Post on 13-Dec-2014
description
Ateroscleroza, aterogeneza, factorii de risc
Prof. Dr. Doina DimulescuFESC
Spitalul Universitar de Urgenta Elias
Ateroscleroza• Ateroscleroza –proces degenerativ multifactorial
arterial ce afecteaza vase de calibru mare, dar si artere de calibru mediu
• Proces difuz, cu leziuni focale caracterizate prin ingrosarea intimei si aparitia placilor aterosclerotice
• Remodelare pozitiva urmata de aparitia stenozelor luminale
• Evolutie indelungata asimptomatica• Boala cronica cu evenimente aterotrombotice
acute
Structura peretelui arterial normal
Echilibrul trombotic la nivelul endoteliului vascular
Initierea aterosclerozei
• Acumularea extracelulara de lipide• Recrutarea de leucocite• Formarea de leziuni focale• Acumularea de lipide intracelular (“foam
cells”)
Acumularea extracelulara de lipide
• Poate apare la adulti tineri• Mici particule lipoproteice (LDL-C) se
acumuleaza in intima si se leaga de proteoglicani
• Susceptibilitate crescuta la stressul oxidativ (LDL- oxidat)
• Oxidaze NADH/NADPH exprimate de celule vasculare, lipooxigenaze exprimate de leucocite, mieloperoxidaze
Prevalenta leziunilor aterosclerotice in peretele aortic abdominal si in
peretele coronarian
Braunwald, 2012
Hiperplazie intimala carotidiana la copil
Evolutia placii de aterom
Recrutarea leucocitara• Celula endoteliala normala este rezistenta la adeziunea
leucocitara• In conditii de hipercolesterolemie se produce aderare
leucocitara si migrare printre celulele endoteliale (transcitoza)
• In intima monocitele acumuleaza lipide si devin celule spumoase
• Molecule de adeziune exprimate de celulele endoteliale care regleaza adeziunea monocitelor si limfocitelor T (VCAM-1, ICAM-1), selectinele (PMN) atrag diferite tipuri de celule in endoteliu
• Consecintele functionale ale heterogenitatii populatiei de macrofage in placa necesita inca explorare
Leucocite in peretele vascular al primatelor hipercolesterolemice
Formarea leziunilor focale
• Placile aterosclerotice apar cu predilectie in zonele proximale dupa bifurcatii, sugerand o baza hemodinamica pentru distributia focala
• Functii ateroprotectoare ale fluxului sanguin laminar vs fluxul turbulent
• Fluxul laminar poate augmenta expresia genelor ateroprotectoare (superoxiddismutaza, NO-sintaza), reducand stressul oxidativ, inflamatia
Acumularea de lipide intracelulare
• Monocitele migrate in endoteliu se incarca cu particule lipidice si devin celule spumoase
• Replicarea acestor macrofage incarcate cu lipide sub actiunea unor factori mitogeni (M-CSF)
• Cresterea volumului placii incipiente
Evolutia ateromului (I)
Inflamatia si aterogeneza• Procese imune neinduse de stimulare antigenica
(innate immunity), dar si procese imune antigen-specifice
• Antigene posibile: lipoproteine modificate, heat shock proteins, agenti infectiosi
• Rezulta productie de citokine proinflamatorii care moduleaza aterogeneza, inducand proliferare, destabilizarea placii si trombogenicitate crescuta
Evolutia placii de aterom
Inflamatia regleaza metabolismul colagenului, care poate influenta
ruptura placii aterosclerotice
Evolutia ateromului (II)
• Migrarea si proliferarea celulelor musculare netede recrutate din media sau din precursori sanguini (SMC)
• Episoade de replicare accentuata dupa ruptura placii si expunerea la trombina
• Apoptoza celulelor musculare netede indusa de inflamatie se asociaza cu evenimente trombotice
Evolutia ateromului (III)
• Matricea extracelulara din placa (colagen, proteoglicani, elastina) produsa de SMC
• Distructia matricei (MMPs) se asociaza cu destabilizarea placii
• Angiogeneza in placa –vase de neoformatie permit cresterea placii si hemoragia intraplaca
• Mineralizarea placii stimulata de SMC si inhibata de osteoprotegerin
Placa aterosclerotica rupta, cu tromboza intravasculara fatala
Hemoragia intraplaca inconjurand vase de neoformatie in placa
aterosclerotica
Complicatiile aterosclerozei
• Stenozele arteriale – asimptomatice pana la ~60-70% din lumenul vasului
• Responsabile de manifestarile bolii cronice stabile (angina stabila, claudicatia)
• Tromboza partiala sau totala arteriala responsabila de evenimente acute (angina instabila, infarctul de miocard)
Placa instabila si tromboza intravasculara
• Ruptura capului fibros al placii sau eroziunea placii produc evenimente trombotice acute (infarct miocardic cu supradenivelare de ST in ocluzia arteriala completa, SCA fara supradenivelare de ST in tromboza arteriala incompleta
• Placa vulnerabila –continut lipidic mare, cap fibros subtire, erodat/fisurat, SMC reduse
• Apoptoza celulelor endoteliale, EPC (celule endoteliale progenitoare)
Acumulare de leucocite subendotelial si aderare de trombocite la placa cu
eroziuni superficiale
Tromboza intravasculara in artera coronara cu placa erodata superficial
Determinantii aterotrombozei
Evolutia in timp a procesului ateroslerotic
Factorii de risc pentru ateroscleroza
Innascuti sau dobanditiFactori de risc conventionali• Ereditatea• Fumatul• Hipertensiunea arteriala• Hiperlipidemia si LDL-C crescut (non-HDL-C)• HDL-C redus• DZ si sindromul metabolic
Factori de risc neconventionali
• Lipoproteina (a) – particule de LDL cu componenta de Apo-B-100
• Homocisteina• Stressul mental si depresia• Inflamatia -markeri de risc: hs-CRP, Lp-PLA2
(phosfolipazaA2 asociata cu lipoproteina), boli autoimune (psoriazis, artrita reumatoida)
Braunwald 2012
Prevalenta fumatului in populatia americana
Prevalenta HTA si rata de control terapeutic
Prevalenta HTA in regiuni geografice
Forrester, J. S. J Am Coll Cardiol 2010;56:630-636
The Level of LDL-C in Different Species and Populations
Studiul SWAN Dislipidemia si menopauza
Copyright ©2009 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.
Matthews, K. A. et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:2366-2373
Lipids Annual and Estimated Means
Chow, C. K. et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:619-627
Relationship of Parental History of Myocardial Infarction and Risk of Myocardial Infarction
Sindromul metabolic si riscul CV
Proteina C-reactiva si riscul CV
Efortul fizic si riscul CV
Rate de deces in diferite tari prin boala cardiovasculara (la 100 000 loc)
Circulation 2010
Muller-Nordhorn, J. et al. Eur Heart J 2008 29:1316-1326
Mortalitatea prin boala ischemica si cerebrovasculara in diferite regiuni ale Europei
(Barbati, femei, 45-74 ani)
Regional differences in 3-year vascular outcomes
REACH Registry
North America
Latin America
Western Europe
Eastern Europe
Middle East
Asia Australia Japan Total
Vascular death, % 6.0 7.6 5.8 9.0 5.6 6.6 2.7 2.4 5.6
MI/stroke/vascular death, %
12.0 13.7 11.9 18.0 13.3 13.1 7.6 8.6 12.0
MI/stroke/vascular death/Rehospitalization, %
29.3 25.9 30.7 39.6 30.5 23.0 23.5 17.3 28.4
MI, myocardial infarction
ESC Congress 2009 Barcelona
Cauze majore de mortalitate in ariile cu nivel economic mediu si redus
Major causes of mortality in low- and middle-income regions.
Gersh B J et al. Eur Heart J 2010;31:642-648
Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2010. For permissions please email: journals.permissions@oxfordjournals.org.
Gersh B, Eur Heart J Mar 2010
Factors contributing to the epidemic of cardiovascular disease in low- and middle-income countries.
Gersh B J et al. Eur Heart J 2010;31:642-648
Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2010. For permissions please email: journals.permissions@oxfordjournals.org.
EUROASPIRE IIIEUROASPIRE III
Prevalenţa colesterolului total 173 mg/dL (4,5 mmol/L )
www.escardio.org
(193 mg/dL)
(153 mg/dL)
Toţi pacienţii: 79%
Bărbaţi: 73%, Femei: 84%
5 mmol/L (193 mg/dL) Toţi pacienţii: 61%
Bărbaţi: 54%, Femei: 66%
4 mmol/L (153 mg/dL) Toţi pacienţii: 92%
Bărbaţi: 88%, Femei: 94%
Hipercolesterolemie* nediagnosticată
Toţi pacienţii: 60%
Bărbaţi: 54%, Femei: 65%
*Colesterol total 5 mmol/L ( 193 mg/dL ) la pacienţi care nu au fost informaţi niciodată despre aceste valori www.escardio.org
EUROASPIRE IIIEUROASPIRE III
EUROASPIRE IIIEUROASPIRE IIIControlul terapeutic al
nivelurilor crescute de colesterolului total*
Toţi pacienţii: 31%
Bărbaţi: 40%, Femei 24%
< 5 mmol/L (193 mg/dL) Toţi pacienţii: 52%
Bărbaţi: 60%, Femei: 47%
< 4 mmol/L (153 mg/dL) Toţi pacienţii: 13%
Bărbaţi: 19%, Femei: 9%
*Colesterol total < 4,5 mmol/L ( 173 mg/dL ) la pacienţi care folosesc medicaţie hipolipemiantă
www.escardio.org
MulMulţiţi pacien pacienţţi au MULTIPLI factori de risc CVi au MULTIPLI factori de risc CV
DIN TOŢI PACIENŢII CU HTA65% au dislipidemie16% au diabet zaharat tip 245% sunt obezi / hiperponderali
DIN TOŢI PACIENŢII CU DISLIPIDEMIE48% au HTA14% au diabet zaharat tip 235% sunt obezi / hiperponderali
DIN TOŢI PACIENŢII CU DIABET ZAHARAT TIP 260% au HTA60% au dislipidemie90% sunt obezi / hiperponderali
RisRisccul CV global (total)ul CV global (total)
Pacienţi cu risc Pacienţi cu risc cardiovascularcardiovascular
Cardiovascular Diabetology 2008, 7:31
Adaptat după Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435
Prin amabilitatea Prof. Chris Packard, National Cardiology Congress, 2009
LDL-C mg/dL (mmol/L)
WOSCOPS – Placebo
AFCAPS - Placebo
ASCOT - PlaceboAFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx
ASCOT - Rx
4S - Rx
HPS - Placebo
LIPID - Rx
4S - Placebo
CARE - Rx
LIPID - Placebo
CARE - Placebo
HPS - Rx
0
5
10
15
20
25
30
40(1.0)
60(1.6)
80(2.1)
100(2.6)
120(3.1)
140(3.6)
160(4.1)
180(4.7)
Inc
ide
nţa
ev
en
ime
nte
lor
co
ron
ari
en
e (
%)
6
Prevenţie secundară
Prevenţie primară
Rx – Terapie cu Statine PRA – pravastatinATV - atorvastatin
200(5.2)
PROVE-IT - PRA
PROVE-IT – ATV
TNT – ATV10
TNT – ATV80
LDL-C: cu cLDL-C: cu câât este mai mic, t este mai mic, cu atcu atâât este mai redus riscul de evenimente t este mai redus riscul de evenimente
CVCV
JUPITERJUPITER
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
50 60 70 80 90 100 110 120
ASTEROID3 rosuvastatin
A-Plus2 placebo
ACTIVATE1 placebo
CAMELOT4 placebo
REVERSAL5 pravastatin
REVERSAL5 atorvastatin
Media LDL-C (mg/dL)
RRelaelatia dintretia dintre media media LDL-C LDL-C si modificareasi modificarea volumului volumului procentual al placii de ateromprocentual al placii de aterom (PAV) (PAV) iin n studiile studiile IVUSIVUS††
Modificarea PAV* (%)
†ASTEROID si REVERSAL au investigat tratamentul activ cu statine; A-PLUS, ACTIVATE si CAMELOT au investigat scheme terapeutice care nu contineau statine, dar includeau grupuri placebo care primeau terapie de fond cu statine (62%, 80% si, respectiv, 84%).
*Modificarea medie a PAV in ASTEROID, REVERSAL, A-PLUS, ACTIVATE si CAMELOT.
1Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 4Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225. 5Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080.
Progresie
Regresie
Recomandari pentru tintele terapeutice pentru LDL-C
Recomandari de tratament farmacologic al hipercolesterolemiei
Metaanaliza echivalentei terapeutice a statinelor
Inhibitorii absorbtiei de colesterol
• Ezetimibe in monoterapie reduce LDL-C cu15-22%
• Terapia combinata statina si ezetimibe –reducere suplimentara a LDL-C cu 15-20%
• SEAS (ezetimibe cu simvastatina)• SHARP (ezetimibe cu simvastatina) reducere
cu17% a evenimentelor CV
Reducerea LDL-CPerspective
• Inhibitorii proteinei de transfer microsomal (MTP)
• Mimetice de hormoni tiroidieni cu selectivitate hepatica
• Oligonucleotide (mipomersen) care suprima selectiv ApoB
Recomandari de tratament farmacologic in hipertrigliceridemie
• VA-HIT• BIP• FIELD• ACCORD
HDL-C• Statine –crestere modesta• Fibrati – crestere ~5% pe termen lung• Ac. nicotinic creste sinteza apo A1• CETP inhibitori (torcetrapib, anacetrapib,
dalcetrapib): ILLUMINATE (retragerea torcetrapib); Dal-OUCOMES, REVEAL (anacetrapib)
• Perspective: peptide Apo A1 mimetice (efluxul celular al colest, efecte antiinflamatoare)
Recomandari de tratament farmacologic pentru HDL-C redus
Sumar al eficacitatii combinatiilor medicamentoase in tratamentul dislipidemiilor mixte