Tratat genetica: capitolul 1

Tratat genetica: capitolul 1

CAPITOLUL 1GENETICA UMAN I IMPORTANA EI N MEDICINA MODERN

CAPITOLUL 1GENETICA UMAN I IMPORTANA EI N MEDICINA MODERN

A. CONINUTUL GENETICII UMANE.

1. GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

1.1. EREDITATEAEreditatea este proprietatea unui individ de a transmite la urmai caracterele sale personale precum i cele ale speciei creia i aparine. Acest proces realizeaz similitudinea biologic dintre prini i descendeni.

Prinii nu transmit ns la copii caractere ci informaiile (coninute n genele din gamei) necesare pentru realizarea caracterelor. n acest context, ereditatea este un proces informaional care presupune stocarea, expresia i transmiterea informaiei ereditare, pentru realizarea caracterelor ale unui individ. Ereditatea este deci o funcie, esenial pentru via.

a). Acidul deoxiribonucleic (ADN) este substratul molecular al ereditii. Aceast macromolecul, alctuit din dou catene polinucleotidice dispuse spaial sub forma unei duble spirale helicoidale ("elicea vieii"), ndeplinete trei roluri majore (figura 1.1):

ADN deine informaia genetic codificat pentru realizarea caracterelor specifice unui organism. Unitatea fundamental de informaie ereditar este gena - un segment de ADN care determin un anumit caracter. Modificarea structurii unei gene normale, numit mutaie, produce o variant genic (alel), normal sau anormal.

ADN exprim informaia ereditar, prin sinteza unor proteine specifice, care vor forma caracterele morfologice i funcionale ale organismului ("o gen o protein un caracter") (figura 1.1.a).

ADN conserv informaia ereditar n succesiunea generaiilor de celule i organisme. Procesul se realizeaz prin biosinteza a dou molecule noi i identice de ADN prin replicare semiconservativ, urmat de distribuia lor egal i total, prin diviziune celular (figura 1.1.b). Replicarea i diviziunea se efectueaz cu mare precizie, asigurnd fidelitatea de transmitere a informaiei; ele pot suferi totui erori, care genereaz mutaii.

b). Aparatul genetic al celulei cuprinde structurile celulare ce conin ADN, nucleul i mitocondriile. Elementul principal al aparatului genetic este nucleul, centrul de comand i control al majoritii activitilor celulare.

n nucleul interfazic, fiecare molecul de ADN se asociaz specific cu anumite proteine (histone) i formeaz, prin spiralizri i plieri succesive, o fibr de cromatin. La nceputul diviziunii fibra de cromatin se condenseaz i formeaz un cromosom.Cromosomii reprezint substratul morfologic al ereditii; ei sunt organite permanente ale nucleului dar vizibile numai n diviziune. Numrul i forma cromosomilor sunt elemente caracteristice fiecrei specii. La om, n celulele somatice sunt 46 de cromosomi (2n = numr diploid); n celulele sexuale mature (gamei) numrul de cromosomi este redus, prin meioz, la 23 de cromosomi (n = numr haploid). Termenul de genom uman este folosit, n prezent, pentru a descrie totalitatea informaiei genetice din celulele umane. El este alctuit dintr-un genom nuclear i un genom mitocondrial. Pentru a face distincia dintre genomul celulelor somatice i al gameilor se mai folosesc termenii de genom diploid i genom haploid.Mitocondriile conin o mic parte din ADN celular (0.5%).

1.2. VARIABILITATEAVariabilitatea reprezint fenomenele care produc diferenele genetice dintre indivizii unei populaii, precum i ntre populaii diferite.

Sursele principale de variabilitate sunt mutaiile, recombinrile genetice (care au loc n meioz, n timpul formrii gameilor) i migraiile unor indivizi dintr-o populaie n alt populaie (dup ncruciarea lor se produc modificri n structura genetic a descendenilor). Datorit proceselor de variabilitate fiecare individ are o structur genetica unic i caracteristic.. 2. GENETICA UMAN - DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I MEDICO-SOCIAL.

Genetica uman studiaz ereditatea i variabilitatea fiinelor umane. Ea este o tiin fundamental i aplicativ, care are un rol major n teoria i practica medical.

a). Genetica uman este o disciplin fundamental deoarece studiaz structurile, mecanismele i legile de baz ale stocrii, transmiterii i expresiei informaiei ereditare pentru formarea, dezvoltarea i funcionarea organismului uman. Genetica uman are un rol important pentru baza conceptual a medicinii deoarece ofer o nou perspectiv medicinii moderne, dominat de biologia molecular a celulei, genetic i imunologie.

b). Genetica uman este i o disciplin clinic deoarece studiaz relaia dintre ereditate i boal sau, mai exact, rolul mutaiilor n producerea bolilor sau predispoziiei la boal. Se cunosc peste 10.000 de boli determinate sau condiionate genetic, care afecteaz 5-8% din nou-nscui; ele au o mare diversitate i se regsesc n aproape toate specialitile medicale. Genetica medical - ca parte a geneticii umane - este ns o specialitate clinic distinct care se ocup de diagnosticul i ngrijirea pacienilor cu boli genetice precum i de familiile lor, prin sfat genetic, diagnostic prenatal, screening neonatal sau diagnostic presimptomatic. Genetica este domeniul de activitate al unor specialiti dar fiecare medic practician trebuie s foloseasc o abordare (gndire) genetic n relaia sa cu pacientul i familia acestuia.

c). Genetica uman / medical este i o disciplin medico-social deoarece bolile genetice au devenit, n ultimii 20 de ani, "probleme majore de sntate public"[1] Ele sunt numeroase, n ansamblul lor frecvente (peste 5% nou nscui) i au deseori consecine grave pentru individul afectat i familia sa. Datorit caracterului lor cronic i invalidant, bolile genetice influeneaz negativ morbiditatea i mortalitatea infantil i necesit cheltuieli medicale importante; de aceea, bolile genetice sunt o povar important pentru societate; n aceste condiii eforturile specialitilor i organizatorilor de sntate public trebuie s se finalizeze printr-un sistem naional de prevenire i depistare precoce a bolilor genetice.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL.

1. INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC.

1.1. INDIVIDUALITATEA GENETIC.

Fiecare fiin uman se formeaz dintr-o celul iniial, zigotul, rezultat prin fecundarea gameilor haploizi: nucleul spermatozoidului se unete cu cel al ovulului i formeaz nucleul zigotului, prima celul a unei noi fiine. La zigot se reface astfel numrul diploid de 46 de cromosomi, caracteristic speciei umane, i se stabilete sexul genetic: XX sau XY. De fapt, se formeaz 23 perchi de cromosomi omologi, identici ca mrime, form i coninut genetic dar diferii ca origine, unul matern i altul patern. Rezult c fiecare caracter este determinat de o pereche de gene, ce ocup aceiai poziie (locus) n cromosomii omologi; ele se numesc gene alele.Zigotul reunete n nucleu genele parentale din gamei ntr-o combinaie nou, unic i constant denumit individualitate genetic sau genotip. Citoplasma zigotului este exclusiv de origine matern. Deci, mitocondriile din zigot, care conin ADN, i ulterior mitocondriile tuturor celulelor somatice provin de la mam.

Cromosomii zigotului conin n genele lor informaia ereditar necesar pentru formarea caracterelor noului organism, precum i pentru programul genetic al dezvoltrii sale viitoare: fiecare individ parcurge n cursul existenei sale biologice mai multe etape succesive, obligatorii, diferite calitativ i precis definite n timp, ce constituie dezvoltare ontogenetic.

1.2. INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC. Genetica modern a demonstrat c fiecare om este unic att prin structura sa genetic ct i prin mediul n care s-a dezvoltat n timp. Mediul cuprinde totalitatea factorilor ecologici (naturali) i mai ales psihologici i socio-culturali, care acioneaz asupra omului, ntr-o anumit perioad a dezvoltrii sale ontogenetice. El determin unele caractere ale organismului i influeneaz realizarea caracterelor condiionate primar de ereditate.

Cele dou "fore" care particip la formarea caracterelor noastre se condiioneaz reciproc. Ereditatea determin un potenial pentru formarea unor caractere, care se finalizeaz variat, n funcie de condiiile specifice de mediu socio-economic i cultural n care se dezvolt o anumit persoan. Rezult deci c unicitatea omului este bio-psiho-social.. Ansamblul unic de caractere specifice, produse prin interaciunea permanent, dar n proporii diferite, dintre ereditate (genotip) i mediu se numete individualitate biologic sau fenotip.

1.3. IMPORTANA CONCEPTULUI DE INDIVIDUALITATE GENETIC I BIOLOGIC.

Analiza rolului ereditii i mediului n determinismul caracterelor umane ne-a permis s precizm dou idei foarte importante: unicitatea bio-psiho-social a fiecrei fiine i interaciunea permanent, dar n proporii variate, a ereditii i mediului (ntre "nnscut i dobndit") n geneza caracterelor umane, normale i patologice. Aceste idei de baz ale conceptului de individualitate biologic au influene importante n gndirea i practica medical. Dar conceptul n sine are aplicaii i n alte sectoare ale activitaii umane: culturale, politice i sociale.

In medicin, individualitatea biologic a fiecrei persoane explic:

diferenele de rspuns ale fiecrui organism la agresiunile mediului i, deci, vulnerabilitatea diferit a oamenilor la mbolnvire;

determinismul bolilor comune, prin interaciunea dintre structura genetic a unui individ (ce determin o anumit predispoziie la boal) i factorii agresivi din mediu;

manifestrile variabile i gravitatea diferit ale aceleiai boli la pacieni diferii;

rspunsul diferit, particular, la acelai tratament aplicat unor bolnavi diferii, suferind de aceeai boal[2]. "Nu exist tratamente general valabile pentru o boal ci terapii adaptate la bolnavi", n funcie de capacitatea lor de metabolizare a unui medicament.

Aforismul mai vechi "nu exist boli ci numai bolnavi" capt astfel o explicaie corect, eminamente genetic, i determin aciuni precise i individualizate n diagnosticul i tratamentul bolnavilor i, mai ales, n profilaxia bolilor. n acest ultim domeniu, se ajunge la o prevenie personalizat i la o medicin predictiv: n funcie de expresia unor elemente ale structurii genetice individuale, motenit de la prini, se va putea stabili ce riscuri de mbolnvire are o anumit persoan. Toate aceste elemente au influene importante i n planul eticii medicale.

In viaa social, diversitatea genetic i socio-cultural a indivizilor este o premiz valoroas de integrare, armonizare i progres social. Oamenii sunt diferii i aceasta le permite s aib fiecare un rol social util i s se completeze armonios n societate. Diferii nu nseamn ns i inegali. "Egalitatea este un concept moral care a fost inventat tocmai pentru c fiinele umane nu sunt identice" (F.Jacob). Genele nu sunt egale sau inegale ci pur i simplu diferite, determinnd caliti i aptitudini diferite. Diversitatea este cel mai valoros capital al speciei umane.

Mediul socio-cultural i educaional adecvat este deosebit de important n realizarea potenialului genetic individual (vezi Caseta 1.1.). "Spiritul i cultura i permit omului s nu fie total dependent de motenirea sa ereditar, dobndindu-i adevrata libertate de fiin bio-psiho-social" (Wilson). n acest context exagerarea rolului factorilor genetici, de ctre aa numita socio-biologie, considerndu-se c structura genetic cu care s-a nscut un individ va determina (ca un destin implacabil) tot ce va face el n cursul vieii, precum i fundamentarea inegalitilor sociale pe baza aa-zisei inegaliti genetice a oamenilor sunt idei absurde i periculoase.

Caseta 1.1.Individualitatea bio-psiho-social.

Fiecare fiin uman este unic datorit structurii sale genetice i mediului n care a trit. Factorii de mediu socio-economici i psiho-culturali au o pondere important n formarea individualitii noastre bio-psiho-sociale. Ea determin cel puin dou consecine majore n viaa social.Metodele educaionale n familie i coal trebuie reevaluate. Mediul familial n care cresc copiii trebuie s fie n primul rnd cultural. Pentru dezvoltarea lor intelectual prinii trebuie s le ofere copiilor cultur. S-a constatat c n condiii relativ identice de mediu social, diferenele de inteligen (Q.I.) dintre copii se coreleaz semnificativ cu ocupaia prinilor i gradul de cultur al familiei. Devine evident c nivelul cultural sczut al unor prini sau declinarea obligaiilor educaionale pe seama colii, au efecte negative asupra dezvoltrii copilor. In coal, nvmntul ar trebui difereniat n funcie de posibilitile, calitile i aptitudinile elevilor. Uniformizarea metodelor educaionale - genereaz inegaliti individuale.Capacitile i aptitudinile individuale trebuie folosite adecvat, dup formula "omul potrivit la locul potrivit", deoarece fiecare om poate fi valoros ntr-un anumit domeniu. Aceasta presupune selecia, formarea i promovarea valorilor, nelegnd prin "valori" orice caliti deosebite, utile societii. "Curajul de a recepiona valoarea i de a sprijini direct afirmarea ei este o demonstraie de mare i adevrat patriotism" (M. Malia).

DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE.

Caracterele fenotipice normale sau anormale ale organismului sunt produse prin aciunea ereditii (genotipului) i mediului. n funcie de ponderea celor doi factori cauzali se pot deosebi teoretic trei categorii de caractere (figura 1.2): caractere pur ereditare; caractere determinate de interaciunea ereditate - mediu; caractere pur ecologice (neereditare).

2.1. CARACTERE FENOTIPICE PUR EREDITARE.

Caracterele pur ereditare sunt determinate exclusiv de structura genetic, normal sau modificat, a unui individ, deci de ctre genotip. Caracterele pur ereditare sunt de trei feluri: caractere de specie, caractere ereditare normale, caractere anormale / boli genetice.

a). Caracterele de specie sunt strict genetice: fiecare specie are o anumit structur genetic, ordonat ntr-un set fix i caracteristic de cromosomi, cu o anumit morfologie. Aceast configuraie specific realizeaz o "barier" reproductiv ntre specii.

b). Caracterele ereditare normale sunt determinate monogenic i transmise mendelian. Ele sunt reprezentate de diferite sisteme grupale: grupele sanguine (ABO, Rh, MN, etc.), serice (haptoglobine, transferine, .a.), enzimatice (fosfataz acid,etc.) i tisulare (antigenele HLA).

Marea majoritate a acestor sisteme sunt polimorfice, gsindu-se n populaie n mai multe variante (de ex.., grupele A, B, AB i O pentru sistemul ABO); un individ posed ns numai o anumit variant dintr-un sistem. Datorit numrului mare de sisteme polimorfice (>30) si de variante n fiecare sistem, un individ posed o combinaie specific de variante, este un unicat biologic!!!

Acest lucru poate fi demonstrat parial i indirect n felul urmtor: s presupunem c o persoan X prezint variantele cele mai comune n populaie pentru 30 de caractere [O, Rh+, MN, Se, Le, ... pentru grupele sanguine; Gm-1, Hp 2.1, C3 ... pentru proteinele serice; PA-c, AK-11, PGM 1 pentru enzime; HLA: A1 A3, B7 B8... pentru grupele tisulare]. Probabilitatea de a ntlni o alt persoan identic, cu aceeai configuraie de variante, este egal cu produsul frecvenelor populaionale ale fiecrui caracter; rezultatul este edificator 1 : 700.000.000.

Studiul caracterelor ereditare normale are importan teoretic pentru localizarea (cartografierea) genelor pe cromosomi i explicarea unor fenomene genetice (inclusiv a transmiterii mendeliene) dar, mai ales, o valoare practic deosebit n: identificarea persoanelor, expertiza paternitii i filiaiei, transfuzii i transplante, diagnosticul diferenial al gemenilor monozigoi (MZ) i dizigoi (DZ), identificarea persoanelor vulnerabile la diferite mbolnviri,

c). Caracterele ereditare anormale sunt prezente numai la unii indivizi. Ele sunt produse de mutaii i reprezentate de bolile cromosomice, bolile monogenice i bolile mitocondriale.

Bolile cromosomice sunt produse de adiia (trisomie) sau pierderea (monosomie) unui cromosom ntreg sau a unei pri din cromosom; de ex., sindromul Down (trisomia 21) sau sindromul Turner (monosomia X).

Bolile monogenice sunt produse de mutaia unei gene (din genomul nuclear) cu efect major, care determin boala prin anomalii ale unor proteine de structur (hemoglobin, colagen, factori de coagulare, etc.) sau enzime (erori nnscute de metabolism etc.). Aceste mutaii se trasnmit n succesiunea generaiilor dup tipul mendelian[3]: autosomal dominant (de ex., hipercolesterolemie familial), autosomal recesiv (de ex. fibroza chistic) sau legat de X (de ex. hemofilia). Cu toate c sunt "pur" genetice, manifestarea unora din aceste boli poate fi influenat pozitiv prin intervenie medical, deci de anumite condiii de mediu.

De exemplu: Fenilcetonuria (PCU) este o boal ereditar (OMIM # 261600) care evoluiaz spre retard mintal sever; ea poate fi prevenit prin depistarea la natere a bolnavilor i folosirea unui regim dietetic fr fenilalanin; ambele aciuni medicale influeneaz manifestarea acestei boli genetice i purttorii mutaiei pot fi normali, n anumite condiii de mediu. Bolile mitocondriale sunt un tip particular de boli monogenice produse de mutaii n genomul mitocondrial, care afecteaz producerea de energie n muchi i nervi; ele au un rol important n mbtrnirea celular. Bolile mitocondriale se motenesc ntr-un mod particular: de la mam la toi copii, dar bieii afectai nu transmit boala.

2.2. CARACTERE DETERMINATE DE INTERACIUNEA EREDITATE - MEDIU Numeroase caractere fenotipice, normale sau anormale, sunt produse de interaciunea, n proporii diferite, dintre ereditate i mediu (figura 1.2). De aceea aceste caractere sunt numite caractere multifactoriale.

a). Caracterele multifactoriale normale sunt determinate de interaciunea variabil dintre ereditate i mediu; ex.: talia, greutatea, tensiunea arterial, inteligena, etc. n realizarea acestor caractere multifactoriale ereditatea determin o parte din caracter, mai mare sau mai mic (denumit heritabilitate), precum i limita superioar sau potenialul genetic pn la care poate fi dezvoltat acel caracter, n cele mai favorabile condiii de mediu (figura 1.3). Mediul produce o alt parte din caracter i determin sau nu atingerea limitei superioare sau realizarea potenialului genetic individual.

De exemplu: talia - este condiionat genetic n proporie de 67% . Fiecare individ are o "limit superioar" determinat genetic, pn la care poate crete i pe care nu o poate depi. Ea este o caracteristic familial, fiind determinat de talia prinilor i condiiile n care crete copilul. Atingerea acstei limite depinde de mediul de via al individului. Aa se explic faptul ca gemenii monozigoi (care au o ereditate identic), crescui n medii diferite vor avea nlimi diferite, iar populaii genetic diferite ce triesc n acelai mediu vor avea talii diferite.

Ereditatea nu determin deci un caracter unic ci un ir de capaciti fenotipice numit "norm de reactie" a individului la mediu sau potenial genetic. De aceea, Aristotel avea dreptate spunnd c " natura omului nu este cea cu care s-a nscut ci aceea pe care el o poate dezvolta". Potenialul nostru genetic ne permite s ne adaptm la cele mai variate condiii de mediu, dar, firete, nu putem depi anumite limite. n condiii obinuite nici nu exist un asemenea risc; exist ns pericolul de a folosi incomplet, subliminal, potenialul genetic al organismului.

b). Caractere multifactoriale anormale sunt reprezentate de anomaliile congenitale izolate (de ex., malformaiile congenitale de cord, spina bifida, despicturile labio-maxilo-palatine etc) i de numeroase boli comune ale adultului (hipertensiunea arterial esenial, boala coronarian, diabetul zaharat, ulcerul gastric / duodenal, unele cancere, etc.)

In producerea acestor boli factorii ereditari (reprezentai de obicei prin mai multe gene) i factorii de mediu interacioneaz permanent i complex. Deaceea, aceste afeciuni au un determinism etiologic (cauzal) complex i se numesc boli multifactoriale ( 5% din populaie). Ele pot avea o distribuie familial dar nu se transmit mendelian (!). De cele mai multe ori, factorii genetici realizeaz o predispoziie genetic, o vulnerabilitate individual la mbolnvire. Bineneles, nu toi indivizii predispui se mbolnvesc deoarece este necesar i intervenia factorilor de mediu care transform predispoziia n boal (figura 1.4). Boala apare deci prin interaciunea obligatorie dintre ereditate i mediu (PG+M=B).

Astfel, persoanele cu grupa sanguin O i nesecretori (deoarece nu elimin antigenele de grup sanguin prin secreii) fac mai frecvent ulcer duodenal, dar sunt mai rezisteni la infeciile virale. Indivizii "negusttori" (care nu simt gustul amar al unor substane) se mbolnvesc mai des de gu nodular dect cei "gusttori", dac consum substane naturale antitiroidiene (care au gust amar). Indivizii cu Hp2-2 au un risc crescut de boal coronarian. Riscul relativ al persoanelor care posed antigenul HLA B27 de a face boli reumatismale cronice este de 120 ori mai mare dect cei care nu au acest antigen.

Identificarea factorilor care determin predispoziia genetic la mbolnvire, precum i a persoanelor genetic predispuse, reprezint modaliti importante pentru profilaxia bolilor comune ale adultului, prin descoperirea i evitarea factorilor de mediu care transform predispoziia n boal. Deoarece genele ce determin boala sau predispoziia la boal se transmit n familie, se poate spune c "nu exist boli ci familii de bolnavi". Acest fapt este deosebit de important n practica medical ntruct extinde obligatoriu atribuiile medicului de la bolnav la familia lui.

c) Bolile prin mutaii somatice sunt produse prin efectul cumulativ al unor mutaii somatice succesive, n gene diferite, unele determinate de factori de mediu, altele prin erori de replicare a ADN. Ex. marea majoritate a cancerelor, multe boli autoimune i procesul de mbtrnire. Aceste boli se produc dup concepie, sunt limitate la celulele somatice i deci NU se transmit la descendeni; ntr-un procent mic de cazuri o mutaie iniial (important dar nu suficient pentru producerea bolii) se poate moteni de la unul din prini, producnd o predispoziie genetic la boal (ex., mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn familial).

2.3. CARACTERE FENOTIPICE DETERMINATE DE MEDIU. a). Caractere "ecologice". Mediul extern este reprezentat de diferii ageni fizici, chimici sau biologici care pot produce deseori mbolnviri: arsuri, traumatisme, boli de iradiere, intoxicaii, infecii. Aceste boli sunt aparent negenetice.

Dar, foarte probabil exceptnd accidentele, efectele agresiunilor exogene asupra organismului sunt influenate de structura genetic, specific fiecrei persoane. Genotipul individual determin o eficien diferit a mecanismelor de aprare imun sau de metabolizare a unor substane, deci un mod specific de rspuns la agresiuni, influennd apariia, manifestarea i gravitatea mbolnvirilor. Datorit acestei influene genetice se consider c aproape nu exist caractere "pur" ecologice.

Astfel, n infecii s-a constatat, din cele mai vechi timpuri, c n diferite epidemii nu se mbolnvesc toi cei care vin n contact cu microorganismele patogene i c gravitatea bolii variaz de la un individ la altul. Astzi se tie c vulnerabilitatea sau rezistena la infecii este determinat de constituia genetic a fiecrei persoane i, n special, de structura proprie de antigene HLA, "sistemul de supraveghere, alarm i aprare imunologic a organismului" (vezi cap.8). Unele combinaii (de ex.: A1 - B8 - DR3) produc un rspuns umoral puternic i cei care le posed sunt mai bine protejai de aciunea microorganismelor patogene, dar pot face boli autoimune; alte combinaii (de ex.: A3 - B7 - DR2) dau un rspuns mult mai slab. Ce genial previziune a avut Claude Bernard afirmnd, la sfritul secolului 19: "microbul nu-i nimic, terenul este totul". b). Ecogenetic i farmacogenetic. Studiul variaiilor individuale determinate genetic la aciunea factorilor externi se realizeaz astzi de o ramur a geneticii umane numit ecogenetic. De ex. alergenii induc astm la perosanele susceptibile (atopie); laptele sau alcoolul nu sunt tolerate de persoanele cu deficiene n lactaz i, respectiv, alcooldehidrogenaz..

Ecogenetica include i farmacogenetica care studiaz diferenele genetice individuale n rspunsul organismelor la aciunea medicamentelor. Aceast problem va fi discutat pe larg n capitolul 8, aici vom aminti un singur exemplu: deficiena n glucoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) a globulului rou (boal recesiv legat de X)(OMIM # 305900). Persoanele cu aceast deficien nu prezint obinuit nici o manifestare clinic; dup expunerea la anumite medicamente (antimalarice, furazolidon etc), substane chimice (naftalen), consumul alimentar de bob (Vicia Fava) sau infecii; ele dezvolt o anemia hemolitic acut.

Numeroase observaii au demonstrat c "nu exist tratamente general valabile pentru o boal ci terapii adaptate la bolnavi", n funcie de capacitatea lor de metabolizare a unui medicament.

RELATIA GENOTIP FENOTIP Reamintim c prin genotip se nelege structura genetic unic i caracteristic unui individ, care se stabilete n momentul fecundrii i rmne stabil n cursul dezvoltrii. Prin termenul de fenotip se definete totalitatea caracterelor manifeste i specifice ale unui organism determinate de interaciunea genotipului cu mediul n care triete acel organism. Dependent de ereditate i mediu fenotipul este variabil, se poate schimba.

3.1. RELAIA GENOTIP FENOTIP. Relaia genotip fenotip[4] este o relaie cauzal, dar nu este total deoarece unele gene (recesive) nu se manifest fenotipic, iar o parte din caracterele fenotipice sunt produse de mediu. Caracterele fenotipice determinate de genotip sunt caractere pur erditare (ex.: grupele sanguine, serice, enzimatice, tisulare).

Relaia genotip fenotip este ns mult mai complex. Fr a intra n detalii (pe care le vom discuta ulterior) vom meniona succint trei fenomene: heterogenitatea genetic, o gen-mai multe boli i norma de reacie.

Heterogenitatea genetic este fenomenul prin care genotipuri diferite se pot manifesta fenotipic identic. De ex: mutaii n genele pentru factorii VIII i IX ai coagulrii, gene situate n loci diferii pe cromosomul X, se manifest clinic asemntor, prin hemoragii importante la traumatisme minime (datorit perturbrii coagulrii); aceste dou mutaii diferite produc hemofiliile A si B. Conceptul de heterogenitate genetic are o deosebit importan practic pentru realizarea unui diagnostic etiologic (cauzal) precis al unor boli diferite cu manifestare identic; pe aceast baz se va putea face un tratament eficace (adecvat cauzei) i se va realiza o evaluare corect a riscului de recuren, prin sfatul genetic.O gen, mai multe boli. Mutaii diferite n aceiai gen pot produce boli diferite. De ex., mutaii variate n gena -globinei produc drepanocitoz, -talasemie, methemoglobinemie. Un alt exemplu: mutaii diferite n gena RET produc o form familial de cancer medular a tiroidei (izolat sau asociat sindroamelor MEN2A i MEN2B; MEN - de la Multiple Endocrine Neoplasia) precum i megacolonul congenital (boala Hirschprung)

Norma de reacie (potenialul genetic) se caracterizeaz prin faptul c un genotip nu determin ntotdeauna un anumit fenotip; datorit interaciunii cu alte gene i cu mediul, un acelai genotip poate determina fenotipuri diferite sau, mai exact, variaii de manifestare ale aceluiai caracter . De aceea se consider c genotipul determin un potenial fenotipic sau o norm de reacie la mediu. "Genotipul este 'partitura', iar fenotipul este 'simfonia' pe care noi o auzim, marcat de personalitatea efului de orchestr, minunat sau fr strlucire, dup calitile executanilor" (A.Jaquard).

Potenialul genetic realizat diferit n funcie de mediu explic "variaiile n expresia unor gene", de tipul penetran, expresivitate etc. (vezi cap. 5).

3.2. RELAIA MEDIU FENOTIP. Relaia mediu fenotip este o relaie cauzal, dar caracterele fenotipice produse de mediu (numite i "modificaii") sunt neereditare. Ele sunt cel mai adesea caractere anormale sau boli produse de ageni fizici, chimici sau biologici: arsuri, traumatisme, intoxicaii, avitaminoze i mai ales infecii. Dar, aa cum am mai precizat, exceptnd accidentele, efectele agresiunilor mediului asupra organismului sunt influenate de structura sa genetic specific.

Uneori caracterele fenotipice produse de mediu se manifest identic sau foarte asemnator cu caracterele fenotipice produse de genotip. De ex., microcefalia[5] poate fi produs de o infecie fetal sau de o mutaie genic. Diferenierea cauzal n aceste cazuri, cunoscute sub numele de fenocopii, este foarte important n evaluarea riscului de recuren la sarcinile urmtoare: n primul caz (microcefalia produs de factorii de mediu) riscul de recuren este practic nul dac se evita o nou agresiune; n al doilea caz, riscul este mare i depinde de tipul mutaiei.

3.3. RELAIA MEDIU GENOTIP Mediul poate aciona direct asupra genotipului producnd modificri ale materialului genetic sau mutaii. Ele pot afecta structura genei sau a cromosomilor i pot avea consecine variate: unele modificri genereaz fenotipuri mutante anormale, altele determin variantele polimorfice populaionale pe care le prezint un caracter.

3.4. RELAIA GENOTIPFENOTIP