Post on 05-Apr-2018
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
1/40
Anemia aplastica
Este o insuficienta medulara care determina oscadere a productiei medulare de celule ale singelui :eritrocite , trombocite , leucocite
Mecanism: disfunctii calitative sau cantitative alecelulelor stem hematopoietice
Clasificare
----dobindita
----congenitala ( sindroame genetice)
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
2/40
Pancitopenia
Cu maduva hipocelulara-Anemiile aplastice dobindite-Sindroame genetice de insuficienta medulara-Hemoglobinuria paroxistica nocturna
-Mielodisplazia hipoplazicaCu maduva normo / hipercelulara-Mielodisplazia-Lupus eritematos systemic-Hipersplenism
-Deficienta B12/folati-Infectia
Sindrom Evans
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
3/40
Infiltrarea maduvei osoase realizeaza insuficientamedulara :
-Leucemii
-Limfohistiocitoza hemocitofagica
-Metastaze tumori solide
-Osteopetroza
-Boli de stocaj ( Gaucher)
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
4/40
Anemia aplastica dobindita
Clasificare Camitta
AA severa : granulocite< 500/microL ;trombocite
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
5/40
Anemia aplastica dobindita
Radiatii Medicamente si chimicaleToxicitate directa : chemoterapia, benzen( solventi
organici, insecticide-lindan) :benzenul se concentreza in
maduva formeaza intermediari solubili in apa si produceleziuni ADNMecanism idiosincratic :-cloramfenicol( inel de nitrobenzen) predispozitie genetica-antiinflamatorii nestreroidice : ibuprofen , indometacin,
aspirina, fenilbutazona-antiepileptice : carbamazepina-sulfonamide: antibiotice, antidiabetice
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
6/40
Virusuri
Hepatitice : majoritatea nu sunt serotipabile ( nonA,B,C,E,G)
Ebstein Barr
HIV. CMV, Human herpesvirus 6 ( eritema subitum)
Boli Imunologice
Fasciita eozinofilica
Tranfuzia de limfocite competente la o gazdaimunodeficienta ( GVHD tranfuzionala )
Pancitopenia preleucemica
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
7/40
Mecanisme fiziopatologice
1.Prin toxicitate directa
- insuficienta tranzitorie a maduvei dupachemoterapie citotoxica\iradiere(cea mai frecventa)
- metaboliti intermediari ai medicamentelor\benzenrealizeaza legaturi covalente cu ADN si proteineintracelulare
-mieloperoxidaza transforma benzenul intr-unmetabolit toxic,quinona,iar maduva contine niveleenzimatice reduse de quinon-reductaza
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
8/40
2.Prin distructie immuna
1. Virusul
infecteaza celula hematopoietica apar noi proteine virale si oproductie excesiva sau aberanta de proteine celulare normale
limfocitele T citotoxice activate :
-secreta IFN care inhiba transcriptia genelor celulare si
stimuleaza productia de oxid nitric
- secretia de TNF cu efect de blocarea a mitozei
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
9/40
2.Metabolitii activi ai medicamentelor prin legarede proteine celulare> stimulare imuna
3.Expresia proteica alterata sau aberanta
(produs al translocatiei,oncogen activat) >stimulareimuna
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
10/40
Mecanisme genice: studiul lungimii telomerilor siactivitatea telomerazei in leucocite
telomerii protejeaza capetele cromozomilor de fuziune siprevin o scurtare a CR in cursul diviziunii celulare.Integritatea telomerilor e asigurata de Telomeraza= oribonucleoprotein enzima care formeaza un complexmultiproteic cu component ARN (TERC) si cu reverstranscriptaza (TERT). Cind nivelele de telomeraza suntdiminuate sau absente telomerii se scurteaza cu fiecare
diviziune celulara . La un nivel critic al scurtarii lor seproduce stoparea diviziunii celulare si senescenta celuleipentru a preveni rearanjamentele cromozomiale
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
11/40
Telomeri scurti au fost gasiti in anumite cazuri deAA.
Bolnavii care raspund la tratament imunosupresiv
au telomeri relativ normali spre deosebire de cei carenu raspund si au telomere scurti .
Telomeri f scurti au fost gasiti in diskeratozacongenitala
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
12/40
Evaluare clinica
Manifestari hemoragice legate de trombocitopenie( petesii, echimoze ,epistaxis, hemoragii mucoase)
Semne de anemie Neutropenie cu febra,ulceratii orale
Limfadenopatii, splenomegalia absente
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
13/40
Teste de laborator
Hemograma , test Coombs ,evaluare hepatica si renala
Anemia macrocitara /normocitara
Reticulocitopenie, granulocitopenie Cresterea Hb F si prezenta antigenului eritrocitar I
manifestari ale eritropoiezei de stress fara semnificatie
Teste specifice pt Anemia Fanconi si HPN
Aspirat si biopsie medulara : maduva hipocelulara, crescgrasimile, celule reticulare, plasmocite , macrofage
Citogenetica si FISH
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
14/40
Masuri terapeutice Terapia suportiva cu produse de singe filtrate si
iradiateTransfuzie plachetara obtinuta prin afereza de la un
singur donor pt a reduce expunerea antigenicaindicata cind plachete < 10.000/L
Tranfuzia de eritrocite complet fenotipate HGcrize aplastice tranzitorii Gasser : prezenta
proeritroblastilor giganti in maduva
Infectii persistente la pacientii imunodeprimati
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
17/40
Aplazia pura a seriei rosii mediata imun
Eritroblastopenia tranzitorie a copilului
Cea mai comuna anemie aregenerativa in copilarie
Infectii viraleNeutropenia si trombocitopenia ( usoare ) sunt frecvente
Preleucemia ( Sd 5q-)
-un defect clonal dobindit in care un segment din cr 5 e
deletat-anemie severa aregenerativa , absenta eritroblastilor
medulari ,evolutie catre LAM
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
18/40
Hemoglobinuria paroxistica nocturna
Clinic :
-hemoliza usoara / severa intravasculara, mediata decomplement, cu hemoglobinurie
-tromboza venoasa in 1/3 cazuri : vene hepatice (Sd BuddChiari),vene mezenterice, vene sagitale:
se datoreaza unei hipercoagulabilitati , uneori fatala
-hematopoieza defecta care conduce la :anemie macrocitara,anemie aplastica,mielodisplazie,LAM
-infectii sinopulmonare
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
19/40
Sinteza incompleta a GPI pe membrana eritrocitului
Ligand GPI
Glicozil-phosphatidil
-inozitol
Proteine importante imunologic-LFA 3 (cd58) Lymfocyte functionantigen 3-Fc receptor gamma 3 ( cd 16)-endotoxin binding protein receptor (cd14)-Cd157 in diapedeza neutrofilelor
Proteine reglatoare alecomplementului-CD55 ( DAL ) : decay accelerating factor-CD59 membrane inhibitor of reactivelysisReceptori :Urokinase receptor Folatereceptor
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
20/40
Trasatura biologica : inabilitatea de a inactiva /eliminafactorii complementului si complexul C3 convertaza de pemembrana eritrocitara
Thomas Ham : acidifierea serului creste hemoliza
eritrocitelor HPN Test de liza cu sucroza
Teste de sensibilitate la complement
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
21/40
Eritrocitele si granulocitele analizate prin flowcytometry pt CD16, CD48, CD55, CD59
Eritrocitele complet deficiente in proteinele
legate de GPI corespund tipului 3 , cele cudeficienta partiala tip 2
Analiza flow cytometrica cu FLAER( reactantfluorescent aerolysin) care se leaga de toate
proteinele de suprafata GPI linkate aresensibilitate inalta si poate detecta HPNsubclinica
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
22/40
HPN e o boala clonala a cel stem
Clona anormala apare la nivelul unuiprogenitor primitiv multipotent si toate liniile
sunt afectate implicit limfocitele si celule NK .Afectarea clonala poate fi minima ( 10-25% dincelule ) sau aparenta clinic ( 95% din celule )
Deficit genetic
Gena PIGA (fosfatidil inositol glican clasa A) depe cr X dar si gene PIGF PIGM de pe autosomi :controleaza sinteza PIG
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
23/40
Patofiziologie -Hemoliza intravasculara explicata prin absenta
proteinelor de suprafata CD55 CD59
-Hipercoagulabilitatea nu e bine explicata
Plachetele HPN nu au CD55 si CD 59 si reactioneaza ladepunerea complementului prin vezicularea unorportiuni membranare care creste propietateaprocoagulanta ; cel HPN nu au receptori pentru
activatorul urochinaza plasminogen si scade fibrinolizaNivele plasmatice normale de proteina
S,C,trombomodulin, antitrombina 3
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
24/40
Sindroame genetice de insuficienta medulara
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
25/40
Anemia Fanconi
Boala autosomal recesiva sau X linkata caracterizata prin :
-insuficienta progresiva a maduvei osoase
-anomalii congenitale
-predispozitie pentru leucemii si tumori solide
-instabilitate cromosomiala spontana
-boala fenotipic si genetic heterogena
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
26/40
Anomalii congenitale: fenotip variabil (expresivitate variabila)
Statura mica ,microcefalie, micrognatie, epicantus, pete caf au laitsau hipopigmentare, malformatii renale, cardiace, scheletice
Anomalii hematologice: trombopenia si macrocitoza preced
frecvent anemia si neutropenia -Cresterea Hb F si a expresiei antigen I coincid cu macrocitoza si
sunt sugestive pt hematopoieza de stress
-TNF alfa, IFN gamma, Alfa-feto-proteina sunt crescute
-virsta medie de aparitie = 7 ani Rar trombopenia debuteaza la nou nascut si progreseaza catre
pancitopenie la sugar(anemie aplastica la sugar)
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
27/40
Risc de Mielodisplazie =6% progresie LAM
Predispozitie la boala maligna (leucemii):de 1000 xcrescuta
In 20-40% din cazuri nu apar malformatii congenitale sau
anemie aplastica sau ambele insa bolnavii conserva risculde aparitie tardiva a malignitatilor
Instabilitatea cromozomiala crescuta spontana conduce larupturi cromozomiale ( apare si in Sd Ataxie Telangiectazie
, Sd Bloom etc )
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
28/40
Test de diagnostic : hipersensibilitatea la efectulclastogenic( rupturi cromozomiale ) la diepoxibutane saumitomicin C (in culturi de celule )
Mutatii bialelice ale genelor FANC ( 13 gene )
proteinele Fanc actioneaza in faza S a ciclului celular siparticipa la repararea ADN, a leziunilor care apar in cursuldiviziunii celulare
Tratament :transplant medular
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
29/40
Dyskeratosis congenita
Este o Insuficienta medulara rara transmisa X lincat,autosomal dominant sau recesiv si in 50% boala
sporadicaInsuficienta medulara e asociata cu triada
mucocutanata :
-pigmentare anormala reticulata a pielii-distrofie ungheala
-leucoplakie mucoasa ( limba, anorectal, penis )
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
30/40
Complicatii pulmonare (fibroza pulmonara )
Imunodeficiente
Predispozitie la mielodisplazie, boala maligna (rar la copil )
Trasaturile mucocutanate apa in copilarie iar insuficientamedulara in adolescenta
Genetic : instabilitate cromozomiala spontana cu rupturicromozomiale si rearanjamente .
Agentii alkilanti (DEB MMC) nu cresc rupturilecromozomiale ,ceea ce o distinge de anemia Fanconi
Caracteristic : prezenta telomerilor scurti in cel sanguine
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
31/40
Mutatii ale genei DKC1 de pe CR X , care codifica dyskerin ,gena TERC , Tert
Dyskerin e asociata in complexul ribonucleoprotein ARN cuTelomerase ARN (TERC ) si cu TERT ( telomerase revers
transcriptase ) care formeaza nucleul enzimei telomerase
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
32/40
SD Hoyeraal- Hreidarsson
Varianta de DC care apare timpuriu in copilarie :retard de crestere iu, microcefalie, hipoplazie
cerebeloasa , retard mental , imunodeficientaanemie aplastica
Mutatii ale genei DKC1
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
33/40
SD Shwachman Diamond
Sd de insuficienta a MO , transmis recesiv , caracterizatprin insuficienta pancreatica exocrina , disfunctiemedulara cu risc de transformare maligna si anomaliischeletice
Anomalii hematologiceneutropenia =cea mai frecventa, intermitenta sau
cronicaanemie normocroma = 50% cazuri
trombocitopenie ( 50%)anemie aplastica severa , mielodisplazie, LAMAnomalii Cr 7
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
34/40
Insuficienta pancreatica exocrina
Dupa fibroza chistica e cea mai frecventa cauza deinsuficienta pancreatica exocrina congenitala la copil
-steatoree, insuficienta de crestere-infiltratia grasa a pancreasului
-nivele serice scazute de tripsinogen ( < virsta de 3 ani )si isoamilaza ( > virsta de 3 ani )
Anomalii scheletice : costale , disostoza metafizara
Mutatii ale genei ( CR 7 ) in 90% cazuri
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
35/40
Sindrom Pearson
Anemie sideroblastica refractara caracterizata prinvacuolizarea precursorilor medulari si disfunctiepancreatica
Debut la nou nascut si sugar Pancitopenia asociata cu disfunctia pancreasului exocrin si
diabet insulinodependent( 1/3 din cazuri) Insuficienta hepatica Tubulopatie renala cu acidoza lactica ( cauza de deces
inainte de vista de 3 ani ) Cauza: deletii ale ADN mitocondrial care codifica
enzime ale lantului respirator ( transmisiune exclusiv de lamama )
Sindroame genetice de insuficienta medulara pe
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
36/40
Sindroame genetice de insuficienta medulara peo singura linie
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
37/40
Anemia Diamond Blackfan
aplazie pura a celulelor rosii cu transmisiune autosomaldominanta care debuteaza la sugar asociata cu reducereasau absenta precursorilor eritroizi ,anomalii congenitale ,predispozitie la malignitate , activitate crescuta a enzimeiadenosin-deaminaza intraeritrocitara
Anomalii congenitale ( 50%) : statura mica , defectecraniofaciale de linie mediana , anomalii renale, cardiacepolice trifalangeal
Amomalii hematologice : anemia, macrocitoza,reticulocitopenie , Hb F crescuta , antigen I,
Mutatii ale genelor RPS19 care codifica proteineribozomaleTratament : glucocorticoizi si transfuzii
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
38/40
Trombocitopenia amegacariocitara
Transmisa autosomal recesiv determinata demutatii ale receptorului de trombopoietinacunoscut si ca protooncogen MPL
Trombocitopenie severa in prima saptamina de
viata, fara anomalii fizice, saracia sau absentamegacariocitelor in mo
Nivele crescute de trombopoietina
Progresie catre anemia aplastica severa /mielodisplazie / leucemie
Mutatii ale genei MPL pe Cr1
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
39/40
Trombocitopenia cu absenta radiusului ( TAR)
Cauza de trobocitopenie neonatala
Prognostic mai bun decit AT
Dupa virsta de un an necesitatea transfuzionaladiminua
7/31/2019 Curs 2 Anemii Aplastice
40/40