /! m!"a#"aar! "ran#form% $an$!ru /in"r&o (oa% /!
5 " i " i %5 " i " i %
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
127/208
or)an 5n"r&una #i#"!mi$%.or)an 5n"r&una #i#"!mi$%. Mu"a0ii! )!n!"i$!* mi$rom!/iu "umora +i in"!ra$0iuni! $u $!u!!Mu"a0ii! )!n!"i$!* mi$rom!/iu "umora +i in"!ra$0iuni! $u $!u!!
)a/!i /iri6!a% /i#!minar!a m!"a#"a"i$% a $!u!or "umora!.)a/!i /iri6!a% /i#!minar!a m!"a#"a"i$% a $!u!or "umora!. Pro$!#u /! m!"a#"aar! !#"! un ,ro$!# $om,!3* #!!$"i-! +iPro$!#u /! m!"a#"aar! !#"! un ,ro$!# $om,!3* #!!$"i-! +i
in!'$i!n" $ar! ,oa"! ' 5m,%r0i" 5n ,a"ru !"a,!: in-aia* in"ra-aar!a*in!'$i!n" $ar! ,oa"! ' 5m,%r0i" 5n ,a"ru !"a,!: in-aia* in"ra-aar!a*#u,ra-i!0uir!a 5n $ir$ua0i! +i !3"ra-aar!a. Cooniar!a $!u!or#u,ra-i!0uir!a 5n $ir$ua0i! +i !3"ra-aar!a. Cooniar!a $!u!or"umora! n!$!#i"% $a,a$i"a"!a /! a ,roif!ra 5n 0!#u"uri #"r%in! +i"umora! n!$!#i"% $a,a$i"a"!a /! a ,roif!ra 5n 0!#u"uri #"r%in! +i
an)io)!n!a.an)io)!n!a. Cr!+"!r!a m!"a#"a!or r!,r!in"% !"a,a 'na% a num!roa#!Cr!+"!r!a m!"a#"a!or r!,r!in"% !"a,a 'na% a num!roa#!!-!nim!n"! !"a! 5n urma $%rora #u,ra-i!0ui!#$ un num%r r!/u# /!!-!nim!n"! !"a! 5n urma $%rora #u,ra-i!0ui!#$ un num%r r!/u# /!$!u!$!u!: /in
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
128/208
Pr!-!nPr!-!n00ia #!$un/ar ia #!$un/ar %%
S$r!!nin)& u $an$!r!or S$r!!nin)& u $an$!r!or
Pr!-!nPr!-!n00ia ,rimar ia ,rimar %%
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
129/208
Pr!-!nia ,rimar%Pr!-!nia ,rimar% -i!a% r!/u$!r!a in$i/!n!i -i!a% r!/u$!r!a in$i/!n!i$an$!ruui ,rin:$an$!ruui ,rin:$on"ro 7!-i"ar!a8 !3,un!r!a a fa$"ori /! ri#$$on"ro 7!-i"ar!a8 !3,un!r!a a fa$"ori /! ri#$$r!"!r!a r!i#"!n!i unui in/i-i/ /! a fa$"orior /! ri#$$r!"!r!a r!i#"!n!i unui in/i-i/ /! a fa$"orior /! ri#$
7/! imuniar! #au $!mo,r!-!n"ion8.7/! imuniar! #au $!mo,r!-!n"ion8. &E/u$a0i! m!/i$a% &E/u$a0i! m!/i$a% &L!)i#ai! &L!)i#ai! &M%#uri '#$a!&M%#uri '#$a! &R!#"ri$ii "!m,ora! i #,aia!&R!#"ri$ii "!m,ora! i #,aia!
&Pu(i$i"a"! in"!r/i$ii&Pu(i$i"a"! in"!r/i$ii
An pachet de tigAn pachet de tigărări din -ustraliai din -ustralia
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
130/208
e uropean o e ga ns ancer o
$a$amm,ani! /! r ,ani! /! r !!/u$!r! a $an$!r!or $u /u$!r! a $an$!r!or $u ,rin !/u$a0i! ,rin !/u$a0i!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
131/208
reeniereenie primara primara::
H.H. - nu fuma- nu fuma2.2. :imitarea consumului de alcool:imitarea consumului de alcool la 2gJzi adică K sticlă de vin şi L din aceastăla 2gJzi adică K sticlă de vin şi L din această
camtitate la femeicamtitate la femei.. )vitarea e*punerilor e*agerate la razele de soare.)vitarea e*punerilor e*agerate la razele de soare.$.$. Respectarea normelor de igienă ţi protecţie la locul de muncă.Respectarea normelor de igienă ţi protecţie la locul de muncă.(.(. - se m5nca peşte3 fructe şi legume ca şi alte alimente bogate "n fibre.- se m5nca peşte3 fructe şi legume ca şi alte alimente bogate "n fibre.+.+. ,ombaterea obezităţii &efort fizic zilnic' şi scăderea grăsimilor din alimente.,ombaterea obezităţii &efort fizic zilnic' şi scăderea grăsimilor din alimente.epistare precoce:epistare precoce:
/./. - se prezenta la medic "n prezenţa celor 0G semne de alarmă1.- se prezenta la medic "n prezenţa celor 0G semne de alarmă1.
.. - se prezenta la doctor pentru acţiunile curente de screening.- se prezenta la doctor pentru acţiunile curente de screening.
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
132/208
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
133/208
Pr!-!n0i! "!r0iar%Pr!-!n0i! "!r0iar%
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
134/208
Pr!-!nir!a "!riar%Pr!-!nir!a "!riar% & /! o(i$!i /!'ni" $a:& /! o(i$!i /!'ni" $a:
& ,r!-!nir!a r!$%/!rior o$o&r!)iona! i K #au& ,r!-!nir!a r!$%/!rior o$o&r!)iona! i K #au
m!"a#"aa"* /u,% (oa% 7#,!r%m $ura"i-8* "ra"am!n"um!"a#"aa"* /u,% (oa% 7#,!r%m $ura"i-8* "ra"am!n"u,rimar /! $irur)i! #au ra/io"!ra,i!,rimar /! $irur)i! #au ra/io"!ra,i!
& 1m!nin!r!a $ai"%ii -i!ii ,a$i!n"uui ,rin ,r!-!nir!a& 1m!nin!r!a $ai"%ii -i!ii ,a$i!n"uui ,rin ,r!-!nir!a$u #u$$!# a #uf!rin!i 7/! /ur!r!* (oa%* ,r!$um i /!$u #u$$!# a #uf!rin!i 7/! /ur!r!* (oa%* ,r!$um i /!
"ra"am!n" !)a"! /! !f!$"! #!$un/ar! i $om,i$aii8`."ra"am!n" !)a"! /! !f!$"! #!$un/ar! i $om,i$aii8`.
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
135/208
SCREENINGSCREENING
Con/i"ion# for a Can$!r "o (! S$r!!n!/Con/i"ion# for a Can$!r "o (! S$r!!n!/ \ 4 i#on an/ ^un)n!r \ 4 i#on an/ ^un)n!r $ g*id de screning:$ g*id de screning:
Can$!ru r!#,!$"i- #a '! o ,ro(!ma im,or"an"Can$!ru r!#,!$"i- #a '! o ,ro(!ma im,or"an"%% /! #ana"a"!/! #ana"a"!,u(i$a.,u(i$a.
I#"ori! na"uraI#"ori! na"ura%% $uno#$u"$uno#$u"%%
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
136/208
I#"ori! na"uraI#"ori! na"ura%% $uno#$u"$uno#$u"%%.. S% ,r!in"! o ,!rioa/% /! a"!n0% 7a#im,"oma"i$%8 un)%S% ,r!in"! o ,!rioa/% /! a"!n0% 7a#im,"oma"i$%8 un)% S% !3i#"! un "ra"am!n" !'$i!n"S% !3i#"! un "ra"am!n" !'$i!n" S% '!a$$!#i(i unui "!#" ,!n"ru ,u(i$#i ,rof!#ioni#"iS% '!a$$!#i(i unui "!#" ,!n"ru ,u(i$#i ,rof!#ioni#"i.. S% !3i#"! un "!#" /! a(ora"or #!n#i(i #i #,!$i'$ ,!n"ruS% !3i#"! un "!#" /! a(ora"or #!n#i(i #i #,!$i'$ ,!n"ru
!3aminar!!3aminar! T!#"u "r!(ui! #% '! a$$!,"a(i ,u(i$uui ar)T!#"u "r!(ui! #% '! a$$!,"a(i ,u(i$uui ar) S% !3i#"! )i/uri /! "ra"am!n" ,!n"ru "umori! in$u#i- $!!S% !3i#"! )i/uri /! "ra"am!n" ,!n"ru "umori! in$u#i- $!!
(or/!r in!(or/!r in! Co#"uri! (oii /ia)no#"i$a"! ,r!$o$! #% '! $ii(ra"! ,!n"ruCo#"uri! (oii /ia)no#"i$a"! ,r!$o$! #% '! $ii(ra"! ,!n"ru
5n)ri6iri! m!/i$a!5n)ri6iri! m!/i$a!T! $o#" of !ar> /ia)no#i# an/ "r!a"m!n"T! $o#" of !ar> /ia)no#i# an/ "r!a"m!n"#ou/ (! !$onomi$a> (aan$!/ in r!a"ion "o "o"a#ou/ (! !$onomi$a> (aan$!/ in r!a"ion "o "o"a!3,!n/i"ur! on m!/i$a $ar!.!3,!n/i"ur! on m!/i$a $ar!.
P!r#oan!! /!,i#"a"! ,rin #$r!!nin) #% "r%ia#% mai mu" /!$?"P!r#oan!! /!,i#"a"! ,rin #$r!!nin) #% "r%ia#% mai mu" /!$?"/$!! /ia)no#"i$a"! 5n faa #im,"oma"i$%./$!! /ia)no#"i$a"! 5n faa #im,"oma"i$%.
CCara$"!ri#"i$i! unui "!#" /! #$r!!nin)ara$"!ri#"i$i! unui "!#" /! #$r!!nin)i/!ai/!a
S!n#i(ii"a"!S!n#i(ii"a"!a&a& r!,r!in"% ,ro$!n"u /! in/i-ii $u unr!,r!in"% ,ro$!n"u /! in/i-ii $u un!3am!n ,oi"i- 7numi0i a/!-%ra0i ,oi"i-i28 /in"r&o!3am!n ,oi"i- 7numi0i a/!-%ra0i ,oi"i-i28 /in"r&o,o,ua0i! /! a/!-%ra0i (ona-i #au ,ro$!n"u /! ,a$i!n0i,o,ua0i! /! a/!-%ra0i (ona-i #au ,ro$!n"u /! ,a$i!n0i
$u "!#"u n!)a"i- /in $!i !"i$!"a0i $a$u "!#"u n!)a"i- /in $!i !"i$!"a0i $a fal'i negativifal'i negativi22 SS i' i" "i' i" " i' % ( (ii" " " " % 'i' % ( (ii" " " " % '
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
137/208
$u "!#"u n!)a"i- /in $!i !"i$!"a0i $a $u "!#"u n!)a"i- /in $!i !"i$!"a0i $a fal'i negativi fal'i negativi .. SS,!$i'$i"a"!,!$i'$i"a"!&& #!mni'$% ,ro(a(ii"a"!a $a un "!#" #% '!#!mni'$% ,ro(a(ii"a"!a $a un "!#" #% '!n!)a"i- 5n"r&o ,o,ua0i! f%r% (oa%. bn"r&o ,o,ua0i!*n!)a"i- 5n"r&o ,o,ua0i! f%r% (oa%. bn"r&o ,o,ua0i!*in/i-iii a $%ror "!#" !#"! n!)a"i- r!,r!in"% a/!-%ra0iiin/i-iii a $%ror "!#" !#"! n!)a"i- r!,r!in"% a/!-%ra0iin!)a"i-i2* 5n "im, $! a$!i $! ,r!in"% "!#"!! ,oi"i-!n!)a"i-i2* 5n "im, $! a$!i $! ,r!in"% "!#"!! ,oi"i-!r!,r!in"% fa+ii ,oi"i-i2.r!,r!in"% fa+ii ,oi"i-i2.
Co#" r!/u#Co#" r!/u# Li,#i" /! ri#$uriLi,#i" /! ri#$uri SSim,im,uu U+or /! a/mini#"ra"U+or /! a/mini#"ra"
S% ,oa"% ' im,!m!n"a" 5n ma#%S% ,oa"% ' im,!m!n"a" 5n ma#% S% $on/u$% a in#"i"uir!a unui "ra"am!n" !'$a$!S% $on/u$% a in#"i"uir!a unui "ra"am!n" !'$a$! S% $on/u$% mor"ai"a"!a #,!$i'$%S% $on/u$% mor"ai"a"!a #,!$i'$% Co#"uri ,#ioo)i$! +i 'nan$iar!* #% nu /!"!rmin!Co#"uri ,#ioo)i$! +i 'nan$iar!* #% nu /!"!rmin!
r!u"a"! fa# ,oi"i-!r!u"a"! fa# ,oi"i-!
Vai/i"a"!a uni "!#" Vai/i"a"!a uni "!#"
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
138/208
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
139/208
!,R))8I8
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
140/208
CCan$!r /! $o u"!rin& fa$"ori /! ri#$an$!r /! $o u"!rin& fa$"ori /! ri#$
a$"orii /! ri#$ ,!n"ru /!-o"ar!a $an$!ruui /! $oa$"orii /! ri#$ ,!n"ru /!-o"ar!a $an$!ruui /! $ou"!rincu"!rinc
Inf!$"ia $u ,a,ioma-iru#u uman 79PV8Inf!$"ia $u ,a,ioma-iru#u uman 79PV8
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
141/208
Inf!$"ia $u ,a,ioma-iru#u uman 79PV8Inf!$"ia $u ,a,ioma-iru#u uman 79PV8 Var#"a Var#"a Ra#aRa#a S"a"u"u #o$io&!$onomi$ccS"a"u"u #o$io&!$onomi$cc Gra/u /! imuno#u,r!#i! 7/! !3!m,u* 9IV ,oi"i-i"a"!*Gra/u /! imuno#u,r!#i! 7/! !3!m,u* 9IV ,oi"i-i"a"!*
,a$i!nii $u "ran#,an"8,a$i!nii $u "ran#,an"8 A$"i-i"a"!a #!3ua%c fuma"ccc !#"!* ,ro(a(i* 5n mar! A$"i-i"a"!a #!3ua%c fuma"ccc !#"!* ,ro(a(i* 5n mar!
m%#ur% un #uro)a" ,!n"ru !3,un!r!a a 9PV m%#ur% un #uro)a" ,!n"ru !3,un!r!a a 9PV ..
TESTUL PAPANICOLAU A REDUS CU
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
142/208
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
143/208
Pa, Sm!ar Pa, Sm!ar
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
144/208
A ,a, #m!ar $an r!-!a "! ,r!#!n$! of "! uman A ,a, #m!ar $an r!-!a "! ,r!#!n$! of "! uman,a,ioma-iru#:,a,ioma-iru#: On "! !f"* norma $!#.On "! !f"* norma $!#. On "! ri)"* $!# inf!$"!/ i" "! -iru#.On "! ri)"* $!# inf!$"!/ i" "! -iru#.
Co,o#$o,Co,o#$o,i!i!
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
145/208
C!r-i$a Can$!r C!r-i$a Can$!r Ri# fa$"or# for "! /!-!o,m!n" of $!r-i$a $an$!r Ri# fa$"or# for "! /!-!o,m!n" of $!r-i$a $an$!r
In&ection @it* *uan !a!illoa"irus (H7V) G oncogenicIn&ection @it* *uan !a!illoa"irus (H7V) G oncogenict9!es: S and U are *ig* ris t9!es: S and U are *ig* ris
4ge, race, and socioeconoic status 4ge, race, and socioeconoic status
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
146/208
gg 5egree o& iunosu!!ression (e.g., HIV !ositi"it9,5egree o& iunosu!!ression (e.g., HIV !ositi"it9,
trans!lant !atients)trans!lant !atients) e0ual acti"it9e0ual acti"it9\\
obacco soingobacco soingeee0ual be*a"ior is !robabl9 largel9 a surrogate &or t*e ris o& e0!osure toe0ual be*a"ior is !robabl9 largel9 a surrogate &or t*e ris o& e0!osure to
H7V.H7V.Q $on/i"ion for 9PV inf!$"ionQ $on/i"ion for 9PV inf!$"ion:: () H7V in&ection() H7V in&ection
() acute H7V in&ection() acute H7V in&ection (3) !ersistent H7V in&ection(3) !ersistent H7V in&ection (O) de"elo!ent o& !recanceous lesions o& cer"i0(O) de"elo!ent o& !recanceous lesions o& cer"i0*e "accines H7V and H7V O &or use in &eealRe bet@een ' and S 9ears*e "accines H7V and H7V O &or use in &eealRe bet@een ' and S 9ears
to reduce S and U H7V in&ection, 3 doses bet@een - 9erars.to reduce S and U H7V in&ection, 3 doses bet@een - 9erars.
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
147/208
9PV inf!$"ion an/ $!r-i3 $an$!r9PV inf!$"ion an/ $!r-i3 $an$!r
/!-!o,m!n"/!-!o,m!n"
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
148/208
H)B screenin%ul cancerului de col uterin se #ace entru %enotiurileH)B 16 i 18ș
Testul H)B este mai sensi4il dar mai u in seci#icG decQt citolo%iațsin%ura
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
149/208
% )entru C?+ R sensi4ilitate a variat de la 86S la 9-S entru testareH)B #ata de 6S la 50S entru citolo%ie sin%ura :eci#icitatea entru C?2 R i C? +R este consisten G +S QnG la 5Sș ț
mai mic entru testare H)B decQt entru citolo%ie En 4ene#iciu maPor al H)B consolidate screenin%ul rimar esteidenti#icarea o cohortG cu ris7 scG$ut la care un interval de screenin%relun%it este standardelul actual En test H)B ne%ativ ini ial revedea rG$Gtoare reasi%urare motrivaț
C?+ R n timul 18Mera #ollo!u decat a #acut un test )aanicolaunormale umai testarea H)B re$ice cine va de$volta C?+ R dua 10 i 18 anișmai tQr$iu
R!$oman/ari! a$"ua! ,!n"ru $an$!ru /!R!$oman/ari! a$"ua! ,!n"ru $an$!ru /!
$o u"!rrin$o u"!rrin
>emeile cu vQrsta ntre 21 i 65 de ani ar tre4ui sG e#ectue$e un testș
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
150/208
>emeile cu vQrsta ntre 21 i 65 de ani ar tre4ui sG e#ectue$e un testșcitolo%ic )aanicolau o datG la + ani
Testarea H)B este recomandatG numai duG +0 de ani entru cG nainte de aceastG vQrstG riscul in#ectiei cu H)B desi este mai mareriscul in#ec iei ersistente este mai mic.ț
testul )@) R testarea %enetica H)B la 5 ani este similara cu #rotiu
)aanicolau sin%ur la #iecare + ani
In ;
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
151/208
secunde a su!ar&etei e0ocolului. esutul !recancerossecunde a su!ar&etei e0ocolului. esutul !recanceros 1/i1/isc*ibă culoarea 1nn alb iar esutul sănătos nu 1/i c*ibăsc*ibă culoarea 1nn alb iar esutul sănătos nu 1/i c*ibăculoare.culoare.
]n studiu randoi#at a deonstrat scăderea cu 3 a a]n studiu randoi#at a deonstrat scăderea cu 3 a areducerii ratelor de ortalitate !rin cancerul cer"ical de lareducerii ratelor de ortalitate !rin cancerul cer"ical de laS,ooo la,ooo ( PG3S cu VI4 "ersus PSPU &enXeiS,ooo la,ooo ( PG3S cu VI4 "ersus PSPU &enXei&ără test)&ără test)
Circa . de deceseQan !rin cancer cer"ical !re"eniteCirca . de deceseQan !rin cancer cer"ical !re"enite
!rin VI4 ( anual in India PP. deceseQan !rin cancer de col!rin VI4 ( anual in India PP. deceseQan !rin cancer de coluterinZ).uterinZ).
Gi/ /! #$r!!nin) $an$!r /! $o u"!rinGi/ /! #$r!!nin) $an$!r /! $o u"!rin
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
152/208
S$r!!nin) $an$!r /! $o u"!rinS$r!!nin) $an$!r /! $o u"!rin
&m!"o/oo)i!&m!"o/oo)i! 6olul de!istării !recoce este bine stabilit 1n cancerul de col uterin,6olul de!istării !recoce este bine stabilit 1n cancerul de col uterin,
ortalitatea !rin acest ti! de cancer scă#;nd cu circa P 1n ultiii 3 deortalitatea !rin acest ti! de cancer scă#;nd cu circa P 1n ultiii 3 deani 1n ările cu !rograe de screening efciente.ani 1n ările cu !rograe de screening efciente.
creening-ul cancerului de col uterin constă din e0ainarea de rutină acreening-ul cancerului de col uterin constă din e0ainarea de rutină a frotiului citologic cer+ico,+aginal -ae/,Papanicolau Pap,test# frotiului citologic cer+ico,+aginal -ae/,Papanicolau Pap,test# ..
7ersoanele cu anuii &actori de risc (in&ecie cu HIV iunosu!resie7ersoanele cu anuii &actori de risc (in&ecie cu HIV iunosu!resie
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
153/208
7ersoanele cu anuii &actori de risc (in&ecie cu HIV, iunosu!resie,7ersoanele cu anuii &actori de risc (in&ecie cu HIV, iunosu!resie,e0!unereae0!unerea in uteroin utero la dietilstilbestrol, trataent !realabil !entru o dis!la#iela dietilstilbestrol, trataent !realabil !entru o dis!la#ie$ neo!la#ie intrae!itelială cer"icală ^CI2_ $ de grad Q3, sau !entru cancer$ neo!la#ie intrae!itelială cer"icală ^CI2_ $ de grad Q3, sau !entru cancercer"ical) trebuie screenate la inter"ale ai reduse. 2u e0istă date actualecer"ical) trebuie screenate la inter"ale ai reduse. 2u e0istă date actualecare să deonstre#e utilitatea unor controale ai &rec"ente. V;rsta a0iăcare să deonstre#e utilitatea unor controale ai &rec"ente. V;rsta a0iă!entru screening-ul cancerului de col uterin nu este clar defnită.!entru screening-ul cancerului de col uterin nu este clar defnită.
4s!ectele citologice (noral, dis!la#ieQCI2, align) sunt clasifcate actual 4s!ectele citologice (noral, dis!la#ieQCI2, align) sunt clasifcate actualdu!ă sisteul Bet*esda. 5acă re#ultatele unui test 7a!anicolau sunt !o#iti"e,du!ă sisteul Bet*esda. 5acă re#ultatele unui test 7a!anicolau sunt !o#iti"e,se "a recoanda col!osco!ia, e"entual cu utili#are de acid acetic glacial.se "a recoanda col!osco!ia, e"entual cu utili#are de acid acetic glacial.e#iunile e!iteliului cer"ical (dis!la#iile) cu grad redus de risc "or f urăritee#iunile e!iteliului cer"ical (dis!la#iile) cu grad redus de risc "or f urărite!eriodic, !;nă la reisiuneQ!rogresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate!eriodic, !;nă la reisiuneQ!rogresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate!rin !roceduri loco-regionale ablati"eQe0ci#ionale.!rin !roceduri loco-regionale ablati"eQe0ci#ionale.
Cea ai i!ortantă !robleă 1n de!istarea !recoce a cancerelor de colCea ai i!ortantă !robleă 1n de!istarea !recoce a cancerelor de coluterin ră;ne aceea legată de atragerea unui nuăr c;t ai are de &eeiuterin ră;ne aceea legată de atragerea unui nuăr c;t ai are de &eei1n aciunea de screening, ai cu seaă din categoria celor cu &actori de risc1n aciunea de screening, ai cu seaă din categoria celor cu &actori de risccrescutcrescut
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
154/208
,ancerul mamar,ancerul mamar
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
155/208
M!"o/! /! #$r!!ni) in $an$!ru mamar M!"o/! /! #$r!!ni) in $an$!ru mamar
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
156/208
Au"o!3aminar!a #anior Au"o!3aminar!a #anior E3aminar!a 'i$aE3aminar!a 'i$a
Mamo)ra'aMamo)ra'a A"! m!"o/! ima)i#"i$!: A"! m!"o/! ima)i#"i$!:
RMN&ma)n!"i$ r!#onan$! ima)in) 7MRI8 #$r!!nin)RMN&ma)n!"i$ r!#onan$! ima)in) 7MRI8 #$r!!nin)of om!n a" ri# for famiia (r!a#" $an$!r of om!n a" ri# for famiia (r!a#" $an$!r
/iMloace de screening/iMloace de screening
'ammogaph3
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
157/208
&eastsel%eFaminationH&SEI
Cltasound
'0$
(linicaleasteFamination
Mammo)ra,> Mammo)ra,>
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
158/208
012 screening012 screening
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
159/208
Can$!r mamar rou RMN in #$r!!nin)Can$!r mamar rou RMN in #$r!!nin)
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
160/208
S$r!!nin) mammo)ra,> ,ro#,!$"i-!* ran/omi!/S$r!!nin) mammo)ra,> ,ro#,!$"i-!* ran/omi!/"ria#"ria#
S$r!!nin)S$r!!nin)
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
161/208
Ritmul de screeningRitmul de screening isc normal isc normal
Varsta *+- %/$ la 0ecare 1+ aniVarsta *+- %/$ la 0ecare 1+ ani
Vârstă 2 3* anual %/$ si mamogra0eVârstă 2 3* anual %/$ si mamogra0erisc crescutrisc crescut
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
162/208
4nainte toracice iradierea, vârsta 2 5 %/$ la 0ecare 6+1 4nainte toracice iradierea, vârsta 2 5 %/$ la 0ecare 6+1luni mamogra0e anualluni mamogra0e anual
începând cu 7+1* ani de la " sau la 5 de aniîncepând cu 7+1* ani de la " sau la 5 de ani
8amilie 9 predispozi:ia genetică, vârsta 2 5 %/$ la 8amilie 9 predispozi:ia genetică, vârsta 2 5 %/$ la 0ecare 6+1 luni 0ecare 6+1 lunianual mamogra0eanual mamogra0e
; anual de san M R!a"i-! (r!a#" $an$!r,!$i'$ mor"ai"> /!$r!a#!/ (> R!a"i-! (r!a#" $an$!r,!$i'$ mor"ai"> /!$r!a#!/ (> A(#ou"! mor"ai"> (!n!'" for annua #$r!!nin) #"ar"in) a" a)! A(#ou"! mor"ai"> (!n!'" for annua #$r!!nin) #"ar"in) a" a)!
< = ,!r
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
163/208
A(#ou"! (!n!'" a,,ro3ima"!> o-!ra* (u" /!,!n/# on A(#ou"! (!n!'" a,,ro3ima"!> o-!ra* (u" /!,!n/# onin!r!n" (r!a#" $an$!r ri#* i$ ri#!# i" a)!in!r!n" (r!a#" $an$!r ri#* i$ ri#!# i" a)!
CBECBE BC mor"ai"> #imiar for om!n a)!/ #imiar for om!n a)!/ !ar#JNo /i]!r!n$! in (r!a#" $an$!r mor"ai"> #!!n af"!r < >!ar#Joun)!r "an < >!ar#.oun)!r "an < >!ar#.
*tt!:QQ@@@.cancer.go"Qcancerto!icsQ!dJQscreeningQbreastQ*ealt*!ro&essional`ectionPG*tt!:QQ@@@.cancer.go"Qcancerto!icsQ!dJQscreeningQbreastQ*ealt*!ro&essional`ectionPG
R!$o,man/ari /! #$r!!nin)R!$o,man/ari /! #$r!!nin)
In ]4:In ]4: e ince!e cu aaografa digitala de la O de ani odata la -e ince!e cu aaografa digitala de la O de ani odata la - ani !ana la "arsta de G d ani ani !ana la "arsta de G d ani
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
164/208
ani !ana la "arsta de G d ani ani !ana la "arsta de G d ani5uo!a "arsta de G de ani e0aen aaografc anual5uo!a "arsta de G de ani e0aen aaografc anual( !anala PO de ani)( !anala PO de ani)
8*idul Euro!ean:8*idul Euro!ean:
-e ince!e du!a G ani la fecare ani !ana la "arsta de PO dee ince!e du!a G ani la fecare ani !ana la "arsta de PO deani.ani.
-a !ersoanele cu risc:a !ersoanele cu risc:- Maografe + 6M2 san anual. ( unii sugerea#a la S luni)- Maografe + 6M2 san anual. ( unii sugerea#a la S luni)
Can$!r mamar Can$!r mamar && #"u/ii#"u/ii /! #$r!!nin)/! #$r!!nin) creening o& @oen at *ig* ris &or &ailial breast cancer b9creening o& @oen at *ig* ris &or &ailial breast cancer b9
aogra!*9, ultrasonogra!*9, and M6I: sensiti"it9 andaogra!*9, ultrasonogra!*9, and M6I: sensiti"it9 ands!ecifcit9 o& eac* odalit9s!ecifcit9 o& eac* odalit9
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
165/208
Br!a#" Can$!r: R!$omm!n/!/ S$r!!nin)Br!a#" Can$!r: R!$omm!n/!/ S$r!!nin)
A)ori"m A)ori"m
8/17/2019 Curs 3_Metastazarea -Miron
166/208
1uta iaț1uta iaț 30C*"4530C*"45 cre te riscul pentru cancerul mamarșcre te riscul pentru cancerul ma