Post on 23-Jun-2015
TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT
Diabetul-o problema mondiala
Diabetul e cea mai importanta cauza in afectiunile renale,responsabil principal al costurilor mari implicate in dializa;
Retinopatia diabetica e cauza principala de scadere a vederii a pacientilor(20-65ani) in tari industrializate
Pacientii cu diabet decedeaza cu 5-10 ani mai devreme decat cei care nu au diabet;
Complicatiile cardiovasculare sunt cauza principala de deces in diabet;
Riscul de accident vascular e dublu in cazul pacientului cu diabet zaharat.
Diabetes Atlas, third edition, International Diabetes Federation, 2007
EX. FIZIC
DIETA
FARMACOTERAPIE
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2
• DZ este o boală cronică
• Obiectivul principal: menţinerea parametrilor clinici şi biochimici specifici cât mai aproape de normal
• Tratamentul trebuie privit în perspectiva speranţei de viaţă
Insulinodeficienta
insulino
rezistenta
Patogeneza DZ de tip 2
Defecte fiziopatologice majore
Diabet =Hiperglicemie
productie hepatica de glucoza
preluare
glucoza
Adaptat dupa American Diabetes Association Diabetes Care 2004;27(suppl 1):S5–S10; Beers MH, Berkow R, eds. Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories, 1999.
Muscle
Pancreassecretie
insulina
Liver
Disfunctie beta-celulara
Criteriile unui bun control metabolic
• Glicemia preprandială: 80-110 mg/dl
• Glicemia postprandială: 100-145 mg/dl
• HbA1c: < 6,5 %
• Colesterol total: < 200 mg/dl
• Trigliceride a jeun: < 150 mg/dl
• TA < 130 / 80 mm Hg (120 / 70 mm Hg)
• IMC < 25 kg/m2 (B);
< 24 kg/m2 (F)
CARACTERISTICI DEZIRABILE ALE MEDICAŢIEI ANTIHIPERGLICEMICE ORALE
• Control glicemic durabil
• Fără risc de hipoglicemie
• Acţiuni benefice asupra metabolismului lipidic
• Tolerabilitate bună şi profil de siguranţă
• Regim simplu de dozare
• Util la un număr mare de pacienţi cu DZ 2
• Reducerea morbidităţii/mortalităţii cardiovasculare şi microvasculare
Secreţie de
insulină
Depolarizare
Canale KATP
închiseK+
Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919
Sulfoniluree
Influx de Ca2+
Ca2+
glucoză
Terapii curente in DZ de tip 2 Derivati de sulfoniluree: mecanism de actiune
Terapii curente in DZ de tip 2
Sulfoniluree: Caracteristici generale
Mecanism de actiune
Eficacitatea depinde de
Dozare
Efecte secundare
Riscul principal
Adaptat dupa Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2–8; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):2613–2620; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glynase™ prescribing information, Pharmacia Corporation, April 2002; Glucotrol™ prescribing information, Pfizer, 2000; Glucotrol XL™ prescribing information, Pfizer, 2003.
cresc eliberarea de insulina
functionalitatea celulelor β
o data sau de doua ori pe zi
crestere in greutate
hipoglicemie
Adaptat dupa Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.
situl benzamidic
VDCC
ProinsulinaCa2+
celula beta pancreaticaGlucoza
Metabolism
ATP↓ ADP
Insulina
Generare
K+
KATP
Terapii curente in DZ de tip 2 Meglitinidele: Mecanism de actiune
Terapii curente in DZ de tip 2 Meglitinide: Caracteristici generale
Mecanism de actiune
Eficacitatea depinde
de
Dozare
Efecte secundare
Riscul principal
cresc eliberarea de insulina
functionalitatea celulelor beta
de doua, trei, sau patru ori pe
zicu alimentecrestere in greutate
Hipoglicemii
Terapii curente in DZ de tip 2 Biguanidele (Metforminul): Mecanism de Actiune
Adaptat dupa DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS et al Diabetes 2000;49(12):2063–2069.
Metformin
preluare crescuta de glucoza in muschi
Reducerea insulino- rezistentei
productie hepatica de glucoza redusa
Mecanismul exact de actiune este necunoscut
Reducerea glucozeiplasmatice
Terapii curente in DZ de tip 2 Biguanide (Metformin): Caracteristici generale
Mecanism de actiune
Eficacitatea
Dozaj
Efecte secundare
Riscul major
Primar: reduc productia hepatica de glucozaSecundar: cresc aportul periferic de glucoza
Prezenta insulinei
o data sau de doua ori pe zi greata, anorexie, diaree
acidoza lactica
Terapii curente in DZ de tip 2 Inhibitorii de alfa-glicozidaza: mecanism de
actiune
Adaptat dupa DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.
intarzie absorbtia carbohidratilor
intarzie eliberarea glucozei in circulatie, permitand celulelor beta sa elibereze insulina corespunzator eliberarii glucozei
inhibitor de alfa-glucozidaza
inhibitia fazei finale a digestiei CH la nivelul marginii in perie intestinale
Terapii curente in DZ de tip 2 Inhibitorii de alfa-glicozidaza: Caracteristici
Generale
Mecanism de actiune
Eficacitatea
Dozare
Efecte secundare
Riscul principal
Adaptat dupa Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glyset™ prescribing information, Bayer Corporation, July 2003.
intarzie absorbtia carbohidratilor
functionalitatea celulelor beta
de trei ori pe zi la inceputul meselor
balonari, disconfort abdominal, diaree, flatulenta
Cresteri ale enzimelor hepatice (rare)
Terapii curente in DZ de tip 2 PPARγ Agonistii: Mecanism de Actiune
modifica factorii deinsulino-senzitivitate (ex., adiponectina)
modifica expresia/actiuneafactorilor de insulino-rezistenta
(ex., resistina/TNF)
tesutadipos
Agonist
PPARγ
modifica preluarea AGsi lipoliza
modifica AGliberi
adipocite mici, insulino-senzitive
modifica adipozitateaviscerala
modifica expresia genica in adipocite
Modifica actiunea insulinei
PPARγ = Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma
Adaptat dupa Moller DE Nature 2001;414:821–828.
Ficat
Muschischeletic
Terapii curente in DZ de tip 2 Agonistii PPARγ : Caracteristici generale
cresc sensibilitatea tesuturilor la insulina
prezenta insulinei
cresteri in greutate, edeme, anemie
ICC; nevoia de monitorizare a enzimelor hepatice
Mecanism
Eficacitatea
Efecte secundare
Risc major
Incretinele
• Peptidele intestinale si incretinele: difuzeaza prin lichidele interstitiale si activeaza fibrele nervoase viscerale, actioneaza ca hormoni, mediind senzatia de satietate si nivelul glicemiei.
• GIP(glucagon insulinotropic polipeptide) si GLP1 (glucagon-like-peptide1)=principalii hormoni care stimuleaza eliberarea de insulina din celulele β(dependent de glicemieDegradarea GLP1 se face de catre DPP4(dipeptidil-peptidaza4)
INCRETINELE
Mecanism de acţiune:• Stimularea secretiei de insulină• Inhibarea secretiei de glucagon si a productiei hepatice
de glucoză• Încetinirea evacuării gastrice• Creşterea senzaţiei de saţietate şi reducerea apetitului• Proliferarea şi diferenţierea celulelor β• Ameliorarea funcţiei secretorii a celulelor βGallwitz B.Therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus based on incretin
acton.Minerva Endocrinol 2006
Incretine
• Analogi de GLP1(Exenatide):injectabil
• Inhibitori de DPP4:preparate orale
Ex.:sitagliptine,vildagliptine
PPAR=peroxisome proliferator-activated receptor agonist
Adaptat dupa Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes, 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.
Terapii curente in DZ de tip 2Cum actioneaza diferitele ADO in controlul
glicemiei
celule beta-pancreatice
ameliorarea hiperglicemiei
SulfonilureeMeglitinidestimuleaza eliberarea de insulina
Gut
inhibitori de alfa-glicozidazaintarzie eliberarea glucozei in sange
muschificat
PPAR (tiazolidindione sau glitazone)BiguanideInsulinainhiba productia de glucoza
PPAR (tiazolidindione sau glitazone)BiguanideInsulinastimuleaza preluarea de glucoza
ADA/EASD 2008Summary of glucose-lowering interventions as monotherapy
Interventions Expected decrease in A1c (%)
Advantages Disadvantages
Step 1:initialLSOMetformin
Step 2: additional therapyInsulin
SUTZD
Glucosidase inhibitorsExenatide
GlinidesPramlintideSitagliptin
1-21-2
1.5-3.5
1-20.5-1.4
0.5-0.80.5-1.0
1-1.50.5-1.00.5-0.8
Low cost, many benefitsWeight neutral, inexpensive
No dose limit, inexpensive, improved lipid profileInexpensiveImproved lipid profile
Weight neutralWeight loss
Short durationWeight lossWeight neutral
Fails for most in 1st yrGI side effect, rare lactic acidosis
Injections, monitoring, hypo-, weight gain
Weight gain, hypo-Fluid retention, risk of CHF, potential increase MI, atherogenic lipid profile, weight gain, expensiveGi side effects, 3x daily dosing, expensiveInjections, GI side effects, expensive, little experience3x daily dosing, expensive, hypo-Injections, 3x daily dosing, GI side effects, expensive, little
DM Nathan et al. Consensus statement update, Diabetologia, 2008, 51:8-11
PRINCIPALELE PREPARATE COMERCIALE DE INSULINĂ
Tipul de insulină Acţiunea începe la(h)
Max.(h) Durataacţiunii(h)
Insuline cu acţiune rapidă(analogi)L-aspart(Novo-Rapid)Lispro(Humalog)Glulisina(Apidra)
<0,25 0,5-1,5 3-4
Insuline cu acţiune scurtă:ActrapidHumulin RInsuman Rapid
0,5-1 2-3 3-6
Insuline cu acţiune intermediarăInsulatardHumulin NInsuman Basal
2-4 6-10 10-16
Analogi cu acţiune lungăGlargin(Lantus)Detemir (Levemir)
2 - 24
Insuline bifaziceAmestecuri de insulină scurtă şi NPH:30/70;40/60;50/50;25/75MIXTARD 30;40HUMULIN M3
INSUMAN COMB 25;75Amestecuri de analog rapid şi NPH:25/75;30/70HUMALOG MIX 25;NOVOMIX 30HUMALOG MIX 50
SCHEME DE INSULINOTERAPIE
1 INJECŢIE PE ZI: ANALOG RETARD-GLARGINE, DETEMIR2 INJECŢII PE ZI:- 2 INSULINE NPH ori- 2 INSULINE PREMIXATE TRATAMENT INTENSIV CU INSULINĂ:3 INJECŢII:- 2 INJECŢII CU INSULINĂ RAPIDĂ + 1 INSULINĂ PREMIXATĂ sau- 2 INJECŢII DE INSULINĂ PREMIXATĂ ŞI O PRIZĂ DE INSULINĂ RAPIDĂ LA PRÎNZ 4 INJECŢII PE ZI:-3 INJECŢII DE INSULINĂ RAPIDĂ SAU DE ANALOG RAPID ŞI O INJECŢIE DE INSULINĂ LONG ACTING LA CULCARE