New Microsoft Word Document

94
BOALA HODGKIN (Limfogranulomatoza maligna) Boala Hodgkin (BH) este un limfom malign, caracterizat histologic prin prezenta celulelor Reed Sternberg, alaturi de un tablou granulomatos inflamator, iar clinic prin adenopatie, splenomegalie si alte semne diverse (febra, transpiratii, pierdere in greutate, prurit etc.). Epidemiologie. Frecventa: 1/110.000 locuitori; 1% din cancere. Varsta: aproximativ 15-20% din numarul total de cazuri de BH intereseaza varsta copilariei (afecteaza predominant varstele de 5-6 ani si 10-15 ani; rareori apare sub 5 ani si exceptional la sugari). Sex: In general BH este mai frecventa la subiectii de sex masculin (65%), la copii raportul baieti/fete fiind de 3/1. Rasa: toate rasele pot fi afectate. Anumite particularitati epidemiologice pot varia in functie de factorii geografici (ex: numarul copiilor afectati este proportional mai mare in Africa de Nord). Etiologia BH este necunoscuta. De-a lungul timpului au fost sustinute mai multe ipoteze etiologice: a) infectioasa (sustinuta de sindromul inflamator al bolii si de aspectul polimorfogranulomatos lezional); in ultima vreme s-au adus noi argumente in sprijinul etiologiei virale; b) genetica: aparitia mai multor cazuri la aceeasi familie evoca posibilitatea existentei unui teren predispozant; c) maligna: debutul unicentric al bolii, cu extensie prin metastazare - ipoteza bine argumentata, mai ales in cazurile aflate la varsta copilariei; d) toxica: adevarate cazuri de ,,boala Hodgkin” survenite dupa tratamentul indelungat cu hidantoine. Originea celulelor Reed Sternberg ramane contestata: limfoida sau macrofagica?

description

j

Transcript of New Microsoft Word Document

BOALA HODGKIN (Limfogranulomatoza maligna)Boala Hodgkin (BH) este un limfom malign, caracterizat histologic prin prezenta celulelor Reed Sternberg, alaturi de un tablou granulomatos inflamator, iar clinic prin adenopatie, splenomegalie si alte semne diverse (febra, transpiratii, pierdere in greutate, prurit etc.).Epidemiologie. Frecventa: 1/110.000 locuitori; 1% din cancere. Varsta: aproximativ 15-20% din numarul total de cazuri de BH intereseaza varsta copilariei (afecteaza predominant varstele de 5-6 ani si 10-15 ani; rareori apare sub 5 ani si exceptional la sugari). Sex: In general BH este mai frecventa la subiectii de sex masculin (65%), la copii raportul baieti/fete fiind de 3/1. Rasa: toate rasele pot fi afectate. Anumite particularitati epidemiologice pot varia in functie de factorii geografici (ex: numarul copiilor afectati este proportional mai mare in Africa de Nord).Etiologia BH este necunoscuta. De-a lungul timpului au fost sustinute mai multe ipoteze etiologice:a) infectioasa (sustinuta de sindromul inflamator al bolii si de aspectul polimorfogranulomatos lezional); in ultima vreme s-au adus noi argumente in sprijinul etiologiei virale;b) genetica: aparitia mai multor cazuri la aceeasi familie evoca posibilitatea existentei unui teren predispozant;c) maligna: debutul unicentric al bolii, cu extensie prin metastazare - ipoteza bine argumentata, mai ales in cazurile aflate la varsta copilariei;d) toxica: adevarate cazuri de ,,boala Hodgkin survenite dupa tratamentul indelungat cu hidantoine. Originea celulelor Reed Sternberg ramane contestata: limfoida sau macrofagica?Tablou clinic Debutul BH este insidios, diagnosticul fiind sugerat, cel mai frecvent, de aparitia adenopatiilor superficiale.La examenul clinic se remarca:A) Semne functionale: febra (ondulanta, remitenta sau neregulata) astenie, transpiratii abundente nocturne, prurit, dureri in teritoriile afectate dupa ingestia de alcool, mai rar dureri abdominale, lombalgii si nevralgii.B) Afectarea ganglionara: se caracterizeaza prin prezenta unor adenopatii ferme, nedureroase, neinflamatorii, asimetrice, mobile si de dimensiuni variabile, cu localizare superficiala la inceputul bolii. La copil, localizarea cervicala inalta este cea mai frecventa, dar poate fi si supraclaviculara, axilara (rareori, izolata), inghinala. Localizarea mediastinala devine manifesta clinic doar in cazul proceselor de compresiune mediastinala, iar cea abdominala, tardiv, in cursul evolutiei bolii, tot prin simptomatologia compresiva (vena porta, cava, s.a.).C) Existenta unei splenomegalii, asociata uneori cu hepatomegalie, ambele rare. Investigatii paraclinice si de laboratorPe plan biologic, se investigheaza:a) Sindromul inflamator: VSH crescut (> 40 mm la o ora), hiperfibrinemia (> 5 g/l), hiposideremie ( 10 g/l) si/sau hipergammaglobulinemie (>20 g/l).b) Anomalii ale hemogramei: hiperleucocitoza (12 x 109 elem/L) in special, cu polinucleare (>70%), uneori limfopenie, eozinofilie si anemie hipocroma. Prezenta pancitopeniei cu reticulocitopenie sugereaza invadarea medulara. BH se caracterizeaza printr-un deficit cvasiconstant al imunitatii mediate celular (negativarea IDR la tuberculina, candidina, DNCB) precum si prin aparitia unor boli prin autoimunizare (anemie hemolitica, purpura trombocitopenica).Testele functionale hepatice, punctia-biopsie hepatica precum si biopsia osteomedulara (cu exceptia stadiilor anatomoclinice II) se practica daca se banuieste metastazarea si semnifica un prognostic sever (5-20% din cazuri).Examene radiologice. Se practica radiografia toracica (fata si profil) si tomografia mediastinala, limfografia pedioasa bilaterala si radiografia de cavum (in formele cervicale inalte).Echo-tomografia hepatosplenica, inlocuite uneori de examenul tomodensitometric sunt utile pentru diagnostic si evaluarea extinderii bolii, precum si scintigrafia cu Galiu.Diagnosticul de BH stabilit clinic trebuie confirmat prin examenul histopatologic al materialului obtinut prin biopsie ganglionara. Se evidentiaza, alaturi de o reactie inflamatorie nespecifica (infiltrat limfo-histio-plasmocitar, macrofage, celule epitelioide si polinucleare), celulele Reed Sternberg, specifice bolii. Acestea sunt celule mari, cu un nucleu voluminos, multisegmentat sau bilobat (aspect ,,in oglinda), cu nucleoli mari, rotunzi (nucleu in ,,ochi de bufnita), cromatina neorganizata si citoplasma slab colorata. Uneori sunt prezente celule Hodgkin nepatognomonice, asemanatoare unui imunoblast ,,distrofic sau unei celule reticulare anormale.Histopatologic, BH se poate clasifica in 4 tipuri:Tipul I: predominant limfocitar (numeroase limfocite si histiocite, rare celule Reed Sternberg, absenta sclerozei);Tipul II: scleroza nodulara (cu benzi largi de fibroza colagenica, separand nodulii de tesut limfoid, celule Reed Sternberg putin numeroase si adesea aspecte ,,lacunare);Tipul III: celularitate mixta (cu prezenta de limfocite, histiocite, granulocite, reticulocite anormale, celule Reed Sternberg si fibroza reticulara difuza);Tipul IV: depletie limfocitara (tip ,,reticular, cu numeroase celule anormale si celule Reed Sternberg sau ,,fibroza difuza cu scleroza colagenica predominanta).Diagnosticul pozitiv al bolii si cel al tipului histologic trebuiesc completate in expresia extinderii initiate a acesteia, utilizandu-se stadializarea prin clasificarea Ann Arbor.a) Dupa extindere (anatomic)Stadiul I: afectarea unei singure regiuni ganglionare (I) sau o singura localizare sau organ extralimfatic (IE);Stadiul II: afectarea a doua sau mai multe regiuni ganglionare de aceeasi parte a diafragmului (II) sau afectarea localizata a unui organ extralimfatic si a uneia sau a mai multor regiuni ganglionare de aceeasi parte a diafragmului (II E);Stadiul III: afectarea regiunilor ganglionare de ambele parti ale diafragmului (III), uneori si a splinei (III S) sau localizari extralimfatice (III E), sau ambele (III SE);Stadiul IV: afectarea viscerala, notandu-se cu simboluri specifice (H-ficat, O-os, M-maduva, D-tegument, s.a.).b) Dupa evolutie (clinico-biologic):Absenta (A) sau prezenta (B) a cel putin unuia dintre semnele clinice: febra (peste 38C cu durata de peste o saptamana), transpiratii nocturne sau scadere ponderala (>10% in cursul ultimelor 6 luni);Pe plan biologic, existenta a cel putin doua (,,a), sau peste doua (,,b) anomalii, dintre cele care urmeaza: hiperleucocitoza (>12 x 10 elemente/l) cu neutrofilie (>70%), VSH >40 mm la o ora, hiperfibrinemie (>5 g/l), hiposideremie (10g/l) si hiper-gammaglobulinemie (>20 g/l).

Diagnosticul diferential ridica probleme chiar in randul expertilor, in interpretarea examenului histopatologic (fiind nevoie uneori de studiul mai multor ganglioni, cu prelevarea de numeroase cupe si amprente pentru gasirea celulelor Reed Sternberg, la tipul I).Din punct de vedere clinic se exclud: sindroamele febrile prelungite (infectioase, din colagenoze, neoplazii viscerale, boli metabolice); sindroame spleno-hepatomegalice (infectioase, tumorale, congestive, metabolice); adenopatii de alte cauze (TBC, nespecifice, metastatice, mononucleoza infectioasa, colagenoze, lues, entero- si adenoviroze, leucemii).TratamentulChimioterapia si radioterapia permit la ora actuala obtinerea de remisiuni de lunga durata si chiar de vindecari, la o mare parte a bolnavilor.Polichimioterapia. Cele mai utilizate protocoale, cu o eficacitate comparabila, sunt:a) MOPP (lunar):Caryolysine: ziua 1 si ziua 8: 6 mg/m2, i.v.;Oncovin: ziua 1 si ziua 8: 1,4 mg/ m2, i.v.;Natulan: ziua 1 la ziua 14:100 mg/ m2, p.o.;Solupred: ziua 1 la ziua 14:40 mg/ m2, p.o.b) ABVD (lunar):Adriablastine: ziua 1 si ziua 14:25 mg/ m2, iv.;Bleomycine: ziua 1 si ziua 14:10 mg/ m2, iv.;Vinblastyne: ziua 1 si ziua 14: 6 mg/rn2, i.v.;Deticene (Dacarbazina): ziua 1 si ziua 14: 375 mg/rn2, iv.Cel de-al doilea protocol pare sa antreneze mai putine neoplazii secundare decat MOPP, cu rezultate cel putin echivalente.Radioterapia. La copil se utilizeaza 30 gray (in 5 sedinte pe luna) in teritoriile afectate si 20 gray in celelalte teritorii, in remisiune completa, dupa chimioterapie. Tendinta actuala este de a limita la maxim trupurile de iradiere clasica (in ,,manta, inversat, lomboaortic, cavum). Extinderea iradierii si numarului de cicluri lunare ale polichimioterapiei (3 in std. I 6 in std. IV) variaza cu stadiul anatomo-clinic si raspunsul la tratament. Acesta trebuie efectuat in centre specializate, sub supraveghere clinica, biologica si hematologica, adaptand posologia la datele hemogramei efectuate inainte de fiecare perfuzie, sub acoperire de antiemetice dupa examenul cardiologic, ECG si ecocardiografic in cazul adriablastinei (doza totala cumulativa 550 mg/ m2); nu se va depasi o doza totala cumulativa de 200-300 mg pentru bleomycine.Complicatii. Bolnavii cu B.H. prezinta o susceptibilitate crescuta pentru infectii fungice si cu Herpes zoster. Tratamentul poate induce manifestari toxice acute precum: greturi, varsaturi, anorexie, alopecie, supresia MO, pneumonii de iradiere. Efectele pe termen lung ale terapiei includ o incidenta crescuta a tumorilor maligne secundare si intarzierea cresterii osoase.Splenectomia, efectuata in cadrul diagnosticului histopatologic, se asociaza cu cresterea accentuata a riscurilor infectioase, de obicei cu pneumococ. O complicatie letala ce apare la aproximativ 4% dintre bolnavi este leucemia mieloblastica acuta.Efectele psihologice ale bolii si tratamentului, in special la varsta de adolescent, necesita o buna colaborare intre bolnav, familie, scoala si medicul curant.Evolutie. Prognostic.In absenta tratamentului, boala este letala. Vindecarea este din ce in ce mai frecventa astazi, datorita progreselor obtinute in domeniul chimioterapiei si radioterapiei. O remisiune completa de 10 ani dupa diagnosticul initial este urmata statistic de o speranta de viata identica cu cea a subiectilor normali, de aceeasi varsta si sex, echivaland cu vindecarea. Imposibilitatea obtinerii unei remisiuni complete de prima intentie duce, de regula, la deces in 1-2 ani.Prognosticul variaza in functie de anumiti parametri (in procente supravietuirea dupa 5 ani):a) Stadiul anatomic: stad. I - 90%; stad. II - 85%; stad. III - 70%; stad. IV - 45%.b) Prezenta de semne de evolutie: stad. IIA - 90%; stad. IIB - 65%; stad. IIIA- 85%; stad. IIIB - 55%.c) Tipul histologic: tipul I - 95%; tipul II - 85%; tipul III - 65%; tipul IV - 20%.De asemenea, prognosticul este influentat, alaturi de acesti factori principali si de alte elemente: varsta, aspect limfografic, deficitul imunitar, tipul de tratament (relatia dintre eficacitate si patologia iatrogena).Simptomatologia este specific, boala debuteaz insidiuos prin : Adenopatii regionale, cu ganglioni imobili, duri, nedureroi Febr ondulant, pierdere ponderal, transpiraii abundente,

HYPERLINK "http://www.sfaturimedicale.ro/component/glossary/Dictionar-Medical-3/P/prurit-442/" \o "" pruritprurit: mncrime ,

HYPERLINK "http://www.sfaturimedicale.ro/component/glossary/Dictionar-Medical-3/A/astenie-74/" \o "" astenieastenie: stare de slbiciune i oboseal Spleno-

HYPERLINK "http://www.sfaturimedicale.ro/component/glossary/Dictionar-Medical-3/H/hepatomegalie-303/" \o "" hepatomegaliehepatomegalie: creterea dimensiunilor ficatului .

Boala ncepe, cel mai adesea, sub forma unui proces regional, localizat, care tinde s se propage la elementele limfatice nvecinate. Semnul iniial al bolii este de obicei o

HYPERLINK "http://www.sfaturimedicale.ro/component/glossary/Dictionar-Medical-3/A/adenopatie-13/" \o "" adenopatieadenopatie: boal a ganglionilor limfatici regional unilateral (mai ales a ganglionilor cervicali). Adenopatia poate fi extern sau intern. Tumefierea ganglionii limfatici perferici ncepe, de regul, din zona cervical, predominant stnga, urmnd zona axilar i cea inghinal. Ganglionii au dimensiuni diferite, sunt duri, asimetrici, nedureroi, i neadereni la planurile profunde i tegumente. Adenopatiile interne pot produce tulburri compresive la nivelul mediastinal (

HYPERLINK "http://www.sfaturimedicale.ro/component/glossary/Dictionar-Medical-3/D/dispnee-222/" \o "" dispneedispnee: dificultate n respiraie ) sau abdominal (

HYPERLINK "http://www.sfaturimedicale.ro/component/glossary/Dictionar-Medical-3/A/ascit%C4%83-73/" \o "" ascitascit: acumulare de lichi n abdomen ,

HYPERLINK "http://www.sfaturimedicale.ro/component/glossary/Dictionar-Medical-3/I/icter-327/" \o "" ictericter: boal ce se caracterizeaz prin coloraia galben a pielii i a mucoaselor bolnavului, provocat de impregnarea acestora cu pigmeni biliari , ocluzie intestinal).

Determinrile viscerale i manifestrile generale apar, de obicei, mai trziu: splenomegalia moderat (50% din cazuri), hepatomegalie (rar), pleuro-pulmonare, osoase , gastro-intestinale, etc.

Evoluia bolii prezint perioade de exacerbri i remisiuni. Aprecierea exact a extinderii procesului patologic, sau a stadiului bolii, n momentul stabilirii diagnosticului, prezint o importan capital pentru tratament i prognostic. n determinarea evoluiei bolii, stadiul ei este mai important dect aspectul microscopic al ganglionilor limfatici.

Clasificare stadiului bolii:Stadiul I - boala limitat la un singur ganglion limfatic - 10% din cazuriStadiul II - boala afecteaz doi sau mai muli ganglioni distinci, de o singur parte a diafragmului - 20% din cazuriStadiul III - boala este generalizat la nivelul ganglionilor limfatici - 60 % din cazuriStadiul IV - boala afecteaz organele viscerale, cu sau fr adenopatii - 10% din cazuri .Fiecare stadiu se subdivide n A i B, funcie de absena sau prezena semnelor generale (febr, prurit, scdere ponderal).

Limfomul Hodgkin (cunoscut si ca boala Hodgkin) este de fapt un cancer al sistemului limfatic, un limfom cu potential curabil, ce prezinta caracteristici histologice, biologice si clinice particulare. Afectiunea fost descrisa pentru prima oara de Thomas Hodgkin, in anul 1832. Elemente definitorii ale bolii sunt aspectul microscopic (histologia) si expresia markerilor de suprafata (imunofenotipul). Limfomul se extinde organizat, de la o grupa ganglionara la urmatoarea, cuprinzandu-le pe fiecare pe rand. In acelasi timp, apar si simptome sistemice, cu atat mai grave cu cat boala este mai avansata.

Aceasta afectiune maligna are doua varfuri de incidenta: primul, in perioada 15-35 de ani, si al doilea dupa 55 de ani. Cancerul pare a fi mai frecvent la barbati comparativ cu femeile. Aceasta predominanta este mult mai pregnanta la varstele mici, cand peste 85% din pacienti sunt baieti. Detectarea si tratarea bolii intr-un stadiu incipient va imbunatati semnificativ supravietuirea pacientului, aceasta ajungand chiar la 90% daca tratamentul aplicat este corect, iar diagnosticarea s-a facut inca din stadiul I de boala.

Rata supravietuirii la 5 ani scade la 65% pentru limfomul Hodgkin stadiul IV. In prezent se recomanda radioterapie, chimioterapie sau un regim combinat, rezultatele fiind satisfacatoare. Limfomul Hodgkin a fost unul din primele cancere care au raspuns la radioterapie si ulterior la chimioterapie combinata. Se apreciaza ca in anul 2002 existau 62000 de cazuri raportate international. Afectiunea este cel mai putin intalnita in Asia, in special in Japonia si China.

Despre sistemul limfatic si limfoame

SusLimfomul Hodgkin este localizat la nivelul sistemului limfatic. Sistemul limfatic reprezinta o retea de vase si ganglionii interconectati. El dreneaza limfa si o parte din produsii toxici de metabolism, eliminandu-i, pe ultimii, din organism.Ganglionii limfatici sunt organizati in statii ganglionare ce functioneaza precum niste filtre si pot opri microorganismele cu potential patogen. Foarte multe din particulele exogene care pot dauna organismului sunt captate de celulele sistemului imun, si indepartate, astfel incat echilibrul mediului intern sa nu fie perturbat.

Celulele sistemului limfatic pot sa recunoasca si alte celule din corp care au suferit insa modificari patologice, cum este cazul celulelor neoplazice, si in unele cazuri le distrug, stopand proliferarea lor. Tesutul limfatic, cel prin care circula limfa, este continut in anumite organe specializate, cum ar fi splina, timus (glanda prezenta numai la copii, avand localizare retrosternala), amigdale sau maduva osoasa. De asemenea, exista zone de tesut limfatic si la nivel intestinal, acestea fiind numite foliculii sau placile Peyer.

Sistemul limfatic are trei functii principale in economia organismului, anume inlaturarea fluidului interstitial din tesuturi, absorbtia si transportul acizilor grasi si lipidelor catre sistemul circulator si vehicularea celulelor imunitatii prin organism. Limfa transporta celule specializate in preluarea antigenelor din periferie (acestea se numesc celule reprezentatoare de antigen) pana la ganglionii (nodulii) limfatici, unde este declansat raspunsul imun. Limfa transporta de asemenea si limfocite. Limfocitele sunt si ele importante in lupta impotriva diversilor agenti infectiosi cu care organismul poate veni in contact: bacterii, virusuri sau fungi.

Ori de cate ori organismul incearca sa faca fata unei infectii, observam ca ni se maresc ganglionii din regiunea afectata (daca acestia au localizare superficiala, desigur). Acest lucru este foarte normal si este considerat chiar un indicator ca imunitatea functioneaza si ca nu exista stari de imunodepresie, cand organismul este usor de invins de catre patogenii din mediul extern, sau chiar de unele bacterii saprofite care devin agresive. Limfoamele sunt cancere cu originea in celulele sistemului imun, care devin insa tumori solide. Ele apar cand celulele acestea incep sa se multiplice haotic si scapa de sub control.

Noile celule nu sunt doar mult mai numeroase, ci au si caracteristici mult mai agresive, pot invada tesuturi, pot metastaza, pot pacali restul celulelor imune, astfel incat sa nu fie distruse. In prezent exista doua tipuri principale de limfoame, anume limfomul Hodgkin silimfomul non-Hodgkin, fiecare dintre ele fiind caracterizate in functie de particularitatile morfologice pe care le prezinta.

Clasificare

SusConform specialistilor, exista 5 tipuri de limfom Hodgkin. Patru dintre acestea sunt incluse in boala Hodgkin clasica, in timp ce al cincilea tip (boala Hodgkin cu predominanta limfocitara), constituie o entitate patologica separata, avand un tablou clinic si un tratament diferit.

In boala Hodgkin clasica (limfomul Hodgkin) celula neoplazica este considerata celula Reed-Sternberg, chiar daca aceasta reprezinta doar 2% din masa tumorala. Restul tumorii contine plasmocite, limfocite, neutrofile, eozinofile si histiocite. Majoritatea celulelor Reed-Sternberg provin din limfocite B dar isi pierd capacitatea de a exprima anticorpi, devenind deci nefunctionale.

Variantele incluse in cadrul bolii clasice sunt: 1. Boala Hodgkin sclero-nodulara: reprezinta 60-80% din totalitatea limfoamelor Hodgkin clasice diagnosticate. Nodulii limfatici cuprind numeroase benzi fibroase care le modifica foarte mult arhitectura interna. Capsula ganglionara este mult mai ingrosata (sclerozata). O astfel de varianta apare mai frecvent la adolescenti si la adultii tineri si se localizeaza in special la nivelul ganglionilor mediastinali dar si in alte regiuni supradiafragmatice.

2. Boala Hodgkin cu celularitate mixta: apare in 15-30% din cazuri. Se caracterizeaza printr-un infiltrat difuz, celulele Reed - Sternberg au aspect clasic. Acest tip este localizat in principal la nivelul ganglionilor abdominali si splinei. Boala este diagnosticata in acest caz dupa o lunga evolutie, pacientii avand si afectare sistemica importanta. Specialistii au observat ca acest tip particular apare mai frecvent in cazul pacientilor cu infectie HIV.

3. Boala Hodgkin cu depletie limfocitara: este diagnosticata in mai putin de 1% din cazuri. Exista foarte multe variante ale acestei boli, infiltratul prezent in ganglioni variind de la limfocitar la sarcomatos. Apare mai ales la pacientii varstnici sau la cei infectati cu HIV. Pacientii se prezinta foarte tardiv la medic si din acest motiv si diagnosticarea acestui tip de limfom se face in stadii avansate.

4. Boala Hodgkin limfocitara clasica: reprezinta 5% din totalitatea cazurilor. Din punct de vedere clinic, simptomatic si al supravietuirii, se aseamana foarte mult cu tipul mixt. Spre deosebire de tipurile clasice, forma cu predominanta limfocitara nu prezinta celulele tipice Reed - Sternberg. In schimb, ea are numeroase celule in popcorn (denumirea este sugerata de faptul ca nucleul seamana foarte mult cu popcornul), limfocite si histiocite, totul pe un fond format din celule inflamatoare.

Cauze

SusDeocamdata, cauzele exacte de aparitie a limfomului Hodgkin nu sunt cunoscute. Totusi, specialistii au observat anumite asociatii si chiar factori de risc pentru aparitia bolii. De exemplu, mononucleoza infectioasa, boala aparuta prin infectie cu virus Epstein Barr, manifestata dupa copilarie, poate fi un important factor de risc pentru aparitia ulterioara a limfomului. La peste 50% din pacienti tumora are celule Epstein Barr pozitive. Se pare ca perioada medie de incubatie (de evolutie de la mononucleoza infectioasa la limfom Hodgkin) este de aproximativ 3 ani.

Limfomul Hodgkin pare a fi mai frecvent si in cazul pacientilor cu infectie HIV, cu sindroame congenitale caracterizate prin imunodepresie, in cazul celor aflati sub tratament imunosupresor (post transplant, glucocorticoizi). In ciuda faptului ca limfomul Hodgkin apare mai frecvent la pacientii cu infectie HIV, aceasta neoplazie nu este incadrata in grupul bolilor ce caracterizeaza stadiul de SIDA (sindrom al imunodeficientei umane dobandite). Predispozitia genetica poate avea si ea un rol important in dezvoltarea cancerului. Aproximativ 1% dintre pacienti au un istoric familial de boala Hodgkin. La randul lor, rudele unui pacient cu limfom au un risc de 3-7 ori mai mare de a dezvolta, la randul lor, aceasta afectiune. Cel mai mare risc il au gemenii monozigoti.

Simptomatologie

SusSimptomele limfomului Hodgkin sunt relativ nespecifice, si pot include: - Transpiratii nocturne; - Astenie; - Dureri osoase; - Cresterea susceptibilitatii la infectii; - Prurit generalizat; - Scadere involuntara in greutate (mai mult de 10% in 6 luni);- Modificari ale nodulilor limfatici: apare marirea in dimensiuni a ganglionilor, adesea nedureroasa. Cel mai frecvent se pot palpa ca modificati ganglionii cervicali si supraclaviculari (in peste 80-90% din cazuri). In unele situatii poate sa apara si sindromul de vena cava superioara, cand ganglionii sunt atat de mariti in dimensiuni incat determina compresie pe vasele mari ale regiunii cervicale;- Splenomegalie: marirea in volum a splinei se intalneste la 30% dintre pacientii cu limfom Hodgkin. Splenomegalia nu este insa foarte importanta si nu determina sindroame compresive asupra organelor din jur. Dimensiunile ei pot varia in cursul bolii;- Hepatomegalie: caracterizeaza 5% din pacienti si se datoreaza extensiei hepatice a limfomului;- Hepatosplenomegalie: marirea concomitenta a splinei dar si a ficatului;- Dureri de spate: sunt nespecifice, nu au o localizare exacta ci mai degraba sunt difuze. Majoritatea pacientilor le raporteaza la nivelul regiunii lombare;- Petesii, hematoame ce apar spontan sau in urma unor traumatisme minore sunt rezultatul infiltrarii maduvei osoase, cresterii distructiei plachetelor in splina (cu alte cuvinte, limfomul favorizeaza diminuarea producerii de plachete si cresterea distrugerii lor);- Durere la nivelul ganglionilor limfatici dupa ingestia de alcool (este inalt susceptibila pentru diagnosticul de limfom Hodgkin). Apare doar la 10% dintre pacienti;- Febra, persistenta sau care alterneaza cu perioade de temperatura corporala normala;- Simptome sugestive pentru o afectare de sistem nervos central: neuropatii, sindrom Guillain - Barre.

De retinut! Principalii factori de risc identificati de catre specialisti pentru aparitia limfomului Hodgkin sunt: - Sexul masculin; - Varsta: intre 15-40 sau peste 55 de ani;- Istoric famial de limfom Hodgkin; - Istoric de mononucleoza infectioasa; - Utilizare prelungita a preparatelor hormonale pe baza de hormon de crestere;- Stari de imunodepresie marcata.

Consultarea unui specialist

SusPacientii sunt sfatuiti sa se adreseze unui medic, in vederea consultului de specialitate, daca prezinta semne si simptome sugestive pentru limfom Hodgkin sau alterarea starii generale, in absenta unor patologii evidente. Semne de alarma sunt considerate: - Detectarea ganglionilor mariti, in absenta unei infectii recente; - Aparitia febrei; - Transpiratii profuze (pacientul se trezeste aproape in fiecare noapte, si trebuie chiar sa isi schimbe pijamalele); - Scadere in greutate; - Aparitia durerilor abdominale si/sau a balonarii;- Aparitia tusei, a dispneei, a wheezingului; - Dezvoltarea unor pete rosiatice pe piele (petesii); - Prurit generalizat (senzatie de mancarime); - Predispozitia fata de infectii recurente, care se vindeca greu.

Diagnostic

SusLimfomul Hodgkin trebuie diferentiat de alte limfoame sau alte cauze de adenopatie (marire in volum a ganglonilor). Diagnosticul de certitudine se stabileste doar prin realizarea de biopsii ganglionare si identificarea particularitatilor tesutului analizat. Pacientului i se vor recolta si probe de sange, in principal pentru a se stabili statusul hematologic anterior inceperii chimioterapiei. Investigarea pacientului suspectat de limfom Hodgkin este inceputa insa cu anamneza, care va stabili debutul simptomelor si evolutia acestora. Pacientului i se va face si examenul fizic general care poate releva: - Limfadenopatie nedureroasa, palpabila in regiunea cervicala (la 60-80% dintre pacienti), axilara (la 6-20% dintre pacienti) si mai putin frecvent, inghinala;- Splenomegalie;- Hepatomeglaie;- Eventual semne de neuropatie.

Procedura care stabileste diagnosticul si care poate orienta urmatoarele investigatii este biopsia ganglionara. Se prefera biopsia ganglionara excizionala, deoarece felul in care s-a modificat arhitectura si anatomia nodulului limfatic sunt esentiale si pentru stadializare si pentru clasificarea histologica a afectiunii. Daca pacientul prezinta limfadenopatie cervicala, se prefera biopsia aspirativa cu ac fin. Fragmentul tisular se va analiza microscopic, anatomopatologul stabilind care sunt caracteristicile piesei si cum variaza ele fata de normal.

Pacientului i se poate recolta si biopsie osoasa, adesea preferandu-se recoltarea bilaterala, deoarece leziunile sugestive pentru limfom nu apar peste tot, ci doar disparat. Afectarea maduvei osoase este mult mai frecvent intalnita in cazul pacientilor in varsta, al celor cu simptome sistemice sau ai celor cu factori de risc. Biopsia de maduva poate fi omisa in cazul pacientilor diagnosticati cu limfom in stadiul I sau II dar care nu au si anomalii hematologice concomitente. Investigatiile paraclinice care vor fi efectuate sunt: - Hemograma: isi propune sa stabileasca daca pacientul are anemie, limfopenie, neutropenie sau eozinofilie. Limfomul Hodgkin asociaza relativ frecvent anemia, datorita caracterului cronic al bolii. Citopeniile sunt mai frecvente in stadiile avansate ale limfomului;- Masurarea nivelului lactat dehidrogenazei: LDH poate sa apara crescut, insa aceasta analiza nu ofera informatii specifice;- Masurarea fosfatazei alcaline: ea apare crescuta cand exista si afectarea ficatului sau a osului. Pacientii pot prezenta de asemenea si hipercalcemie, hipernatremie, hipoglicemie;- Determinarea VSH-ului (vitezei de sedimentare a hematiilor): VSH este considerat un marker general al inflamatiei, iar nivelurile sale pot fi crescute in limfomul Hodgkin. Cresterea VSH indica un prognostic mai prost. Investigatiile imagistice includ: - Tomografie computerizata de torace, abdomen si pelvis: se pot observa ganglionii mariti, splenomegalie si/sau hepatomegalie cu anomalii parenchimatoase focale, infiltrate pulmonare difuze si chiar pleurezii. Frecvent, mai ales in cazul bolii Hodgkin, se pot vizualiza si mase mediastinale, ce reprezinta de fapt limfadenopatii mediastinale;- Tomografie cu emisie de pozitroni (PET): este o procedura de scanare a organismului, utilizata in special in stadializarea limfomului. Ea poate vizualiza leziuni mai mici, care scapa CT-ului;- Radiografii toracice: pot identifica modificari aparute in hilul pulmonar precum si revarsatele; - Rezonanta magnetica nucleara are o indicatie similara CT;- Scintigrafiile osoase sunt recomandate in cazul pacientilor care acuza dureri osoase intense.

Toate aceste investigatii vor ajuta medicul sa stabileasca cu precizie diagnosticul. Simptomele limfomului Hodgkin sunt destul de nespecifice, multe alte boli manifestandu-se similar. Cel mai adesea, diagnosticul diferential, ceea ce trebuie medicul sa infirme, se face cu: limfomul non-Hodgkin, sarcoidoza, boala serului, infectie cu citomegalovirus, tuberculoza, sifilis, lupus eritematos sitemic. In urma analizarii rezultatelor si aprecierii starii globale de sanatate, medicul va stadializa limfomul si in functie de stadiul evolutiv, va lua decizia terapeutica.

Stadializare

SusPacientii, dupa ce afla diagnosticul, doresc sa stie doua lucruri importante: care este prognosticul si care va fi tratamentul. Aceste doua aspecte esentiale sunt insa influentate de stadiul limfomului. In prezent, pentru limfomul Hodgkin se utilizeaza stadializarea Ann Arbor, care cuprinde: - Stadiul I: afectarea unui singur grup ganglionar sau a unei singure arii extraganglionare;- Stadiul II: afectarea a doua sau mai multor grupuri ganglionare, toate situate de aceeasi parte a diafragmei;- Stadiul III: afectarea mai multor grupuri ganglionare, de ambele parti ale diafragmei sau extinderea la nivelul splinei;- Stadiul IV: limfomul s-a extins la alte organe din afara sistemului ganglionar. Afectarea ficatului sau a maduvei osoase este clasificata drept stadiul IV.

Fiecare afectare extraganglionara va fi notata cu litera E, iar implicarea splinei va fi notata cu S, indiferent de stadiul bolii. Deci stadializarea poate fi, de exemplu, III, III E, III S sau chiar III E+S. De asemenea, prezenta sau absenta simptomelor va fi notata prin A sau B. A inseamna absenta simptomelor, in timp ce B inseamna prezenta febrei, transpiratiilor sau reducerii in greutate. X poate fi utilizat in cadrul stadializarii, daca exista o masa tumorala de mari dimensiuni.

In vederea aprecierii si stadializarii corecte a pacientului, medicul poate recomanda si efectuarea unei laparotomii. In cadrul acestei proceduri chirurgicale foarte complexe vor fi recoltate fragmente tisulare din ficat, noduli limfatici paraaortici, mesenterici, portali si din hilul splenic. Aproximativ doua treimi dintre pacienti au afectare spelnica, demonstrata de datele furnizate de laparotomie.

Limfomul Hodgkin se extinde pe cale limfatica, hematogena, sau direct, din aproape in aproape. Specialistii au intocmit si o lista cu factorii care influenteaza nefavorabil evolutia limfomului, in principal raspunsul la tratament (sau mai degraba rezistenta neoplaziei la terapie). Acestia sunt: extinderea limfomului la mai mult de 3 grupe ganglionare, afectarea organelor din jur, existenta unei mase tumorale mediastinale mai mari de 35% din diametrul total al mediastinului la nivelul vertrebrelor T5-6, un VSH de minim 50 mm/ ora la un pacient asimptomatic, existenta a cel putin una din: febra (constant peste 38 de grade), transpiratii nocturne, pierdere in greutate.Tratament

SusScopul tratamentului limfomului Hodgkin este distrugerea celulelor maligne si inducerea remisiei bolii, cu afectarea minima a tesutului sanatos, si cu aparitia cat mai redusa a reactiilor adverse la tratament, a complicatiilor si a sechelelor pe termen lung. De-a lungul terapiei pacientii sunt sfatuiti sa discute cu medicul personal orice reactie adversa pe care o vor resimti.

Schemele terapeutice actuale includ regimuri combinate, de radioterapie si chimioterapie. Limfomul Hodgkin este considerat un cancer curabil, insa tratamentul poate avea complicatii pe termen lung, inclusiv inducerea altor cancere. In ciuda ratei foarte crescute de vindecare, multe cazuri de limfom Hodgkin reapar in timp, adesea in primii ani. Tratamentul pentru varianta de limfom cu predominata limfocitara este diferit, acesta fiind un cancer care se poate deveni foarte agresiv. Radioterapia este de obicei administrata combinat cu chimioterapia. Zonele iradiate si dozele folosite sunt alese astfel incat reactiile adverse ale terapiei sa fie cat mai reduse.

Chimioterapia implica administrarea unor medicamente care pot distruge celulele canceroase. Deoarece aceste medicamente nu sunt specifice si nu actioneaza doar asupra celulelor neoplazice, vor aparea reactii secundare sistemice generalizate. Chimioterapicele vor afecta toate celulele cu rata de multiplicare rapida. Cele mai afectate sunt celulele care tapeteaza lumenul organelor digestive, celulele maduvei hematopoietice si foliculii pilosi. Nu exista un singur chimioterapic recomandat, ci sunt administrate combinatii polimedicamentoase. Acestea pot fi administrate intravenos sau oral, in functie de particularitatile medicamentului (absorbtie), dar si de preferinta pacientului.

Pacientii cu limfom refractar la aceste combinatii terapeutice, sau cu neoplazie recurenta vor fi tratati prin transplant autolog de celule stem. In cadrul acestui tratament, pacientului ii vor fi administrate doze foarte crescute de radiatii dar si de chimioterapice, in vederea distrugerii definitive a celulelor canceroase. Aceste doze sunt insa foarte toxice pentru maduva osoasa hematoformatoare. Astfel pot sa apara complicatii hematologii grave. De aceea, inainte de administrarea acestor regimuri foarte agresive, pacientului ii vor fi recoltate celule stem medulare, care sunt inghetate si transplantate apoi dupa incheierea tratamentului.

Celulele sunt recoltate si vor fi reintroduse in circulatie dupa ce tratamentul se incheie, pentru a stimula recuperarea maduvei hematoformatoare. Tratamentul pacientilor cu limfom Hodgkin si infectie HIV este mai complicat. In aceste situatii, terapia antineoplazica trebuie combinata cu terapie antiretrovirala. Rezultatele tratamentului sunt monitorizate prin realizarea de tomografii computerizate, PET si chiar biopsii ganglionare la anumite intervale de timp.

Prognostic si supravietuire

SusRata supravietuirii este calculata la majoritatea cancerelor la 5 ani. Ea se refera la procentul pacientilor care ajung, in urma efectuarii tratamentului complet, sa supravietuiasca atat de mult. In cazul limfomului Hodgkin, rata de supravietuire variaza dupa cu urmeaza: - In cazul bolii diagnosticate in stadiul I: 90-95%- In stadiul II: 90-95%- In stadiul III: 85-90% - In stadiul IV: 65-80%.

Deoarece majoritatea recurentelor apar in primii ani dupa terapie, specialistii recomanda efectuarea investigatiilor paraclinice frecvente care sa stabileasca evolutia generala a pacientului si care sa includa: - Anamneza, examen fizic general;- Hemograma completa; - Realizarea de tomografii computerizate si de PET: sunt recomandate la fiecare 6-12 luni in primii 2-5 ani. Daca afectiunea a debutat subdiafragmatic, se pot realiza si CT-uri de abdomen la fiecare 6 luni in primii 2-3 ani; - Femeile care au un istoric de iradiere toracica ar trebuie sa faca o mamografie de control in fiecare an.

Complicatii

SusTratamentul aplicat in cazul limfomului Hodgkin este destul de agresiv. Deci, chiar daca neoplazia in sine se vindeca, pot sa ramana sechele si pot sa apara complicatii asociate tratamentului. Un procent relativ redus din pacienti pot face leucemii, cancer de san si afectiuni cardiace cronice. De aceea, este esential ca si dupa ce boala este vindecata, pacientul sa se prezinte la vizitele periodice la medic. Complicatiile cardiace includ: pericardita cronica, boala coronariana

HYPERLINK "http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/valvulopatie_5376" \o "Valvulopatie" , valvulopatii, aritmii. Pacientii iradiati toracic (mediastinal) au un risc de 3 ori mai crescut de moarte cardiaca subita.

Complicatiile pulmonare pot fi datorate chimioterapiei sau radioterapie. Pacientii pot dezvolta fibroza pulmonara, pneumonita, dispnee, reducerea parametrilor functionali respiratori. Infertilitatea este o problema foarte importanta asociata terapiei limfomului Hodgkin. 80% dintre barbati si 50% dintre femei ajung sa se confrunte cu ea. Infertilitatea este permanenta si ireversibila. Complicatiile infectioase se manifesta in principal prin aparitia infectiilor cu Streptococcus pneumoniae. Pot sa apara infectii cu virusurile Influenza, sau sa apara herpes zoster.

Sechelele psihosociale trebuie si ele analizate. Supravietuitorii limfomului Hodgkin acuza foarte frecvent astenie, oboseala, diminuarea capacitatii de efort, au tulburari psihoemotionale (in special anxietate sau depresie), au probleme la locul de munca sau isi gasesc cu dificultate o slujba, se confrunta cu probleme in familie si adesea apar si tulburari de natura sexuala. Echipa care se ocupa de tratarea pacientului cu limfom Hodgkin este, din aceste motive, foarte complexa si ar trebui sa includa un hematolog, un oncolog si un asistent social.

Limfomul Hodgkin este un cancer al sistemului limfatic, care a fost descris pentru prima dat n anul 1832 de ctre Thomas Hodgkin. n limfomul Hodgkin, celulele din sistemul limfatic cresc anormal iar pe msur ce se rspndesc compromit capacitatea organismului de a lupta mpotriva infeciilor.

Progresele n diagnosticul i tratamentul limfomului Hodgkin au oferit persoanelor cu acest diagnostic ansa unei recuperri complete iar prognosticul continu s se mbunteasc pentru persoanele care sufer de limfom Hodgkin. Boala se extinde de la o grup ganglionar la alta iar afeciunea are dou perioade n care atinge o rat mai mare de inciden, i anume la pacienii ntre 15 i 35 de ani iar a doua etap la pacienii trecui de 55 de ani.

Diagnosticarea bolii ntr-un stadiu incipient duce la creterea ratei de supravieuire care poate ajunge pn la aproximativ 90%.

Cauzele care duc la apariia limfomului HodgkinCauzele exacte de apariie a limfomului Hodgkin nu sunt cunoscute, cu toate acestea specialitii au observat anumite legturi cu civa factori de risc precum:

Infecia cu virusul Epstein Barr, care produce mononucleoza infecioas

Pacienii cu virusul HIV prezint un risc mai ridicat de a dezvolta boala.

Predispoziia genetic i istoricul familial

Tipurile de limfom HodgkinLimfomul Hodgkin clasic poate fi mprit n patru subtipuri. La persoanele diagnosticate cu limfom Hodgkin clasic, celula neoplazic este celula Reed-Sternberg prezent n ganglionii limfatici.

Boala Hodgkin sclero-nodular acest tip de limfom apare, mai des, la adulii tineri, reprezentand ntre 60-80% din totalitatea limfoamelor Hodgkin clasice.

Boala Hodgkin cu depleie limfocitar apare la mai puin de 1% din pacieni.

Boala Hodgkin cu celularitate mixt Boala apare n special la nivelul ganglionilor abdominali i la cei ai splinei.

Boala Hodgkin limfocitar clasic Boala nu prezint celulele tipice Reed Sternberg, fiind asemntoare tipului mixt.

Simptomele date de limfomul HodgkinSimptomele limfomului Hodgkin pot include:

Umflarea nedureroas a ganglionilor limfatici de la nivelul gtului, axilei sau zonei inghinale;

Oboseala persistent;

Febr i frisoane;

Transpiraii nocturne;

Pierdere n greutate n mod brusc;

Tuse, probleme de respiraie sau dureri n piept;

Pierderea poftei de mncare;

Mncrimi;

Sensibilitate crescut la efectele alcoolului sau durere la nivelul ganglionilor limfatici, dup consumul de alcool;

Diagnosticarea limfomului HodgkinTestele i procedurile utilizate pentru a diagnostica limfomul Hodgkin includ:

Examenul fizic. Medicul controleaz ganglionii limfatici, inclusiv cei de la nivelul gtului, ai axilei i ai regiunii inghinale, precum i eventualele semne de splin umflat sau ficat mrit.

Analizele de snge. O prob de snge este examinat pentru a observa dac exist modificri care s indice posibilitatea de apariie a cancerului.

Teste imagistice. Teste imagistice utilizate pentru a diagnostica limfomul Hodgkin includ radiografii, tomografii computerizate (CT), imagistic prin rezonan magnetic (IRM) precum i tomografi cu emisie de pozitroni (PET).

Chirurgia pentru a elimina un nod limfatic. Interveniile chirurgicale minore se pot face pentru a elimina o parte a unui ganglion limfatic pentru testare. Un diagnostic de limfom Hodgkin se pune n cazul n care se gsesc celule anormale Reed-Sternberg n nodul limfatic.

Biopsia mduvei osoase. n timpul acestei proceduri, o cantitate mic de maduv osoas, este colectat ntr-un ac.

Stadiile limfomului HodgkinStadiile de limfom Hodgkin includ:

Stadiul I. Cancerul este limitat la o singur regiune.

Stadiul II. n acest stadiu, cancerul se gsete la nivelul doi ganglioni limfatici diferii.

Stadiul III. Cancerul ajunge la mai muli ganglioni limfatici i poate afecta, de asemenea, o poriune de esut sau un organ din apropierea grupurilor ganglionilor limfatici.

Stadiul IV. Aceasta este etapa cea mai avansat de limfom Hodgkin Boala n stadiul IV afecteaz nu numai ganglionii limfatici, dar i n alte pri ale corpului, cum ar fi ficatul, plmnii sau oasele.

Tratamentul limfomului HodgkinScopul tratamentului este de a distruge celulele canceroase i de face ca boala s intre n remisie.

Chimioterapia

Chimioterapia este adesea combinat cu radioterapia la persoanele cu limfom clasic de tip Hodgkin n stadiu incipient. Radioterapia se face de obicei dup chimioterapie. n limfomul Hodgkin avansat, chimioterapia poate fi utilizata singur sau n combinaie cu terapia cu radiaii.

RadioterapiaRadioterapia utilizeaz radiaiile pentru a distruge celulele canceroase. Pentru limfom Hodgkin clasic, terapia cu radiaii poate fi utilizat singur, dar este adesea folosit dup chimioterapie. Muli oameni experimenteaz oboseal n timpul tratamentului cu radiaii. Riscuri grave ale radioterapiei includ boli de inim, accident vascular cerebral, probleme tiroidiene, infertilitate i alte forme de cancer, cum ar fi cel de sn sau cancer pulmonar.

Transplant de celule stemUn transplant de celule stem este tratamentul prin care se nlocuiete mduva osoas bolnav prin introducerea de celule stem sntoase. Un transplant de celule stem poate fi o opiune dac limfomul Hodgkin revine n ciuda tratamentului fcut.

PronosticLimfomul Hodgkin este considerat unul dintre cele mai curabile forme de cancer, mai ales dac este diagnosticat i tratat precoce. Spre deosebire de alte tipuri de cancer, boala Hodgkin este adesea curabil, chiar i n fazele sale tardive.

Cu tratamentul potrivit, mai mult de 90% din persoanele cu limfom stadiul I sau II supravieuiesc cel puin nc 10 ani. n cazul n care boala s-a rspndit, tratamentul poate fi mai intens, prin combinarea tehnicilor de tratament existente mpotriva bolii.

LIMFOMUL HODGKIN

Departamentul de Hematologie-Oncologie

Institutul Giannina GasliniBoala Hodgkin este un limfom, adica o neoplazie a sistemului limfatic, si este o patologie canceroasa in care s-a inregistrat unul dintre cele mai importante progrese in ceea ce priveste prognosticul si definirea unei strategii terapeutice.

Sistemul limfatic este alcatuit dintr-un set de vase subtiri care se ramifica in tot corpul si din mici organite, mai mult sau mai putin rotunjite, denumite ganglioni limfatici, aflate la diferite nivele ale sistemului limfatic. Sistemul limfatic ajuta organismul sa lupte impotriva bolilor si infectiilor; prin vasele limfatice curge limfa, un fluid incolor care contine limfocite, celule care impreuna cu granulocitele si monocitele formeaza globulele albe.

Exista grupuri de ganglioni limfatici la nivel cervical, axilar, inghinal, abdominal si in pelvis. Alte componente ale sistemului limfatic sunt:

- splina, un organ care este implicat in raspunsul imun, filtreaza sangele si distruge celule sanguine rosii "vechi";

- timusul, un organ situat sub stern;

- amigdalele, aflate la nivelul gatului.

Limfomul Hodgkin, in cele mai multe cazuri, are debutul in zona gatului (cu pornire din ganglionii limfatici cervicali) sau in mediastin (zona situata intre plamani, stern si coloana vartebrala). Avand in vedere ca exista tesut limfatic in mai multe parti ale corpului, limfomul Hodgkin poate aparea in orice ganglion. Daca boala se raspandeste in afara sistemului limfatic, poate implica plamanii, oasele, maduva osoasa si ficatul.

EPIDEMIOLOGIA

Limfomul Hodgkin nu este numai un cancer infantil. In tari avansate socio-economic, incidenta este scazuta la copil, creste in al doilea deceniu de viata si are al doilea varf dupa 50 ani.

Boala Hodgkin este rareori diagnosticata la copiii cu varsta sub 5 ani.

La fel ca la adult, sexul masculin este mai afectat, urmand ca dupa al zecelea an de viata aceasta tendinta sa se atenueze. La adolescenti, incidenta pe sexe este destul de asemanatoare.

FACTORI DE RISC

In ciuda faptul ca descrierea bolii Hodgkin dateaza din prima jumatate a secolului trecut (1832) si a faptului ca s-au inregistrat rezultate terapeutice excelente, originea patologiei ramane mai putin cunoscuta.

Tendinta epidemiologica sugereaza implicarea unui agent infectios, cel putin la varsta pediatrica si a tanarului adult, care ar putea duce la aparitia bolii. In special, exista numeroase date care indica o corelatie intre boala Hodgkin si virusul Epstein-Barr (EBV). Aparitia limfomului poate reprezenta actiunea mai multor procese patologice, printre care infectia virala si expunerea unui subiect susceptibil la un agent sensibilizant.

Existenta unor cazuri de limfom Hodgkin in cadrul unor familii sau grupuri etnice sugereaza, in unele situatii, o predispozitie genetica pentru boala sau o expunere comuna la acelasi agent etiologic. Sunt unele cazuri raportate de boala Hodgkin la rudele de grad I, in special la cele de acelasi sex: gemenii monozigoti au un risc mai mare, la varsta tanara sau adulta, de a dezvolta boala Hodgkin. Aceasta este diagnosticata mult mai frecvent la persoanele cu tulburari ale sistemului imunitar, fapt care ar putea explica incidenta usor crescuta in anumite familii. Factorii etiologici care stau la baza defectului imunologic includ factori genetici, infectiosi si iatrogeni.

TIPURI DE LIMFOM HODGKIN

Celula neoplazica tipica in boala Hodgkin este o celula gigant cu multi nuclei, probabil de origine limfocitara, numita Reed-Sternberg; aceasta reprezinta in mod normal o proportie mica (1-2%) din celule tesutului limfoganglionar, pentru ca cea mai mare parte este alcatuita din celule inflamatorii si fibroase.

Exista patru feluri de limfom Hodgkin:

Varianta cu scleroza nodula: este cel mai comun tip de limfom Hodgkin, afecteaza aproximativ 40% dintre pacientii tineri si 70% dintre adolescenti.

Varianta cu celularitate mixta: este frecventa la pacientii cu HIV sau cu EBV si este mai intalnita la barbati. Afecteaza aproximativ 30% dintre pacienti, de multe ori copiii de pana la 10 ani, si se prezinta ca o forma avansata.

Varianta cu predominenta limfocitara: este subtipul in care celulele apar ca limfocite normale la microscop. Afecteaza de la 10% la 15% dintre pacienti, este mult mai frecventa in randul barbatilor si se prezinta des ca o forma localizata de boala. De obicei, debuteaza in ganglionii limfatici axilari, cervicali, inghinal; mai rar implica ganglionii toracici.

Varianta cu depletie limfocitara: este foarte rara la copil, dar este agresiva. Afecteaza in principal pacientii cu HIV.

SIMPTOME

Limfoadenopatia

Boala se manifesta de obicei printr-o crestere in dimensiuni a ganglionilor limfatici, crestere care se produce in general lent, motiv pentru care de multe ori este gasita intamplator. Prezentarea la debut implica mult mai frecvent ganglionii de la nivelul gatului, cei supraclaviculari sau din mediastin, mai rar cei din regiunea axilara, inghinala sau cei retroperitoneali. Cel putin doua treimi din pacienti se prezinta cu diferite grade de interesare mediastinala: in cea mai mare parte sunt asimptomatici, dar pot aparea, de asemenea, cu o tuse neproductiva sau alte semne de compresie toracica sau bronsica. Implicarea mediastinala este adesea asociata cu subtipul histologic de scleroza nodulara, iar cand acesta este singura localizare a bolii, este gasita de cele mai multe ori intamplator pe o radiografie toracica efectuata din alte motive. Mai putin frecvent, primul semn al bolii este adenopatia axilara sau inghinala. Interesarea splinei poate fi focala (adica limitata la o parte a organului) si neacompaniata de splenomegalie (cresterea in dimensiuni a splinei).

Semne sistemice

Pot fi prezente simptome sistemice nespecifice, precum oboseala, anorexia, pierderea in greutate. Trei simptome constitutionale specifice sunt corelate cu prognosticul:

febra inexplicabila de peste 38 grade C, fara cauza infectioasa

pierderea in greutate egala sau mai mare de 10% in cele 6 luni de dinaintea diagnosticului

transpiratii nocturne (desi se pare ca acest simptom este mai putin important din punct de vedere al prognosticului, comparativ cu celelalte)

Prezenta acestor simptome are o valoare de pronostic negativ: pacientii sunt clasificati ca A sau B in cazul absentei sau prezentei la momentului stadializarii a chiar si unuia dintre aceste simptome.

Pruritul este un alt simptom sistemic intalnit frecvent la pacientii cu boala Hodgkin care insa nu are valoare prognostica. In general, apare la pacientii in stadiu avansat al bolii, poate fi insotit de alte simptome, este mai des intalnit la femei si este adesea generalizat. Pruritul poate fi usor sau suficient de sever incat sa duca la aparitia leziunilor de grataj.

Ca si in cazul altor tipuri de cancer ale copilului, parintii sunt deseori surprinsi de faptul ca ei sau pediatrul nu au observat inainte, dar trebuie sa se tina cont de faptul ca tumorile sunt rare la copii. Chiar si in prezent, pentru un medic pediatru este inca dificil sa recunoasca imediat cancerul la copil si asta nu din cauza incompetentei sau neglijentei, dar, pur si simplu, pentru ca de cele mai multe ori debutul unor tumori maligne infantile se manifesta prin simptome vagi si nespecifice. Cand o tumora se prezinta cu febra, paloare, pierdere in greutate si slabiciune sau cu tulburari de comportament si atitudine schimbatoare, este dificil sa te gandesti de la inceput la o tumora, fara a parcurge si exclude ulterior toate cauzele mai frecvente si mai banale care se pot manifesta in acelasi mod.

Deci, nu trebuie sa se invinovateasca nici parintii, nici medicii pediatri ca nu au recunoscut imediat ca un neoplasm infantil ceva ce in alte ocazii a fost indigestie, gripa sau un truc pentru a scapa de scoala. Din fericire, in cazuri de cancer la copil factorul timp are o importanta mai mica decat la adult si un dignostic mai tardiv nu inseamna de obicei o extindere mai mare a bolii sau o reducere substantiala a posibilitatii de vindecare.

DIAGNOSTICUL

Diagnosticul de neoplazie este consituit din diferite etape: de la examinarea clinica a copilului la investigatiile de laborator si pana la analizele instrumentale. Specialistii care furnizeaza oncologului rezultatele testelor sunt radiologi, chirurgi, anatomopatologi, biologi si microbiologi, care lucreaza alaturi de acesta pe tot parcursul bolii copilului, intervenind chiar si in stabilirea diagnosticului, in evaluarile rezultatelor terapiei, realizate la anumite intervale de timp pe parcursul tratamentului.

Copiii tind sa aiba ganglionii limfatici mariti mai des decat adultii. De obicei, un copil are adenopatii pentru mai multe saptamani sau luni inainte de a se ajunge la suspiciunea de limfom Hodgkin. Medicul pediatru se orienteaza la inceput spre cautarea unor semne de infectie care pot determina adenopatia si prescrie antibiotice. Daca ganglionii limfatici nu se retrag dupa o cura de antibiotice, trebuie cautata o alta cauza.

Pediatrul va face un examen fizic al copilului, verificand toate statiile ganglionare, ficatul si splina, care pot fi marite la un pacient cu boala Hodgkin. Trebuie sa existe o estimare a cresterii ganglionilor pentru a putea evalua variatiile succesive ale dimensiunilor.

In cazul in care ganglionii nu apar in limite normale la examenul fizic si nu raspund la administrarea de antibiotice, trebuie prelevat tesut din acesti ganglioni si cautate eventuale celule tumorale. Boala Hodgkin se manifesta cu un tip caracteristic de alterare celulara, ce poate fi usor identificat la microscop; singura modalitate de a pune diagnosticul este chiar analizarea microscopica a tesutului prelevat din ganglionul modificat. Cand se indeparteaza testului in vederea analizarii, se spune ca se practica o biopsie.

Pentru a efectua biopsia, chirurgul incizeaza pielea si exciseaza tot ganglionul limfatic sau un fragment de masa ganglionara. Daca ganglionul este superficial, se poate realiza de obicei doar cu sedare usoara.

In cazul in care, in schimb, localizarea este profunda, trebuie sa se efectueze anestezie generala.

Uneori, se poate incerca prelevarea tesutului prin realizarea unui aspirat pe ac. Se foloseste un ac subtire atasat unei seringi cu care se scoate o cantitate mica lichid din ganglion impreuna cu putin tesut. Aceasta abordare insa nu ofera suficient material pentru a face un diagnostic de certitudine, asa ca se recurge la aceasta metoda doar daca biopsia este prea dificila sau efectuarea ei este periculoasa.

Dupa ce biopsia a confirmat diagnosticul de limfom Hodgkin, este necesar sa se efectueze mai multe teste pentru a determina eventuala extindere a bolii in sedii extraganglionare (analize de stadializare, vezi mai jos).

Nu exista analize de laborator specifice care pun diagnosticul; la pacientii cu limfom Hodgkin in general sunt prezente modificari nespecifice. Poate exista o crestere a numarului de globule albe granulocitare, neutrofile, eozinofile si monocite, si o scadere in schimb a limfocitelor. In stadiul incipient al bolii, numarul absolut de limfocite este de obicei normal la copii, desi adultii cu extindere a bolii pot avea limfopenie. Prezenta anemiei poate indica o boala avansata. Valorilele unor teste, cum ar fi VSH (viteza de sedimentare a hematiilor), nivelul sangvin a cuprului (cupremia) si al feritinei pot fi crescute. Aceste teste nu sunt specifice, dar sunt modificate la momentul diagnosticului si pot ajuta la evaluarile ulterioare ale patologiei.Analizele imagistice includ radiografia (RX), ecografia (ECO), tomografia computerizata (CT), imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) si scintigrafia. Aceste teste ofera diagnosticul imagistic si permit vizualizarea in interiorul corpului fara necesitatea unei operatii exploratorii. Unele dintre ele implica injectarea unui mediu de contrast care permite observarea mai buna a leziunilor; in cazul in care copilul este foarte mic sau putin cooperant, poate fi necesara o usoara anestezie generala sau o sedare, deoarece pentru aceste teste trebuie sa stea nemiscat chiar si timp de o ora.

Radiografia toracica ofera informatii preliminarii despre implicarea structurilor mediastinale si toracice.

Printre testele diagnostice necesare pentru stadializare (vezi mai jos) este ecografia hepatosplenica si CT-ul gatului, toracelui, abdomenului si pelvisului (CT a inelului Waldeyer in cazul unor ganglioni limfatici laterocervicali mariti).

Pentru efectuarea ecografiei, se trece o sonda care emite ultrasunete pe corpul copilului, iar tumora genereaza semnale de raspuns diferite fata de un tesut normal. Undele emise sunt reflectate inauntru si un computer le traduce in imagini, astfel incat medicul sa poata localiza eventuala masa din interiorul corpului. Procedura este nedureroasa.

Pentru a evalua mai bine natura si marimea masei este utilizat CT-ul. Cu acest examen, se realizeaza imagini tridimensionale cu ajutorul razelor X si a procesarii pe calculator; astfel se poate afla daca ganglionii limfatici toracici sau abdominali au dimensiuni crescute, acesta fiind un semn de posibila implicare tumorala.

Parenchimul pulmonar, peretele toracic, pleura si pericardul sunt frecvente localizari extraganglionare ale bolii si ar trebui evaluate cu CT.

Implicarea splenica se gaseste la 30-40% dintre pacientii cu boala Hodgkin, dar marimea splinei nu este corelata cu gradul de afectare a organului. Dimensiunile si testele functionale hepatice sunt indicatori nesiguri ai bolii hepatice. Marimea organului si nivelul de interesare nu sunt strans legate intre ele, din moment ce depozitele tumorale pot sa fie mai mici de 1cm in diametru si sa nu fie vizibile cu tehnicile de diagnostic imagistic. Atat CT-ul, cat si IRM-ul arata afectarea hepatica si splenica in momentul in care aceste organe apar crescute in dimensiuni si au zone de densitate diferite. Avand in vedere limitarile imagistice, doar examenul histologic ofera o evaluare finala a interesarii hepatice si splenice. Este adevarat, insa, ca in prezent exista un proges in domeniul imagistic si in chimioterapia sistemica, astfel incat se apeleaza rar la chirurgie in vederea evaluarii afectarii acestor organe.

Prezenta bolii la nivel subdiafragmatic poate fi investigata prin CT, IRM sau limfografie.

Analizele de medicina nucleara sunt adesea folosite la pacientii cu boala Hodgkin ca un mijloc diagnostic si de monitorizare a bolii; printre testele diagnostice necesare se numara si scintigrafia osoasa cu Technetiu-99. Aceasta releva extinderea bolii la nivel osos. Metastazele osoase sunt frecvente in cazul copiilor cu limfom Hodgkin; se intalnesc in situatiile de boala avansata si in formele difuze in momentul diagnosticului. Este vorba de pacienti care prezinta dureri osoase sau alte semne de raspandire a bolii in afara circulatiei limfatice. Doar in cazul unei scintigrafii pozitive, se va realiza o radiografie a scheletului.

Scintigrafia PET cu FDG este deosebit de utila in stadializarea bolii si in evaluarea raspunsului dupa tratament. Aceste teste sunt folosite pentru evaluarea raspunsului pacientului la terapie. Inainte de tratament, zonele de boala activa apar negre sau calde la examinarea scintigrafica la majoritatea pacientilor. In timpul si dupa tratament, aceste zone fierbinti de obicei dispar, semn ca celulele canceroase sunt pe moarte. Aceste teste asigura membrii familiei si medicii, fara efectuarea unei biopsii, ca tesutul cicatricial inca prezent pe CT in urma tratamentului nu contine celule tumorale active.

Afectarea maduvei osoase la momentul diagnosticul este mai putin frecventa, in special in cazurile de boala localizata, si este arareori o localizare izolata extraganglionara a bolii. Eventuala infiltrare poate fi localizata sau difuza si este de obicei insotita de o fibroza a maduvei, reversibila. Lipsa executarii unui aspirat medular poate fi inadecvata pentru evaluarea prezentei bolii la nivelul maduvei osoase. O biopsie de maduva osoasa ar trebui realizata in cazurile de pacienti cu simptome (categoria B) sau inclusi in stadiul III sau IV (a se vedea inainte).

Boala Hodgkin trebuie sa fie diferentiata de alte cauze inflamatorii ale unei limfoadenopatii, in special de acele infectii cu evolutie lenta (cum este infectia cu micobacterii atipice si toxoplasmoza). Limfomul non-Hodgkin se poate prezente cu semne si simptome similare, dar viteza de crestere a ganglionilor limfatici afectati este adesea mult mai rapida decat in cazul bolii Hodgkin. O adenopatie cervicala trebuie sa fie diferentiata si de alte tumori ( de exemplu, carcinom nazofaringian sau sarcom de tesuturi moi) care au metastazat (adica o raspandire la distanta a bolii) chiar la nivelul acelor ganglioni limfatici.

STADIALIZARE

La momentul diagnosticului se prezinta si stadializarea, un proces important al carui rezultat duce la definirea terapiei si prognosticului tumorii (adica felul in care se va comporta tumora). Dupa efectuarea testelor de stadializare, medicul atribuie de fapt pacientului un stadiu care semnifica dimensiunea tumorii si daca s-a raspandit deja la distanta. Definirea stadiului va fi stabilita de comun acord de intreaga echipa curanta (oncolog, radiolog, chirurg, anatomopatolog etc.) pe baza examenului obiectiv si a rezultatelor diferitelor investigatii.

Clasificarea pe stadii adoptata este cea propusa de Ann Arbor (1971):

STADIUL I: compromiterea unei singure regiuni ganglionare (I) sau a unui singur organ sau sediu extraganglionar (Ie)

STADIUL II: compromiterea a doua sau mai multe regiuni ganglionare de aceeasi parte a diafragmei (II) sau localizarea la nivelul unei organ sau sediu extraganglionar asociata cu una sau mai multe regiuni ganglionare de aceeasi parte a diafragmei (IIe)

STADIUL III: compromiterea uneia sau mai multor regiuni ganglionare supra- sau subdiafragmatice (III) care pot fi asociate cu localizarea la nivelul unui organ sau sediu extralimfatic (IIIe) sau cu implicarea splinei (IIIs) sau a ambelor (IIIes)

STADIUL IV: compromiterea difuza sau diseminata a unuia sau mai multor organe sau tesuturi extraganglionare (plamani, ficat, oase, maduva osoasa sau altele) cu sau fara interesarea simultana a statiilor ganglionare

Suplimentar fata de stadializare, fiecarui pacient ii este atribuita o subclasificare: apartin subtipului A pacientii asimptomatici si subtipului B pacientii cu febra inexplicabila de peste 38 grade C, transpiratii nocture sau scadere in greutate mai mare de 10% in ultimele sase luni, fara o cauza cunoscuta.

TRATAMENTUL

Raritatea neoplaziilor pediatrice si complexitatea terapiei duc la necesitatea efectuarii tratamentului in centre de inalta specialitate in care sunt disponibile multe specializari. Tratamentul foloseste diferite metode, organizate in mai multe moduri pe parcursul timpului. Aceasta organizare depinde in mare parte de stadializarea tumorii, de aspectul histologic, de varsta pacientului si de caracteristicile genetice ne-ereditare (bazate pe cromozomii sau genele din care este constituita) ale neoplaziei. In momentul in care exista toate datele referitoare la tumora, inainte de a initia tratamentul, trebuie luata in considerare situatia clinica a fiecarui pacient, statusul sau nutritional, functiile hepatica si renala, starea lui psihica pentru a ne ajuta la organizarea terapiei care, desi urmareste o schema (protocol) bine definita pentru fiecare tip de patologie, trebuie individualizata in ceea ce priveste anumite aspecte. In cazul bolii Hodgkin, tratamentul este reprezentat de catre chimioterapie, radioterapie sau o combinatie a celor doua. Durata si tipul terapiei pentru tratarea limfomului Hodgkin depinde de numarul de ganglioni limfatici afectati si de gradul de ingrosare a lor. Copiii cu boala voluminoasa sau aflati in stadii foarte avansate primesc mai multa radioterapie si mai multa chimioterapie decat cei cu forme localizate de boala. In prezent, exista tendinta de a incerca reducerea cantitatii de terapie utilizata pentru a evita efectele colaterale la distanta.

Tratamentul insa s-a imbunatatit in ultimii ani si datorita trialurilor clinice realizate.

Studiile clinice sunt metoda standard de tratament al copiilor cu cancer; de fapt, aproximativ 75% dintre pacientii copii si adolescenti cu tumori sunt tratati pe baza unui trial clinic. Studiile clinice sunt studii de cercetare care compara cea mai buna terapie disponibila la ora actuala pentru acel tip de cancer (tratamentul standard) cu noi terapii care ar putea avea un efect mai bun.

Cancerul la copil este rar, asa ca este dificil pentru medici sa planifice protocoale de tratament fara a cunoaste modul in care sunt tratati ceilalti pacienti cu acelasi tip de patologie. Din moment ce aceste terapii sunt noi, copiii trebuie atent monitorizati.

Trebuie totusi amintit ca fiecare copil care se imbolnaveste este un caz unic si particular, iar compararea cu situatii care pot parea similare este de cele mai multe ori inselatoare. Acest lucru este valabil pentru toate bolile si cu atat mai mult pentru tumorile pediatrice.

Este bine de stiut ce inseamna:

Remisiune completa: este situatia in care boala, ca urmare a tratamentului, nu mai este detectata nici la examenul obiectiv, nici la analizele de laborator, nici la testele imagistice. Aceasta disparitie a bolii in unele cazuri este reala si de durata, in altele este doar aparenta si tumora poate sa reapara dupa un anumit interval de timp.

Daca boala nu a disparut complet, atunci se vorbeste despre remisiune partiala.

Recidiva (sau recadere): este reaparitia tumorii in sediul primar sau in alte sedii, dupa tratamentul sau interventia chirurgicala care au dus la micsorarea sau la disparitia ei. Poate aparea, de asemenea, si dupa mai multe luni de la o aparenta vindecare completa, iar posibilitatile terapeutice sunt mult mai mici.

CHIMIOTERAPIA

Medicamentele chimioterapice isi exercita efectul maxim pe celulele aflate in curs de crestere rapida, adica tocmai acele celule care caracterizeaza tumorile pediatrice. Eficacitatea chimioterapiei in tumorile copilului este mai mare comparativ cu cele ale adultului. Medicamente chimioterapice mai sunt numite si antiblastice; acest termen provine din cuvantele grecesti anti (impotriva) si blasti (germinale), chiar pentru a arata ca aceste substante impiedica celulele sa germineze , adica sa se reproduca. Antiblasticele ajung prin diverse mecanisme la celulele capabile de a se reproduce. Acestea, dupa administrare, intra in circuitul sanguin si lovesc cancerul in partile corpului in care s-a localizat; se vorbeste de fapt de terapie sistemica. In general, medicamentele chimioterapice sunt administrate pe cale intravenoasa. Pentru a evita intepaturile venoase repetate, dar mai ales pentru a evita ca aceste medicamente sa creeze leziuni la nivelul tesuturilor din jur in cazul extravazarii din vas, se prefera administrarea printr-un cateter venos central. Acesta este un tubusor subtire si moale din material hipoalergenic, ce este introdus chirurgical, in timpul unei anestezii totale, intr-o vena mare de la nivelul gatului. O extremitate a lui urmeaza traiectul acestui vas pana la intrarea in atriul drept al inimii si va fi pozitionata sub ghidaj radiologic pentru a nu produce inconveniente. In cele mai frecvente tipuri de catetere folosite, a doua extremitate trece pe partea cealalta a toracelui printr-un culoar subcutan scurt in mijlocul pieptului care se termina printr-o mica gaura prin piele ce permite cicatrizarea rapida in jurul cateterului. De la nivelul toracelui, tubul va iesi pe o distanta de zece centrimetri si va avea atasat un dispozitiv care sa permita pastrarea inchisa a cateterului pe perioada in care nu este utilizat si pentru a se putea conecta la el instrumentele de administrare a terapiei sau de prelevare a sangelui. Cu ajutorul cateterului, va exista, prin urmare, intotdeauna o cale de acces venos, ceea ce este important in caz de urgenta si in acelasi timp nu-l obliga pe copil la a tine nemiscat un brat, avand in vedere durata mare a unor perfuzii. In cele mai multe cazuri, de fapt, pentru a reduce efectele toxice ale medicamentelor fara a scadea si efectele terapeutice ale lor, se efectueaza un fel de spalare prin perfuzii cu cantitati importante de lichide, care pot dura chiar si mai mult de 24 de ore.

Protocolul de terapie AIEOP LH 2004 prevede distingerea in trei grupuri de tratament in raport cu stadiul bolii:

GRUPUL 1: vor fi tratati in conformitate cu acest regim pacientii in stadiul I A, II A cu boala de dimensiuni modeste.

Protocolul cuprinde 3 cicluri de ABVD succesive. Fiecare ciclu de chimioterapie cuprinde 2 faze, separate de o perioada de 14 zile. De asemenea, intre un ciclu si urmatorul exista un interval de 14 zile. Dupa finalizarea a 3 cicluri ABVD, pacientii care nu au obtinut remisiunea completa a bolii beneficiaza de radioterapie. Pacientii aflati in remisiunea completa nu primesc radioterapie si li se suspenda tratamentul. Radioterapia, focalizata pe zonele afectate in momentul diagnosticului, rezervata pentru pacientii in remisiune partiala, cu sau fara interesare mediastinala, va urma dupa faza de chimioterapie si va fi inceputa dupa 3-4 saptamani, in functie de valorile hemogramei.

GRUPUL 2: vor fi tratati in conformitate cu acest regim toti pacientii care nu sunt inclusi in grupele terapeutice 1 si 3. Copilul va avea nevoie de 4 cicluri hibrid COPP/ABV la fiecare 28 de zile, urmate de radioterapie. Pacientii in remisiune completa la sfarsitul ciclului al patrulea vor beneficia de radiatii dupa un interval de cel putin 3 saptamani, dupa recuperarea hematologica. Pacientii in remisiune partiala la sfarsitul ciclului al patrulea vor fi tratati cu 2 cicluri suplimentare de chimioterapie (IEP: Ifosfamida, Etoposid, Prednison), dupa care va urma tratamentul cu radiatii. Pacientii aflati in stadiul III vor incepe radioterapia la nivelul zonei celei mai afectate la debut sau la nivelul bolii reziduale.

GRUPUL 3: vor fi tratati in conformitate cu acest regim

- toti pacientii cu boala voluminoasa, indiferent de stadiu

- pacientii aflati in stadiile III A, IV A si IV B.

Programul terapeutic prevede 6 cicluri hidride COPP/ABV la fiecare 28 de zile, urmate de radioterapie. Pacientii in remisiune partiala la sfarsitului ciclului 4 vor fi tratati cu 2 cicluri de terapie mai intensa la sfarsitul carora, daca vor fi in remisiune completa, vor urma tratamentul cu radiatii. Daca in schimb, vor fi doar in remisiune partiala, pacientii vor primi cicluri suplimentare de terapie urmate de radioterapie. Pacientii aflati in stadiul III vor primi tratament cu radiatii la nivelul afectarii celei mai extinse la debut sau la nivelul bolii reziduale.

EFECTELE TOXICE (PRECOCE SI TARDIVE) ALE CHIMIOTERAPIEI

Chimioterapicele actioneaza la nivelul celulelor in curs de proliferare, nu sunt selective, deci nu reusesc sa distinga intre o celula care este tumorala si una care nu este. Dar, in timp ce populatia de celule tumorale, o data eliminata in intregime, nu mai creste din nou, celulele normale ale organismului care au fost distruse, sunt inlocuite de noi celule care, in timpul administrarii chimioterapicelor, erau intr-un stadiu care le facea rezistente la actiunea medicamentelor. Efectele toxice cauzate de chimioterapie apar in timpul si/sau in zilele imediat dupa administrare (toxicitate precoce) sau dupa luni sau ani (toxicitate tardiva). Fiecare medicament prezinta efecte toxice specifice, dependente de doza, calea de eliminare si caracteristicile farmacologice.

Tesuturile normale mai sensibile la actiunea antiblasticelor sunt pielea si anexele cutanate (parul), mucoasele (a cavitatii orale, de exemplu), maduva osoasa si organele excretorii (ficat si rinichi).

TOXICITATEA PRECOCE

- Toxicitatea medulara: exista o reducere de celule sangvine cu anemie, trombocitopenie (ceea ce duce la un risc marit de sangerare) si neutropenie (adica scaderea numarului de celule care apara organismul impotriva infectiilor si deci cresterea riscului infectios). Durata si amploarea toxicitatii depind de medicamentul administrat. In timpul acestei faze ar trebui evitate traumatismele, mediile aglomerate si contactul cu persoane care ar putea transmite infectii. In cazul in care apare febra (in timpul unei perioade de neutropenie), copilul ar trebui sa fie dus prompt la un centru specializat, unde va fi tratat cu antibiotice adecvate. In situatia unei anemii sau trombocitopenii excesive, pacientul va fi ajutat, desigur, cu transfuzii. Unele cicluri de tratament prevad si stimularea maduvei osoase cu un factor de crestere (G-CSF) la 48 de ore dupa terminarea chimioterapiei, pentru a reduce durata neutropeniei; eficacitatea lui inca nu este demonstrata.

Nemaipracticandu-se splenectomia pentru stadializarea chirurgicala, riscul unor infectii bacteriene severe cauzate de aceasta a scazut. Insa, pacientii care au fost splenectomizati din cauza bolii sau ca urmare a radioterapiei ar trebui sa urmeze un tratament profilactic cu antibiotice. La acesti pacienti, riscul unor infectii bacteriene severe poate fi redus cu ajutorul vaccinarii impotriva pneumococcului, a meningococcului si a Haemophilus Influenzae.

In 35% dintre pacientii cu boala Hodgkin sunt gasite varicela si herpes zoster. Frecventa detectarii lor este direct proportionala cu intensitatea tratamentului. Administrarea prompta a terapiei antivirale a redus severitatea si morbiditatea cauzate de aceste infectii.

- Alopecia: este una dintre cele mai evidente efecte secundare ale medicatiei chimioterapice. Desi este o problema temporara, alopecia dureaza cateva luni sau pe tot parcursul tratamentului. Odata terminata administrarea medicamentelor, parul creste la loc la fel ca inainte. Caderea parului poate totusi sa fie un eveniment psihilogic dificil de depasit pentru copii si in special de adolescenti, deoarece este un semn clar de boala. In plus, caderea parului este inegala, iar dimineata copilul gaseste smocuri de par pe perna; desi nu este un lucru prea placut, este mai bine sa i se taie complet parul inainte de a incepe sa cada, atat pentru un aspect igienic, cat si din punct de vedere estetic, tinand cont de impactul psihologic realizat de un cap cu petice de par.

Copiii sub 7-8 ani de obicei sufera mai putin decat parintii lor care se simt uneori chiar jenati de a aparea in public cu un copil chel (o atitudine clar gresita), in timp ce restul oamenilor si chiar si copiii pot sa nu dea mare importanta acestui aspect. Copiii pot chiar sa le taie parul papusilor lor sau sa aleaga jucarii fara par.

Alopecia poate fi mai demoralizatoare pentre fetite, mai ales daca au un par lung; isi pot acoperi capul cu o esarfa sau cu o palarie. Solutia de a purta o peruca implica anumite aspecte negative si va fi analizata temeinic. Daca parintii accepta alopecia copilului, o va accepta si acesta; este important ca micul pacient sa fie asigurat ca este vorba de un fenomen temporar, corelat cu terapia, si ca trebuie sa incerce sa nu o vada ca pe o depreciere, chiar daca uneori atitudinea oamenilor de curiozitate sau de compasiune nu ajuta in acest sens, motiv pentru care nu trebuie luata in considerare. Este important, cu toate acestea, ca pacientii sa fie avertizati ca isi vor pierde parul, astfel incat sa aiba timp sa se obisnuiasca cu ideea. Decizia de a purta o palarie, o esarfa sau o peruca trebuie sa ii apartina: daca prefera sa se afiseze chel este o hotarare care trebuie respectata; de obicei baietii sunt mai putin inhibati ca adultii.

- Varsaturile: apar in timpul administrarii medicamentelor si persista uneori timp de 24-48 de ore dupa. In prezent, se poate controla destul de bine acest efect secundar prin administrarea unuia sau mai multor medicamente antiemetice (ondansetron, corticosteroizi, H1-antagonisti) cu 30 de minunte inainte si pana la sfarsitul chimioterapicelor. Trebuie tinut cont de faptul ca nu toata lumea reactioneaza la fel la tratament, iar unii copii pot prezenta mai putina greata decat adultii. Raspunsul este individual, asa ca nu ar trebui sa fiti impresionati prea mult de alte cazuri: reactia copilului dumneavoastra poate fi mai usoara decat a altora si, oricum, medicii vor discuta cu dumneavoastra in momentul cel mai oportun pentru a contracara aceste efecte colaterale.

- Mucozita: exfolierea mucoaselor, in special a cavitatii bucale, este frecventa, iar gravitatea ei variaza in functie de medicamente. Ar trebui sa se asigure suport nutritional adecvat si antialgice, in cazul in care este necesar. Ulceratiile de la nivelul gurii si a gingiilor, precum si ciupercile, pot fi evitate prin clatirea in mod regulat cu solutii dezinfectante care va vor fi prescrise. Este important sa va convingeti copilul sa-si curete gura cu aceste solutii pentru a incerca limitatea dezvoltarii stomatitei (mucozita orala) care afecteaza abilitatea copilului de a ingera alimente.

- Pierderea in greutate, astenia: scaderea poftei de mancare este normala, dar in cazul in care copilul vomita foarte mult sau nu se poate alimenta pentru un timp indelungat, atat de mult incat sa slabeasca excesiv, se poate interveni cu alimentatie intravenoasa pentru o anumita perioada. Nu trebuie sa fie fortat si este necesar sa fie acceptata lipsa poftei de mancare.

Acelasi lucru este valabil si pentru astenie. Este normal ca acesti copii tratati cu medicamente chimioterapice sa se simta slabiti si sa aiba nevoie de somn mai mult timp. In cazul in care copilul dumneavoastra este obosit, ar trebui sa-l lasati sa se odihneasca, fara a-l obliga sa faca ceva ce nu ii place.

Principalele efecte toxice specifice ale chimioterapiei utilizate in tratamentul limfomului Hodgkin sunt:

- Ciclofosfamida (endoxan), Ifosfamida: cistita hemoragica; atunci cand se folosesc medicamente nefrotoxice pentru mucoasa vezicala, este oportun sa se administreze copilului lichide din abundenta; prevenirea cistitei se realizeaza cu ajutorul unui uroprotector, MESNA

- Vincristina: Sistemul nervos: neuropatie periferica, diminuarea reflexelor tendinoase, parestezii (sensibilitate anormala a membrelor, furnicaturi), dureri musculare (mai ales la nivelul fasciilor) si articulare, rar convulsii. Tractul gastrointestinal: constipatie (de la moderata la severa), dureri abdominale, rar voma

- Adriamicina: deteriorarea sistemului cardiovascular; cardiomiopatia se manifesta initial cu modificari electrocardiografice, apoi se poate ajunge pana la insuficienta cardiaca acuta; daca apar semne sugestive de anomalii cardiace, ar trebui se se ia in considerare intreruperea tratamentului cu adriamicina; aceasta este un radiosensibilizator.

Toxicitatea la adriamicina poate fi amplificata in prezenta afectarii functiei hepatice si/sau renale, deoarece medicamentul este excretat de aceste organe.

- Bleomicina: toxicitate pulmonara

- Etoposid (VP16): reactii acute de hipersensibilizare caracterizate prin hipotensiune arteriala, bronhospasm, insuficienta respiratorie, soc; daca reactia alergica aparuta nu a fost asa de puternica pentru a contraindica in mod absolut medicamentului, atunci dozele ulterioare de VP16 trebuie sa fie precedate de administrarea de corticosteroizi si/sau antihistaminice (premedicatie).

RADIOTERAPIA

Este o medoda prin care se distrug celulele canceroase prin administrarea de radiatii din exterior. Tumorile pediatrice sunt foarte radiosensibile.

Radioterapia este parte integranta a tratamentului pentru limfom Hodgkin la varsta pediatrica. De-a lungul ultimilor ani, in functie de rezultatele studiilor clinice nationale si internationale, utilizarea acesteia a fost redefinita pentru a limita amploarea posibilelor sechele tardive, fara insa a compromite controlul local al bolii. In protocoalele mai vechi ale tratamentului pentru limfom Hodgkin, se recurgea la doze mari de radioterapie, aplicate la nivelul tuturor ganglionilor limfatici. Copiii tratati in acest fel au avut probleme cu cresterea masei musculare si osoase si au avut un risc ridicat de a dezvolta un al doilea cancer la varsta adulta. In prezent, se combina chimioterapia cu doze mici de radioterapie directionata pe ganglionii afectati de tumora.

Tratamentul radioterapic necesita o precizie extrema de fiecare data cand este efectuata. De fapt, inainte de a incepe tratamentul efectiv, se realizeaza asa-numita centrare care consta in identificarea masei tinta si a organelor critice ce urmeaza sa fie iradiate prin intermediul unei scanari CT. Este, prin urmare, de o importanta cruciala ca pozitia adoptata in momentul centrarii sa fie reprodusa fidel si fara nicio deviere la fiecare sedinta, lucru posibil datorita sistemelor de imobilizare (dintr-un material plastic, modelat individual), adaptabil la diferite segmente ale corpului, astfel incat sa se asigure o pozitionare corenta a pacientului. Utilizarea acestor mijloace de imobilizare devine deosebit de importanta pentru pacientii mici, pentru a preveni deplasarile in timpul tratamentului si pentru a evita iradierea organelor sanatoase aflate in apropierea tumorii.

Inca din timpul etapei de pregatire in care este modelat sistemul de imobilizare si este realizata centrarea, aproximativ 50% dintre pacienti necesita anestezie. Acest lucru este de obicei valabil pentru copiii sub 3 ani, fiind mai putin frecvent la cei cu varsta de peste 5 ani. Surprinzator, toleranta la anestezii repetate este excelenta.

Toxicitatea acuta la terapia cu radiatii

Efectele pe termen scurt generate de radioterapie nu sunt in general severe, fiind limitate si reversibile. Ele depinde de doza totala administrata si de volumul iradiat (acest lucru este rar intalnit la copii). Pe pielea iradiata poate aparea eritemul, hiperpigmentarea sau ambele. In cazul iradierii partii superioare a gatului, poate exista o tranzitorie si partiala subtiere a firului de par de la ceafa. Ar putea aparea tulburari usoare gastro-intestinale; daca este necesara administrarea unei doze relativ mari la nivelul amigdalelor (inelului Waldeyer) sunt posibile modificari ale gustului, precum si uscaciunea gurii. Rar apare asa-numitul sindrom al lui Lhermitte, adica o senzatie de unda electrica radianta in jos pe coloana vertebrala, pana la extremitati, urmata de o flexie a gatului, nefiind un semn prodomal de disfunctie neurologica ulterioara.

Terapia actuala utilizeaza chimioterapia sau o combinatie de chimioterapie si radioterapie. Sunt in curs mai multe studii pentru evaluarea beneficilor si riscurilor administrarii radioterapiei la pacientii care raspund rapid la chimioterapice. Pentru stadiile avansate, radioterapia este de obicei inclusa in tratament; pentru stadiile initiale, diferite regimuri terapeutice exclud radioterapia la cei care raspund bine la medicamente. Lucrul cel mai important este de a realiza o terapie suficienta pentru vindecarea bolii in timpul primului tratament, avand in vedere ca, in caz de recidiva a bolii, cantitatea de medicamente necesare este mai mare.

EFECTELE TARDIVE

TULBURARILE APARATULUI MUSCULOSCHELETAL SI ALE CRESTERII

Este vorba de o consecinta clasica a radioterapiei in doze mari si pe campuri extinse, iar acest lucru este mai evident la pacientii aflati in perioada de crestere scheletica rapida (sub 6 ani si adolescenti). Duce la scaderea diametrelor toracice, reducerea simetrica a claviculei, atrofia testurilor moi ale gatului, scolioza si subdezvoltarea coloanei vertebrale. Prin utilizarea de corticosteroizi se dezvolta necroza avasculara a capului femural; la acest efect poate contribui si folosirea radioterapiei cu doze mari. Chimioterapia asociata dozelor mici de radioterapie nu pare a fi legata de un retard de crestere semnificativ clinic.

COMPLICATIILE PULMONARE

Printre complicatiile pulmonare acute si cronice sunt incluse pneumonia cauzata de radiatii, fibroza pulmonara, pneumotoraxul spontan, desi ele reprezinta sechele mai putin frecvente, mai intalnite dupa terapia practicata in urma cu cativa ani. Cu toate acestea, exista o incidenta semnificativa a disfunctiei pulmonare asimptomatice dupa radioterapia combinata cu cicluri de ABVD, imbunatatita in decursul timpului. Toxicitatea pulmonara corelata cu ABVD poate deriva din fibroza indusa de bleomicina (medicament ce poate cauza de asemenea si o afectiune veno-ocluziva la nivel pulmonar).

COMPLICATIILE CARDIOVASCULARE

Atat radio-, cat si chimioterapia folosite in tratamentul limfomului Hodgkin pot avea efecte toxice asupra inimii si a vaselor de sange, desi complicatiile simptomatice la distanta nu sunt frecvente. Este vorba de cardiomiopatia cu insuficienta cardiaca congestiva, pericardita acuta si constrictiva cronica, boli ale arterei coronariene (este posibil si un eventual accident vascular cerebral), alterari ale sistemului de conducere, disfunctii valvulare si boli vasculare periferice. Reducerea dozelor de antracicline folosite in tratament si a radiatiilor a dus la scaderea toxicitatii acute. Spectrul posibilelor tulburari cardiace merge de la modificari radiografice asimptomatice la conditii de mare risc. Boala cardiaca evidenta clinica este rar intalnita la pacientii tratati pentru boala Hodgkin, in timpul copilariei sau adolescentei, cu tehnicile moderne de radioterapie. Cu toate acestea, observarea modificarilor morfologice pe ECG-uri de control la acesti pacienti subliniaza importanta de a nu subestima aceasta posibila complicatie.

Disfunctia cardiaca este cel mai frecvent observata dupa chimioterapia care foloseste antracicline, in special doxorubicina. Tulburarile cardiace cauzate de antracicline pot fi impartite in precoce sau tardive, in functie de momentul aparitiei lor. Este definita ca toxicitate cardiaca precoce aceea dezvoltata in timpul chimioterapiei sau in anul urmator al opririi tratamentului, aparand ca o tahicardie sau mici modificari pe ECG; aritmiile nu sunt comune. Aceste modificari nu sunt corelate cu dezvoltarea cardiomiopatiei cronice. Insuficienta cardiaca congestiva, cu implicare pericardiaca si daune miocardice difuze, poate aparea ca un eveniment acut sau cronic, asociata fiind cu o insuficienta progresiva de organ. Copiii mici par a fi mai sensibili la daunele cauzate de antracicline, din cauza efectului toxic al acestora asupra cresterii celulelor cardiace.

TULBURARILE FUNCTIEI HORMONALE

Se observa in special la nivelul glandei tiroide si al gonadelor.

Sensibilitatea tiroidei unui preadolescent pare a fi mai mare decat cea a unui adult. Este frecvent tabloul de hipotiroidism compensat (de exemplu, creste nivelul hormonului TSH care stimuleaza glanda tiroida sa lucreze mai mult si sa produca mai multi hormoni, motiv pentru care se numeste compensat); la pacientii tratati pentru limfom Hodgkin s-au observat noduli tiroidieni, hipertiroidism si cancer tiroidian. Functiile tiroidei ar trebui verificate in mod regulat la pacientii la care radioterapia a fost efectuata la nivelul gatului si la copiii cu un nivel ridicat de TSH ar trebui administrata o terapie de substitutie tiroidiana pentru a reduce stimularea consecutiva unor nivele ridicate de TSH.

Gonadele sunt afectate de chimioterapie sau radioterapie. In acest sens, la pacientii la care este prevazut tratamentul cu radiatii la nivelul ganglionilor limfatici iliaci si inghinali, responsabili de sterilitatea permanenta, este indicata o interventie de transpozitie a ovarelor in interiorul uterului, in afara campului de radiatii. In cazul in care este implicata doar una dintre regiunile iliace, interventia se poate limita la ovarul de aceeasi parte, deoarece tratamentul va fi restrans doar la nivelul zonei afectate. In asteptarea unui tratament iradiant abdominal, pe langa translatarea ovarului, va fi luata in considerare prelevarea tesutului ovarian, urmata de crioconservare, asta pentru a evita terapia de susbtitutie hormala si eventual pentru a mentine capacitatea de reproducere a pacientului. Inghetarea ovocitelor si a tesutului ovarian sunt doua alternative posibile pentru a conserva functia de reproducere a pacientilor supusi ciclurilor de chimio-/radioterapie.

Riscul de menopauza prematura este legata de tipul specific de tratament si de varsta la momentul terapiei.

Efectul chimioterapiei este mult mai toxic pentru sexul masculin, determinand oligoazospermie, cu sanse modeste de recuperare, in circa 85% dintre cazurile tratate in conformitate cu schema MOPP, comparativ cu aproximativ 30% pentru schema ABVD.

Inainte de tratament este necesara informarea pacientilor de sex masculin aflati la pubertate sau mai mari de riscul deteriorarii producerii spermei, cu posibilitatea de infertilitate permanenta. Prin urmare, se poate recolta, inainte de tratamentul cu chimioterapice, o cantitate de lichid seminal, care poate fi pastrata la o banca de sperma.

In schimb, la pacientii de sex feminin, care au primit chimioterapie in perioada de dupa menarha, nu ar trebui sa existe tulburari care sa provoace infertilitate, asta daca s-a folosit tratamentul de prima linie. In cazul radioterapiei pelvine, va trebui discutata posibilitatea unei interventii de transpunere ovariana.

CANCERUL SECUNDAR

Cea mai grava complicatie pe termen lung este dezvoltarea unei tumori secundare. Cei mai importanti factori de risc, in special pentru pacientii tratati in timpul copilariei, sunt influentele genetice si tipul de tratament folosit. In plus, pacientii cu boala Hodgkin pot avea un defect in imunitatea celulara, factor predispozant pentru dezvoltarea unui nou cancer. Al doilea tip de neoplasm observat la acesti pacienti este leucemia acuta mieloida. Utilizarea schemei ABVD in loc de MOPP si derivatii sai a redus foarte mult riscul de leucemie. Frecventa maxima pentru dezvoltarea leucemiei se afla intre 5 si 10 ani de la tratament.

La pacientii tratati pentru limfom Hodgkin se observa de asemenea o mare varietate de tumori solide secundare; riscul scade cu trecerea timpului. Cele