Download - Suport Curs Farmacologie

Transcript
Page 1: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Universitatea Apollonia din Iasi

Facultatea de Medicina Dentara

FARMACOLOGIE

- SUPORT DE CURS –

-

FARMACOLOGIA este ştiinţa care se ocupă cu toate aspectele interacţiunii dintre biosisteme şi

substanţele chimice, proprietăţile fizico-chimice şi utilizările biologice ale substanţelor studiate,

precum şi de unele aspecte privind sursele substanţelor farmacologic active (29).

Farmacologia studiază relaţiile de cauzalitate şi legile după care se desfăşoară

fenomenele din cadrul domeniului de studiu.

Mai concret, după dicţionarul Robert, farmacologia se ocupă cu studiul medicamentelor,

acţiunea lor şi modul de utilizare.

Noţiunea de medicament sau drog defineşte, în sens larg, orice substanţă care poate

influenţa natura vie, iar în sens restrâns, o substanţă utilizată în vederea prevenirii, ameliorării

sau diagnosticării bolii (30). Deci, medicamentul este o moleculă bine definită a cărui parcurs în

organism este bine cunoscut, iar efectele benefice sunt suficient de importante pentru a putea fi

pus în circuitul terapeutic (1).

Farmacocinetica

DEFINIŢIE

CURS 1

Page 2: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Farmacocinetica studiază parcursul medicamentului în organism, dar şi influenţa

organismului asupra medicamentului. Organismul poate acţiona limitând absorbţia, inactivând

substanţa de bază sau grăbind eliminarea renală, digestivă sau pulmonară.

Farmacocinetica studiază fenomene ce intervin în:

- absorbţie (influx)

- distribuţie

- biotransformare

- eliminare (eflux),

mai ales sub aspect cantitativ în relaţie cu acţiunea farmacologică în timp a medicamentului.

Farmacocinetica permite:

- cunoaşterea profilului farmacocinetic

- parametrii mişcării şi transformării medicamentului în organism

- concentraţia plasmatică (tisulară)

- efectul farmacologic (43).

-

Fig. 1: Reprezentarea schematică a absorbţiei, distribuţiei, biotransformării şi eliminării unui

medicament.

Farmacocinetica permite o mai bună alegere a căii de administrare, a momentului

administrării, o dozare optimă pentru a obţine efectul terapeutic cel mai bun (întotdeauna

corelarea se va face în context clinic şi evolutiv al bolii) (1).

Scopul farmacocineticii este de a furniza cunoştinţele necesare adaptării posologiei

pentru a obţine concentraţiile plasmatice ale unui medicament cu un efect optim, adică cea mai

bună eficacitate, cu efecte indezirabile minime (1).

Medicament la situsul de administrare

1. ABSORBŢIE

Medicament în plasmă

INFLUX

2. DISTRIBUŢIE

EFLUX

Medicament şi/sau metaboliţii în urină, fecale, bilă

4. ELIMINARE

Medicament intratisular

3.

BIOTRANSFORMARE

Metaboliţi în ţesuturi

Page 3: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Prezenţa medicamentelor în organism depinde de proprietăţile lor fizico-chimice cât şi de

procesele biochimice şi fiziologice care intervin:

- predominant fizico-chimice: în cazul absorbţiei, distribuţiei şi eliminării,

- predominant biochimice: în cazul metabolizării.

Având cunoştinţe de farmacocinetică se poate lărgi sfera de cunoaştere a

medicamentului prin prospectarea de structuri medicamentoase noi, ţinând seama de relaţia

dintre structură, proprietăţile fizico-chimice şi cele farmacocinetice, farmacodinamice şi

toxicologice (43).

În farmacologia clinică, singurul parametru direct accesibil fiind concentraţia plasmatică a

medicamentului, se studiază variaţia acestei concentraţii (poate urca, coborî sau rămâne

constantă) într-un interval de timp considerat (1).

Diferenţele farmacocinetice între medicamente provin esenţial din facilitatea cu care

acestea traversează membranele biologice şi de viteza lor de biotransformare (1).

Dispoziţia medicamentului sau a metaboliţilor săi activi la nivelul organului receptor

depinde de trei factori:

- viteza şi nivelul de eliberare a substanţelor active din produsul farmaceutic şi

absorbţia consecutivă,

- “efectul primului pasaj” ceea ce determină trecerea în circulaţia sanguină a unei

fracţiuni intacte din medicamentul absorbit la nivel gastro-intestinal şi care a trecut

bariera hepatică,

- un proces complex de legare şi transportare de către proteinele plasmatice, fixare

tisulară, repartizare în lichidele organismului, de metabolizare şi eliminare.

În concluzie, cinetica medicamentelor implică următoarele etape: absorbţia, distribuţia,

metabolizarea (biotransformarea) şi excreţia (eliminarea) (29, 33).

PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI

Farmacocinetica se ocupă de studiul concentraţiei plasmatice a medicamentului, singurul

parametru accesibil.

Pentru a aborda acest termen trebuie să definim:

a.timpul de înjumătăţire (T1/2): timpul necesar pentru ca valoarea concentraţiei

plasmatice să diminue la jumătate; cunoaşterea timpului de înjumătăţire permite evaluarea

numărului de prize pe zi pentru a obţine concentraţia plasmatică dorită.

Page 4: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

În marea majoritate a cazurilor timpul de înjumătăţire este independent de doza de medicament

administrat. Doar în câteva cazuri excepţionale el variază în funcţie de doză: poate creşte sau

diminua în funcţie de saturarea unui mecanism (de eliminare, catabolism sau fixarea pe

proteinele plasmatice) (1).

b. ASC (aria de sub curbă) sau AUC (area under curve) corespunde integralei

concentraţiei plasmatice într-un interval de timp dat.

În practică se utilizează următoarea formulă:

unde,

ASC = ([C] x t)

[C] = concentraţia măsurată

t = intervalul de timp între cele două măsurători.

ASC-ul se exprimă în miligrame sau grame/liltru/oră.

Rolul său principal este de a permite măsurarea biodisponibilităţii unui medicament (1).

c. biodisponibilitateareprezintă procentul de medicament administrat care ajunge în

compartimentul central. În general, este măsurată comparând ASC obţinută după administrarea

aceluiaşi medicament pe cale intravenoasă cu o altă cale, cel mai adesea orală.

d. termenul de compartimentcuprinde:

- primul compartiment care este un volum real (volumul sanguin)

- al doilea compartiment care este un volum fictiv în care medicamentul este distribuit

(ansamblul organismului, exceptând sângele) (1).

e. Volumul aparent de distribuţie (Vd) este un volum fictiv, exprimat în litri/kg, în care

este distribuit medicamentul, presupunând că este omogen (concentraţia tisulară medie este

egală cu cea plasmatică).

Vd = D/C0

în care,

Vd = volumul de distribuţie,

D = doza,

C0 = concentraţia iniţială,

Exemplu: dacă doza este de 100 mg administrată i.v., iar concentraţia sa iniţială în

plasmă este de 10 mg/l, se poate deduce că volumul de distribuţie este de 10 litri (1).

Page 5: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

f. Clearance-ul este fracţia unui volum teoretic totalmente epurat pe unitatea de timp.

Clearance-ul plasmatic este volumul aparent de plasmă epurat în unitatea de timp.

Clearance-ul total sau global este fracţiunea volumului aparent de distribuţie, care este

totalmente epurat în unitatea de timp.

În concluzie, clearance-ul total depinde de constanta de eliminare şi, deci, de timpul de

înjumătăţire şi de volumul de distribuţie (1).

g. Platoul (steady state)

Corespunde unei stări de echilibru atinsă după un număr de administrări. Dacă doza şi

frecvenţa de administrare sunt stabile, atunci şi concentraţia obţinută va fi stabilă (platoul se

atinge după aproximativ cinci timpuri de înjumătăţire) (1).

CĂILE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

Calea de administrare este determinată de:

● proprietăţile medicamentului (hidrosolubilitate, liposolubilitate, ionizare)

● scopul terapeutic urmărit (acţiune imediată, administrare controlată, restricţie pe o

cale de administrare) (29).

Administrarea medicamentelor se realizează în principiu pe două căi principale:

¤ enterală

¤ parenterală.

A. ENTERAL.

1. Oral

Este cea mai comună cale de administrare, dar este şi cea mai variabilă şi implică cel mai

complicat parcurs către locul ţintă. Unele medicamente sunt absorbite la nivelul stomacului, dar

duodenul este frecvent situsul major de intrare în circulaţia sistemică datorită suprafeţei mari de

absorbţie.

Cele mai multe medicamente absorbite în tractusul gastro-intestinal, pătrund în circulaţia

portală şi trec prin ficat înainte de a fi distruibuite în circulaţia generală.

Aici are loc ”efectul primuluipasaj” unde sunt metabolizate majoritatea medicamentelor

şi astfel este diminuată eficacitatea medicaţiei administrată oral.

De exemplu, mai mult de 90% din nitroglicerină este neutralizată în cursul unui singur

pasaj hepatic, ceea ce face ca locul de administrare de elecţie a acestui medicament în urgenţă

să fie sublingual tocmai pentru a evita metabolizarea hepatică.

Page 6: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Ingestia alimentelor concomitent administrării medicamentoase poate influenţa absorbţia;

prezenţa alimentelor în stomac întârzie evacuarea gastrică, astfel încât medicamentele care sunt

degradate de către sucul gastric (ex. penicilina G) devin non-disponibile pentru absorbţie.

Medicamentele enterosolubile sunt protejate de mediul gastric acid, iar administrarea lor sub

această formă medicamentoasă poate preveni iritaţia gastrică.

După modul de condiţionare medicamentele pot căpăta valenţe multiple, care favorizează

absorbţia intestinală (efervescente, capsule , comprimate cu efect retard sau eliberare

controlată).

2. Sublingual.

Plasarea sublinguală a medicamentului permite un contact direct şi prelungit cu mucoasa

şi circulaţia locală capilară, ceea ce permite pătrunderea directă a principiului activ în torentul

sanguin.

Administrarea unui agent pe această cale are avantajul că medicamentul “şuntează”

efectul primului pasaj hepatic.

3. Rectal

Se utilizează pentru administrarea locală sau pentru a “şunta “ calea de metabolizare

hepatică, pentru că 50% din circulaţia rectală nu se varsă în portă, de asemenea se foloseşte

această cale de administrare pentru a evita aciditatea gastrică sau în afecţiunile care se

manifestă cu vărsături.

Este una din principalele căi de administrare a medicamentelor la copii sau la persoanele

inconştiente (29, 33, 43).

B. PARENTERAL

Administrarea parenterală este utilizată pentru medicamentele care sunt slab absorbite în

tractul gastro-intestinal şi pentru agenţii instabili pe această cale de administrare, cum este

insulina.

Administrarea parenterală este utilizată deasemenea în cazul pacientului inconştient,

precum şi în situaţii care necesită instalarea rapidă a efectului medicamentului

Administrarea parenterală oferă cel mai bun control al dozei şi efectului medicamentului

în corp.

1. Intravascular

Injectarea intravenoasă (i.v.) este cea mai comună cale parenterală.

Page 7: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Pentru medicamentele care nu se absorb enteral, frecvent constituie singura alternativă.

Prin administrare intravenoasă medicamentul evită tractul gastro-intestinal şi deci primul pasaj

metabolic hepatic.

Reprezintă o cale de administrare în care se obţine efect rapid, dar şi cu un grad mare de

risc, pentru că substanţa activă introdusă intravenos nu mai poate fi eliminată (prin vomă ca în

cazul medicaţiei din tractul gastro-intestinal). Prezintă un mare grad de risc de contaminare

bacteriană, poate induce hemoliză sau poate cauza reacţii adverse prin eliberarea prea rapidă a

concentraţiilor mari de medicament în plasmă şi ţesuturi; de aceea rata injectării trebuie

controlată cu atenţie.

Aceeaşi prudenţă se cere şi în administrarea medicamentelor intraarterial.

2. Intramuscular (i.m.)

Medicamentele administrate intramuscular pot fi soluţii apoase sau preparate depôt

(suspensie de medicament într-un vehicul non apos - etilenglicol sau ulei de alune) care au

grade de absorbţie diferenţiate (preparatul depôt se absoarbe mai lent furnizând o doză susţinută

de-a lungul unei perioade lungi de timp).

3. Subcutanat (s.c.)

Această cale de administrare, ca şi cea musculară, implică un proces de absorbţie şi este

mai lentă decât cea venoasă.

Administrarea subcutană minimalizează riscurile asociate administrării intravenoase.

Alte exemple de medicamente ce se utilizează prin administrare subcutanată includ

solidele precum şi capsulele din silastic, care conţin contraceptivul levonorgestrel şi care sunt

administrate sub formă de implant cu acţiune pe termen lung şi infuzoarele mecanice

programabile care pot elibera insulină în anumite cazuri de diabet.

C. ALTE CĂI DE ADMINISTRARE

1. Inhalarea

Permite eliberarea medicamentului pe o suprafaţă mare de mucoasă a tractului respirator

şi a epiteliului pulmonar, producând un efect aproape la fel de rapid ca şi injectarea

intravenoasă. Se utilizează ca şi cale de administrare pentru substanţele gazoase sau pentru

cele ce pot fi vaporizate.

Calea este în mod particular eficientă şi convenabilă pentru pacienţii cu afecţiuni

respiratorii deoarece medicamentul este eliberat direct către situsul de acţiune, iar efectele

adverse sistemice sunt minimizate.

2. Intranazal

Page 8: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Desmopresinul este administrat intranazal în tratamentul pacienţilor cu diabet insipid;

calcitonina este un hormon peptidic utilizat în tratamentul osteoporozei şi este disponibilă sub

formă de spray nazal. Cocaina este administrată de dependenţi tot intranazal pentru a obţine un

efect rapid şi comod. Este necesară însă, o stare normală a mucoasei nazale.

3. Intratecal / intraventricular

În anumite afecţiuni este necesar ca medicamentul să fie administrat direct în LCR

(meningite).

4. Topic

Calea de administrare topică se utilizează atunci când vrem să obţinem un efect local al

medicamentului care poate fi aplicat pe tegument sau pe mucoase (conjunctivală,

auriculară,vaginală etc)

5. Transdermal

Această cale de administrare conduce la efecte sistemice prin aplicarea cutanată a

medicamentului, de obicei prin intermediul unui plasture transdermal. Rata absorbţiei poate

varia seminficativ, dependent de caracteristicile fizice cutanate şi de situsul aplicării. Această

cale este cel mai frecvent utilizată pentru eliberarea prelungită a medicamentelor (nitroglicerina).

Variaţia concentraţiilor plasmatice a unui medicament este în funcţie de modalitatea de

administrare.

Cei trei factori esenţiali care trebuie avuţi în vedere în cazul administrării repetate a unui

medicament sunt:

- doza administrată,

- frecvenţa administrării

- timpul de înjumătăţire.

Durata persistenţei în organism a unui medicament creşte odată cu doza administrată şi

cu timpul de înjumătăţire.

Dacă există un interval suficient de timp între două administrări nu se produce

acumularea medicamentului.

Dacă frecvenţa de administrare a unui medicament este suficientă sau timpul de

înjumătăţire este destul de lung, persistă o concentraţie reziduală a medicamentului în momentul

unei administrări ulterioare. În acest caz, repetarea administrării medicamentului la intervale

constante duce la o creştere progresivă a concentraţiei sale până la atingerea unei concentraţii

maximale sau a unui platou (apare după un timp echivalent cu durata a cinci timpi de

înjumătăţire).

Page 9: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Existenţa platoului se explică prin faptul că doza administrată rămâne constantă, în timp

ce cantitatea de medicament eliminată creşte treptat până la a compensa cantitatea adusă prin

fiecare nouă admnistrare (43).

ABSORBŢIA ŞI DIFUZIA MEDICAMENTELOR

Medicamentul este capabil, prin grupările chimice pe care le posedă, să ducă la

modificarea suprafeţei celulare cu care vine în contact, deci să modifice proprietăţile acesteia

(33).

Dizolvarea şi difuzia medicamentelor

Dizolvarea substanţelor medicamentoase este un proces care precede absorbţia lor în

circulaţia generală şi poate fi o etapă limitantă, de aceea este importantă pentru

biodisponibilitatea medicamentelor.

Cedarea substanţei medicamentoase din forma farmaceutică poate fi influenţată

semnificativ de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei medicamentoase şi ale formei

farmaceutice. Disponibilitatea farmaceutică sau cedarea substanţei medicamentoase este

determinată în principal de viteza de cedare din forma farmaceutică.

Viteza de dizolvare a unei substanţe medicamentoase solide este definită prin cantitatea

care intră în soluţie în unitatea de timp, în condiţii standardizate de interfaţă solid/lichid,

temperatură şi compoziţie a solventului (23, 47).

În biofarmacie viteza de dizolvare este viteza cu care substanţa medicamentoasă se

dizolvă din produsul medicamentos (formă farmaceutică dozată) sau din părţi ale acestuia în

timpul testării (23).

Eliberarea substanţelor medicamentoase din forme farmaceutice cu cedare modificată

Formele farmaceutice cu cedare modificată sunt produse medicamentoase în care printr-

un procedeu tehnologic se asigură eliberarea substanţei medicamentoase cu o viteză mică,

prelungind absorbţia în circulaţia generală, deci realizarea de niveluri medicamentoase

terapeutice, mărind în ultimă instanţă efectul terapeutic în timp.

Formele medicamentoase cu cedare modificată pot fi:

- cu cedare prelungită sau susţinută

- cu cedare întârziată.

Page 10: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

● Substanţele medicamentoase care se pretează la o astfel de formulare

sunt cele cu timpul de înjumătăţire scurt, 3 – 4 ore şi cu indice terapeutic mare. Acestea se mai

numesc şi medicamente cu cedare prelungită sau susţinută.

● Atunci când doza unitară conţine o fracţiune de substanţă

medicamentoasă cu dizolvare rapidă în stomac şi o alta cu o acoperire gastrorezistentă

(enterosolubilă) produsul se numeşte cu cedare întârziată.

Eliberarea substanţelor medicamentoase din sisteme farmaceutice cu cedare modificată

implică atât dizolvarea, cât şi difuzia.

Cedarea prelungită sau întârziată se realizează prin crearea de forme farmaceutice cu

ajutorul unor polimeri. În funcţie de mecanismul difuziei (de cedare a formei active) se disting

(23):

- sisteme rezervor sau cu membrană

- sisteme de tip matriţă sau monolitice

- sisteme hibride (laminate sau multiple)

- sisteme biodegradabile

- sisteme activate prin solvent (presiune osmotică; umflarea polimerului după îmbibare

– sisteme gonflabile)

- sisteme controlate magnetic.

Cunoaşterea vitezei de cedare este cel mai important factor de prevedere al

biodisponibilităţii şi a evaluării calităţii formelor farmaceutice.

Difuzia este principalul mod de transfer al substanţelor medicamentoase prin

membranele biologice, adică de absorbţie în circulaţia generală, după ce a avut loc cedarea (sau

dizolvarea) lor din formele farmaceutice administrate pe diferite căi (23).

Traversarea membranelor de către medicamente

Compoziţia şi structura membranei plasmatice este în jur de 60% fosfolipide şi 40%

proteine.

Lipidele care intră în compoziţia membranelor sunt amfipatice deoarece sunt formate

din molecule care au o extremitate polară (hidrofilă) şi o extremitate nepolară (hidrofobă). Este

vorba, în esenţă, despre:

- glicerofosfolipide sau glicerol substituit,

- sfingolipide (care derivă din sfingozină – un alcool substituit de către acizi graşi şi o

grupă polară); ele se împart în 3 clase:

- sfingline,

- cerebomielozide,

Page 11: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- gangliozide.

- colesterolul, alcătuit dintr-un nucleu steranic, substituit de o grupare polară –OH şi

dintr-un lanţ flexibil nepolar. El se intercalează între celelalte lipide întărind structura

membranară.

Aceste lipide amfipatice, glicerofosfolipidele şi sfingolipidele, se orientează în mod natural

sub formă de dublu strat cu extremităţile polare situate la exterior şi cu cele nepolare în centru.

Fluiditatea dublului strat depinde în mod evident de temperatură, dar şi de compoziţia sa; acizii

graşi nesaturaţi care formează lanţuri mai puţin lineare cresc fluiditatea membranară mai mult decât cei

saturaţi.

Proteinele se inseră în dublul strat lipidic, fie la exterior, fie la interior, fie

transmembranar.

Aceste proteine constituie:

- receptorii membranari (cel mai adesea glicoproteine care asigură comunicarea

intercelulară),

- structuri care asigură schimbul de ioni şi de alte molecule între celulă şi exterior:

pompe de tipul Na+/K+-ATPaza dependente, canale şi transportatori membranari.

Conceptele de structură membranară sunt încă destul de discutate, această ipoteză a

membranei de tip “mozaic fluid” fiind cea mai acceptată (1, 43).

Există mai multe posibilităţi de traversare a membranei.

Pentru a penetra în celulă, medicamentele trebuie să străbată membrana; pentru a trece

dintr-un compartiment în altul medicamentele trebuie să traverseze mai multe membrane.

Membranele sunt formate din mai multe celule legate unele de altele mai mult sau mai puţin

strâns. Aceste celule sunt dispuse pe o membrană bazală mai mult sau mai puţin permeabilă

pentru molecule.

Se distinge astfel:

- pasajul transcelular,

- pasajul paracelular,

- filtrul poros.

Pasajul transcelular

Dacă celulele sunt strâns legate unele de altele, cum este în cazul celulelor endoteliului

capilarelor cerebrale, medicamentul trebuie să traverseze celulele, adică “membrana

citoplasmatică” pentru a ajunge dintr-un compartiment în altul.

Pasajul paracelular

Page 12: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Dacă celulele epiteliale transmembranare sunt unite între ele prin joncţiuni mai laxe,

moleculele pot traversa prin aceste joncţiuni numite de comunicare (“gap junctions”).

Pasaj transcelular Pasaj paracelular (“gap junctions”)

Fig. 2: Modalităţi de pasaj dintr-un compartiment în altul a medicamentului (modificat după Allain,

1996).

Filtrul poros

Unele epitelii, cum ar fi cel renal glomerular, sunt străbătute de pori care pot lăsa să

treacă molecule de talii inferioară dimensiunii porului. La nivelul glomerulului renal, moleculele

care au o greutate moleculară sub 68.000, pot teoretic traversa membrana. Totuşi trebuie ţinut

cont şi de alţi parametri ai moleculelor, cum ar fi încărcătura electrică şi flexibilitatea (1, 33, 43).

Difuziunea pasivă prin dublul strat lipidic

Traversarea dublului strat lipidic se face fără consum de energie din partea celulei. Dublul

strat lipidic membranar constituie o barieră:

- impermeabilă pentru ionii de K+, Na+ şi Cl-, moleculele polare, chiar neionizate, cum ar

fi glucoza şi proteinele;

- permeabilă pentru moleculele nepolare, liposolubile sau hidrofobe cu masă

moleculară mică sau medie, de asemenea pentru moleculele în stare gazoasă şi

pentru moleculele mici cu polaritate slabă;

Migrarea prin membrană se face de la o soluţie cu concentraţie mai mare către soluţia cu

concentraţie mai mică, până se obţine un echilibru. Viteza de pasaj depinde de suprafaţa

membranei, concentraţiile de o parte şi de alta a membranei şi de o constantă de difuziune k

esenţial legată de liposolubilitatea sa şi de asemenea de dimensiunea moleculei (cu cât este mai

mică, cu atât pasajul este facilitat).

Viteza de traversare se poate calcula după formula:

V = KxSx(C2-C1)unde:

K = constanta de difuziune,

Page 13: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

S = suprafaţa membranei

C1, C2 = concentraţia mai mică, respectiv, mai mare, de o parte şi de alta a membranei.

Caracterul liposolubil al unei molecule este determinat de măsurarea coeficientului de

partaj între un solvent apos şi un solvent organic (ex. hexanul). Moleculele liposolubile sau

apolare se acumulează în solventul organic, iar cele polare în apă.

Polaritatea unui medicament depinde de ionizarea sa; se disting trei categorii:

- molecule întotdeauna ionizate, indiferent de pH, de exemplu cele care au în

componenţă un amoniu cuaternar. Aceste molecule, în principiu, nu traversează

dublul strat lipidic prin difuziune pasivă.

- Molecule neutre neionizate indiferent de pH, cum este cazul solvenţilor organici care

traversează uşor dublul strat lipidic (1).

- Molecule a căror ionizare depinde de pH: care traversează dublul strat lipidic în stare

neutră, dar nu şi în stare ionizată. Medicamentele acide se disociază în mediu bazic,

iar bazele în mediu acid pentru a se transforma în molecule ionizate. PKa a unui acid

este pH-ul la care se găseşte disociat în proporţie de 50%.

- Fixarea medicamentelor pe proteinele plasmatice, care poate merge de la 0 la 99%,

modifică pasajul membranar; în stare liberă, adica nefixate pe proteinele plasmatice,

medicamentele liposolubile, dacă există un gradient de concentraţie favorabil,

traversează membranele lipidice, spre deosebire de medicamentele legate de

proteine plasmatice (cum ar fi albuminele sau de alte proteine tisulare) care nu

traversează membrana (1).

Page 14: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Fig. 3:Pasajul transmembranar al unui medicament (M) în funcţie de legarea de proteine (P)

(modificat după Allain, 1996).

Transportul activ

Transportul activ se realizează prin structurile proteice membranare cu consum de

energie furnizat de metabolismul celular.

Transportul activ direct realizat prin pompele membranare

Transportul activ necesită un aport de energie, în general furnizat de ATP. Pompa

Na+/K+ ATP-ază dependentă, Mg++ dependentă utilizează energia ATP-ului pentru repolarizarea

celulară lăsând să iasă trei ioni de Na+ şi să intre doi ioni de K+, ceea ce realizează o diferenţă de

potenţial de o parte şi de alta a membranei.

Există de asemenea o pompă Ca++-ATP-ază dependentă, localizată la nivelul membranei

plasmatice şi a reticulului endoplasmatic, precum şi o pompă H+/K+ ATP-ază dependentă.

O proteină membranară particulară este P-glicoproteina sau P170 deoarece greu

a. molecule implicate în metabolism, cum ar fi glucoza, acizii aminaţi, unii mediatori şi

medicamentele cu structură chimică apropiată. Energia necesară pentru

transportarea lor poate fi realizată printr-un gradient de Na+.

Compartiment extracelular Compartiment intracelular

M M M

+

P P membrana celulară

MP MP

Page 15: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Cinetica pasajului se realizează cu o viteză maximă şi cu posibilitatea de competiţie între

moleculele vecine. Dacă sodiul şi substratul traversează membrana în acelaşi sens, transportul

se numeşte “sinport” şi dacă traversarea este în sens opus traversare este de tip “antiport”.

b. Transport activ prin canale şi transportatori pentru Na+, K+, Ca++ şi Cl-:

- canale a căror deschidere şi închidere depinde de diferenţa de potenţial

intra/extracelulară (se deschid în timpul depolarizării)

- receptori care pot fi activaţi sau inhibaţi prin diverşi mediatori

- transportatori (ex. pentru Na+ şi Ca++).

Transportul prin exocitoză şi endocitoză

Exocitoza constă în eliminarea din celulă a moleculelor conţinute în vezicule care

fuzionează cu membrana plasmatică şi eliberează conţinutul lor la exterior. Acesta este modul de

eliberare al mediatorilor.

Endocitoza constă în absorbţia de către o celulă a unei molecule extracelulare; după

includerea moleculei într-o veziculă formată prin invaginarea plasmalemei, aceasta pătrunde în

citoplasmă. Acest proces este utilitzat de hepatocit pentru a capta diverse molecule mari, cum ar

fi, lipoproteinele şi transferina (1, 43).

BIODISPONIBILITATEA ŞI BIOECHIVALENŢA

1. Biodisponibilitatea

Biodisponibilitatea este cantitatea relativă de substanţă medicamentoasă din doza

administrată sub forma unui produs farmaceutic, pe o anumită cale de administrare, care s-a

absorbit nemodificată în circulaţia generală (mărimea absorbţiei) precum şi viteza cu care acest

proces are loc (viteza absorbţiei)

- mărimea absorbţiei este un parametru cantitativ care are importanţă în cazul

medicamentelor care se administrează cronic.

- viteza de absorbţie este un parametru cinetic cu importanţă mai mare în cazul

medicamentelor care se folosesc în doze unice (7, 39)

De obicei biodisponibilitatea se determină în raport cu un preparat de referinţă.

Biodisponibilitatea se calculează folosind aria de sub curba concentraţiei plasmatice în

funcţie de timp notata ASC.

Valori mici ale biodisponibilităţii pot arăta o absorbţie incompletă.

Bd% = ASC0/ASCiv x 100

Page 16: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Biodisponibilitatea măsoară proporţia de medicament disponibil pentru acţiune(1, 33, 43).

2. Bioechivalenţa

Bioechivalenţa reprezintă o biodisponibilitate egală, adică absenţa unei diferenţe

semnificative a mărimii şi vitezei absorbţiei unei substanţe medicamentoase din forme

farmaceutice echivalente sau alternative, administrate în aceeaşi doză molară, în condiţii

similare.

Stabilirea bioechivalenţei între două produse farmaceutice, unul care se testează şi

celălalt care este produsul de referinţă, se face printr-o evaluare statistică corespunzătoare,

respectând normele stabilite pentru substanţa medicamentoasă şi formele farmaceutice studiate.

Atunci când este vorba de o substanţămedicamentoasă nouă, este necesară

caracterizarea sa farmacocinetică şi un studiu de biodisponibilitate absolută sau relativă.

Dacă este vorba de un nou produs farmaceutic care conţine o substanţă

medicamentoasă aprobată, este necesar un studiu de bioechivalenţă (30, 33, 43).

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Indiferent de modul în care au fost introduse în organism medicamentele, majoritatea

suferă un proces de biotransformare.

Biotransformarea constă, de obicei, în reducerea până la dispariţie a activităţii

medicamentelor şi grăbirea eliminării lor prin variate procese biochimice.

Medicamentele sunt transformate prin aceleaşi mecanisme biochimice ca şi metaboliţii

endogeni. Dacă medicamentul este o substanţă pe care organismul o utilizează în mod

fiziologic, acesta va fi metabolizat conform programelor genetic determinate.

Dacă medicamentele au o structură pentru care organismul nu dispune de mecanismele

biochimice necesare, acesta se va elimina nemodificat. Dacă organismul dispune de

mecanisme de biotransformare adecvate, medicamentele vor suferi modificările pe care căile

metabolice le pot efectua asupra structurii respective.

Medicamentul nu crează căi noi de biotransformare (30).

Biotransformarea poate influenţa efectele unui medicament astfel (30):

- formează un metabolit inactiv dintr-un drog activ,

- formează un metabolit activ dintr-un drog iniţial inactiv,

- formează un metabolit activ dintr-un drog iniţial activ,

- formează un metabolit toxic dintr-un drog iniţial netoxic.

Modificarea asupra medicamentelor depinde şi de starea de funcţionare a căii metabolice

care produce transformarea; aceasta poate fi:

Page 17: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- normală

- incomplet dezvoltată (prematuri, nou-născuţi)

- epuizată (prin îmbătrânire)

- alterată (de procese patologice).

De acest lucru trebuie ţinut cont în ajustarea dozelor la pacienţii cu diverse afecţiuni

cronice sau la anumite categorii: bătrâni, copii, femei gravide.

Transformările metabolice necesită atât enzime microsomale hepatice, dar şi enzime

nemicrosomale din ficat şi alte ţesuturi.

Biotransformarea se realizează în două faze:

● Faza I implică un sistem enzimatic de oxidare cu funcţii mixte, care cresc polaritatea

moleculei, adică se măreşte solubilitatea în apă a medicamentelor.

Un rol important în oxidările microsomale îl are citocromul P450, o hemoproteină cu rol în

obţinerea de oxigen activ necesar în oxidarea multor medicamente.

Forma oxidată a acestui citocrom este redusă de NADPH – citocrom P450 reductaza.

● Faza II. În această fază au loc reacţii de conjugare, medicamentul combinându-se cu

un substrat endogen prin gruparea sa polară, rezultând metaboliţi intens polari.

În general metabolizarea reduce liposolubilitatea şi creşte solubilizarea moleculei.

Fără aceste mecanisme medicamentele s-ar acumula şi ar duce la intoxicarea

organismului (substanţele cu liposolubilitate mare nu pot fi eliminate nici prin bilă, nici prin rinichi,

fiind recaptate de celulele tubilor renali).

Metabolizarea se realizează prin următoarele tipuri de reacţii:

1. Oxidări. Reacţia de oxidare a medicamentelor constă într-un proces de hidroxilare care

necesită oxigen, NADPH şi un sistem enzimatic micosomial cunoscut sub numele de

monooxigenază.

Sistemul monooxigenazei cuprinde NADPH-citocrom P450-reductaza; acest sistem este

lipsit de specificitate şi au fost descrise

a.oxidări microsomale:

- hidroxilarea aromatică (fenobarbitalul, fenitoina, chinidina, warfarina),

- hidroxilare alifatică (amfetamina, amobarbital, fenilbutazonă, spironolactonă)

- reacţii de S-oxidare (clorpromazina, thioridazida)

- N-dezalchilarea aminelor secundare şi terţiare (aminofenazona, codeina, morfina,

lidocaina)

- N-oxidarea aminelor terţiare (clorpromazină, nicotină, activarea unor carcinogeni)

Page 18: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- O-dealchilarea esterilor cu formare de alcooli (codeina în morfină, fenacetina în

paracetamol, griseofulvină, papaverină)

- S-demetilare (metilthiopurina în mercaptopurina)

- Dezaminare (amfetamina în fenilacetonă)

- Desulfurare (metisazonă, thiopental care se transformă în pentobarbital)

b. Oxidări nemicrosomale sau alcool-oxidarea

2. Reacţii de reducere. Se produc sub influenţa unor enzime microsomiale extrahepatice.

- Nitroreduceri cu formare de amine (cloramfenicol, nitrazepam)

- Cetoreducere cu formare de alcooli (aldosteron, cortizon în hidrocortizon, prednison

în prednisolon)

3. Reacţii hidrolitice (procaina este hidrolizată în acid paraaminobenzoic şi dietilaminoetanol)

4. Reacţii de sinteză sau de conjugare. Sunt importante pentru metabolizarea şi detoxifierea

medicamentelor şi a unor substanţe introduse voluntar în organism. Conjugarea se

realizează cu acidul glucuronic, cu acidul acetic, sulfuric sau cu grupări metilice.

Glucuronoconjugarea la nivelul grupărilor amino, carboxil, sulfhidril, oxidril este catalizată de

glucuroniltransferaza hepatică.

Exemple de glucuronoconjugare cu formare de glucuronizi: acid acetilsalicilic, acid nicotinic,

cloramfenicol, fenacetină, meprobamat (30, 42).

O serie de alte biotransformări sunt catalizate de enzime nemicrosomale (enzime libere

solubile) din ficat, plasmă şi alte ţesuturi. Au loc următoarele reacţii de oxidare, de hidroliză,

transsulfurare, conjugări cu acid acetic, metilic, sulfat, glicină şi glutation, inclusiv formarea de

ribonucleotide şi nucleozide.

Metabolizarea medicamentelor depinde de gruparea funcţională prezentă în moleculă,

aceasta indicând tipul de reacţie metabolică.

Biotransformarea decurge, de cele mai multe ori, după o cinetică exponenţială de ordinul

I, dependentă de cantitatea de medicament. Concentraţia realizată de dozele uzuale este mult

mai mică decât cea necesară saturării enzimelor, ceea ce face ca reacţiile biochimice să nu fie

limitate.

Există câteva substanţe, printre care şi alcoolul etilic care sunt metabolizate după o

cinetică de ordinul 0, cu ritm constant, indiferent de cantitatea de substrat.

Unele medicamente cum sunt salicilaţii, fenitoina, dicumarolul se metabolizează după o

cinetică de ordinul I pentru doze relativ mici şi după o cinetică de ordinul 0, cu o viteză scăzută

pentru cantităţile care depăşesc aceste doze, saturând enzimele metabolizante (43).

Page 19: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Metabolizarea drogurilor stereoselective

Mulţi compuşi există în două figuraţii opuse (droguri chiralice). Aceşti enantiomeri pot

avea efecte biologice diferite şi pot fi metabolizaţi diferit (levo-ibuprofenul inhibă sinteza de

prostaglandine, pe când dextroizomerul său nu)(30).

Deoarece numeroase medicamente sunt de fapt amestecuri racemice (proporţii egale din

fiecare stereoizomer) există posibilitatea ca numai jumătate din doza administrată să fie activă,

de aceea se recomandă prepararea medicamentelor formate din stereoizomerul activ.

Factori care influenţează metabolizarea medicamentelor

1. Stimularea metabolizării prin inducţie enzimatică. Multe medicamente sunt capabile

să activeze propria lor metabolizare, precum şi a altor substanţe active de către enzimele

hepatice microsomale.

Din această categorie fac parte:

- hipnoticele (fenobarbitalul)

- unii hormoni (steroizii anabolizanţi)

- hidrocarburile cancerigene (benzpirenul)

Există trei tipuri de inducţie enzimatică:

● inducţia de tip fenobarbital (cea mai obişnuită) – creşte nivelul citocrom

P450 şi a NADPH2- citocrom c reductaza ca urmare a depresiei transcripţiei ADN –

ARN în nucleu şi o eventuală stabilizare lizozomală. Efectul inductor are spectru larg.

● Inducţia de tip spironolactonă care produce creşterea nivelului de

NADPH2- citocrom C reductază

● Inducţia de tip 3-metil colantren care produce o formă modificată a

citocromului P450 care are o altă specificitate de substrat.

Administrarea a unui inductor enzimatic în timpul unui tratament cu alte medicamente, le

poate reduce eficacitatea dacă metabolizarea le inactivează sau le poate creşte activitatea sau

toxicitatea dacă metabolizarea acţionează în acest sens (25).

2. Inhibarea metabolizării.

Practic inhibitorii sintezei proteice inhibă fenomenul de inducţie enzimatică şi scad

capacitatea de metabolizare a medicamentelor. Inhibarea enzimelor metabolizante este cu

importanţă clinică pentru că determină în mod obişnuit o creştere a efectului şi a toxicităţii

(semnificaţia este mare când este implicat citocromul P450).

Page 20: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

3. Căi specifice de metabolizare există pentru mediatorii neurotransmisiei, hormoni sau

alte substanţe chimice produse de organism (vezi farmacologia specială).

4. Legarea de proteinele plasmatice.

Unele medicamente se metabolizează foarte greu, cum ar fi fenilbutazona, pentru că este

legată de proteinele plasmatice în proporţie de 99%, cunoscându-se faptul că medicamentele

libere, nelegate se metabolizează mult mai uşor.

5. Diferenţe de specie şi diferenţe individuale.

După doze egale de medicament, reacţia terapeutică sau toxică poate fi diferită în funcţie

de specie, de aceea extrapolarea rezultatelor de la animale la om poate da, uneori, erori.

Chiar în cadrul aceleiaşi specii apar manifestări diferite, de exemplu HIN folosită în

tratamentul tuberculozei este metabolizată mai lent de o parte a populaţiei umane, caracter care

se transmite genetic.

Concluzia care rezultă este aceea că pentru practică dozele trebuiesc individualizate, de

câte ori este posibil să se determine concentraţia sanguină şi că asocierile medicamentoase pot

influenţa metabolizarea.

6. Vârsta şi sexul.

La persoanele foarte tinere (copii) şi la persoanele în vârstă s-a constatat o sensibilizare

la activitatea farmacologică a medicamentelor. Scăderea metabolizării s-a constatat la pubertate

şi la bătrâneţe (ar putea fi legată de scăderea activităţii enzimelor metabolizante).

Diferenţe de sex s-au constatat în metabolizarea unor medicamente ca benzodiazepine,

estrogeni, salicilaţi.

7. Diverse boli.

Boli hepatice care afectează arhitectura şi funcţiile hepatice şi scad oxidazele

microsomale, ceea ce reduce metabolizarea medicamentelor (dozele trebuiesc ajustate).

Cancerul hepatic reduce conţinutul de citocrom P450. Bolile cardiace prin reducerea fluxului

sanguin hepatic afectează metabolizarea medicamentelor. Insuficienţa respiratorie cronică

afectează hidroliza unor medicamente (procaina). Diverse disfuncţii endocrine, pot afecta

metabolizarea (diabetul modifică metabolizarea medicamentelor evidenţiată prin valori diferite ale

timpilor de înjumătăţire, de exemplu ai fenilbutazonei, tolbutamidei) (30, 43).

EXCREŢIA MEDICAMENTELOR

Medicamentele, dacă au suferit sau nu procese de biotransformare vor fi eliminate din

organism prin mai multe căi: biliară, intestinală, prin plămân . Eliminarea prin salivă, prin lapte,

Page 21: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

prin piele sunt cantitativ minore. Cea mai importantă cale de eliminare este însă calea renală

(30).

Pe această cale, medicamentele se elimină prin filtrare glomerulară, substanţele care

circulă liber în plasmă având o eliminare mai rapidă faţă de cele care circulă legate.

Capilarele glomerulare, foarte permeabile, filtrează majoritatea medicamentelor cu

excepţia compuşilor macromoleculari. Trecerea moleculelor în urina primară este în funcţie de

cantitatea de plasmă filtrată (exprimată prin clearance-ul creatininei) şi de măsura în care se

leagă de proteinele plasmatice.

Reabsorbţia tubulară se face prin difuziune şi realizează trecerea medicamentului din

urina primară prin epiteliul tubular, către interstiţiu şi sânge. Substanţele liposolubile difuzează şi

se reabsorb mai rapid; ionii şi moleculele polare nu pot difuza şi rămân în urină. Metabolizarea

crescând polaritatea favorizează eliminarea urinii. Reabsorbţia urinară este influenţată şi de pH.

Acidifierea urinii creşte disocierea şi favorizează eliminarea substanţelor bazice, alcalinizarea

creşte disocierea şi favorizează eliminarea substanţelor acide (ex. acidul acetilsalicilic).

Mecanismul de transport activ are un rol important în eliminarea unor substanţe

medicamentoase din organism.

Există un sistem transportor pentru acizii organici (anioni), care funcţionează pentru

medicamentele acide, inclusiv metaboliţii conjugaţi şi altul pentru bazele organice (cationi) care

funcţionează pentru medicamentele bazice. Cele două grupe de medicamente pot intra în

competiţie pentru secreţia tubulară, micşorându-şi eliminarea (probenecidul diminuează excreţia

penicilinei ambele molecule fiind acide).

Rata eliminării medicamentelor depinde şi de starea de funcţionare a rinichiului,

eliminarea scăzând odată cu scăderea filtrării glomerulare până la valoarea critică a clearance-

ului creatininei de 10-20 ml/min.

Insuficienţa renală inaparentă clinic sau cea manifestă pot determina creşterea anormală

a nivelelor medicamentului în sânge prin întârzierea eliminării sale ceea ce poate genera efecte

adverse.

Calea digestivă constituie o cale de eliminare pentru unele medicamente. Prin salivă se

pot elimina medicamente ca bromurile, chinina, metale grele, alcaloizi.

Deoarece unele medicamente realizează în salivă concentraţii asemănătoare celor din

plasmă, ele se pot doza în salivă, atunci când recoltarea sângelui prezintă dificultăţi.

Prin bilă se pot excreta: hormonii steroidieni, ampicilina, eritromicina, lincomicina,

rifampicina, tetraciclinele, digitoxina, chinina, tubocurarina, vinblastina. Eliminarea prin bilă se

Page 22: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

face folosind mecanisme transportoare active. Parte dintre substanţele care ajung în intestin

odată cu bila se reabsorb şi intră în circuitul enterohepatic, mentinându-se timp îndelungat în

organism.

La nivelul intestinului gros, care constituie calea de eliminare a medicamentelor

insolubile, se pot observa şi unele medicamente care se elimină prin mucoasa intestinală, cum

este morfina.

Eliminarea pulmonară este predominantă pentru substanţele volatile sau gazoase mai

ales anestezicele generale.

Eliminarea prin piele poate fi importantă terapeutic în cazul griseofulvinei în micozele

cutanate

Prin glanda mamară se pot elimina o serie de substanţe în lapte care pot fi toxice pentru

sugar (nicotina, chininina, mercurul) (33, 43).

CURS2:

Farmacodinamia

DEFINIŢIA

Farmacodinamia studiază efectele medicamentelor, locul şi mecanismul lor de

acţiune. Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiază efectele favorabile ale

medicamentelor asupra organismului.

Spectrul de cunoaştere a farmacodinamiei implică (11):

1. studiul acţiunilor farmacodinamice şi parametrii care îi caracterizează

2. factorii care influenţează acţiunea farmacodinamică

Activitatea biologică a medicamentului presupune:

CURS 2

Page 23: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- o interacţiune iniţială de ordin chimic sau fizico-chimic cu moleculele

organismului - acţiune primară

- se declanşează apoi un complex de reacţii care au ca rezultat efectul

farmacologic global (42).

O acţiune farmacodinamică poate fi manifestată în sensul amplificării sau

deprimării unui proces fiziolgic sau fiziopatologic.

Potrivit legii fundamentale a farmacodinamicii medicamentul nu crează funcţii noi

în organism, acţiunea şi reglarea asupra acestora se realizează pe structurile existente,

asupra cărora medicamentul are efect de modelare sau de monitorizare (30).

PRINCIPALII PARAMETRII AI ACŢIUNII FARMACODINAMICE

Acţiunea farmacodinamică este caracterizată de mai mulţi parametri:

Sensul acţiunii.

Acţiunea poate fi:

- Stimulatoare (excitantă), obţinându-se prin ridicarea tonusului funcţional

- inhibitoare sau deprimantă.

De menţionat că medicamentul acţionează pe structurile existente, pe receptorii

proprii fiecărui organism, în consecinţă nu există “receptori farmacologici” (ei sunt

preformaţi, determinaţi genetic).

Medicamentele nu pot crea nici o funcţie nouă într-un organism ele putând stimula

sau inhiba funcţiile pentru care este programat biosistemul respectiv.

Potenţa (intensitatea acţiunii).

Reprezintă capacitatea unei substanţe medicamentoase de a avea activitate

biologică.

Potenţa de acţiune este în relaţie cu doza – cu cât potenţa este mai mare cu atât

doza este mai mică.

În practică se poate compara activitatea biologică a două sau mai multe substanţe

active, făcând raportul dozelor care produc acelaşi efect (bioechivalenţa).

Latenţa

Măsoară timpul scurs de la administrarea unui medicament până la apariţia

efectului farmacodinamic. Este dependentă de mai mulţi factori:

-calea de administrare

Page 24: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

-forma farmaceutică

-strucţura chimică a substanţei

-parametrii farmacocinetici.

Eficacitatea

Proprietatea unui medicament exprimată prin efectul maxim posibil (efect

terapeutic).

Timpul efectului maxim

Pentru unele categorii de medicamente (anticoagulante, cardiotonice) este

necesar să fie cunoscut,pentru a se obţine o eficacitate maximă în timp util.

Selectivitatea.

Reprezintă unul din dezideratele terapiei farmacologice şi în particular ale

farmacodinamiei. Reprezintă proprietatea medicamentului de a influenţa un substrat cât

mai limitat din organism (majoritatea medicamentelor au un “spectru de acţiune”)

Durata de acţiune

Cunoaşterea duratei de acţiune a medicamentului este absolut necesară pentru a

determina şi adapta intervalul dintre administrări (priza).

Durata de acţiune este dependentă de proprietăţile farmacocinetice. Actualmente

se caută forme medicamentoase care se pot administra la intrevale cât mai mari să aibă

eficacitate maximă (21).

Locul de acţiune a medicamentului

- la nivel extracelular sau în rezervoarele de lichid transcelular (sucuri digestive, LCR,

umoarea apoasă, endolimfa, lichid articular). Ex: antiacidele gastrice, enzimele

digestive acţionează în tractusul intestinal; heparina neutralizează proteinele de

coagulare în sânge; sodiu, calciu, EDTA chelează plumbul extracelular; antibioticele

acţionează asupra bacteriilor din LCR.

- la nivel celular:

- la nivelul membranei celulare.

Foarte multe medicamente acţionează asupra membranei celulare pe care o

influentează direct sau prin intermediul receptorilor. Se produc:

- modificări ale permeabilităţii

Page 25: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- translocare ionică

- modificare în funcţia unor enzime membranare

- dezorganizarea membranei.

Membranele excitabile conţin canale care constituie sisteme transportatoare

pasive pentru ioni conform gradientului de concentraţie. Trecerea pasivă a ionilor

condiţionează variaţiile de potenţial, care determină atât excitaţia şi conducerea

impulsului, cât şi inhibiţia.

Canalele ionice membranare fac parte dintr-o familie de proteine glicozilate

complexe. Ele cuprind câteva peptide dintre care una majoră, mai voluminoasă, include

porul apos, un senzor de voltaj, receptorii specifici pentru semnalele chimice şi mecanice

de poartă. Celelalte peptide au funcţii de reglare.

Fig. 5: Receptorul nicotinic pentru acetilcolină: canal ionic cu mecanism de poartă

(după Katzung, 1998).

Specificitatea canalelor ionice este conferită de către un mecanism defiltru

dependent de o anumită formă, anumite dimensiuni şi anumite grupări chimice.

Mecanismele de poartă deschid şi închid drumul ionilor realizând activarea,

respectiv inactivarea canalelor. Aceste fenomene sunt atribuite deplasării sarcinilor

electrice purtate de anumite grupări chimice sau rotaţiei unor dipoli moleculari (aşa cum

se presupune pentru canalele de sodiu).

Porţile pot fi comandate electric, prin modificarea potenţialului membranar

(canalele pentru Na+ şi cele pentru K+ din membrana axonală sau canalele de Ca++ din

miocard şi muşchii netezi vasculari).

Alte canale îşi dechid porţile prin mecanisme chimice, ca urmare a modificărilor

conformaţionale determinate de cuplarea unor molecule active cu receptorii specifici

Page 26: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

(canalele comune pentru Na+ şi K+ din membranele sinaptice sunt deschise sub influenţa

transmiţătorului chimic sau a unor molecule analoage).

Anumite toxine influenţează electiv transportul ionilor prin diferite canale,

constituind instrumente de studiu preţioase. Astfel tetrodoxina blochează selectiv

transportul ionilor de sodiu acţionând în porţiunea externă a canalului respectiv, fără să

modifice mecanismul de poartă.

Neurotoxinele din veninul de scorpion inhibă inactivarea conductivităţii sodiului şi

activează conductivitatea potasiului.

Neurotransmiţătorii, homonii, autacoizii, medicamentele pot influenţa canalele

ionice direct sau prin intremediul unor mecanisme biochimice, ceea ce explică efectele

lor.

Astfel acţionarea receptorilor nicotinici de către acetilcolină şi alţi agonişti

colinergici deschide canalul pentru Na+ şi K+, cu influx masiv de ioni de sodiu,

depolarizare şi generarea potenţialului post sinaptic excitator.

Anestezicele locale şi generale pătrund prin membrana neuronală lipidică,

modificându-i fluiditatea şi interacţionând cu proteinele – consecutiv ele modifică indirect

canalele sodiului, interferând mecanismul de poartă şi reducând conductivitatea maximă

pentru acest ion, ceea ce poate bloca impulsul nervos.

Canalele calciului de tip L, voltaj dependente, care se găsesc în cantitate mare în

miocard şi muşchii vaselor, pot fi blocate prin nifedipină, verapamil sau diltiazem –

peptida alfa din componenţa acestor canale conţine receptori specifici pentru aceste

substanţe. Blocantele canalelor calciului inhibă consecutiv influxul de Ca++ încetinind

procesul de depolarizare la nivelul nodulului sinusal şi atrioventricular, deprimând

contractilitatea miocardului şi provocând vasodilataţie.

Receptorii GABA din creier, care formează un complex cu canalele pentru Cl-,

sunt acţionaţi de benzodiazepinele tranchilizante, cu deschiderea acestor canale, influx

de ioni de clor, hiperpolarizare şi potenţial postsinaptic inhibitor.

Refacerea şi menţinerea potenţialului membranar este asigurată prin mecanisme

transportoare – pompe ionice – care funcţionează specific pentru anumiţi ioni, cu

consum de energie împotriva gradientului de concentraţie. Pompa de Na+/K+,

reprezentată de o ATP-ază sensibilă la ioni şi pompa de calciu menţin concentraţia

fiziologică de Na+, K+ şi Ca++. Ele asigură gradientul de concentraţie care condiţionează

translocarea pasivă a ionilor prin canalele membranare. Inhibitorii metablolismului

Page 27: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

energetic blochează pompele ionice, dar nu modifică transportul pasiv prin membranele

celulare.

Glicozidele tonicardiace inhibă funcţia unei ATP-aze sarcolemice sensibilă la Na+

şi K+, de la nivelul celulelor miocardice, determinând pierdere de potasiu şi acumulare de

sodiu intracelular; ionii de sodiu sunt schimbaţi ulterior cu ionii de calciu din afara celulei,

creşterea disponibilului de calciu, fiind responsabilă de acţiunea inotrop pozitivă.

Membranele celulare conţin enzime importante pentru starea membranei şi

pentru metabolismul celular: adenilat ciclaza şi guanilat ciclaza, catalizează formarea

nucleotizilor ciclici AMPc şi GMPc ; fosfolipaza C care pune în funcţie sistemul

fosfatidilinozitol/Ca++şi fosfolipaza A2, care iniţiază formarea PAF şi eicosanoizilor.

Multe medicamente îşi datoresc efectele influenţării acestor enzime determinante

pentru funcţiile celulare.

Unele substanţe acţionează brutal asupra membanelor celulare, alterându-le,

impiedicând funcţiile fiziologice, chiar distrugând celule. Aşa se explică, de exemplu,

efectul bactericid sau fungicid al unor dezinfectante sau al unor antibiotice (polimixine,

nistatina, amfotericina B) (42).

RECEPTORII

Probabilitatea existenţei receptorilor a fost sugerată în 1878 de Langley şi apoi de

Erlich în 1909 care afirmau că drogurile acţionează doar pe “ţinte specializate” de la

nivelul celulei. Cercetări ulterioare au confirmat existenţa acestor locuri specializate, nu

numai pe membrana celulară, ci şi în interiorul celulei, acestea devenind ”ţinte

terapeutice” în terapia multor boli.

Astăzi se admite că un loc specific de legare a drogului care îndeplineşte cele

două criterii (de ancorare şi de traducere a semnalului) poate fi considerat receptor.

Page 28: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Fig. 6: Topologia transmembranară a unui receptor tip “serpentină” (după

Katzung, 1998).

Legarea receptorului cu o moleculă endogenă sau cu un medicament va fi urmată

de o modificare specifică în starea receptorului (stimul), modificare care va genera un

lanţ de evenimente (“transfer de stimul”) care se vor finaliza într-un răspuns (contracţie,

secreţie, transmitere de impuls).

Capacitatea drogului de a se combina cu receptorul a fost numită afinitate, iar

proprietatea de a produce un răspuns consecutiv cuplării receptorului a fost definită ca

eficacitate sau activitate intrinsecă. Aceste noţiuni s-au dovedit utile pentru diferenţierea

acţiunilor agoniste sau antagoniste faţă de receptor. Locurile din sânge sau ţesuturi pe

care drogul se poate fixa fără a declanşa un răspuns au fost numite receptori ”muţi”sau

“discreţi”

Identificarea şi izolarea receptorilor.

Prin abordări fiziologice s-a încercat realizarea legăturii între modul cum se

comportă receptorii, natura şi modul lor de acţiune.

Abordările biochimice s-au bazat pe cinetica enzimatică, elaborându-se astfel

“teoria standard a receptorilor”. Prin metode biochimice efectuate în experimente pe

ţesuturi izolate s-a ajuns la izolarea şi purificarea receptorilor ceea ce a permis şi permite

în continuare atât clasificarea lor, cât şi proiectarea de medicamente cu acţiune

specifică.

Abordarea genetică reprezintă o opţiune mai nouă, care utilizând metoda clonării

şi a analizei secvenţiale a reuşit să evidenţieze numeroase subtipuri de receptori şi

izoreceptori precum şi diverse proteine de cuplare.

Studii de mutagenitate efectuate în ultimii 10 ani au furnizat numeroase date ce

sugerează că, în unele cazuri, agoniştii şi antagoniştii se leagă de locuri diferite ale

receptorului ceea ce aduce argumente pentru diferenţierea competitivităţii directe de cea

realizată prin interacţiunea allosterică.

Ineracţiunea medicament – receptor

Drogul care prezintă afinitate (posibilitatea fixării drogului cu formarea unui

complex) pentru un anumit receptor, determină în urma fixării o activitate intrinsecă care

Page 29: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

este definită drept capacitatea drogului de a produce o rearanjare a moleculei

receptorului prin transfer de forţe, de radicali sau de modificări de conformaţie. Această

rearanjare permite apoi declanşarea altor modificări cum ar fi: deschiderea porilor,

activare enzimatică,etc

Conform teoriei standard a receptorilor, relaţia dintre afinitate şi eficacitate a fost

exprimată prin ecuaţii simple bazate pe legea acţiuniii maselor.

Un alt factor de progres în receptorologie l-a adus conceptul de ”acţiune la două

capete”.

Conform acestei teorii proteina receptoare după recunoaşterea şi fixarea drogului

se modifică. Această modificare îmbunătăţeşte capacitatea de legare a receptorului

activat de proteina de cuplare aflată şi ea cu un pol în membrană şi cu celălalt în

citoplasmă.

De aici se deduce că, de fapt, sunt două domenii de recunoaştere pe receptor

care sunt relevante pentru activitatea unui agonist: domeniul extracelular pentru

recunoaşterea agonistului şi domeniul citoplasmatic pentru legarea de proteine de

cuplare. De aici apare posibilitatea ca receptorii să răspundă diferit la acelaşi agonist în

diferite membrane, dacă proteinele de cuplare sunt diferite (30).

Agonism şi antagonism pe receptori. Variabilitatea receptorilor.

În conformitate cu teoria activităţii intrinseci deosebim:

- agonişti deplini care au activitate intrinsecă maximă

- agonişti parţiali care provoacă efecte submaximale.

Dacă se notează valoarea maximă a activităţii intrinseci cu 1 şi lipsa de activitate

dată de antagonişti cu 0, agoniştii parţiali vor fi situaţi între aceste două valori.

Medicamentele care interacţionează cu receptorii prevenind exercitarea acţiunii

unui agonist au fost numite antagonişti farmacologici specifici.

Antagonismul poate fi :

- competitiv când competiţia se desfăşoară pentru locul de afinitate al

receptorului şi în acest caz creşterea progresivă a concentraţiei antagonistului

inhibă răspunsul dat de agonist şi invers.

Page 30: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- necompetitiv când antagonistul se poate combina ireversibil cu receptorul său

şi poate inhiba unele etape ale transferului de stimul. Afinitatea pentru agonist se

păstrează, dar activitatea intrinsecă nu se poate manifesta.

Răspunsul la un drog depinde de numărul de receptori disponibili şi acest număr

poate fi afectat de prezenţa continuă a drogului, caz în care numărul lor scade (ex.,

receptorii la insulină), proces numit reglare descendentă (“down regulation”).

Procesul invers în care se constată creşterea numărului de receptori dacă

stimularea este redusă (creştetrea sensibilităţii la adrenalină şi noradrenalină a organelor

denervate) este numit reglare ascendentă (”up regulation”) (30).

Receptorii suplimentari sau “de rezervă” (“sparereceptors”) reprezintă un concept

relativ recent introdus, concept ce ajută la explicarea faptului că sensibilitatea unei celule

sau ţesut la o anumită concentraţie de agonist ar putea depinde nu numai de afinitatea

receptorului de a fixa drogul, ci şi de concentraţia totală a receptorilor. De exemplu, dacă

într-un ţesut sunt 90% receptori de “rezervă” atunci efectul agonist maxim va fi realizat

numai prin ocuparea a 10% din numărul total de receptori. Astfel se explică de ce

agoniştii cu afinitate slabă pentru receptori pot determina răspunsuri majore la

concentraţii joase.

Demonstrarea existenţei unor locusuri de fixare multiplă pe anumiţi receptori,

locusuri ce pot fi independente sau dependente unul de celălalt şi care pot avea

capacitate de activare (de regulă prin mecanism allosteric) probează posibilitatea

influenţării afinităţii sau eficacităţii unui drog de către alt drog.

Acest mod de interrelaţie a dus la cristalizarea conceptelor de antagonist

allosteric şi de contraantagonist sau agonist invers. Descoperirea faptului că unele

substanţe cum sunt betacarbolinele, deşi se fixează pe receptorul benzodiazepinic

determină efecte stimulante (provoacă anxietate) a dus la noţiunea de agonist invers şi a

fost explicată prin posibilitatea existenţei receptorului benzodiazepinic în multiple stări ce

pot fi modificate prin acţiune la diferite locusuri allosterice (Haefely W., 1990)

Sisteme de mesageri secunzi

Neurotransmiţători, diferite substanţe reglatoare endogene şi unele medicamente

agoniste analoage care acţionează receptorii specifici sunt consideraţi ca mesageri

primi.

Page 31: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Mesagerii “primi” pot transmite mesajul chimic direct, influeţând funcţionalitatea

canalelor ionice incorporate în macromoleculele receptoare sau pot transmite mesajul

indirect prin intermediul unor mesageri secunzi care aparţin economiei metabolice

celulare.

Implicarea mesagerilor secunzi în transmiterea informaţiei la nivelul celulelor

implică un tip particular de receptor membranar şi prezenţa unor proteine membranare

(polipeptida receptoare în formă de serpentină)(43).

Principalele sisteme de mesageri secunzi sunt :

● Sistemul format din proteinele G, adenilciclază şi AMPc

Proteinele G reprezintă o familie de proteine reglatoare conţinând guanină ce se

află în legătură cu diverşi receptori: muscarinici, şi -adrenergici, serotoninici,

gabaergici şi dopaminergici.

În funcţie de ţesut, un agonist poate determina cuplarea cu una sau alta dintre

proteinele de cuplare, realizându-se astfel efecte stimulatoare sau inhibitoare deşi

receptorul poate fi acelaşi.

● Sistemul fosfatidilinozitolic.

Acest sistem implică prezenţa în membrană a fosfatidilinozitol-difosfatului (PIP2),

implicat în transmiterea mesajului în vederea fosforilării proteinelor.

● Sistemul Ca/calmodulină

Creşterea calciului ionic liber din citosol poate servi ca mesager secund. El se

poate lega de calmodulină sau de alte proteine fixatoare de calciu.

Complexul Ca/calmodulină activează un număr mare de enzime cum ar fi

fosfodiesteraza implicată în hidroliza AMPc sau miokinaza lanţurilor uşoare (importantă

pentru contracţia muşchiului neted)(43).

● Sistemul acizilor graşi

În 1994, Graber şi colaboratorii au descris un sistem de traducere a semnalului

intracelular prin intermediul acizilor graşi proveniţi din fosfolipide membranare (acid

arahidonic, acid oleic, acid linoleic etc), care se pot cupla la rândul lor cu sisteme

anterioare descrise sau pot modula canale ionice (Ca+,K+,Cl-; Na+) .

Acţiunea medicamentelor la nivelul organitelor intracelulare

Diferite formaţiuni intracelulare pot fi locul de acţiune al medicamentelor:

Page 32: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- nucleul bogat in acizi nucleici este ţinta unor substanţe citotoxice. Agenţii

alkilanţi polifuncţionali formează punţi pe catenele de ADN, împiedicând sinteza sa şi

mitoza, ceea ce explică efectul anticanceros. Hormonii steroizi, după ce se combină

cu un receptor din citoplasmă, pătrund în nucleu unde se fixează de ADN,

modificând procesul de transcripţie al ARN-ului.

- ribozomii, unde are loc sinteza proteică, pot fi sediul de acţiune al unor

antibiotice (ce pot interfera funcţia ribozomilor bacterieni - inhibând formarea

proteinelor sau determinând formarea de polipeptide anormale).

- mitocondriile, care conţin enzimele ce intervin în respiraţia celulară, reprezintă

locul unde acţionează cianurile, care blocând citocromoxidaza întrerup reacţiile de

oxidoreducere.

- lizozomii: glucocorticoizii în concentraţii mari stabilizează membranele

lizozomale protejându-le de agresiunea generatoare de inflamaţie contribuind la

efectul antiinflamator şi la proprietăţile antişoc ale acestei clase de medicamente.

Acţiunea medicamentelor la nivelul sinapselor

Una din cele mai importante caracteristici ale sinapselor o reprezintă capacitatea

lor de a suferi influenţe reglatoare externe, inclusiv medicamentoase ceea ce face ca

anumite funcţii să poată fi modulate (vezi detalierea în partea de farmacologie specială).

Acţiunea directă a medicamentelor asupra efectorilor

Acţiunea directă asupra structurilor efectoare implică probabil acţionarea sau

blocarea unor receptori fenomene de membrană, ca şi intervenţia sistemelor mesagere

secunde

Anumite substanţe acţionează în afara celulelor; de exemplu heparina care inhibă

factorii coagulării ce se găsesc în sânge.

Unele medicamente acţionează direct asupra secreţilor glandulare – antiacidele

gastrice, neutralizează acidul clorhidric din sucul gastric, mucoliticele desfac fibrele de

mucină din secreţiile traheobronşice.

Mecanismul de acţiune al medicamentelor

Reprezintă preocuparea principală a farmacodinamiei. Studiul mecanismului de

acţiune a medicamentului permite:

Page 33: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- diferenţierea între acţiunile primare “acţiuni” şi evenimentele declanşate de

acestea “efecte” (care reprezintă un complex de reacţii ce au ca rezultat

efectul farmacologic global)

- posibiltatea de a obţine un medicament cu acţiune ţintită cu un anumit

mecanism de acţiune

- diminuarea efectelor secundare

- asocierea medicamentelor ştiinţific în strategia terapeutică.

a. Mecanisme bazate pe acţiuni fizico-chimice simple

● Medicamente care acţionează formând un strat protector faţă de agenţii fizici

sau chimici (unguentele cu silicon utilizate în industria chimică, unguentele ce absorb

radiaţii ultraviolete).

● Unele substanţe sunt folosite în tratamentul intoxicaţiilor cu rol de a absorbi

substanţele toxice din conţinutul gastrointestinal (cărbunele activat),

● Înlocuitorii de plasmă (sunt macromolecule cu rol în corectarea volemiei) pot fi:

substituenţi de tip Dextran 40 sau 70 care sunt soluţii coloidale ce asigură presiunea

osmotică şi cea coloid osmotică; substituenţi de tipul soluţie cloruro-sodică 0,9 % şi ser

glucozat 33% - sunt soluţii fiziologice asigurând numai presiunea osmotică, de aceea

efectul lor este scurt pentru că se elimină repede.

● Purgativele şi diureticele osmotice – sunt substanţe care ajunse în mediul intern

atrag apa, realizând creşterea peristaltismului, respectiv a presiunii hidrostatice şi a

filtrării glomerulare, favorizând epurarea organismului.

● Substanţe de contrast utilizate pentru radiodiagnostic (sulfatul de bariu)

● Substanţe care modifică pH-ul local: antiacidele (carbonatul de calciu sau de

magneziu) şi spermicidele (acidifică mediul intravaginal)

● Substanţe care denaturează specific proteinele: nitratul de argint (pentru

cauterizarea plăgilor), detergenţii şi halogenii peroxizi folosiţi ca dezinfectanţi (care

denaturează structura lipoproteică a membranelor, respectiv blochează sistemele

enzimatice ale bacteriilor).

● Substanţe utilizate ca şi chelatori - captează ionii metalici şi se elimină odată cu

ei (pentru intoxicaţia cu arsenic se foloseşte dimercaptopropanolul).

b. Medicamente ce acţionează prin mecanisme enzimatice

Page 34: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Activitatea enzimatică poate fi influenţată prin mai multe mecanisme:

● inhibiţia enzimatică (aprotinina este inhibitor de tripsină şi kalicreină folosit în

tratamentul pancreatitelor acute şi a stărilor de şoc; AINS inhibă enzime producătoare

de enzime),

● competiţia cu substratul enzimatic normal, astfel de medicamente se numesc

antimetaboliţi şi se caracterizează prin aceea că există o asemănare foarte mare între

structura lor chimică şi cea a substratului (metabolitului) normal. Enzima

funcţionează normal, dar încorporează părţi anormale în produsul de sinteză (ex.

sulfamidele au activitate antimicrobiană pentru că intră în competiţie de substrat cu

acidul paraaminobenzoic şi îl înlocuiesc în sinteza microbiană de acid folic rezultând

un produs fals, incapabil să mai asigure înmulţirea bacteriilor).

● Deplasarea coenzimei şi cuplarea cu apoenzima- se formează complexe incapabile

de a executa programul enzimei respective (anticoagulantele cumarinice deplasează

vitamina K – ce are rol de coenzimă – de pe enzimele ce sintetizează protrombina şi

alţi factori de coagulare).

● Unele vitamine joacă rol de coenzime, pe care organismul nu le poate sintetiza şi pe

care le procură, în mod normal, din alimentaţie. În diverse carenţe acestea trebuie

înlocuite prin aport medicamentos întrucât sunt esenţiale pentru metabolism (de ex.

Vitamina B1 (tiamina) joacă rol de coenzimă în decarboxilarea alfa cetoacizilor la

nivelul metabolismului glucidic; Vitamina B2 (riboflavina) are rol de coenzimă în unele

etape enzimatice ale lanţului respirator; Vitamina B6 (piridoxina) este coenzimă în

procesele legate de metabolizarea aminoacizilor, mai ales a triptofanului).

● Efecte allosterice pe enzime, medicamentul se leagă pe enzimă în alt loc decât

situsul de activitate, producând o modificare a randamentului situsului de activitate.

c. Medicamente ce acţionează prin intermediul receptorilor

Receptorii reprezintă macromolecule cu rol de transmitere a informaţiei în cadrul

unui sistem biologic. Localizarea lor poate fi :

● pe suprafaţa celulei (acetilcolina, hormonii, prostaglandinele)

● în interiorul celulei - citosol (pentru hormonii steroizi), intranuclear (pentru

triiodotironina)

● la nivel sinaptic.

Page 35: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Au funcţie de traductori, transformând o informaţie aferentă (adusă de un

mesager chimic) într-un răspuns celular. Din punct de vedere chimic sunt molecule care

leagă selectiv, saturabil şi cu afinitate mare un ligant. Tipul receptorilor fiecărei celule

este determinat genetic.

Celulele din organism primesc şi transmit informaţii. Transmisia se efectuează

printr-un hormon sau prin sisteme de cuplaj celular.

Coordonarea activităţii celulare se efectuează în scop adaptativ şi se realizează

prin semnale chimice date de substanţe biologic active reunite sub numele de

“mesageri primari” (hormoni, neuromediatori sau hormoni locali, sistemul APUD) (21,

43).

Proprietăţile receptorilor

1. se cuplează în anumite puncte numite situsuri deafinitate şi situsuri de activitate cu

substanţe ce au o structură complementară din punct de vedere spaţial şi repartiţie a

sarcinilor electrice (după modelul “cheie - broască”).

2. în urma cuplării receptorii îşi modifică structura spaţială şi repartiţia sarcinilor

electrice, iniţiind o serie de evenimente celulare urmate de răspuns din partea celulei

respective.

3. modificările produse (spaţiale şi electrice) duc la pierderea afinităţii pentru mesagerul

chimic cu care s-a cuplat şi care părăseşte receptorul nemodificat (faţă de enzimă

care odată cuplată cu substratul duce la modificarea structurii substratului).

4. în mod normal receptorii sunt stimulaţi de celule ce au rol fiziologic: alte molecule pot

stimula receptorii numai dacă configuraţia lor spaţială şi electrică este suficient de

apropiată de cea a moleculelor fiziologice (medicamentele ce acţionează la nivelul

receptorilor au o structură foarte asemănătoare cu aceste substanţe fiziologice.

În consecinţă: nu există receptori farmacologici, receptorii fiind preformaţi,

determinaţi genetic. Medicamentele nu pot crea nici o funcţie nouă într-un

organism, ele putând stimula sau inhiba funcţiile pentru care este programat

biosistemul respectiv.

5 legătura dintre receptor şi mesagerul chimic trebuie să fie reversibilă; forţele

intermoleculare sunt slabe (ionice, punţi de hidrogen, Van der Waals).

6 Pentru ca molecula de medicament cuplată să declanşeze secvenţa procesului

fiziologic pentru care este destinat receptorul, trebuie ca legătura dintre cele două

Page 36: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

componente să se realizeze secvenţial în succesiunea situs de afinitate - situs de

activitate(eficacitate) şi să se producă stimulul. Acest lucru este realizat de agonist

care are o structură aproape identică cu cea a agonistului natural în ambele zone.

Antagonistul (blocant cu acţiune intrinsecă) este substanţa ce menţine blocat

receptorul având şi acţiune intrinsecă, dar mai slabă ca cea a agonistului. Sunt

identici sau foarte asemănători cu agonistul la partea moleculei ce cuplează cu

situsul de afinitate, dar diferă de agonist la partea ce se leagă de situsul de

activitate.

Transferul de informaţie de la receptor la celulă se realizează prin intermediul celui

de-al doilea mesager (calea AMPc, fosfatidil - inozitol, eicosanoizilor).

d. Mecanisme bazate pe eliberarea unor substanţe active din depozitele

celulare

Stimularea unor receptori, dar şi traumatismele, arsurile, radiaţiile pot provoca

eliberarea din celule a unor substanţe active, care la rândul lor acţionează asupra

receptorilor altor celule din vecinătate sau la distanţă, determinând reacţii locale şi

generale. Fenomene puternice de eliberare pot provoca şi reacţiile antigen – anticorp.

Agenţii care produc eliberarea direct a substanţelor active din depozitele celulare

(fără intervenţia unor factori de tip imunologic) se numesc eliberatori.

De exemplu, efedrina este un simpaticomimetic care eliberază noradrenalina din

terminaţiile neuronilor adrenergici; curarizantele pot provoca efecte nedorite în timpul

anesteziei prin eliberarea de histamină cu producerea de bronhospasm şi hipotensiune

arterială.

e.Substanţe cu acţiune relativ specifică prin formarea de legături covalente

Compuşii organofosforici blochează covalent, ireversibil colinesteraza pe când α-

neurotoxinele din veninurile de cobră se leagă de receptorii pentru acetilcolină blocând

ireversibil transmisia neuromusculară.

f.Mecanisme de acţiune pe canale ionice

Majoritatea medicamentelor blochează total sau parţial transportul ionic

transmembranar al cationilor. Toate canalele au o structură proteică cu o anumită

specificitate pentru anumiţi ioni. Astăzi se ştie, cel puţin pentru unele tipuri de canale, că

Page 37: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

există mai multe stări funcţionale decât închis/deschis. Este posibil ca blocarea unui

canal ionic să se facă de către substanţe ce se leagă în locuri diferite din structura

canalului.

Există substanţe ce deprimă transportul transmembranar:

- blocante ale canalelor de Ca++ (nifedipina, diltiazemul, verapamilul)

- blocante ale canalelor de Na+(chinidina)

- blocante ale canalelor de K+(clorpropramida blochează canalele de K+-ATP

dependente)

- blocante ale canalelor de Cl- (picrotoxina)

- blocante ale mai multor canale.

Există şi substanţe farmacologic active care activează canalele ionice (muscimolul

activează canalele de Cl-).

g. Medicamente ce acţionează direct pe aparatul genetic al celulei.

De exemplu, ciclofosfamida, bleomicinele A2 şi B2.

h. Medicamente ce acţionează cu formare de ”pori” membranari

În urma activării complementului se formează un complex care realizează un “por”

la nivelul membranei celulare bacteriene, modificând integritatea morfofuncţională

(nistatinul acţionează astfel asupra ciupercii, dar şi asupra celulelor umane fiind astfel

toxic în tratament îndelungat). În intoxicaţii cu Amanita muscaria mecanismul este

asemănător asupra celulei hepatice.

h. Medicamente ce acţionează prin cuplarea de radicali liberi.

Radicalii liberi de tipul ionului superoxid agresionează celulele determinând

distrucţii tisulare. În organism există substanţe endogene (vitamina E) care captează

aceşti radicali.

Tipuri de acţiune medicamentoasă

În funcţie de anumite criterii există mai multe tipuri de acţiune:

● în funcţie de intensitate şi utilitate acţiunea poate fi:

- principală care poate avea o anumită intensitate şi pentru care medicamentul

este utilizat în terapeutică.

Page 38: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- secundară, de intensitate mai mică, care poate fi: - benefică (acţiunea uşor

euforizantă a corticoizilor)

- adversă (uscăciunea gurii după atropină).

● după modul de utilizare:

- acţiune locală topică sau în tubul digestiv

● după selectivitate - medicamentele pot acţiona:

- specific pe farmacoreceptori (Vezi subcapitolul precedent)

- nespecific pe unele structuri ale materiei vii prin mecanisme fizico – chimice simple

sau fizice simple. Efectul se poate datora reacţiei acide sau bazice pe care o produce

(antiacidele). Anestezicele locale blochează transmisia impulsului nervos, probabil

prin acţiune nespecifică de modificare a fluidităţii membranelor neuronale

● după mecanismul de acţiune:

- direct pe receptori

- indirect (aspirina prin inhibiţie enzimatică)

● după reversibilitate:

- ireversibil (rar)

- reversibil durează până la eliminarea sau inactivarea substanţei administrate.

● din punct de vedere terapeutic acţiunea poate fi:

- etiotropă (etiologică), acţionează asupra cauzei bolii

- patogenică (interferă mecanismele fiziopatologice)

- simptomatică (acţioneză pe efecte: febra, cefaleea etc).

- de substituţie (în terapia hormonală: insulina) (43).

FACTORI CE INFLUENŢEAZĂ FARMACODINAMIA MEDICAMENTELOR

Factorii care pot influenţa acţiunea farmacodinamică, sunt multipli, intervin cu

pondere diferită, variabilă în timp.

Acţiunea farmacodinamică depinde de :

- medicament: - structura chimică

- doză

- parametri farmacocinetici (absorbţie, distribuţie, concentraţie

sanguină)

- interacţiuni cu alte medicamente, alimente sau alcool

- organism:

Page 39: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- specie, tip de sistem nervos, tip de metabolism, vârstă, sex,

greutate, starea fiziologică sau patologică.

- Alte condiţii

- calea de administrare,

- timpul şi ritmul administrării

- temperatura ambiantă

Relaţia structură - efect

Este stabilit faptul că există o relaţie directă între structură chimică (configuraţia

chimică a medicamentelor) şi efectul farmacodinamic obţinut. Mici modificări în moleculă

sunt capabile să influenţeze şi activitatea intrinsecă.

De exemplu, fenilefrina are un hidroxil lipsă ceea ce face ca faţă de adrenalină

aceasta să aibă o acţiune pur α-stimulantă.

Substituirea unor radicali face ca unele molecule să nu mai fie vulnerabile la

acţiunea unor enzime.

Metacolina care este un simpaticomimetic cu acţiune directă, este mai eficient

faţă de acetilcolină pentru că, introducând o grupare metilică în imediată apropiere a

atomului unde acţionează AchE, acţiunea enzimei este blocată (fenomenul se numeşte

împiedicare sterică : modificarea configuraţiei în zona în care acţionează enzima).

Page 40: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Unele medicamente deşi păstrează structura de bază, efectele sunt diferite. În

cazul inhibitorilor competitivi se păstrează asemănări între structura histaminei şi

antihistaminicelor.

- Antihistaminicele H1 au în structură un lanţ foarte asemănător cu lanţul lateral al

histaminei.

- Antihistaminicele H2 au un nucleu identic sau foarte apropiat de nucleul imidazolic

al histaminei (43).

Miorelaxantele reprezintă o clasă de medicamente care au structuri diferite, dar

efecte asemănătoare.

În concluzie, relaţia structură/acţiune poate fi abordată sub trei aspecte:

- structură asemănătoare – efecte asemănătoare (ex: nucleu ciclopentano-

perhidrofenantrenic - glicozizii cardiaci)

- structură asemănătoare - actiune diferită (ex: levo – dextronoradrenalina).

- structură diferită – acţiune asemănătoare (miorelaxantele, anestezicele generale).

Page 41: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Mici modificări operate în structura unui medicament pot duce la obţinerea de

efecte farmacodinamice diferite. Acest lucru a creat posibilitatea de a trece la sinteza

dirijată a medicamentelor.

Tabel: Relaţia structură-acţiune a diverselor grupe de medicamente

Structura Efectul Grupa de

medicamenteasemănătoare diferită asemănător diferit

+ + Glicozizi

+ + Noradrenalina

+ + Anestezice,

miorelaxante

Relaţia doză – efect

Dozaeste cantitatea de medicament care produce un anumit efect din partea

organismului. Este o noţiune inseparabilă de cea de medicament.

Acţiunea. În funcţie de doză, un medicament poate avea acţiune:

- locală

- sistemică: - terapeutică

- toxică.

Relaţia dintre doza unei substanţe active şi efectul produs este o funcţie

caracteristică pentru fiecare medicament. Aceasta poate fi reprezentată sub forma unei

curbe într-un sistem cartezian: pe abscisă fiind trecută concentraţia cel mai adesea

logaritmul zecimal iar pe ordonată efectul exprimat în procente.

Reprezentarea în acest sistem de coordonate are avantajul că pentru diverse

concentraţii ale unei substanţe curbele doză – efect sunt paralele (25).

Efectul este direct proporţional cu :

- doza de medicament

- cantitatea de receptori disponibili

- afinitatea pentru receptori.

Înregistrarea grafică a relaţiei doză-concentraţie-efect realizează:

Page 42: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- o curbă hiperbolică cu convexitatea în sus

-o curbă sigmoidă dacă înregistrarea este semilogaritmică Log doză-efect (log D-

E) înregistrare care permite detalierea datelor corespunzătoare dozelor mici şi

cuprinderea unui domeniu de doze mai larg.

Fig. 8: Curba hiperbolică doză-efect (A) şi curba sigmoidă doză-efect (B) (după

Stroescu, 1997).

Când două medicamente acţionează asupra aceloraşi receptori, producând acelaşi

tip de efect, forma curbelor este aceeaşi.

Când mecanismul de acţiune a două medicamente este diferit, forma curbelor se

deosebeşte.

Fig. 9: Curbele log doză-efect (după Stroescu, 1997):

A – curbe sigmoide pentru două substanţe care acţionează în acelaşi mod, au

aceeaşi eficacitate, dar potenţă diferită.

B – curbele log doză-efect pentru două substanţe cu eficacitate diferită (substanţa

1- agonist deplin, substanţa 2 – agonist parţial)

Înregistrarea curbelor doză-efect este interpretabilă dacă este însoţită de

prezentarea tuturor datelor expeirmentului (pe ce animal s-a lucrat, pe ce organ, condiţii

Page 43: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

de lucru, valorile temperaturii, TA). Lucru pe acelaşi organ poate da curbe diferite în

condiţii asemănătoare dacă vrem să obţinem efecte diferite.

Doza se exprimă în grame raportate la greutatea globală, la copii se exprimă în

g/kg corp, iar în cazuri deosebite (terapii antitumorale) raportarea se face pe m2.

♦ Dozele în experiment se utilizează în studiul faramcologic (29):

- doza medie eficace DE50: cantitatea de medicament care provoacă la o specie

animală efectul dorit al 50% dintre animale.

- doza letală medie DL50: doza de medicament care administrată unei specii

animale omoară 50% din animalele de experienţă.

- doza letală absolută DL100: doza care omoară toate animalele luate în lucru.

Indicele terapeutic sau factorul relativ desecuritate este raportul dintre DL50

şi DE50 :

Pentru ca un medicament să poată fi utilizat, valoarea indicelui său terapeutic

trebuie să fie mai mare de 10, ceea ce presupune o bună tolerabilitate.

♦ Dozele în studiul clinic

Din punct de vedere a intensităţii efectului se deosebesc:

- doza efectivă care produce un anumit efect farmacodinamic:

- doza minimă activă (liminară, prag) care produce un efect

farmacodinamic studiat

- doza medie care produce efect farmacodinamic la jumătate din indivizii

trataţi

- doza maximă care reprezintă cea mai mare cantitate de medicament ce

poate fi administrată fără a produce efecte toxice.

- doza toxică care determină efecte toxice

- doza letală.

Latitudinea terapeutică reprezintă intervalul dintre doza minimă terapeutică şi doza

maximă terapeutică fără a provoca efecte toxice.

DL50/DE50 = IT

Page 44: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

În utilizarea clinică indicele terapeutic va rezulta din raportul:

Indicii terapeutici ai medicamentelor variază foarte mult. De ex: atropina are un

indice terapeutic cu o mare marjă de siguranţă (de la 1mg până la valori mari în

intoxicaţii). Tonicardiacele au indicele terapeutic foarte mic, existând bolnavi la care

efectele adverse legate de doză apar la doze mai mici decât cele eficiente (de aceea

dau intoxicaţii frecvente).

Pentru aprecierea indicelui terapeutic real al unei substanţe trebuie să cunoaştem

pe lângă DE50 şi DT50 şi curbele de eficacitate şi toxicitate în totalitatea lor. În ultimul

timp aceste valori (cronovariabile) au fost înlocuite cu “paliere de toxicitate”.

Interacţiunea medicamentelor

Interacţiunile mdicamentoase se pot utiliza cu scop terapeutic, realizându-se

asocieri medicamentoase care influenţează una sau mai multe acţiuni farmacodinamice

ale substanţelor asociate.

Asocierile pot avea:

● avantaje :

- potenţarea efectului unuia sau mai multor medicamente

- diminuarea efectelor adverse

- tratarea concomitentă a mai multor cauze sau simptome la acelaşi bolnav

- utilizarea de doze mai mici cu diminuarea riscului terapeutic şi a costului

tratamentului

● dezavantaje:

- scăderea sau anularea efectului terapeutic

- accentuarea efectelor terapeutice până la apariţia efectelor adverse

- sumarea efectelor adverse.

Efectele interacţiunii medicamentoase pot fi :

- sinergice,

- antagonice,

- indiferente.

IT = DT50/DE50

Page 45: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Sinergismul: reprezintă accentuarea efectelor medicamentelor asociate care se

traduc prin creşterea intensităţii, duratei şi a rapidităţii instalării efectului. Există două

tipuri de fenomene sinergice.

- fenomene de sumare (adiţie) care apar la substanţele care acţionează asupra

aceluiaşi substrat. Efectul total este egal sau mai mic decât suma efectelor

substanţelor asociate.

- fenomene de potenţare care apar la substanţe ce acţionează pe substraturi

diferite, dar în acelaşi sens. Efectul asocierii este mai mare decât suma efectelor

separate.

Antagonismul se exprimă prin diminuarea, anularea sau inversarea efectelor

substanţei asociate.

In afara interacţiunii dintre medicamente există posibilitatea ca acestea să

interacţioneze cu substante auxiliare folosite la prepararea formelor farmaceutice, cu

alimentele sau cu aditivii alimentari, cu alcoolul sau cu tutunul.

Influenţe farmacodinamice ce ţin de organism

♦ Greutatea corporală

Dozele se calculează în funcţie de greutatea corporală globală (greutatea medie a

unui individ adult 70kg) sau la copii g/kg corp.

Substanţele liposolubile care se vor acumula în ţesutul adipos trebuie

administrate de regulă în cantităţi mai mari.

♦ Sexul

Cercetările au arătat diferenţe de metabolizare şi în amplitudinea efectului

medicamentos în funcţie de sex. De exemplu, la sexul feminin morfina are o acţiune

excitantă mai puternică, iar substanţele analgezice antipiretice de tipul aspirinei au efect

mai bun.

♦Vârsta

Influenţează sensibil acţiunea medicamentelor:

- La copii:

- raportat la greutatea corpului metabolismul apei la copil este mai mare (la nou

născut de 3-4 ori mai mare ca la adult).

Page 46: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- gradul de maturare a funcţiilor SNC, plămân, ficat, rinichi şi a sistemului

enzimatic

- vârsta la copilul mic este foarte importantă, constatându-se deosebiri foarte

mari la intervale foarte mici

- La bătrâni:

- prezintă reacţii deosebite la medicamente datorită modificărilor degenerative.

- detoxifierea în ficat este mai mică.

- numărul de neuroni este mai mic.

- efectul barbituricelor este mai mic, dar tolerează mai bine alcoolul şi morfina.

♦ Calea de administrare

Calea de administrare poate influenţa:

- calitatea acţiunii medicamentelor (tipul de acţiune)

- intensitatea acţiunii farmacodinamice (potenţa, latenţa şi durata de acţiune).

Medicamentele pot avea acţiuni diferite dacă se administrează pe căi diferite:

- sulfatul de magneziu:

- administrat oral este laxativ

- administrat sistemic este antispastic şi inhibitor al SNC

- procaina, lidocaina:

- administrată local (infiltraţii) are efect anestezic

- administrată sistemic are efect antiaritmic şi anticonvulsivant.

În funcţie de calea de administrare latenţa unei acţiuni farmacodinamice creşte în

ordine:

i.v. < i.m. < s.c.< oral.

Durata acţiunii este proporţională cu latenţa.

Intensitatea (potenţa)creşte în ordinea:

oral < s.c. < i.m. < i.v.

♦ Stările patologice

Un organism bolnav, care are diferite dereglări funcţionale, este mai sensibil la

acţiunea farmacodinamică decât cel sănătos. Funcţiile fiind deficitare (mai ales cele

Page 47: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

matabolice sau de epurare), farmacocinetica medicamentelor poate fi modificată ceea

ce va determina efecte toxice mai frecvente şi mai grave.

Unele medicamente acţionează numai dacă există o stare patologică şi anume

asupra unor funcţii dereglate:

- antipireticele scad febra, dar nu au acţiune asupra temperaturii normale

- analgezicele îşi manifestă acţiunea în prezenţa durerii

- bronhodilatatoarele sunt active numai la persoane care prezintă

bronhoconstricţie

- digitalicele au un efect inotrop pozitiv, numai dacă miocardul este insuficient

- tranchilizantele sunt active în stări de hiperexcitabilitate.

Diferite stări patologice pot modifica acţiunea farmacodinamică a multor

medicamente:

- scade efectul medicamentelor administrate oral atunci când tranzitul este

accentuat, iar timpul de contact al medicamentelor cu mucoasa digestivă este

redus.

- Stările emotive produc spasm piloric ceea ce determină stagnarea

medicamentelor în stomac şi trec în sânge în cantitate mai mare, în timp ce

substanţele care se absorb intestinal vor avea absorbţia întârziată.

- Bolnavii cu insuficienţă hepatică au o capacitate diminuată de sinteză a

proteinelor. La aceştia, anticoagulantele cumarinice, care acţionează prin

blocarea sintezei hepatice a protrombinei, sunt mai active decât la normali.

Ciroticii suportă greu morfina, putând intra în comă.

- Uremicii au o sensibilitate crescută la tiopental – inducţia anesteziei generale

apare la doze de două ori mai mici decât la normali. Colimicina la această

categorie de bolnavi produce tulburări neuropsihice grave.

- Bolnavii cu ATS cerebrală avansată pot face accidente vasculare după

administrarea medicamentelor antihipertensive la doze neadecvate.

♦ Momentul administrării medicamentelor

Momentul administrării medicamentelor poate influenţa absorbţia cât şi acţiunea

acestora inclusiv cea locală. Corticoizii au acţiune farmacodinamică în funcţie de ritmul

Page 48: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

circadian, timpul optim pentru admnistrarea lor este dimineaţa între orele 6 şi 8.

Administrarea hormonilor feminini este deasemenea corelată cu ritmul circamensual (2).

Administrarea medicamentelor trebuie corelată şi cu bioritmurile (vezi capitolul de

cronofarmacologie).

REACTIVITATEA INDIVIDUALĂ LA MEDICAMENTE

Practica a demonstrat că administrarea unui medicament în doze egale la diferiţi

indivizi, chiar în condiţii asemănătoare nu provoacă întotdeauna efecte similare. Acest

fapt se datorează reactivităţii deosebite a organismului uman faţă de acţiunea

medicamentelor.

Printre modificările particulare care pot apare la administrarea medicamentelor

cităm:

- toleranţa este consecinţa unei sensibilităţi reduse sau a lipsei de sensibilitate a

organismului la unele acţiuni ale medicamentelor. Ea poate fi o toleranţă înnăscută

sau dobândită şi în acest din urmă caz poartă numele de obişnuinţă şi constă în

diminuarea treptată a efectelor unei substanţe administrată în mod repetat.

Obişnuinţa este în general un fenomen reversibil care dispare dacă se întrerupe

administrarea drogului pentru un timp.

- Dependenţa apare la unele medicamente şi este de două feluri: fizică şi psihică.

Dependenţa psihică constă în necesitatea psihică imperioasă de a administra

drogul, iar dependenţa fizică este caracterizată de apariţia unor simptome de

gravitate variabilă ce constituie aşa numitul sindrom de abstinenţă, care se

instalează la suprimarea drogului. Se deduce astfel că drogul se integrează în

anumite procese celulare sau subcelulare constituind în mod obligatoriu o verigă

necesară pentru asigurarea funcţiilor normale ale organismului.

- Tahifilaxia este fenomenul care constă în diminuarea până la dispariţie a efectului

unui medicament administrat repetat în intervale scurte de timp. Se cunoaşte

tahifilaxia provocată de efedrină care este explicată printr-un dublu mecanism:

epuizarea rezervelor de mediator chimic şi acţiune directă la nivelul receptorului.

- Idiosincrazia constă în declanşarea unor reacţii particulare ale organismului

obţinute prin exagerarea unor efecte cunoscute sau prin apariţia unor efecte

deosebite. Acest fenomen poate fi consecinţa, fie a unei sensibilităţi naturale, fie a

Page 49: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

sensibilizării la droguri. Uneori cauza acestor fenomene poate fi de natură genetică,

capitol în care vor fi prezentate mai pe larg aceste aspecte.

- Cumularea constă în amplificarea efectelor unui medicament chiar până la

fenomene toxice, în urma administrării sale repetate, fie acumulării

medicamentului, fie a sumării efectului în timp. În unele cazuri este vorba de o

deficienţă a funcţionării anumitor organe, fapt care face ca biotransformările şi

eliminarea medicamentului să fie încetinită sau chiar împiedicată.

- La oameni reacţiile psihice care pot interveni pe parcursul evoluţiei unei boli pot

modifica semnificativ efectele farmacologice. Din această cauză pentru a evalua

efectul real al drogurilor independent de factorii psihici, s-a imaginat aşa numitul

placebo. Acesta este de obicei constituit de o substanţă lipsită de acţiune

terapeuitică însă într-o formă de prezentare identică cu cea a medicamentului

experimentat cu care este administrat concomitent la loturi de bolnavi care nu sunt

informaţi asupra diferenţei dintre preparate. Astfel s-a stabilit că peste 30% din

efectele unor medicamente (tranchilizante, de exemplu) se datorează efectului

placebo, adică autosugestiei bolnavului.

Page 50: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Farmacoepidemiologia DEFINIŢIA

Farmacoepidemiolgia este o ramură nouă a farmacologiei care se ocupă cu

studiul administrării şi al efectelor medicamentelor în studii populaţionale mari (14).

Prescrierea de medicamente trebuie să realizeze o evaluare mai bună a

raportului beneficiu/risc pentru fiecare medicament şi pacient în parte.

Terapeutul, trebuie să cunoască foarte bine efectele medicamentelor pe care le

prescrie să evalueze efectele terapeutice dar şi pe cele nocive şi deasemenea va trebui

să ţină cont de modificarea acestor efecte de către starea clincă a pacientului. La

acestea se adaugă suferinţele reprezentate de efectele advese ale medicamentelor,

care constituie o adevărată patologie medicamentoasă.

În 1981, Dobrescu arată că farmacoepidemiologia este ramura corespondentă

aplicativă a farmacotoxicologiei cu două funcţii principale una profilactică şi una de

combatere.

OBIECTUL FARMACOEPIDEMIOLOGIEI

Farmacoepidemiologia oferă date care să permită o evaluare cât mai bună a

raportului beneficiu/risc pentru fiecare drog şi pacient în parte.

Obiectul de studiu este reprezentat de:

- tipurile şi tendinţele reacţiilor adverse pe grupe de medicamente, grupe de

vârstă, zone geografice

- evoluţia reacţiilor adverse corelată cu consumul medicamentelor

- studierea şi elaborarea de măsuri, urmărind împiedicarea apariţiei tulburărilor

farmacotoxicologice

CURS 3

Page 51: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- elaborarea de măsuri şi metode pentru întreruperea şi diminuarea procesului

epidemiologic

- formularea legilor generale ale procesului epidemilolgic medicamentos (14).

În concluzie, farmacoepidemiologia îşi împrumută obiectul de studiu de la

farmacologia clinică, iar de la epidemiologie metodele de studiu.

PROCESUL EPIDEMIOLOGIC MEDICAMENTOS

Procesul epidemiologic medicamentos este reprezentat de totalitatea

fenomenelor patologice şi a tulburărilor economico – sociale care se manifestă în rândul

unei populaţii afectate de aspectele farmacotoxicologice ale unui medicament.

Procesul epidemiologic medicamentos este determinat de anumiţi factori:

- factori determinanţi:

- izvorul epidemiogen (medicamentul cu structura sa chimică care-I imprimă

un anumit profil advers)

- populaţia receptivă, cu particularităţi dependente de factori genetici,

reactivitate, comportament

- factori favorizanţi:

- supradozarea relativă sau absolută

- asocieri de medicamente cu interacţiuni posibile

- asocieri cu unele alimente

- alţi factori naturali (geografici, climatici)

- factori economico sociali (14)

REACŢIILE ADVERSE MEDICAMENTOASE

Câmpul caracteristic de preocupare a farmacoepidemiologiei este studiul reacţiilor

adverse la medicamente.

Reacţia adversă medicamentoasă reprezintă, după Organizaţia Mondială a

Sănătăţii, orice reacţie dăunătoare ce apare întîmplător în cursul unui tratament cu

medicamentul respectiv administrat în doza obişnuită folosită la om.

Organizaţia Mondială a Sănătăţii utilizează următorii termeni referitori la reacţiile

adverse:

- Reacţie adversă sigură: un eveniment clinic (ce cuprinde şi modificările

paraclinice aferente), ce apare într-o relaţie temporală foarte sugestivă, după

Page 52: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

administrarea medicamentului şi care nu poate fi explicat prin boli asociate sau

terapii concomitente. Răspunsul la întreruperea administrării este plauzibil.

Evenimentul trebuie să fie bine definitivat farmacologic sau fenomenologic,

folosind dacă este nevoie readmnistrarea.

- Reacţie adversă probabilă: un eveniment clinic cuprinzând şi tulburările

paraclinice aferente cu succesiune temporală legată sugestiv de administrarea

medicamentului, care este improbabil determinat de alte afecţiuni sau terapii şi

care prezintă un răspuns clinic convenabil la sevraj. Readministrarea nu este

necesară pentru această definiţie.

- Reacţie adversă posibila: un eveniment clinic, cuprinzând şi modificările

paraclinice aferente, cu o succesiune temporală posibil legată de

administrarea medicamentului, dar care poate fi explicat şi prin boli

concomitente sau prin alte tratamente. Pot să lipsească sau să fi neclare

informaţii despre întreruperea administrării

- Reacţie adversă improbabilă: un eveniment clinic, cuprinzând şi modificări

paraclinice, cu o relaţie temporală faţă de administrare, care face ca o relaţie

cauzală să fie improbabilă şi în care o explicaţie plauzibilă poate fi oferită de

alte medicamente, substanţe chimice sau boli asociate.

- Reacţie adversă condiţionată/neclasificată: un eveniment clinic, cuprinzând

şi modificări paraclinice, raportat ca fiind efect advers, dar pentru care sunt

esenţiale mai multe date în vederea evaluării corecte sau informaţiile sunt încă

examinate.

- Reacţie adversă neevaluabilă/neclasificabilă: un raport sugerând o reacţie

adversă, dar care nu poate fi judecat deoarece informaţiile sunt insuficiente

sau contradictorii şi nu pot fi suplimentate sau verificate.

Reacţii adverse de tip I

1. Sunt reacţii ce rezultă din acţiunea farmacologică normală, dar exagerată la

administrarea unui medicament în doze terapeutice.

2. Pot apărea trei categorii de pacienţi:

- cei neobişnuit de susceptibili la acţiunea medicamentului,

- pacienţii care au primit o doză mai mare de medicament decât se

administrează în mod obişnuit,

Page 53: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- pacienţii care au primit o doză convenţională de drog, dar au o capacitate

redusă de a-l metaboliza sau a-l excreta (la care apare un nivel anormal de

crescut de medicament).

3. Sunt previzibile, pe baza cunoştiinţelor anterioare despre farmacologia

medicamentului respectiv.

4. Sunt deobicei dependente de doză (frecvenţa lor creşte cu numărul dozei, iar

diminuarea dozei ameliorează simptomele).

5. Au incidenţă şi morbiditate ridicată, dar mortalitate mică (hemoragia la

anticoagulante).

Reacţii adverse de tip II

1. Sunt reacţii complet aberante, neanticipate de acţiunile farmacologice cunoscute ale

unui medicament atunci când este administrat în doze terapeutice.

2. Sunt deobicei imprevizibile, nefiind observate în cursul programelor convenţionale de

screening toxicologic şi farmacologic.

3. Deşi incidenţa şi morbiditatea sunt deobicei mici, mortalitatea este ridicată.

4. Nefiind legate de doză, nu sunt ameliorate de scăderea ei, pentru aceasta este

obligatorie sistarea completă a administrării medicamentului ex: hipertermia malignă

la anestezice (36,38).

Este dificil a incrimina medicamentele în apariţia diferitelor reacţii secundare, de

aceea se impune studiul lor la grupe populaţionale mari. Farmacoepidemiologia, prin

modelele oferite, a permis efectuarea de studii controlate ce urmăresc dacă efectul

advers studiat apare mai frecvent la populaţia expusă decât la cea neexpusă.

Există numeroase studii care arată importanţa iatrogeniei medicamentoase:

- Reacţiile adverse medicamentoase reprezintă 15% din totalul bolilor,

- 10 - 20% dintre toţi pacienţii dezvoltă o reacţie adversă,

- 1 - 8% din internările în spital sunt cauzate de o iatrogenie medicamentoasă,

iar dintre acestea 2 -12% se soldează cu deces

- apariţia efectelor adverse prelungeşte perioada spitalizării la cel puţin 10% din

pacienţi

- În SUA se înregistrează 140.000 decese cauzate de reacţii adverse anual

- efortul financiar pentru reducerea riscurilor medicamentoase este uriaş

- practic orice medicament poate produce reacţie adversă letală (14).

Page 54: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

TIPURI DE STUDII CLINICE FOLOSITE ÎN FARMACOEPIDEMIOLOGIE

În studiul epidemiologic se folosesc următoarele tipuri de studii:

1. Studii de tip cohortă

O cohortă reprezintă un grup de subiecţi urmăriţi împreună în timp. Există două

tipuri de studii – cohortă:

- prospective în care cercetătorul defineşte eşantionul şi măsoară factorii de risc

înainte să apară orice efect

- retrospective în care cercetătorul defineşte eşantionul şi colectează date

despre factorii de risc după ce au apărut efectele.

Fig. 12: Studiu prospectiv de tip cohortă.

2. Studii transversale

Aceste studii analizează prezenţa unei situaţii într-o populaţie la unanumit

moment, fară nici o referire la trecut sau intenţia de a urmări în viitor.

Se mai numesc studii de prevalenţă sau de supraveghere. Faţă de studile cohortă

măsurătorile se fac toate odată, fără perioadă de urmărire.

3. Studii caz – martor

În cazul bolilor rare, studiille – cohortă, cât şi studiile transversale sunt scumpe,

necesitând mii de pacienţi pentru identificarea factorilor de risc.

În timp ce studiile cohortă urmăresc în timp persoanele cu risc pentru a vedea

cine face boala, iar studiile transversale privesc un singur moment în timp, studiile caz -

martor sunt în general retrospective.

Factor de risc prezent

Factor de risc absent

Prezent

Populaţie studiată

Boală Absenţa bolii

Absenţa

bolii

Boală

Eşantion

Viitor

Page 55: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Un exemplu clasic de studiu caz - martor este descoperirea relaţiei dintre

thalidomidă şi malformaţiile membrelor observate la copiii născuţi în Germania îhtre

1959- -1960.

4. Studii experimentale

Studiile experimentale sunt studii de tip cohortă în care cercetătorul

“manipulează” factorul studiat şi observă efectul asupra unui rezultat.

PRESCRIEREA RAŢIONALĂ A MEDICAMENTELOR

Oricât de multă farmacologie ar şti un medic, aceasta rămâne fără valoare dacă

nu se reflectă în calitatea reţetelor pe care le prescrie.

Medicul, când formulează un diagnostic, are mai multe posibilităţi de tratament,

dar cel mai adesea recurge la tratamentul cu substanţe medicamentoase, care prezintă

avantaj sub aspectul eficacităţii, a varietăţii formelor farmaceutice de administrare şi a

preţului de cost convenabil. Cu excepţia urgenţelor în care medicul administrează direct

medicamentul bolnavului, în rest, bolnavul însuşi, familia sau personalul mediu

spitalicesc se însărcinează cu aplicarea farmacoterapiei.

Apare, deci, indispensabilă necesitatea ca medicul să indice în scris substanţele

sau specialităţile farmaceutice care trebuiesc utilizate, doza şi modul de administrare

Această indicaţie scrisă, prin care se cere prepararea sau eliberarea unor

medicamente şi în care se arată modul, doza şi durata de tratament, constituie

REŢETA (prescripţia, ordonanţa) medicală (29).

În procesul de formulare medicul trebuie să ţină seama de două aspecte esenţiale

relaţiile risc / beneficiu şi cost / beneficiu.

Greşelile de prescriere sunt atât prin lipsă cât şi prin exces, iată câteva ilustrări:

- folosirea de medicamente toxice sau cu efect aditiv atunci când sunt disponibili

agenţi mai siguri (barbiturice în loc de benzodiazepine)

- folosirea unui medicament care nu este de loc necesar (antibiotice în infecţii

virale necomplicate)

- folosirea de medicamente ineficiente intr-o anumită afecţiune (vasodilatatoare

în demenţa senilă)

- folosirea de medicamente costisitoare în loc de echivalentul lor mai ieftin

(cefalosporine cu spectru larg pentru infecţii uşoare)

Page 56: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- continuarea unei terapii de lungă durată când aceasta nu mai este necesară

(folosirea mai mult de patru luni a unor agonişti H2) (14).

Există studii care au demonstrat efectul pozitiv al programelor educaţionale asupra

practicilor de prescriere. Printre factorii care sunt responsabili de prescrierea

suboptimă, enumerăm factori ce ţin de medic, factori ce ţin de destinatar (pacient),

factori ce ţin de farmacist şi nu în ultimă instanţă de relaţia medic – farmacist –

pacient. Enumerăm câţiva factori ce ţin de medic, care de fapt este cel mai

responsabil în monitorizarea terapiei:

- incapacitatea medicilor de a se documenta permanent cu privire la date noi

esenţiale despre riscurile şi beneficiile administrării de medicamente,

- acţiune exagerată de promovare a anumitor medicamente ale unor

companii,

- subpromovarea de substanţe foarte eficiente, dar nonprofitabile,

- simple erori de omisiune,

- cererea particulară pentru un anumit medicament din partea pacientului şi

acceptarea de către medic, chiar dacă acesta nu este justificat ştiinţific,

- încrederea exagerată în experienţa clinică, în opoziţie faţă de datele

ştiinţifice,

- protocoale terapeutice depăşite (14).

Medicul va trebui să ţină seama de afirmaţia lui Hipocrat “ori aplici corect un

procedeu terapeutic ori nu-l mai recomanda”.

În concluzie, farmacoepidemiologia are două forme de activităţi:

- activitate de profilaxie care implică:

- profilul advers al fiecărei substanţe,

- contraindicaţiile,

- precauţii necesare la diferite categorii de bolnavi.

- activitate de combatere a fenomenelor farmacotoxicologice ce are două aspecte :

- depistarea precoce şi diagnosticul corect al reacţiilor adverse, urmate de

înregistrarea şi raportarea lor, activitate inregistrată în cadrul farmacovigilenţei.

- aplicarea tratamentului adecvat (14).

FARMACOVIGILENŢA (vezi lp nr. 19)

Page 57: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE (vezi lp nr. 19)

CRONOFARMACOLOGIA

1. ISTORIC

Cronofarmacologia a fost introdusă ca o categorie epistemologică în 1960 de

către Halberg, dar primele ipoteze şi încercări au fost datorate, în 1814, lui Virey.

Halberg şi colaboratorii săi stabilesc (în studiile din 1954 – 1959) că toxicitatea

acută a drogului administrat este influenţată nu numai de factorii fizici, chimici,

fiziopatologici, ci şi de momentul administrării drogului.

Friedman si Walker, în 1972, au stabilit că substanţele colinomimetice,

acetilcolina, oxotremorina, fiziostigmina experimentate pe şoarece sunt mai toxice la ora

24oo decât agenţii colinolitici atropina sau scopolamina, care sunt mai toxice la ora 12oo.

Bruguerolle şi colab., în 1988, a stabilit că fenobarbitalul la aceleaşi rozătoare

prezintă şi o cronotoxicitate circanuală cu un vârf în ianuarie.

2. DEFINIŢIA, DOMENIUL DE STUDIU, SCOPUL CRONOFARMACOLOGIEI

Bioritmurile sunt considerate mecanisme prin care organismele pot măsura

timpul şi spaţiul. Sunt adevărate ceasornice biologice cvadri sau

pluridimensionale.

Orice ritm poate fi schematizat printr-o armonică sinusală sau oscilaţie de

relaxare.

Bioritmul este alcătuit din următoarele elemente:

- amplitudinea (intensitatea)

- perioada - intervalul unei oscilaţii complete

- frecvenţa - numărul de perioade pe unitatea de timp

- faza - poziţia începutului oscilaţiei faţă de punctul de origine.

Acrofaza este măsură a timpului de la un punct de referinţă până la punctul cel

mai înalt al ritmului.

Ritmurile biologice au următoarele proprietăţi:

- originea genetică (cronogenetică),

- persistenţa în absenţa semnelor şi informaţiilor temporale aduse prin

sincronizatorii (Zeitgeberii) exogeni,

Page 58: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- specificitatea parametrilor în raport cu structura considerată,

- dependenţa de mediul extern şi intern, cât şi de antrenarea orologiilor

biologice centrale.

Ritmurile circadiene şi circanuale, precum şi alte modificări periodice ce duc la

răspunsuri ale organismului la stimuli fizici, chimici sau toxici (medicamente, alimente),

reprezintă fenomene frecvente şi unele cu manifestări caracteristice.

Ritmurile biologice reprezintă adaptări ale fiecărei specii la mediu, care variază

continuu, generând ritmurile circadiene şi circanuale.

Cronofarmacologia studiază:

- efectele medicamentelor raportate la timpul biologic ce se referă la “ceasurile

organismului” şi organizarea lor,

- influenţele exercitate asupra constantelor ce definesc bioperiodicitatea

endogenă.

Pentru a evidenţia mai bine modificările determinate de medicamente se pot

obţine date legate de :

- cronofarmacocinetică ce implică studiul modificărilor temporale în absorbţia,

distribuţia, metabolismul şi eliminarea unui drog şi precizând impactul orei de

administrare asupra biodisponibilităţii, traduse direct prin indicii matematicii

proprii,

- cronestezia studiază modificările temporale ale susceptibilităţii biologice care

include pe cele ale receptorilor celulelor ţintă sau ale organelor, ale

permeabilităţii membranare etc, cu alte cuvinte variaţiile temporale ale modului

de acţiune a medicamentului, adică a farmacodinamiei sale,

- Cronergia reprezintă studiul modificărilor ritmice ale răspunsului organismului

la efectul total – pozitiv şi negativ – al unui drog, conform cronofarmacocineticii

şi cronesteziei sale (2).

Scopul cronofarmacologiei este de a studia variaţiile dependente de timp ale

farmacologiei în vederea optimizării utilizării lor cronoterapeutice.

BIOOPTIMIZAREA MEDICAŢIEI presupune obţinerea unei acţiuni curative şi a

unei toleranţe biolgice maxime cu reacţii adverse şi toxicitate minime în raport cu

momentul administrării medicamentelor.

Page 59: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Folosind astfel medicamentele se obţine o eficienţă maximă la doze minime

“homeopatice” sau toleranţă maximă la doze mari.

IN CONCLUZIE, cronoterapeutica încearcă să biooptimizeze efectul

medicamentelor:

- pe de o parte, prin folosirea unor doze cât mai mici de substanţă activă, care să

fie cât mai “cronoeficiente” când sunt date într–un anumit context biologic temporal

(“homeopatizarea terapiei”) sporind cronotoleranţa, adică să diminueza toxicitatea.

- pe de altă parte, să se poată administra doze unice ridicate (în terapia

neoplazică) la ore la care efectele secundare sunt mult diminuate.

Idealul ar fi găsirea unei “pilule cronobiotice” care să corecteze bioritmurile

alterate ca mecanisme fiziopatologice prezumtive ale bolii.

Se avansează deja conceptul de CHRONOM al unei variabile bioritmice

(presiunea sanguină, filtrarea glomerulară, fluxul respirator). Prin monitorizarea acestora

va fi realizată interferenţa farmacologică oscilantă sub forma de “cronobiotice” ori

“cronizatori” (2).

FARMACOGENETICA

DEFINIŢII

Farmacogeneticastudiază variaţiile interindividuale ale enzimelor implicate în

metabolizarea medicamentelor, precum şi ale receptorilor şi transportorilor specifici.

Diferenţele înregistrate printre subiecţii umani normali, în ceea ce priveşte

eficacitatea unor agenţi terapeutici şi riscul pentru manifestarea unei stări de toxicitate,

sunt cauzate de existenţa mai multor alele care codifică enzime deosebite prin

activitatea lor metabolică. Aceste constituţii sunt denumite polimorfisme genetice.

Farmacogenomicastudiază impactul unor trăsături fenotipice ereditare în

farmacologie şi toxicologie, urmăreşte analiza locilor implicaţi în metabolizarea

medicamentelor cu scopul identificării alelelor care afectează eficacitatea

medicamentelor sau determină o reacţie adversă la un anumit medicament (38).

Page 60: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Farmacogenomica este ramură a farmacogeneticii, ştiinţă de graniţă care are

obiect de studiu variaţiile genetice interindividuale ale enzimelor implicate în

metabolizarea medicamentelor, ale receptorilor şi transportorilor.

Interrelaţia dintre efectul terapeutic al medicamentului şi substratul genetic

individual se exprimă la nivelul metabolizării acestuia prin intermediul enzimelor

inductibile „drog – metabolizante”.

Asemănător fenomenului de inducţie – represie descris de Jacob şi Monod în

cadrul reglării adaptative a expresiei genelor la procariote, aceste enzime de rezervă

care controlează transformarea medicamentelor şi/sau a unor produşi intermediari, au o

sinteză calitativă şi cantitativă condiţionată de prezenţa medicamentului în organism,

acesta din urmă având rol inductor.

Genele care codifică sinteza acestor enzime pot fi normale sau modificate sub

acţiunea unor mutaţii, având drept consecinţă apariţia unor deficite enzimatice

înnăscute, calitative sau cantitative, denumite enzimopatii.

Aceste anomalii enzimatice se caracterizează prin:

a. sinteza insuficientă a enzimei care determină ca efectul agentului

farmacologic să apară la doze mai reduse, cu reacţii toxice la doze normale;

b. sinteza unei enzime atipice care determină fenomene similare celor amintite

mai sus; în cazul în care enzima atipică induce o cale de metabolizare

anormală, pot apare efecte secundare prin produşi intermediari toxici;

c. sinteza unei enzime noi, anormale, activă în degradarea medicamentului,

care determină lipsa efectului farmacologic la doza uzuală, generând tendinţa

de supradozare.

Pentru medicul practician neavizat de manifestările clinice, uneori foarte grave,

ale fenomenului de inducţie – represie enzimatică după administrarea unor

medicamente, trebuie precizat că, în astfel de cazuri, măsurile de reanimare pot fi

ineficiente, însoţite chiar de pierderea bolnavului prin apnee, hemoliză prelungită,

methemoglobinemie etc (38).

EFECTUL POLIMORFISMELOR GENOMULUI UMAN ASUPRA RĂSPUNSULUI

LA DROGURI

Agenţii farmacologici sunt mai eficienţi pentru unii oameni decât pentru ceilalţi.

Page 61: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Variaţia individuală a răspunsului la medicamente este o problemă clinică

deosebit de importantă. Variaţiile individuale pot merge de la absenţa răspunsului la un

agent farmacologic, până la apariţia de reacţii adverse sau la interacţiuni între

medicamente atunci când sunt utilizate mai multe medicamente simultan.

Consecinţele clinice variază de la un uşor disconfort până la simptome severe sau

chiar exitus. Un studiu din Marea Britanie sugerează că una din cinsprezece spitalizări

sunt datorate reacţiilor adverse medicamentoase (48); un alt studiu efectuat în Statele

Unite estimează că anual peste 100.000 de pacienţi mor, iar 2,2 milioane sunt afectaţi de

reacţiile adverse la medicamentele prescrise .

Răspunsurile diferite la droguri pot fi determinate de:

diferenţe în rata metabolizării drogului controlate de o enzimă,

molecula receptor de care se leagă drogul poate avea afinităţi diferite

datorate polimorfismelor genice,

boala poate fi un amestec de subtipuri diferite cu mecanisme de producere

şi metabolisme diferite.

Distribuţia pacienţilor în funcţie de răspunsul la medicamente şi de genotipul

receptorilor se poate explica astfel:

în grupul de pacienţi refractar la tratament majoritatea prezintă variante

mutante ale receptorilor,

în grupul cu răspuns slab la tratament, majoritatea pacienţilor prezintă

varianta normală,

în grupul pacienţilor cu răspuns bun, predomină variantele cu hiperexpresia

receptorilor.

- efect farmacologic extins

- reacţii adverse medicamentoase

- absenţa activării prodrogului

- toxicitate medicamentoasă

- creşterea dozei eficiente

- metabolizarea prin căi alternative

- exacerbarea interacţiunilor

medicamentoase.

Page 62: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Tabelul 7: Frecvenţa răspunsului ineficient sau refractar la câteva clase de

medicamente (Wolf, 2000)

Clasa de medicamente Răspuns ineficient

sau refractar

Inhibitori selectivi ai recaptării

serotoninei

10 – 25 %

Inhibitori ACE 10 – 30 %

Beta blocante 15 – 25 %

Antidepresive triciclice 20 – 50 %

Inhibitori de HMG Co reductază 30 – 70 %

Agonişti beta 2 40 – 70 %

Variaţiile genei implicate în metabolizarea drogului sunt responsabile pentru apariţia

următoarelor grupuri de indivizi:

indivizi cu metabolism lent, care prezintă o mutaţie ce inactivează gena,

indivizi cu metabolism normal, care prezintă două copii ale genei,

indivizi cu metabolism rapid, care prezintă mai mult de două copii ale genei

(amplificare genică) ceea ce produce nivele înalte de expresie ale enzimei.

Studii recente arată că genotipul contribuie la răspunsul diferenţiat la

medicamente, după cum se observă din următoarele exemple:

- Răspunsul la tratamentul cu tacrine la pacienţii cu maladia Alzheimer în funcţie

de genotipul lor ApoE: pacienţii cu alele ApoE 2/3 au un răspuns de 4 ori mai

puternic la tacrine faţă de pacienţii cu alele ApoE 4 (13).

- Răspunsul la pravastatin la pacienţii aterosclerotici în funcţie de genotipul lor

CETP: pacienţii aterosclerotici cu genotip B1/B1 pentru gena CETP (proteina de

transfer a esterilor colesterolului) au un prognostic mai rezervat, evidenţiat prin

scăderea diametrului mediu al lumenului în decurs de un an comparativ cu

pacienţii cu genotip B1/B2 şi B2/B2. Pravastatinul ameliorează prognosticul doar la

pacienţii cu genotipul B1/B1 (22).

- Răspunsul la albuterol la pacienţii astmatici în legătură cu genotipul receptoriilor

beta-2 adrenergici: copiii astmatici cu genotipul Arg/Arg în poziţia 16 a genei

Page 63: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

receptorului beta-2 adrenergic au un răspuns mai bun la albuterol

(bronhodilatator) decât copiii cu genotipurile Arg/Gly sau Gly/Gly .

- Tratamentul cu inhibitori ai ALOX 5 la pacienţii astmatici şi genotipul lor ALOX 5:

pacienţii cu alelele ALOX 5 ale genei 5-lipooxigenazei care asigură producţia

normală a enzimei au răspuns bine la tratamentul cu inhibitorii ALOX 5 (inhibitori

ai leucotrienelor) în timp ce 6% din pacienţi, cu variante alelice care produc mai

puţină enzimă nu au răspuns la tratament. Aceasta pledează pentru existenţa

unor subtipuri de astm cu importanţă în răspunsul la medicamente .

- Tratamentul cu omeprazol al infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii ulceroşi, în

funcţie de genotipul CYP2 C19: efectul diferenţelor genetice a metabolizării

omeprazolului asupra ratei de vindecare a infecţiei cu Helicobacter pylori şi a

ulcerului peptic la pacienţii japonezi cu alele mutante pentru gena CYP2 C 19

care determină un status mai sărac al metabolizării, au cele mai mari rate de

vindecare, probabil datorită unei doze efective mai mari decât la pacienţii cu

metabolism rapid sau intermediar.

Un alt factor important este reprezentat de diferenţele etnice în răspunsul la

droguri. Agenţii antihipertensivi au rate diferite de eficacitate la diferite grupuri etnice

(24):

- în general, negrii răspund mai bine la diuretice decât la betablocante în cazul

monoterapiei,

- chinezii sunt mai sensibili la betablocantul propranolol, în ceea ce priveşte

frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială, decât caucazienii,

- orientalii necesită, în general, doze mai mici de droguri psihotrope (săruri de litiu,

antihipertensive, neuroleptice) decât caucazienii (24).

Page 64: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Tabel 8: Cele mai frecvente polimorfisme farmacogenetice ale enzimelor drog-metabolizante

umane (Weber, 1997):

Citocrom P450 (oxidare): CYP2D6 slab metabolizatori

6% din caucazieni

2% din afro-americani

1% din orientali

Codeină, nortriptilină, dextrometorfan -

Metabolizatori ultra-rapizi:

20% din etiopieni

7% din spanioli

1,5% din scandinavieni

Tolbutamidă, diazepam, ibuprofen, warfarină:

CYP2C19 slab metabolizatori

23% din orientali

4% din caucazieni

Mefenitoină, omeprazol: N-Acetyl transferază

(acetilare) Slab metabolizatori

60% din albi,

60% din afro-americani

20% din orientali

IDENTIFICAREA VARIANTELOR GENETICE ASOCIATE CU DIVERSE REACŢII

ADVERSE MEDICAMENTOASE

Mult mai aproape de aplicarea clinică se află determinarea variantelor

genetice care afectează eficienţa agentilor farmacologici uzuali. Prezenţa

polimorfismelor în oricare din genele care codifică receptorii medicamentelor,

molecule de transport sau factorii de semnalizare celulară, pot fi indicatori

importanţi ai răspunsului clinic. Cele mai uşor exploatabile polimorfisme sunt cele

implicate în metabolizarea medicamentelor. Polimorfismele funcţionale apărute în

oricare dintre aceste gene poate duce fie la lipsa efectului terapeutic, fie la

exacerbarea sa.

Exemplificăm cu câteva din cele mai frecvente polimorfisme farmacogenetice ale

enzimelor drog-metabolizante umane care pot duce la apariţia de reacţii adverse:

Page 65: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Citocromul P450s

Citocromul P450s reprezintă o familie poligenică de enzime localizată

predominant hepatic, care este responsabilă de eliminarea metabolică a celor mai

multe medicamente folosite în medicină. Variabilitatea genetică a nivelului de

expresie şi a funcţiei acestor enzime afectează major eficienţa medicamentelor. La

indivizii ”slabi metabolizatori” genele care codifică citocromul P450s conţin

frecvent mutaţii inactivante care duc la absenţa completă a enzimei active şi la

compromiterea severă a capacităţii de a metaboliza medicamente. Astfel, mutaţiile

genei care codifică citocromul P450 CYP2C9, care metabolizează warfarina,

afectează răspunsul pacientului la acest medicament şi creşte doza necesară

(Aithal, 1999).

Polimorfismele afectează nu numai disponibilitatea agentului farmacologic, dar

pot fi, deasemenea, un factor important în conversia prodrogului în forma activă.

De exemplu, codeina este metabolizată în morfină de către citocromul CYP2D6,

iar efectul analgezic nu este obţinut la pacienţii “slabi metabolizatori” pentru CYP2D6.

Citocromul P450 CYP2D6

Citocromul CYP2D6, cunoscut şi ca debrisoquin-hidroxilaza, are un

polimorfism accentuat şi este inactiv la 6% din indivizi. În Marea Britanie mai

multe milioane de oameni prezintă riscul unui metabolism neadecvat şi apariţiei de

reacţii adverse în momentul prescrierii de medicamente care sunt substrat pentru

CYP2D6. Multe din aceste medicamente sunt utilizate pentru tratamentul unor

afecţiuni neuropsihice şi cardiovasculare în care fereastra terapeutică este îngustă

şi efectele adverse sunt frecvente.

Page 66: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Tabelul 9: Medicamente care sunt metabolizate de citocromul P450 CYP2D6 (Meyer, 2000)

Medicamente utilizate în tratamentul bolilor neuropsihice:

Amitriptylina, clomipromina, cozapina, desipramina,

desmetilcitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, haloperidolul,

imipramina, levopromazina, maprotiline, mianserin,

nortriptilina, olanzapina, paroxetine, perfenazine,

risperidone, thioridazina, tranilcipromina, venalfaxine,

zuclopenthixol.

Medicamente utilizate în tratamentul bolilor

cardiovasculare:

Alprenolol, amiodarona, flecainide, indoramina,

Mexiletina, nimlodipina, oxprenolol, propranolol, timolol.

Altă variantă apare ca urmare a amplificării în întregime a genei CYP2D6, la

unii indivizi existând chiar 13 copii ale genei aranjate în tandem (Johansson,1993).

Acest polimorfism de amplificare face ca indivizii să metabolizeze medicamentele

atât de rapid încât nu se pot obţine efecte terapeutice la dozele uzuale. De

exemplu, s-a estimat că o doză zilnică de 10-20 mg de nortriptilină ar fi suficientă

pentru un pacient ”slab metabolizator”, pe când pentru un “metabolizator

ultrarapid” care moşteneşte mai multe copii ale genei CYP2D6 necesită până la

500 mg pe zi.

Probleme clinice pot apare la coadministrarea de medicamente care inhibă

CYP2D6, făcându-l inactiv. Astfel chinidina, un puternic inhibitor CYP2D6 exagerează

efectele altor droguri prescrise concomitent sau poate împiedica activarea metabolică a

altor droguri de către CYP2D6, cum ar fi codeina.

Thiopurin-metiltransferaza

Un alt polimorfism cu importanţă clinică apare în cazul enzimei thiopurin-

metiltransferaza (TPMT), care răspunde de metabolismul agenţilor antitumorali 6-

mercoptopurina şi 6-thioguanina (Lennard,1990).

Polimorfismul genetic al acestui locus este asociat cu dificultatea obţinerii unei

doze eficiente a acestor agenţi chimioterapici la copiii cu leucemie. Copiii cu deficienţe

ereditare de TPMT demonstrează o toxicitate hematopoetică severă când sunt trataţi cu

Page 67: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

aceşti agenţi chimioterapici, care sunt necesari în doze mari pentru a obţine remisiunea

clinică.

Polimorfismul TPMT este relativ rar, apărând la aproximativ 1% din

populaţia caucaziană (homozigoţi), care manifestă răspunsuri toxice exagerate la

doze normale de thiopurină; astfel fenotipul TPMT pote fi un factor important în

tratamentul eficient al leucemiei la copii. Unele centre medicale furnizează deja un

serviciu de diagnostic fenotipic în scopul conducerii cu maximă eficienţă a

tratamentului cu 6- mercaptopurină.

Deficitul de pseudocolinesterază (apneea la succinilcolină)

Colinesteraza plasmatică (pseudocolinesteraza, butirilcolinesteraza sau

colinesteraza nespecifică) este o enzimă cu greutatea moleculară de 320.000 şi cu o

structură tetraedrică. Se întâlneşte în plasmă şi în majoritatea ţesuturilor, dar nu şi în

eritrocite. Ea degradează acetilcolina eliberată la nivelul joncţiunilor neuromusculare.

Timpul de înjumătăţire al pseudocolinesterazei a fost estimat la 8 – 16 ore; ea

este foarte stabilă în probele de ser şi poate fi păstrată pentru perioade lungi la

temperaturi de – 20 C fără a-şi pierde activitatea. Pseudocolinesteraza este produsă în

ficat, deci în cazurile de insuficienţă a funcţiei hepatocelulare scade activitatea sa.

Pseudocolinesteraza există sub variate forme enzimatice, cu afinităţi diferite faţă

de suxamethoniu, un medicament miorelaxant utilizat frecvent în procedurile de

anestezie generală. Variantele ereditare ale enzimei interesează anestezistul întrucât

durata de acţiune a succinilcolinei, mivacuriumului şi, în unele cazuri, a anestezicelor

locale esterificate este determinată de activitatea acestui sistem enzimatic (Hall et al,

1966).

În mod normal, după administrarea preoperatorie de suxamethoniu,

butirilcolinesteraza normală, prezentă în plasmă, asigură degradarea sa rapidă, cu un

timp de înjumătăţire de patru minute.

Succinilcolina este hidrolizată printr-un proces în două etape: întâi până la

succinilmonocolină şi apoi la acid succinic.

S-a estimat că doar 5% din cantitatea de agent farmacologic injectat ajunge la

nivelul plăcii motorii, datorită unei combinaţii hidroliză-difuziune de la nivelul plasmei.

Excreţia urinară şi legarea de proteine joacă roluri fără importanţă în eliminarea

succinilcolinei, durata de acţiune fiind determinată de rata metabolismului.

Page 68: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Între indivizii unei populaţii există un polimorfism al metabolizării drogului bazat pe

existenţa unor alele rare, notate după cum urmează: E1u – forma normală, E1

a – forma

atipică, E1f – alela fluororezistentă (fluoridul inhibă activitatea colinesterazei normale), E1

s

– alela de tip „silent” (care nu produce enzima) şi alela necunoscută pentru enzima de

tip Cynthiana (cu activitate crescută). Locusul alelei a fost determinat pe braţul lung al

cromosomului 3 (3q25).

Indivizii homozigoţi pentru alela atipică (E1a E1

a) vor sintetiza o enzimă atipică, fără

afinitate pentru degradarea substratului (miorelaxantul); la aceşti indivizi, după

administrarea preoperatorie de suxamethoniu se înregistrează brusc şi în mod

imprevizibil o apnee prelungită de la 2 – 3 minute la câteva ore necesitând măsuri

urgente de reanimare. Chiar heterozigoţii (E1u E1

a), care au o frecvenţă în populaţie de

1:25.000 şi care posedă 50% din activitatea normală a enzimei, pot dezvolta o apnee

anormal de lungă.

Incidenţa purtătorilor de alele atipice este variabilă la diferite populaţii: caucazienii

au o frecvenţă mai mare a alelelor E1a şi E1

f, care sunt rare la populaţiile mongole.

Tabel 10: Caracteristicile biochimice ale unor variante ale pseudocolinesterazei (după Rosenberg

H. et al, 1996).

Genotip

Activitatea

colineste-

razică (u/10)

Numărul

de

dibucaină

Numărul

de fluorid

Număr de

clorid

Număr de

succinilcolină

EuEu 677-1860 78-86 55-65 1-12 89-98

EaEa 140-525 18-26 16-32 46-58 4-19

EuEa 285-1008 51-70 38-55 15-34 51-78

EuEf 579-900 74-80 47-48 14-30 87-91

EfEa 475-661 49-59 25-33 31.36 56-59

EfEs 351 63 26 25 81

Există mai multe proceduri pentru testarea activităţii pseudocolinesterazei.

Majoritatea metodelor se bazează pe reacţia unei thiocoline (ex. butirilthiocolină) cu ser

sau plasmă conţinând colinesterază. Produsul de reacţie este cuplat cu acidul 5,5`-

dithiobis-(2-nitrobenzoic) şi formează un produs colorat care poate fi urmărit

spectrofotometric.

Page 69: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Kalow et al, au arătat pentru prima oară că atât modificările calitative, cât şi cele

cantitative ale enzimei determină durata apneei; el a mai observat că la acele persoane

care manifestă sensibilitate la succinilcilină, anestezicul local dibucaina (Nupercaina)

inhibă hidroliza substratului benzilcolină mai puţin decât la subiecţii cu răspuns normal la

succinilcolină.

Procentul de inhibiţie al reacţiei a fost numit numărul de dibucaină. Acest număr

este constant pentru fiecare individ şi nu depinde de concentraţia enzimei, ceea ce îl

face deosebit de util în depistarea persoanelor susceptibile.

Distribuţia discontinuă a numerelor de dibucaină (tabelul 10) sugerează un model

de transmitere monogenic: indivizii cu valoarea numărului de dibucaină în jur de 80 sunt

homozigoţi normali, iar cei cu valori în jur de 20 sunt homozigoţi atipici cu prelungirea

marcată a activităţii succinilcolinei. Indivizii cu valori în jur de 60 sunt heterozigoţi şi au

un răspuns aproape normal la succinilcolină.

Întrucât fluoridul hidrolizează in vitro substratul enzimei (mai puţin la pacienţii cu

alela Ef) s-a descris şi un număr de fluorid; s-au mai descris un număr de clorid şiun

număr de succinilcolină (tabelul 10) cu utilitate variabilă în diagnosticarea

susceptibilităţii la apnee produsă de succinilcolină.

Cu ajutorul tehnicilor actuale de genetică moleculară s-au descris detaliat

mutaţiile punctiforme care caracterizează variantele alelice; probabil aceste descoperiri

vor duce la crearea unor teste de diagnostic mai precis a susceptibilităţii la apnee.

Deşi este un miorelaxant antidepolarizant, mivacurium este metabolizat în

cantităţi semnificative tot de către pseudocolinesterază; ca urmare pot apare episoade

de apnee şi la administrarea de mivacurium (36).

În ambele cazuri, tratamentul apneei constă în continuarea ventilaţiei artificiale,

perfuzia cu două unităţi de sânge (aduce cantităţi suficiente de pseudocolinesterază) şi

administrarea de 0,03 mg/kg neostigmină.

POSIBILITĂŢI ŞI TENDINŢE ACTUALE ÎN FARMACOGENETICĂ

Farmacogenetica este un domeniu de interes crescând în medicină şi în industria

farmaceutică. Pentru medicii ai căror pacienţi nu răspund în conformitate cu aşteptările

la terapia medicamentoasă, farmacogenetica reprezintă atât un motiv de îngrijorare cât

şi de speranţă. Numeroase droguri care au produs răspunsuri variabile sau reacţii

adverse severe au trebuit să fie retrase de pe piaţă provocând pierderi importante

Page 70: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

industriei farmaceutice şi de aceea multe companii încearcă să-şi minimalizeze pierderile

prin pretestarea metabolizării produselor lor, folosind enzime variabile genetic, care

produc răspunsuri diferite.

Testarea farmacogenetică este folosită în mod curent doar într-un număr

limitat de spitale universitare şi de centre de excelenţă specializate. Stadiul cel mai

avansat pare a fi atins de ţările scandinave. Cea mai utilizată aplicaţie este

folosirea genotipării CYP2D6 pentru a ajusta doza de agenţi farmacologici în bolile

psihice (40).

Mai multe laboratoare independente furnizează industriei farmaceutice şi practicii

medicale o gamă largă de servicii de testare la nivel de ADN a polimorfismelor

farmacogenetice. Este totuşi dificil de a prezice dacă industria farmaceutică va asimila

testarea farmacogenetică ca o metodă de rutină în indicaţiile de prescriere a

medicamentelor cu metabolizare polimorfă.

Până recent singura posibilitate de a identifica un pacient cu risc genetic pentru o

anumită reacţie adversă era testarea fenotipică cu administrarea unor agenţi

farmacologici markeri. Asemenea proceduri sunt invazive ceea ce reprezintă un

dezavantaj faţă de testele moderne bazate pe analiza ADN care necesită mici probe de

ţesut (sânge obţinut din puncţia pulpei degetului, celule obţinute prin raclarea mucoasei

bucale sau foliculi piloşi) şi permit determinarea rapidă şi certă a ”profilului farmacologic”

al pacientului.

Aplicabilitatea clinică a testării farmacogenetice depinde de importanţa relativă a

fiecărui polimorfism în determinarea conduitei terapeutice. Medicii trebuie să fie preveniţi

dacă un agent farmacologic prescris este supus variabilităţii farmacogenetice şi trebuie

să cunoască aplicabilitatea datelor teoretice.

Cercetările farmacogenetice au câştigat enorm datorită progresului actual al

geneticii moleculare şi a secvenţializării genomului în cadrul Human Genome Project;

acestea se datorează dezvoltării de tehnologii care permit screeningul rapid al

polimorfismelor specifice cât şi avansării cunoaşterii secvenţelor genice în cazul unor

gene care codifică enzime, canale ionice şi alte tipuri de receptori implicaţi în răspunsul

la medicamente.

Cercetările în farmacogenetică evoluează în două direcţii principale:

- identificarea genelor specifice şi a produşilor acestora, asociaţi cu diverse boli

care ar putea fi ţinte pentru noi medicamente,

Page 71: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- identificarea genelor şi a variantelor alelice care afectează răspunsul individual

la agenţii farmacologici uzuali.

Căile de dezvoltare care se întrevăd în viitorul apropiat sunt (26):

- stabilirea unor principii de prescriere bazate pe studii clinice pentru

medicamentele susceptibile de a avea un metabolism polimorf;

- în cazul prescrierii simultane a mai multor agenţi farmacologici se va ţine cont

de ajustarea dozei în funcţie de genotip şi de posibilitatea interacţiunilor

medicamentoase;

- stabilirea unor profiluri farmacogenetice personale prin identificarea

genotipurilor individuale ale pacienţilor;

- testarea farmacogenentică va reduce în mod substanţial necesitatea

spitalizării şi a costurilor sale datorată reacţiilor adverse medicamentoase,

producerea de noi medicamente pentru pacienţii cu genotipuri specifice

(“stratificarea medicamentelor”).

Testarea farmacogenetică ar putea fi primul exemplu al aplicării anlizei ADN

la nivel populaţional, dar mai este încă o cale lungă până la apariţia unor kituri

farmacogenetice disponibile pentru medicii curanţi în vederea identificării

medicamentelor la care este sensibil un anumit pacient (40).

Totuşi există suficiente date care susţin afirmaţia că farmacogenetica va deveni

deosebit de importantă în serviciile de sănătate, în viitorul apropiat; s-ar putea ca peste

nu mulţi ani să fie considerat lipsit de etică a dministra anumite medicamente fără a fi

testat în prealabil profilul farmacogenetic. Capacitatea de a identifica indivizii sensibili

înainte de a administra medicamentul are şi o importantă componentă economică,

eliminîndu-se empirismul în stabilirea dozei şi reducând costurile de spitalizare datorate

reacţiilor adverse.

Dezvoltarea farmacogeneticii este unul din mecanismele prin care

prescripţia medicală va evolua de la empirismul actual la tratamentul

medicamentos individualizat, de aceea considerăm esenţial ca acest domeniu să

facă parte din curriculumul pentru învăţământ superior medical (44).

O altă direcţie importantă a farmacogeneticii o constituie răspunsurile

individuale în cazul terapiei genice. Există deja rezultate promiţătoare în terapia

oncologică obţinute cu aşa numiţii “agenţi antisens”, substanţe ce pot interveni la

Page 72: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

nivelul ADN-ului celulei canceroase pentru a declanşa mecanismele apoptotice,

dar reactivitatea interindividuală este încă puţin cunoscută în acest caz.

-

CURS 4

Page 73: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Medicatia S.N.C. şi SNV

ANXIOLITICE; HIPNOTICE; ANTIDEPRESIVE; NEUROLEPTICE

ANXIOLITICE

Efectul anxiolitic se caracterizează prin atenuarea/suprimarea stării de anxietate, de

diverse etiologii.

Administrarea acestor substanţe poate duce la ameliorarea stării unor bolnavi cu

afecţiuni nevrotice sau de tip cortico-visceral.

Tranchilizantele sunt larg utilizate în practică în nevroze, pre şi postoperator şi în

afecţiuni somatice însoţite de anxietate.

Reprezentanţi:

a) Benzodiazepine:

- Diazepam

- Oxazepam

- Medazepam

- Lorazepam

- Bromazepam

b) Anxiolitice nebenzodiazepinice:

- Meprobamat

- Hidroxizin

- Buspirona

Page 74: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Efecte adverse: În general sunt bine suportate; pot să producă sedare cu diminuarea

performanţelor psiho-motorii (ceea ce implică prudenţă în utilizarea lor la şoferi), iar în cazul

administrării cronice - dependenţă.

Indicaţii: stări de anxietate, tensiune psihică (şi implicaţii - insomnie, cefalee etc.), sindrom

psihovegetativ, stări depresive cu agitaţie, sindrom de abstinenţă la alcoolici, tulburări de

comportament la copii; medicaţie pre- şi postopratorie, spasme reactive ale musculaturii

striate (psiho-neurogene, miogene sau reumatice), stări spastice la copii.

Diazepam (Diazepam, Valium, Seduxen) - efectul tranchilizant este intens, deprimarea

motorie marcată, util în afecţiuni spastice şi convulsivante (status epilepticus, tetanos).

Prezentare: cp. 2mg sau 10mg (flacon cu 30 bucăţi); fiole a 10mg/2ml soluţie injectabilă

(cutie cu 5 bucăţi).

Administrare: 2-10mg de 1-2 ori/zi; la bătrâni 2mg de 1-2 ori/zi; intramuscular sau

intravenos lent 2-20mg (se poate repeta după 3-4 ore).

Nitrazepam (Nitrazepam, Mogadon)

Prezentare: cp. de 2,5mg; seara la culcare 2-4 cp.

Oxazepam (Oxazepam, Adumbran) - este un metabolit activ al Diazepamului, cu acţiuni

similare cu acesta.

Prezentare: cp. de 10mg; 1-3 cp./zi.

Clordiazepoxidul (Napoton, Librium) - tranchilizant cu efect peste 8 ore; administrat la

culcare poate induce somnul, acţionează aditiv cu alcoolul; Prezentare: drajeuri de 10mg;

1 dg. de 3 ori pe zi.

Medazepam (Medazepam, Rudotel) - utilizat în sindromul psihovegetativ, are proprietăţi

tranchilizante mai reduse, numit şi "tranchilizant de zi".

Prezentare: cp. de 10mg; 1/2-1cp. de 2-3 ori pe zi.

Alţi reprezentanţi: Triazolam (Triazolam, Alcion), Clonazepam, Flunitrazepam

(Flunitrazepam, Rohypnol)

Page 75: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Meprobamatul - tranchilizant de durată medie, deprimant psihomotor, inductor al

enzimelor microzomiale hepatice. Este indicat în diverse stări anxioase şi în insomnie.

Prezentare: cp. de 400mg (flacon cu 50 bucăţi);

Administrare: 1/2-1 cp. de 2-4 ori pe zi în anxietate, stări de tensiune psihică, insomnie,

sindrom psihovegetativ, sindrom de abstinenţă, pregătirea anesteziei generale.

Hidroxizina (Hydroxyzine, Atarax) - tranchilizant cu acţiune slabă; în plus prezintă şi un

efect antihistaminic, util în dermatoze cu componentă psihoafectivă.

Prezentare: drajeuri de 25 mg si fiole cu 100mg/2ml. Indicat în nevroze, stări de anxietate,

tulburări de somn, distonie neurovegetativă, sindrom climacteric, urticarie şi dermatoze

alergice, combaterea vomei etc.

Administrare: oral, 2-4 dg. pe zi fracţionat la mese; intravenos foarte lent 1/2-1 fiolă.

Buspirona (Buspar) - este un anxiolitic "anxioselectiv" (nu are şi acţiuni hipnotice,

anticonvulsivante şi miorelaxante); efectul său anxiolitic este comparabil cu al

Diazepamului.

Cazuri clinice:

1. Pacienta M.V. în vârstă de 53 ani se prezintă la medicul de familie cu următoarele

simptome: dificultăţi de adormire de aproximativ o lună de zile, cearcăne în jurul ochilor;

locuieşte singură, tresare la cele mai mici zgomote, verifică uşile de la intrare în cursul

nopţii de mai multe ori de teama hoţilor. Se pune diagnosticul de insomnie anxioasă.

Recomandaţi un tratament în acest caz şi prescrieţi reţeta.

2. Pacientul I.M. în vârstă de 65 ani este internat la clinica oftalmologică cu diagnosticul de

cataractă senilă şi urmează a fi operat a doua zi. Pacientul nu a mai suferit intervenţii

operatorii până în prezent, aflâdu-se într-o stare de anxietate. Pacientul este hipertensiv,

prezentând în antecedente crize hipertensive declanşate de emoţii puternice. Prescrieţi

medicaţia posibilă a fi administrată pacientului seara la culcare în preziua operaţiei şi cu o

oră înainte de actul operator.

3. Pacienta R.D. în vârstă de 45 de ani se prezintă la serviciul de dermatologie cu acuze de

prurit la nivelul antebraţelor şi partea dorsală a mînii, tegumente eritematoase, simptome

Page 76: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

accentuate după utilizarea unor detergenţi în gospodăria personală. Se pune diagnosticul

de dermatoză alergică. Prescrieţi un tranchilizant minor indicat pentru această situaţie.

SEDATIVELE SI HIPNOTICELE

Efectul sedativ se manifestă prin deprimare psiho-motorie cu liniştirea pacientului,

uneori somnolenţă, calmând stările de excitaţie şi agitaţie psiho-motorie.

Efectul hipnotic constă în favorizarea instalării unui somn asemănător cu cel

fiziologic.

Efectul tranchilizant sau anxiolitic se caracterizează prin atenuarea stării de

anxietate.

Obs.: Unele medicamente pot prezenta toate tipurile de efecte menţionate mai

sus, aceste efecte fiind greu de delimitat, frecvent fiind dependente de doza de

substanţă medicamentoasă administrată.

I. HIPNOTICELE

- în doze mici au efect sedativ, în doze mijlocii hipnotic şi în doze mari narcotic.

Reprezentanţi:

1. Ciclobarbital

- prezentare cp. 0.2g

- efect hipnotic pentru inducerea somnului în insomnii; efectul este rapid, se

instalează in 15minute şi dureaza 3-5 ore, doza recomandată: 1cp. seara, ca hipnotic;

3x1/4 - 1/2 cp./zi, ca sedativ şi la copiii peste 5 ani.

2. Amobarbital - are o durată de acţiune relativ lungă

- prezentare: Amital cp. 300 mg şi Dormital cp. 100 mg

3. Fenobarbital

Page 77: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- prezentare cp. 100 mg pentru efect hipnotic; cp. de 15 mg pentru efect sedativ şi

fiole 200 mg (Doza Max.=0.25g) ce se administreaza im.

- administrare:

- ca hipnotic 1 cp. seara la culcare (100 mg), ca sedativ 2-3x1cp de 15 mg/zi

- ca antiepileptic (se fac asocieri cu antiepileptice majore) se începe cu doze

mici: 50mg/zi apoi 2x100 mg/zi; în criza de epilepsie, în I-a zi im. 1-2 fiole apoi se continuă

tratamentul oral cu 1 cp. seara la culcare.

HIPNOTICE NEBARBITURICE:

1. Glutetimida

- durata efectului hipnotic 4-8 ore

- se recomandă seara la culcare 1-2 cp., se foloseşte şi în insomnii, hiperexcitaţie,

pregătirea intervenţiilor chirurgicale, (cu 1 oră înainte de intervenţie)

- trezirea din somn e însoţită de senzaţie de greaţă, dezorientare, oscilaţii de

tensiune

- poate să apară dependenţă.

2. Benzodiazepine

- au efect hipnotic de obicei la doze mai mari

- somnul produs este profund şi revigorant

- mai prezintă efect tranchilizant, miorelaxant, anticonvulsivant, anestezic general

superficial (doar la doze mari) şi un slab efect inductor enzimatic.

- la întreruperea tratamentului poate apare un sindrom de abstinenţă, manifestat

prin: anxietate, agitaţie, tulburări de somn, iritabilitate, cefalee, tremor, mialgii, sudoraţie şi

diaree.

Reprezentanţi pentru efectul hipnotic:

Page 78: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

1. Nitrazepam (Mogadon)

- prezentare: cp. 2,5 mg Nitrazepam

- efectul se instalează mai lent 1/2 - 1 oră , este recomandat în insomnia produsă de

anxietate

- se administrează seara la culcare 2-4 cp. la adulţi; la bătrâni şi copii doza e mai

mică (este bine suportat de pacienţi).

ANTIDEPRESIVE

Definiţie: Sunt medicamente cu acţiune stimulantă asupra psihicului, care scad sau

înlătură simptomatologia depresivă: tristeţea, pierderea interesului şi a elanului vital,

dificultatea de concentrare, lentoarea în gândire, lentoarea motorie, anorexia. Unele

antidepresive au şi acţiune anxiolitică.

Clasificare şi reprezentanţi:

1. Antidepresive triciclice:

Cu efecte timo-analeptice bazale: au ca efect principal efectul antidepresiv, secundar,

sunt uşor anxiolitice şi stimulează elanul vital.

Imipramina: Antideprin drajee 25 mg

fiole 25 mg/2 ml administrate intramuscular

Clomipramina: Anafranil drajee 10 mg şi 25 mg

fiole 25 mg/ 2 ml administrate intramuscular

Nortriptilina: Nortriptilină drajee 10 mg

Cu efecte timoleptice: au ca efect principal efectul anxiolitic; secundar au efect

antidepresiv.

Amitriptilina: Amitriptilină drajee 25 mg,

fiole 50 mg/ 5 ml

Page 79: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Doxepin: Doxepin, Sinequan drajee 25 mg

fiole 25 mg/ 2 ml, 50 mg/ 2 ml

Trimipramina: Surmontil, Sapilent comprimate 25 şi 100 mg

fiole 25 mg/ 2 ml, administrate intramuscular

2. Antidepresive tetraciclice: sunt înrudite cu antidepresivele triciclice, dar au efecte

secundare mai reduse.

Cu efecte timo-analeptice bazale:

Maprotilina: Ludiomil comprimate 10, 25, 50, 75 mg

fiole 25 mg

Cu efecte timoleptice:

Mianserina: Miansan drajee 10 şi 30 mg

Trazodona: Pragmazone

3. INHIBITOARELE MONOAMINOOXIDAZEI (IMAO):

Tranilcipromina

Fenelzina

Sunt rar folosite deoarece efectul antidepresiv este slab şi efectele adverse sunt

numeroase.

Principii de administrare:

1. Tratamentul începe cu doze mici (25-75 mg/zi Imipramină sau Amitriptilină) care se

cresc progresiv până la doza terapeutică (150-200 mg/zi).

2. Efectul antidepresivelor se instalează lent, de aceea tratamentul nu trebuie întrerupt

înainte de 14 zile. Totuşi, dacă după 6 săptămâni de tratament nu intervine nici o

ameliorare, este necesară schimbarea antidepresivului cu un altul.

Page 80: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

3. Efectele adverse cele mai frecvente ale antidepresivelor triciclice sunt

cardiotoxicitatea şi fenomenele atropinice. Aceste efecte sunt prezente în mult mai mică

măsură la antidepresivele tetraciclice.

Cardiotoxicitatea se manifestă prin tahicardie, aritmii, pusee de hipertensiune arterială,

rareori hipotensiune arterială, ceea ce contraindică aceste preparate la cei cu infarct

miocardic recent, aritmii, hipertensiune arterială sau tendinţă la hipotensiune arterială.

Bolnavilor cardiaci ce necesită tratament antidepresiv li se pot administra antidepresive

tetraciclice.

Efectele atropinice contraindică aceste preparate la pacienţii cu adenom de prostată sau

glaucom cu unghi închis.

4. Este contraindicat consumul de alcool în timpul tratamentului cu antidepresive.

5. IMAO nu se asociază niciodată cu un alt antidepresiv, iar dacă se schimbă un

antidepresiv cu un inhibitor de monoaminooxidază intervalul dintre cele două tratamente

trebuie să fie de cel puţin 3 săptămâni

Este necesară supravegherea bolnavului în timpul tratamentului deoarece

antidepresivele pot creşte riscul suicidar, prin dezinhibiţie.

Durata terapiei antidepresive este de minim 3-6 luni în funcţie de tipul depresiei.

Tratamentul antidepresiv nu se întrerupe niciodată brusc, existând riscul

rebound-ului depresiv.

TRATAMENTUL ÎN BOALA PARKINSON

Clasificarea antiparkinsonienelor:

I. Antiparkinsoniene dopaminergice: Levodopa

Bromocriptina

Selegelina

Amantadina

II. Antiparkinsoniene anticolinergice: Trihexifenidil

Page 81: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Prociclidina

Biperiden

Orfenadrina

Reprezentanţi:

I. ANTIPARKINSONIENE DOPAMINERGICE

1. Levodopa

Este precursorul metabolic al dopaminei.

La începutul tratamentului efectul unei doze apare în 30 minute -1oră şi durează

aproximativ 5 ore. După 5 - 6 ani de tratament eficacitatea diminuă şi durata efectului

fiecărei doze scade (la aproximativ 1 oră), probabil datorită evoluţiei leziunilor centrale şi

agravării bolii în timp. Tot după o perioadă de timp de la începutul tratamentului pot

apare fluctuaţii ale răspunsului la tratament în cursul unei zile = fenomenul on-off;

aceasta necesită administrarea de doze mici, repetate, sau preparate retard.

Levodopa nu este eficace în sindromul parkinsonian provocat de neuroleptice.

Asocierea levodopa + inhibitori de dopa-decarboxilază:

dopa-decarboxilaza

Levodopa Dopamină

Această transformare are loc atât la nivel central, cât şi în periferie. Dopamina eliberată

în periferie produce efecte adverse; de aceea s-au introdus inhibitori periferici de dopa-

decarboxilază: benserazida şi carbidopa.

Preparate:

Levodopa + benserazidă:

Page 82: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Madopar 62,5 = capsule cu 50 mg levodopa + 12,5 mg benserazidă

Madopar 125 = capsule cu 100 mg levodopa + 25 mg benserazidă

Madopar 250 = capsule cu 200 mg levodopa + 50 mg benserazidă

Madopar HBS (sistem echilibrat hemodinamic) = capsule retard cu100 mg levodopa +

benserazidă 25 mg

Administrare:

Tratamentul începe în spital, cu doze crescând progresiv. Iniţial se administrează 1

capsulă Madopar 62,5 de 3-4 ori / zi. Doza se creşte progresiv cu aproximativ 100 mg

levodopa /săptămână, până la doza obişnuită de 400-800 mg Levodopa + 100-200 mg

benserazidă pe zi, în 3-4 prize.

Echivalenţa Levodopa - Madopar:

500 mg Levodopa ţ 125 mg Madopar (100 mg levodopa + 25 mg benserazidă)

Madopar HBS sunt capsule retard, eficace în fenomenul on-off. Îşi încep acţiunea la

aproximativ 3 ore după administrare. Se pot asocia cu Madopar-capsule convenţionale.

Levodopa + carbidopa:

Nakom, Sinemet - comprimate ce conţin:

250 mg levodopa + 25 mg carbidopa

100 mg levodopa + 10 mg carbidopa

100 mg levodopa + 25 mg carbidopa

Administrare:

Tratamentul începe cu 1/2 cp. de 1-2 ori pe zi, doza se creşte cu 1/2 cp. la 1-2 zile; doza

optimă este de aproximativ 3-5 cp. pe zi, în 4 prize, înaintea meselor.

2. Bromocriptina

Este indicată la bolnavii cu boală Parkinson care nu mai pot fi controlaţi convenabil cu

Levodopa (mai ales datorită fluctuaţiilor diurne).

Page 83: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Tratamentul începe cu doze mici: 1,25 mg de 1-2 ori pe zi, la mese, dozele se cresc

progresiv, cu 2,5 mg la 2-3 zile. Obişnuit se administrează 10- 30 mg/zi, în 4 prize, la

mese; uneori se poate ajunge la doze de 50 mg/zi sau chiar mai mult.

Prezentare: Parlodel cp. 2,5 mg, capsule 5 şi 10 mg.

3. Amantadina

Se administrează oral, 2 100 mg/zi, până la 400 mg /zi, în cure de 3-4 săptămâni,

pentru evitarea toleranţei.

Prezentare: Viregyt capsule 100 mg.

4. Selegelina

Se administrează în cazuri incipiente de boală Parkinson sau asociat cu levodopa în

cazurile constituite. Doza obişnuită este de 5-10 mg /zi, în 2 prize.

II. ANTIPARKINSONIENE ANTICOLINERGICE:

Trihexifenidil

Este indicat în boala Parkinson şi în sindroamele extrapiramidale produse de

neuroleptice.

Tratamentul începe cu doze mici (1 mg) care se cresc treptat; doza optimă este cuprinsă

între 4 - 40 mg/zi, în 3-4 prize.

Prezentare: Romparkin, comprimate 2 mg.

Ca tratament adjuvant în boala Parkinson se mai folosesc miorelaxante centrale:

Diazepam, Clorzoxazon, Baclofen.

Principii de tratament în boala Parkinson:

1. Tratamentul începe cu doze mici care se cresc treptat, la câteva zile, sub

supraveghere medicală; apariţia efectelor secundare (greaţă, vărsături, mişcări

coreiforme) necesită oprirea creşterii dozei sau reducerea temporară a acesteia.

Page 84: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

2. Doza zilnică va fi fracţionată într-un număr de prize, cu atât mai mare cu cât doza

totală/24 h este mai mare. Levodopa necesită o fracţionare maximă a dozelor, mai

ales după ce au apărut fenomenele on-off; acestea pot răspunde şi la o întrerupere

temporară a tratamentului cu Levodopa ("vacanţă terapeutică"), însă sub strictă

supraveghere, deoarece pot apare achinezie şi rigiditate severe.

3. Este de dorit să nu se schimbe fără motiv un medicament eficient, cu o posologie

stabilită.

4. În caz de diminuare a eficienţei terapeutice apare necesitatea introducerii unui nou

medicament. Cea mai eficientă asociere este cea dintre Levodopa şi anticolinergice.

NEUROLEPTICE

Definiţie: Neurolepticele (tranchilizantele majore) sunt medicamente simptomatice cu

acţiune antipsihotică, constând în atenuarea simptomelor psihotice (halucinaţii, delir,

stare confuzională, autism) din bolile psihice.

Clasificare:

In funcţie de criteriul terapeutic se clasifică în:

I. Neuroleptice antiproductive (reducătoare) care influenţează simptomele psihotice

productive (delir, halucinaţie).

II. Neuroleptice antideficitare (dezinhibitorii sau incisive) care acţionează mai ales

faţă de sindroamele deficitare (pierderea iniţiativei, indiferenţă afectivă).

III. Neuroleptice sedative

Reprezentanţi:

I. NEUROLEPTICE FENOTIAZINICE

1. Clorpromazina

Clordelazin dj 25 mg - oral

Plegomazin dj 25 mg - oral

f. 25 mg/5 ml i.v./i.m. în stări psihotice acute

Doza:

Page 85: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- ca antipsihotic 100 - 400 mg/zi (cel mult 1000 mg/zi) în 4 prize/zi sau o singură doză

zilnică seara la culcare

- ca antiemetic: 25 - 100 mg/zi

2. Levomepromazina

Levomepromazin cp 2 mg, 25 mg - oral

f. 25 mg/1 ml - i.m.

Doza: 150 - 200 mg/zi

Are acţiune sedativă foarte intensă.

3. Tioridazina dj 5 mg, 50 mg - oral

Doza:

- în psihoze 200 - 800 mg/zi (în spital)

50 - 200 mg/zi (în ambulator)

- în nevroza anxioasă 25 - 50 mg/zi

Are acţiune sedativă marcată şi anxiolitică.

Supradozarea determină fenomene cardiotoxice (aritmii, chiar moarte subită cardiacă).

4. Periciazina

Neuleptil caps. 10 mg

sol. în picături 40 mg/ml

Doza: 15 - 30 mg/zi

5. Flufenazina dj 1 mg, 4 mg

sol. buv. 4 mg/ml

esteri cu acţiune retard, administrat i.m. (în soluţie uleioasă)

Flufenazina enanat (Moditen retard) se administrează o dată la două săptămâni.

Page 86: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Flufenazina decanoat (Dapotum D) se administrează o dată la trei săptămâni.

II. NEUROLEPTICE BUTIROFENONICE

Haloperidol

Haldol cp 0,5; 2; 5 mg

sol. buv. 2 mg/ml

f. 5 mg/1 ml

Haloperidol decanoat = preparat retard f 50 mg/1 ml; se administrează i.m. la 4

săptămâni.

Principii de administrare:

1. Neurolepticele sunt medicamente simptomatice utilizate în afecţiunile psihice acute şi

cronice facilitând reinserţia socială a pacienţilor.

2. Medicaţia neuroleptică poate fi asociată cu alte tipuri de terapie utilizate în bolile

psihice: psihoterapie, ergoterapie, meloterapie, socioterapie.

3. Efectul antipsihotic se instalează gradual după aproximativ 3 săptămâni de la debutul

terapiei şi este maxim după 2-6 luni.

4. Dozele terapeutice variază în funcţie de gravitatea psihozei, vârsta pacientului,

răspunsul la tratament şi toleranţa medicamentoasă.

5. În tratamentul de lungă durată a psihozelor cronice pot fi utilizate neuroleptice sub

formă de preparate retard (administrate i.m. la interval de 1 - 4 săptămâni eliberează

treptat compusul activ) cu următoarele avantaje:

a) siguranţa administrării (important mai ales la psihoticii care nu cooperează)

b) complianţă mai bună a bolnavilor

c) folosirea de doze mai mici decât în cazul administrării zilnice

Exemple de neuroleptice retard: Moditen (Modecate), Fluanral, Imap, Orap

6. Tratamentul cu neuroleptice este un tratament de lungă durată, întreruperea sa fiind

cauză de recăderi; implică colaborarea activă a bolnavului şi familiei.

7. Toate neurolepticele induc tulburări extrapiramidale necesitând asocierea cu

Romparkinul.

8. Consumul băuturilor alcoolice este contraindicat în cursul tratamentului cu neuroleptice.

Page 87: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

-

Medicaţia aparatului respirator

I. ANTITUSIVELE sunt medicamente simpatomatice capabile să oprească tusea.

Reprezentanţi:

1. Codeina fosforică

Acţiune antitusivă marcată prin deprimarea centrului tusei, moderat analgezic; poate

produce constipaţie

Risc neglijabil de dependenţă în utilizare obişnuită.

Indicaţii: tusea uscată, iritativă de diverse etiologii

Prezentare:

Codein fosfat comp. 15 mg

Tussamag soluţie (1mg/1 pic.)

Administrare: oral - 10 - 20 mg de 3 - 4 ori / zi

2. Paxeladină

Acţiune antitusivă prin deprimarea centrului tusei; nu deprimă centru respirator; nu

produce somnolenţă sau constipaţie.

Indicaţii: tusea uscată

Prezentare şi administrare:

Paxeladine comp. 40 mg

Oral 40 mg de 2 - 3 ori / zi

Pricipii generale de administrare a antitusivelor

Antitusivele reprezintă o medicaţie simptomatică utilă doar în situaţiile în care tusea

este neproductivă, dăunătoare, obositoare pentru bolnav (îndeosebi la cardiaci şi debili,

atunci când tusea accentuează iritaţia laringiană şi traheobronşică, favorizează

CURS 5

Page 88: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

bronhospasmul, emfisemul, pătrunderea expectoraţiei şi a materialului infectat în

profunzimea tractului respirator în inspiraţie profundă),

Deşi puţin folosite Opiu şi Morfina pot fi utile în situaţiile speciale în care se doreşte

asocierea acţiunii antitusive cu cea analgezică şi sedativă (bolnavii cu cancer

bronhopulmonar, fracturi costale, pneumotorax, hemoptizie, anevrism de aortă, infarct

pulmonar). Sunt antitusive foarte puternice. Dezvoltă obişnuinţă şi dependenţă

Se administrează numai pe cale orală de 2 - 3 ori / zi/

Nu se asociază cu fenotiazina şi antidepresivele deoarece se potenţează.

II. EXPECTORANTELE sunt medicamente care favorizează expectoraţia prin creşterea şi

fluidificarea secreţiilor traheobronşice.

1. Bromhexina

Reduce vâscozitatea sputei şi favorizează expectoraţia din traheobronşite acute şi

cronice, bronşectazie.

Indicaţii: tusea umedă, productivă

Prezentare şi administrare:

Brofimen comp. 8 mg şi sol. internă 0,2%

Bromhexin comp. 8 mg

Oral 8 - 16 mg de 3 - 4 ori / zi

2. Ambroxol

Reduce vâscozitatea sputei şi favorizează expectoraţia în afecţiuni bronhopulmonare

acute şi cronice.

Indicaţii: tusea umedă productivă

Prezentare şi administrare:

Ambroxol sol. 750 mg / 100 ml

Anavix sol. 30 mh / 5 ml

Principii generale de administrare a expectorantelor:

Expectorantele reprezintă o medicaţie simptomatică utilă în afecţiunile bronhopulmonare

cu secreţii vâscoase pe care bolnavul nu le poate elimina prin tuse (bronşite acute, bronşite

Page 89: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

cronice, mucoviscidoză, bronhopatii cronice obstructive, afecţiuni ORL - rinite, sinusite). Ele

cresc semnificativ volumul expectoraţiei şi lichefiază secreţiile vâscoase aderente.

Bromhexina, mucolitic uzual, bine tolerat, utilizat cu succes în afecţiunile de mai sus, fără

efecte adverse (rareori greaţă) se administrează pe cale orală la adulţi şi copii de 3 - 4 ori /

zi.

Ambroxolul, compus de sinteză, înrudit cu bromhexina, expectorant cu efect rapid, dar cu

scurtă durată de acţiune, prezintă două avantaje clinice importante:

- favorizează penetrarea unor antibiotice în secreţiile bronşice

- lichefiază mucusul bronşic vâscos

Expectorantele se administrează cel mai adesea pe cale orală, rareori parenteral (i.m.,

i.v.), local prin aerosolizare, instalaţii) pe sonda endotraheoală sau canula de traheotomie

III. Antiastmatice sunt medicamente cu efecte bronhodilatatoare şi antiinflamatoare, utile

în astmul bronşic (AB)

A. Medicaţia bronhodilatatoare:

1. Bronhodilatatoare simpaticomimetice sunt bronhodilatatoare de primă alegere la un

bolnav asmatic

a) Salbutamol : simpaticomimetic 2 selectiv cu acţiune bronhodilatatoare

Indicaţii: criza de astm bronşic, tratament de fond în astmul bronşic, intermitent sau

persistent, bronhopatii obstructive

Prezentare şi administrare:

Salbutamol comp, 4 mg

Ventolin comp. 2 mg şi 4 mg ; sirop 2 mg/5 ml ; aerosoli sol. 5 mg/ml

oral 4 mg de 3 - 4 ori / zi

b) Terbutalina : simpaticomimetic 2 selectiv cu acţiune asemănaătoare Salbutamolului

Prezentare şi administrare:

Bricanyl comp. 2,5 mg

flacon injectabil 0,5 mg/ml

aerosoli 100 mg/10 ml

Page 90: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

oral 5 mg de 2 - 3 ori / zi

i.m. 2,5 - 5 mg de 3 -4 ori / zi

c) Salmeterol : simpaticomimetic 2 cu selectivitate ridicată (efecte adverse neglijabile) cu

acţiune prelungită timp de 12 ore.

Prezentare şi administrare:

Serevent aerosoli 25 mcg / puf

aerosoli 2 pufuri de 25 mcg / zi (la 12 ore)

2. Bronhodilatatoare metilxantinice

Teofilina: produce relaxarea musculaturii bronşice prin acţiunea directă asupra

musculaturii netede. Stimulează activitatea cardiacă. Uşoară activitate antiinflamatoare.

Indicaţii: astm bronşic în criză, bronşite, tratament de fond al astmului bronşic

Prezentare şi administrare:

Aminofilin comp. 100 mg

Miofilin comp. 100 mg

fiole 240 mg/10 ml

oral 100 mg de 3 ori/zi

i.v. lent 5 mg / kg / zi preferabil perfuzie i.v. în 30 minute

3. Bronhodilatatoare anticolinergice

Bromura de ipratropiu: antiasmatic preferat la bolnavii cu bronşită cronică obstructivă cu

hipersecreţie de mucus.

Prezentare şi administrare:

Atrovent aerosol 20 mg / doză

Aerosoli câte 2 pufuri de 3 - 4 ori / zi

B. MEDICAŢIA ANTIINFLAMATOARE:

Constituie tratamentul esenţial al astmului bronşic deoarece inflamaţia cronică a mucoasei

bronşice este principalul factor patogenic întâlnit în această afecţiune.

1. CORTICOSTEROIZII

a) Beclometazona, Fluticazonă: acţiune farmacodinamică mai redusă faţă de

corticoterapia sistemică (orală sau injectabilă), însă efectele secundare sunt minime chiar

în supradozare. Reduc edemul mucoasei respiratorii şi hipersecreţia.

Acţiunea se instalează gradual în 3 - 7 zile de tratament. Nu este activ în criza asmatică.

Page 91: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Indicaţii: astm bronşic persistent, toate formele, tratament de fond (între crize).

b) Hidrocortizon hemisuccinat: acţiune antiinflamatoare în afecţiuni sistemice, severe,

acute.

Indicaţii: astm bronşic în criză, stare de rău asmatic, şoc anafilactic, edem pulmonar acut.

Prezentare şi administrare:

Hidrocortizon hemisuccinat fiole 25 mg/5 ml

i.v. lent 100 - 250 mg (4 - 10 f)

! soluţie incompatibilă cu alte medicamente

2. Inhibitoare ale degranulării mastocitare

a) Acid cromoglicic : stabilizează membranele mastocitare şi reduce eliberarea de

mediatori bronhospastici.

Indicaţii: astm bronşic de fond (nu este activ în criză). Acţiunea se instalează în 3- 4

săptămâni.

Prezentare şi administrare:

Intal capsule 20 mg

Inhalator cu un turbonihaler (dispozitiv special) o capsulă la 6 ore.

b) Ketotifen : stabilizează membrana mastocitară şi inhibă eliberarea mediatorilor chimici

(histamina) bronhospastici (pe receptorii H2).

Indicaţii: astm bronşic, tratament de fond (nu este activ în criză). Acţiunea se instalează în

1 - 2 săptămâni. Bronşite alergice, rinite alergice, alergii cutanate.

Prezentare şi administrare:

Ketotifen comprimate, sirop

oral 1 comprimat (1 măsură) de 2 ori / zi

Page 92: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Indicaţiile tratamentului antiasmatic de fond în funcţie de gradul de severitate al bolii

Consensul de la BETHSEDA 1992

Treapta Medicaţie Grad de

severitate

Treapta 1 Β2 agonişti inhalatori de scurtă durată (fenoterol-BEROTEC) "la nevoie" maximum 1 dată pe zi (dar nu zilnic)

Astm uşor

intermitent

Treapta 2 corticoid inhalator zilnic

β2 agonişti inhalatori de scurtă durată (fenoterol-BEROTEC) "la nevoie"

Astm uşor

persistent

Treapta 3 corticoid inhalator zilnic în doze înalte

sau β2 agonist de lungă durată

β2 agonist de scurtă durată (fenoterol-BEROTEC) "la nevoie" sau

anticolinergice (ATROVENT)

Astm moderat

persistent

Treapta 4 corticoid inhalator zilnic în doze înalte

bronhodilatatoare zilnic:

- β2 agonist de lungă şi scurtă durată, inhalator

- teofilină retard + anticolinergice (ATROVENT)

Astm sever

Treapta 5 Se adaugă corticoid per oral (cea mai mică doză posibilă, o singură doză dimineaţa)

Astm sever

persistent

Page 93: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Principiile de tratament în astmul bronşic

Principiu terapeutic

Astm bronşic BPOC

Identificarea şi înde-părtarea factorilor de risc

Pneumalergeni Infecţii virale Aspirină

Fumat Poluare Infecţii bronşice

Β2-adrenergice cu du-rată scurtă de acţiune

În criză, medicaţie "de depanare"

Regulat, pe termen lung

Β2-adrenergice cu du-rată lungă de acţiune

În astmul cu crize nocturne

Rol neprecizat

Anticolinergice În criză, alternativă la β2-adrenergice

Primul tratament, pe termen lung

Teofiline retard În astmul cu crize nocturne

Pe termen lung

Cromoglicat, nedocromil

Astmul uşor şi moderat, la copii

Rol neprecizat

Corticoizi inhalatori De elecţie în astmul persistent, pe termen lung, control cvasic-complet al simptome-lor

Rol neprecizat

Corticoizi oral În astmul sever, în exacerbările severe

Pe termen lung la cazurile care răspund

Mucolitice Adjuvant AdjuvantAntibiotice Numai în

suprainfec-ţiile confirmate

Numai în infecţiile confirmate; fără cure prelungite iarna

Măsuri complementere

Imunizare Reflux gastro-esofagian Tratament ORL Desensibilizare spe-cifică

Imunizare Reflux gastro-esofagian Kineziterapie respi-ratorie Nutriţie Terapie cardiovas-culară

Oxigenoterapia În exacerbări De lungă duratăEducaţia pacientului Indispensabilă Indispensabilă

Page 94: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Medicaţia aparatului cardio-vascular

MEDICAŢIA DIGITALICĂ

Digitalicele (tonicardiacele) sunt medicamente care cresc forţa şi viteza de contracţie a

miocardului aflat în insuficienţă cardiacă (efect inotrop pozitiv).

1. Digoxin cp = 0,25 mg. şi f. = 0,5 mg (adm. i.v.)

este tonicardiacul cel mai utilizat în terapia :

- insuf. cardiace cronice

- EPA (edem pulmonar acut)

- TPS-tahic. parox. suprav.

- flutter şi fibrilaţie atrială

Administrare: oral 1 cp / zi dimineaţa, 5 zile / săptămînă

i.v. în urgenţe

2. Lanatozid "C"

Indicaţii: - insuf. cardiacă cronică

- EPA

- TPS

Prezentare şi administrare:

Lanatozid "C" drajee = 0,25 mg

oral 2 dj / zi dimineaţa, 5 zile / săpt.

Deslanozid f = 0,4 mg i.v. în urgenţe

3. Digitoxina (Digitalin)

Indicaţii: insuficienţă cardiacă cronică

Prezentare şi administrare = sol 1 ml = 1 mg = 50 pic.

oral 5 pic / zi dimineaţa, 5 zile / săpt.

CURS 6

Page 95: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

! Observaţie

Datorită T 1/2 lung (risc mărit de supradozaj digitalic),

Digitoxina (metabolizată hepatic) este un tonicardiac de

rezervă, utilizată numai la bolnavii cu insuficienţă cardiacă

cronică şi IRC asociată, la care Digoxinul (filtrat glomerular)

este contraindicat

Principii generale de administrare a tonicardiacelor:

1. Tratamentul cu digitalice se numeşte "digitalizare" şi se face individualizat, pentru

fiecare bolnav în parte.

2. Alegerea formei farmaceutice (cp; fiolă) şi a căii de administrare (oral / i.v.) depinde

de situaţia clinică a pacientului ex. a) în EPA utilizăm Digoxin i.v b) i.c. cr.

compensată adm. oral

3. Mărimea dozei de digitală variază în funcţie de:

a) vârsta pacientului (la bătrâni, filtrarea glomerulară este diminuată ceea ce

impune reducerea dozei de Digoxin, (comparativ cu adultul)

b) prezenţa / absenţa insuficienţei hepatice / renale

c) bolnavul a fost sau nu digitalizat anterior (cu consecinţe asupra mărimii dozei

de încărcare). Nedigitalizat :

- nu a primit niciodată digitală

- în ultimele 7- 10 zile nu a mai luat tratam. tonicardiac

d) prezenţa / absenţa hipopotasemiei; hipopotasemia măreşte riscul aritmogen al

digitalului).

e) asocierea digitalei cu alte medicamente (care pot diminua / accentua acţiunea

farmacodinamică a tonicardiacului).

Ex. antiaritmicele (Chinidina; Propafenona; Amiodarona; Verapamil) cresc

digoxinemia impunând reducerea dozelor de Digoxin, pentru a evita apariţia

intoxicaţiei digitalice.

4. Tratamentul tonicardiac se face respectând următoarele doze :

a) doza de saturaţie (încărcare)

- se găseşte trecută în tabele, diferind de la un tonicardiac la altul

Page 96: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- poate fi administrată oral / i.v.

- doza de saturaţie pentru : Digoxin = 1,5 mg

Deslanozid = 1,6 mg

Lanatozid "C" = 2mg

b) doza de întreţinere este doza care menţine efectul clinic dorit (rărirea frecvenţei

cardiace; regresia semnelor clinice ale insuficienţei cardiace).

se administrează oral

doza de întreţinere este : - Digoxin = 0,25mg = 1cp / zi

- Lanatozid "C" = 0,5 mg = 2 dj /zi

- Digitalin = 5 pic / zi

5. Tratamentul digitalic poate fi întrerupt :

a) temporar (la bolnavii cu supradozaj digitalic)

b) definitiv (fibrilaţie atrială remisă în ritm sinusal sau malformaţie

cardiacă, corectată chirurgical).

ANTIHIPERTENSIVE

Definiţie: Medicamentele antihipertensive, scad prin diverse mecanisme valorile tensiunii

arteriale (TA), administrarea lor urmărind două obiective:

a) normalizarea cifrelor TA sau reducerea lor către valorile normale;

b) prevenirea complicaţiilor secundare bolii hipertensive (EPA, AVC).

Clase de medicamente antihipertensive administrate ca terapie de primă intenţie în

formele de HTA uşoară / moderată

A. DIURETICELE

1. Diuretice tiazidice (Saluretice ):

Hidroclorotiazida (Nefrix)

Indicaţii: hipertensiune arterială ; insuficienţă cardiacă

Prezentare şi administrare:

Nefrix cp. 50 mg; oral 50 mg de 2 - 3 ori / săptămână

Indapamid ("Tertensif")

Page 97: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Indicaţii: HTA uşoară / moderată / severă

! Observaţie: Actualmente este considerat "diureticul de uz cardiologic" deoarece este:

extrem de eficace, normalizând tensiunea arterială la 80% din pacienţii hipertensivi

reduce hipertrofia ventriculară stângă

neutru din punct de vedere metabolic

Prezentare şi administrare:

Tertensif cp. 2,5 mg, oral, 1 cp. / 24 ore

2. Diuretice de ansă

Furosemid

Indicaţii: HTA formă moderată şi severă; criză hipertensivă; edeme de diverse etiologii

Prezentare şi administrare:

Furosemid cp. 40 mg oral 1 - 2 cp. bisăptămânal

fiole 2 ml / 20 mg i.v. / i.m. în criza HTA / EPA

acţiunea hipotensoare a diureticelor este legată de depleţia de sodiu şi de scăderea

volumului circulant;

în doze mici, diureticele reduc valorile tensiunii arteriale, având drept consecinţă

diminuarea morbidităţii / mortalităţii cardio - vasculare, mai ales la hipertensivii vârstnici;

acţiunea diureticelor este sinergică cu a altor hipotensoare;

utilizarea lor cronică determină tulburări metabolice: hiperglicemie, hipercolesterolemie,

hiperuricemie (excepţie indapamida)

B. - BLOCANTELE

1. - blocante cardio - selective (β1-selective):

Nevibolol ("Nebilet") cp 5 mg (este β-blocantul cel mai cardioselectiv)

Page 98: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Bisoprolol ("Concor") cp 5 mg

Metoprolol ("Betaloc") cp 50 mg; 100 mg

Atenolol ("Tenormin") cp 50 mg

Indicaţii:

Toate β-blocantele enumerate mai sus sunt utilizate în terapia HTA esenţiale asigurând:

- un succes terapeutic pentru toate grupele de de hipertensivi

- un raport "trough-to-peak" ridicat (raportul dintre efectul antihipertensiv rezidual şi

cel maxim)

- toleranţă foarte bună, cu incidenţă redusă a efectelor secundare

2. β-blocante neselective

Propranolol ("Inderal") cp 10 mg; 40 mg

Oxprenolol ("Transicor") cp 40 mg

Indicaţii: HTA esenţială toate formele (preferenţial la hipertensivii tineri) în monoterapie

sau în asociere cu alte hipotensoare.

! Observaţie: În prezent, aceste β-blocante tind a fi înlocuite de β-blocantele cardio-

selective care au o tolerabilitate superioară şi o complianţă terapeutică îmbunătăţită.

C. INHIBITOARELE ENZIMEI DE CONVERSIE (IEC)

Captopril ("Capoten") cp 25 mg; 50 mg

Enalapril ("Renitec"; "Enap") cp 10 mg; 20 mg

Lisinopril ("Zestril") cp 20 mg

Ramipril ("Triatec") cp 5 mg

Perindopril ("Prestarium") cp 4 mg

Trandolapril ("Gopten") cp 2 mg (IEC cu cel mai lung T1/2)

IEC sunt antihipertensive de primă linie şi înaltă performanţă:

Page 99: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- controlând valorile TA şi reducând semnificativ mortalitatea la pacienţii hipertensivi

- reducând hipertrofia ventriculară stângă

- având toleranţă foarte bună chiar şi la pacienţii hipertensivi cu risc crescut

(vârstnici, coronarieni, diabetici)

Se administrează oral în:

- 3 prize / 24 ore Captoprilul

- 2 prize / 24 ore Enalapril şi Lisonopril

- priză unică Ramipril, Perindopril şi Trandolapril

Inhibitorii receptorilor AT 1 ai angiotensinei II

Losartan ("Cozar")

Valsartan ("Diovan") caps 80 mg

Indicaţii:

HTA esenţială la toate vârstele, asigurând:

- un efect antihipertensiv pe 24 ore, în monoterapie sau asociat cu un diuretic

- foarte bună tolerabilitate pe loturi mari de hipertensivi

- o incidenţă a tusei de 10 ori mai redusă decât în cazurile tratate cu IEC

-

D. BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Nifedipina ("Adalat", "Epilat") cp 10 mg

Nicardipina ("Loxen") cp 20 mg

Amlodipina ("Norvasc") cp 5 mg; 10 mg

Felodipina ("Flodil") cp 5 mg; 10 mg

Lacidipina ("Caldine") cp 4 mg

Ele asigură:

un control constant al tensiunii arteriale indiferent de vârstă, afecţiuni asociate şi

medicaţie concomitentă

Page 100: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

tolerabilitate înaltă cu rată scăzută de renunţare la tratament

comoditate în administrare (1 - 2 prize /zi)

Verapamil ("Isoptin') cp 40 mg; 80 mg; 120 mg

Diltiazem ("Dilzem") cp 60 mg; 120 mg

Indicaţii: HTA toate formele, unde reduc semnificativ tensiunea arterială şi controlează

eficient frecvenţa arterială cardiacă.

Administrare: oral în 1 - 2 prize / 24 ore

MEDICAMENTE DE A II-A ALTERNATIVĂ ÎN TERAPIA HTA ESENŢIALE

Sunt administrate după eşecul medicaţiei hipotensoare de primă intenţie.

ANTIHIPERTENSIVELE PRIN ACŢIUNE CENTRALĂ

Clonidina

Indicaţii: HTA formă moderată / severă, în asociere cu alte hipotensoare

Prezentare şi administrare:

Haemiton cp. 75 mcg oral 2 x 1 cp./zi

! Observaţie: La oprirea bruscă a terapiei, risc de "Rebound" !

Metildopa

Indicaţii: HTA medie / severă

Prezentare şi administrare: Dopegyt / Aldomet cp. 250 mg oral la 8 ore

PRINCIPII GENERALE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

ANTIHIPERTENSIVE

Page 101: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Când prescriem un antihipertensiv ?

Atunci când HTA este:

a) permanent crescută, la verificări repetate

b) persistentă, în prezenţa dietei hiposodate

c) visceralizată: cardiac - (hipertrofie VS)

- ocular (retinopatie hipertensivă)

- renal (proteinurie)

Cum prescriem un antihipertensiv ?

Tratamentul hipotensor este individualizat pentru fiecare bolnav în parte, ţinând cont de:

- vârsta pacientului (diureticele sunt medicamentele hipotensoare cele mai bine

tolerate de vârstnici)

- factorii de risc cardio - vasculari , ce pot fi asociaţi bolnavului hipertensiv (obezitate,

diabet zaharat, fumatul)

- existenţa unei patologii asociate bolii hipertensive

Debutul terapiei hipotensoare se va face prin monoterapie, pentru a aprecia eficacitatea şi

toleranţa medicamentului ales, care poate fi reprezentat de:

- diuretice

- - blocante

- IEC sau Losartan

- blocante de calciu

! Observaţie: Fiecare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie,

controlează valorile TA la 50 - 70% din hipertensivi.

În cazul controlului insuficient al valorilor tensionale prin tratament hipotensor monoterapic

(administrat 3 săptămâni-1 lună) vom alege biterapia antihipertensivă astfel:

- β-blocante + IEC

- diuretice + - blocante

- diuretice + IEC

- diuretice + blocante de calciu

- IEC + blocante de calciu

- - blocante + dihidropiridine

Page 102: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

! Observaţie: În urma acestor asocieri medicamentoase, peste 90% din bolnavii

hipertensivi răspund favorabil la tratament.

Tratamentul hipotensor (indiferent de medicamentul ales) se va începe prin administrarea

de doze mici, care se cresc progresiv, până la atingerea dozei minime eficace, care

controlează valorile tensionale.

Alegerea antihipertensivului în funcţie de vârsta pacientului

Vârstă Clasa de medicamente

Tineri - blocante ; IEC

Vârstnici diuretice ; blocantele de calciu

Alegerea antihipertensivului în funcţie de patologia asociată HTA esenţiale

Boala asociată Indicaţii Contraindicaţii relative

Cardiopatie ischemică

-blocante cardio-selectiveblocante de calciu (dihidropiridine)

Aritmii -blocanteblocante de calciu(verapamil; dilzem)

insuficienţă cardiacăcronică

diureticeIEC blocante de calciu(dihidropiridine)

diabet zaharat IECblocante de calciu

diuretice-blocante

BPCO Blocante de calciu -blocanteSarcină Metildopa

-blocanteIECBlocante de calciu

Page 103: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

ANTIANGINOASE

Antianginoasele sunt medicamente care restabilesc echilibrul între necesarul şi

oferta de oxigen la nivelul miocardului ischemiat, având drept consecinţă oprirea / rărirea

frecvenţei crizelor anginoase.

I Derivaţii nitraţi constituie prima medicaţie antianginoasă introdusă în terapeutică

(1857).

1. NITROGLICERINA

Indicaţii:

a) angină pectorală de efort

b) criză de angină pectorală

c) IMA (infarct miocardic acut ) (i.v. cât mai precoce)

d) EPA (edem pulmonar acut ) (i.v.)

Prezentare şi administrare:

Nitroglicerina - cp = 0,5 mg, sublingual în criza de angor

- spray 1 puf = 0,4 mg în criză

- ung. 2% precordial, aplicaţii locale pe tegument

- TTS = plasture cu Nitroglicerină; aplicaţii precordial

- fiole = i.v. în IMA (infarct miocardic acut )

2. Isosorbid mononitrat (" Maycor")

- cp = 20 mg; 40 mg oral la 6-8 ore, 2 doze /zi

3. Isosorbid dinitrat ("Isoket" / "Isodinit"/ "Maycor")

- cp = 10 mg; 20 mg oral la 6-8 ore, 2 doze /zi

4. Pentaeritril tetranitrat ("Pentalong"/"Nitropector")

- cp - 50 mg; 20 mg oral la 8 ore

II - BLOCANTELE sunt medicamente care reduc frecvenţa cardiacă şi forţa de

contracţie a miocardului, diminuând necesarul de oxigen miocardic.

1. -blocante cardio-selective

- Atenolol ("Tenormin") - cp 50 mg; 100 mg (doză unică)

Page 104: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- Metoprolol cp 100 mg (2 doze /zi)

- Acebutolol cp- administrare oral la 8 ore, în angina pectorală de efort; post

infarct

! Observaţie:

Cardioselectivitatea este dozo-dependentă

2. -blocante neselective :

- Propanolol - cp 10 mg; 40 mg;

- Oxprenolol - cp 40 mg

! Observaţie

- în boala coronariană, terapia -blocantă nu va fi întreruptă

brusc datorită riscului de rebound hipertensiv

- nu vor fi asociate β-blocantele cu Verapamil sau Dilzem

(datorită sumării efectului inotrop şi cronotrop negativ)

III BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Sunt medicamente care reduc necesarul de oxigen miocardic (Verapamil / Dilzem)

sau cresc oferta de oxigen la nivelul miocardului ischemiat (dihidropiridinele).

Amlodipina ("Norvasc") cp 5 mg; 10 mg

Felodipina ("Plendil") cp 5 mg; 10 mg

Nifedipina ("Epilat") cp 20 mg

Verapamil ("Isoptin") cp 60 mg; 120 mg

Diltiazem ("Dilzem") cp 80 mg

Page 105: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Indicaţii:

- angină pectorală instabilă

- boală coronariană cu: HTA esenţială şi tahiaritmii supraventriculare

Administrare: oral 1 - 2 prize / zi

IV Molsidomina ("Corvasal") cp 2 mg; 4 mg

Indicaţii : tratament profilactic al crizelor de angină pectorală (angor de efort şi angor

spontan)

Administrare: oral, în 4 prize / 24 ore

V. Trimetazidina ("Preductal") cp 20 mg

Indicaţii: tratamentul pe termen lung al anginei pectorale conferind tuturor pacienţilor

coronarieni:

- citoprotecţie miocardică permanentă

- eficacitate antianginoasă majoră

Administrare: 60 mg / 24 ore în timpul meselor

PRINCIPII GENERALE DE ADMINISTRARE A MEDICAŢIEI ANTIANGINOASE

1. În criza de angină pectorală, administrăm:

a) Nitroglicerină cp = 0,5 mg sublingual

1 cp repetat la nevoie după 5 minute de maximum 3 ori (dacă durerea precordială

persistă, se impune consult medical - risc IMA)

b) Nitrolingual spray

1 puf = 0,4 mg (1 puf repetat la 5 minute de maximum 3 ori).

2. Pentru profilaxia crizei anginoase, utilizăm:

a) în angina pectorală de efort

Derivaţi nitraţi + -blocante Trimetazidină / Molsidomină

(adm. oral/transdermic) (preferabil cardio-selective)

b) în angina pectorală instabilă

Page 106: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Derivaţi nitraţi + Blocante ale canalelor de calciu

(oral / transdermic)

3. Avantajele acestor asocieri medicamentoase:

a) cresc toleranţa la efort a bolnavilor coronarieni (medicamentele alese acţionând

sinergic).

b) pot fi utilizate doze mici de:

derivaţi nitraţi (se reduce intensitatea cefaleei pulsatile şi creşte complianţa

pacientului la tratament).

-blocante diminuă semnificativ efectul inotrop negativ secundar al acestor

medicamente).

Blocante de calciu, de tip amlodipină (risc mic de tahicardie reflexă şi de hTA

ortostatică).

4. La bolnavii care prezintă patologie asociată de tip :

a) boala coronariană + HTA forme diverse

b) boala coronariană + aritmii supraventriculare

Vom administra fie

- -blocante cardioselective

- blocante ale canalelor de calciu care au dublă acţiune famacodinamică (antianginoasă

şi hipotensoare / antiaritmică).

5. Bolnavul care urmează tratamentul antianginos cu derivaţi nitraţi, va primi de la

medic următoarele informaţii :

a) Nitroglicerina (cp = 0,5 mg ; spray = 0,4 mg), va fi în permanenţă la îndemâna

bolnavului, putând fi utilizată şi profilactic , înaintea unei situaţii cunoscute de

pacient ca declanşatoare a crizei anginoase (stress, efort fizic,frig).

b) Termenul de valabilitate obişnuit al Nitroglicerinei de uz sublingual, este scurt ~ 3

luni (nu se vor cumpăra mai multe cutii pentru stocaj la domiciliu, existînd riscul

expirării termenului de valabilitate).

c) Bolnavul trebuie să cunoască cel mai neplăcut şi frecvent efect advers al

Nitroglicerinei - "cefaleea pulsatilă" - deoarece există riscul renunţării la

medicament, bolnavul considerînd, eronat că doar la el se manifestă acest efect

deranjant.

Page 107: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

ANTIARITMICE

Definiţie sunt medicamente care acţionează prin deprimarea

- automatismului miocardului

- conducerii

- excitabilităţii

fiind utilizate în scop curativ / profilactic la bolnavii cu aritmii cardiace.

Clasificarea antiaritmicelor (după acţiunea farmacodinamică şi locul de acţiune) - 5 grupe:

ACŢIUNE INDICAŢIE MEDICAMENTI "M" care încetinesc viteza de conducere a impulsurilor la toate nivelele sist. de conducere

ARITMII - VENTRICULARE- ATRIALE

AMIODARONAFLECAINIDAPROPAFENONA

II "M" care încetinesc conducerea impulsurilor în atrii şi nodul AV

TAHIARITMIISUPRAVENTRICULARE

B-BLOCANTEVERAPAMILDILTIAZEMCHINIDINĂ

III "M" care încetinesc conducerea intraventriculară

TAHIARITMIIVENTRICULARE

LIDOCAINĂ (XILINĂ)PROCAINAMIDĂFENITONĂTOCAINIDADISOPIRAMIDA

IV "M" care accelerează conduce-rea în atrii

BRADICARDIISINUSALE

ATROPINA

V "M" care accelerează conduce-rea la toate nivelurile

BRADICARDI AV ISOPRENALINA

PRINCIPII DE ADMINISTRARE ALE MEDICAŢIEI ANTIARITMICE

Page 108: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

I Când prescriem un antiaritmic ?

a) când aritmia a fost dovedită pe EKG/HOLTER

b) când riscul aritmiei este superior celui rezultat din administrarea antiaritmicului.

Observaţie: Toate antiaritmicele sunt medicamente cu indice terapeutic mic, necesitând

monitorizarea terapiei.

De reţinut:

1) Consecinţele funcţionale ale aritmiei prelungite / recidivante :

Scăderea debitului caridiac duce la :

- sincopa cardiovasculară aritmică

- hTA marcată cu stare de şoc

- decompensarea unei insuficienţe cardiace cronice

- agravarea ischemiei miocardice la coronarieni

2) Majoritatea antiaritmicelor au efect inotrop (negativ)

(excepţie Amiodarona şi Lidocaina)

Scăderea inotropismului duce la :

- agravarea / decompensarea insuficienţei cardiace

- favorizarea acţiunii " proaritmice " a medicamentului

Efect proaritmic = efectul paradoxal de agravare a unei aritmii

existente sau inducerea unei aritmii noi.

II Ce trebuie făcut înainte de administrarea unui antiaritmic ?

a) evaluarea funcţiei cardiace a pacientului

b) întreruperea administrării unui medicament potenţial aritmogen :

- simpaticomimetice

- antintidepresive triciclice

c) tratamentul factorilor favorizanţi ai aritmiilor : - hipopotasemie, hipomagneziemie

III Ce antiaritmic alegem ?

Page 109: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

1) în tahiaritmiile paroxistice (TPS-tahicardie paroxistică supraventriculară; FA-fibrilaţie

atrială paroxistică)

- terapia de elecţie : Verapamil f 5 mg i.v.

Dilzem i.v.

- alternative de tratament (în lipsa blocantelor de Ca) : Digoxin i.v.

Propafenonă i.v.

2) în bradicardii paroxistice : Atropina i.v.

3) în tahiaritmii cronice: - Digoxin

- Verapamil / Dilzem

- Sotalol

- Amiodaronă

IV. Cum prescriem un antiritmic ?

a) monoterapia antiaritmică este regulă de administrare, astfel:

- blocante -în tahiaritmia supraventriculară indusă de efort / stress

- blocante / blocante de Ca / amiodaronă dacă bolnavul prezintă asociat boală

coronariană.

b) mărimea dozei va fi individualizată în funcţie de :

- traseul EKG

- titrul concentraţiei plasmatice al antiaritmicului ales

- răspunsul bolnavului la tratament

c) se va ţine cont de eventualele posibile interacţiuni între antiaritmice şi medicamentele

administrate concomitent:

- diureticele hipokalemiate favorizează efectul proaritmic al antiaritmicelor.

Reprezentanţii medicaţiei antiaritmice

1) - blocante :

Propranolol - cp - 10 mg.

- 40 mg.

- fiole 5 ml / 5 mg i.v.

Page 110: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Atenolol cp - 50,100 mg. - doză unică/24h (tenormin)

2) Blocante de calciu :

Verapamil (Isoptin)

cp - ; 40; 80; 120; 240 mg.

Metoprolol cp 50 mg; 100 mg

Bisoprolol cp 5 mg oral 1 - 2 prize/zi

Dilzem, (Diltiazem)

cp - 60 şi 120 mg.

Se administrează oral în 2 - 3 prize/24 ore

3. Amiodarona ("Cordarone") cp = 200 mg.

Observaţie: Amiodarona are şi efect antianginos (prin coronarodilataţie)

4. Procainamida cp = 20 mg.

oral la 8 ore

5. Lidocaina (Xilina) de uz cardiologic

f = 5 ml / 50 mg i.v.

Administrare în tahiaritmii ventriculare: iniţial 100 mg. apoi i.v. în perfuzie 2-4

mg/kgc/oră

Prescrieţi o reţetă la un bolnav cu dg :

1. Tahicardie paroxistică supraventriculară.

2. Boală coronariană. Fibrilaţie atrială cronică.

3. Hipertiroidism. Aritmie extrasistolică atrială.

4. Cardiopatie ischemică cronică. Tahicardie ventriculară.

DIURETICE

Page 111: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Definiţie: Diureticele sunt medicamente care au capacitatea de a creşte tranzitor

volumul diurezei, prin creşterea natriurezei, fiind utilizate în terapia HTA şi a sindromului

edematos de diverse etiologii.

Acţiunea natriuretică şi efectul asupra eliminării potasiului, permite individualizarea

următoarelor clase de diuretice:

Reprezentanţi

A. Diuretice kaliuretice, Au efect natriuretic puternic. Ele cresc eliminarea urinară a K

expunând bolnavul la riscul hipopotasemiei.

1. Diuretice tiazidice (saluretice) şi înrudite

Hidroclorotiazida (Nefrix) cp 25 mg

Indapamida (Tertensif) cp 2,5 mg

Acţiunea diuretică este :

- lent instalată (în aprox. 2 ore)

- prelungită 12 - 24 ore

- moderată comparativ cu a diureticelor de ansă

Utilizări terapeutice:

Diureticele tiazidice sunt larg utilizate în :

a) HTA esenţială uşoară /moderată

Administrate oral în monoterapie sau în asociere cu alte hipotensoare (-blocante, IEC,

blocantele de Ca) pot controla cifrele tensionale la mulţi pacienţi hipertensivi

b) Insuficienţa cardiacă cronică

Asociate cu terapia vasodilatatoare digitală, aceste diuretice cresc capacitatea de efort

şi ameliorează calitatea vieţii bolnavilor.

2. Diuretice de ansă:

Reprezentanţi:

Furosemid ("Lasix") cp 40 mg ; f 2 ml/20 mg

Bumetanid ("Burinex") cp 5 mg

Acţiune diuretică este:

Page 112: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- rapidă (în 5min de la adm. i.v. şi 30 min de la adm. orală)

- scurtă (4-6 ore)

- puternică (sunt cele mai puternice diuretice)

Utilizări terapeutice:

a) Insuficienţă cardiacă cronică , în asocierea cu digitală şi terapie vasodilatatoare (IEC)

a) Edem pulmonar acut (i.v.) datorită acţiunii lor puternice şi rapide

b) Insuficienţă renală cronică

c) Sindrom nefrotic

d) Ciroză hepatică cu ascită

e) HTA esenţială ; criză HTA

! Observaţie: Diureticele hipokalemiante pot induce relativ frecvent hipopotasemie

manifestată prin astenie marcată, crampe musculare, modificări EKG (aplatizarea şi

negativarea undei T). Ea poate fi corectată prin coadministrarea unor medicamente ce

conţin săruri de K (Aspacardin cp; Panagin dj)

B. Diuretice care economisesc potasiul (hiperkalemiante)

Reprezentanţi:

Spironolactona ("Aldactona") dj 25 mg

Amilorid cp 5 mg

Au efect diuretic :

- moderat

- lent instalat (după 24-72 ore)

- prelungit(încă 2-3 zile de la oprirea tratamentului)

Avantajul utilizării lor în terapeutică este efectul antikaliuretic.

Utilizări terapeutice: edeme hepatice (ca terapie de primă alegere, în asociere cu regim

hiposodat).

C. Asocieri de diuretice

Page 113: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Sunt utilizate în tratamentul HTA şi al insuficienţei cardiace, unde reduc riscul

tahiaritmiilor, secundare hipopotasemiei.

Reprezentanţi:

a) Moduretic cp = Hidroclorotiazida + Amilorid

50 mg 5 mg

b) Logiren cp = Furosemid + Amilorid

40 mg 5 mg

c) Aldalix cp = Furosemid + Spironolactonă

20 mg 50 mg

PRINCIPII DE UTILIZARE A DIURETICELOR

A. Când prescriem un diuretic ?

La bolnavii cu :

1. hipertensiune arterială uşoară/moderată ca monoterapie sau în asociere cu alte

hipotensoare (β-blocante; IEC; blocante de calciu)

3. insuficienţa cardiacă cronică , asociată cu :

- regim hiposodat

- IEC

- digitalice

3. ciroză hepatică

4. sindrom nefrotic şi insuficienţă renală cronică

5. urgenţe medico-chirurgicale :

-edem pulmonar acut

-criza hipertensivă

-edem cerebral

B. Criterii de alegere a unui diuretic

Page 114: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Tipul de diuretic ales, mărimea dozei, calea şi ritmul de administrare vor fi particularizate

pentru fiecare pacient în parte în funcţie de :

- situaţia clinică în care se prezintă bolnavul

- vârsta pacientului

- efectul diuretic aşteptat (rapid sau lent instalat ; blând sau intens)

- efectele secundare posibile

Exemple:

a) în urgenţe : - edem pulmonar acut

- criza hipertensivă

vom administra FUROSEMID i.v. datorită acţiunii rapide şi puternice

b) în HTA uşoară/moderată şi în insuficienţa cardiacă cronică se

preferă administrarea orală bi/trisăptăminală a unui diuretic tiazidic

sau de ansă, asociat cu doze mici de diuretice care economisesc K

(pt. a diminua riscul hipoK generatoare de aritmii).

Pot fi utilizate şi asocierile de diuretice de tip Moduretic sau Logiren

c) în ciroza hepatică se aleg preferenţial diureticele care

economisesc potasiul

d) în IRC administrăm doar diuretice de ansă. Sunt contraindicate

diureticele tiazidice (ele diminuă filtrarea glomerulară) şi diureticele

care economisesc potasiul (datorită riscului de hiperpotasemie).

e) vârstnicii sunt pacienţii cei mai expuşi la efecte adverse (hipoK;

hTA),de aceea se impune ajustarea dozelor la această categorie de

bolnavi.

C. Supravegherea tratamentului diuretic

Un tratament diuretic administrat prelungit va fi urmărit :

Page 115: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

1) clinic : - greutatea corporală

- T.A.

- măsurarea diurezei

- căutarea semnelor de deshidratare

2) biologic : - ionograma (pt. controlul kalemiei şi natremiei)

- glicemia

- uricemia

Observaţie: - se vor administra dozele minime eficace

- la efect terapeutic egal, se va alege diureticul cu preţul de cost cel mai

redus, pentru a mări complianţa terapeutică

D. Nu administrăm tratament diuretic în :

- obezitate

- edemele din cursul sarcinii

- edemele legate de o cauză venoasă sau limfatică

-edemele iatrogene (ex.secundare administrării dihidropiridinelor)

E. Interacţiunile medicamentoase ale diureticelor

Interacţiunile medicamentoase ale diureticelor :

Tipul de diuretice Medicamente cu care Consecinţa

Page 116: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

interacţionează interacţiunii

1. Diureticele

- tiazidice

- de ansă

Digitalice Favorizează efectele

toxice ale digitalei

2. Diureticele

- tiazidice

- de ansă

Metformina

("Meguan")

- antidiabetic oral -

Expune pacientul

diabetic la risc de

acidoză lactică

3. Diureticele de ansă Aminoglicozidele

(Gentamicina,

Kanamicina,

Streptomicina,

Tobramicina)

riscul oto şi

nefrotoxicităţii antibioti-

celor. Se impune

monito-

rizarea Cplasm. pt.

ajus-

tarea dozelor

4. Diureticele care

economisesc potasiul

Inhibitoarele enzimei de

conversie a

angiotensinei

Risc de hiperK

! Observaţie: În cazul prescrierii asociate a diureticelor cu medicamentele de mai sus,

se va ţine seama obligatoriu de interacţiunile care intervin şi se vor lua măsurile care se

impun (ajustarea dozelor ; monitorizarea concentraţiei plasmatice).

CURS 7

Page 117: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Medicaţia aparatului digestiv.

ANTIULCEROASELE

I ANTISECRETOARELE:

Sunt:

A. Antihistaminicele H2 sunt substanţe medicamentoase care inhibă efectul

excitosecretor gastric al histaminei.

- Ranitidina: Zantac comp. 150 sau 300 mg, f.50mg, cp.efervescente

- Famotidina: Famodar comp. 20 sau 40 mg.

Quamatel: cp. 20 sau 40 mg; f. 20 mg

- Roxatidina: Roxane comp. 75 sau 150 mg.

- Nizatidina: Axid comp. 150 sau 300 mg, fiole 100 mg./4 ml.

- Cimetidina: Cimetidin comp. 200 mg.

Utilizări terapeutice:

ulcer activ

- gastric - monodoză seara -doză de atac 6-8 săpt. (300 mg Ranitidină)

- doză de întreţinere 4 săpt.(150 mg Ranitidină).

- duodenal - monodoză seara - doză de atac 4 săpt.

(300 mg Ranitidină)

- doză de întreţinere 2 săpt. (150 mg )

hemoragii prin ulcer gastric

esofagita de reflux - monodoză seara 8 săpt. 800 mg.

Principii de administrare:

1. Administrarea ca monodoză seara înainte de culcare este comodă, stăpâneşte

şi controlează hipersecreţia gastrică nocturnă.

Page 118: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

2. Doza de atac înlătură durerea şi grăbeşte vindecarea leziunii, doza de

întreţinere previne recidivele.

3. Indicaţia majoră este ulcerul gastro-duodenal numai după confirmarea

caracterului benign (examen radiologic şi endoscopic). Se verifică benignitatea

înainte şi după tratament !!!

4. Dozele trebuiesc potrivite în aşa fel încât să nu se producă aclorhidrie (ceea

ce ar permite dezvoltarea florei bacteriene (Helicobacter pylori, Campilobacter

pylori) şi formarea de nitrozamine cu potenţial cancerigen.

5. Antihistaminicele H2 au riscul toxicităţii cumulative - dozele la renali nu trebuie

să depăşească 400 mg /zi, la hepatici 600mg /zi. La vârstnici dozele trebuie să

fie mai mici.

6. Antihistaminicele H2 interacţionează cu următoarele substanţe

medicamentoase mărindu-le toxicitatea: anticoagulantele cumarinice,

antiepilepticele (Fenitoina), bazele xantice (Teofilina), digitalicele (Digoxina),

benzodiozepinele (Diazepam), betablocantele (Propranolol).

7.

B. Anticolinergicele: sunt substanţe medicamentoase care acţionează atât pe cale

vagală cât şi pe cale gastrică.

- Propantelina : Propantelina dg 15 mg

- Oxifenoniu: Oxifenoniu comp. 5 mg

- Butilscopolamina: Scobutil comp. 10 mg. (Buscopan)

fiole 10 mg.

sup. 10 mg.

- Atropina: - Lizadon comp ; sup.

- Foladon comp.

- Sulfat de Atropină - f 1ml/1mg

- f 1ml/0,25 mg

- Pirenzepina: - Gastrozepin comp 25 mg.

Principii de administrare:

Page 119: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

1. Anticolinergicele neselective cu acţiune antisecretoare de scurtă durată (3-5 ore)

au efecte adverse parasimpaticolitice marcate: gură uscată, tulburări de vedere,

constipaţie, tulburări de micţiune ; se folosesc foarte rar în tratamentul ulcerului

gastric.

2. Pirenzepina, deosebită structural şi farmacodinamic de celelalte anticolinergice,

are o activitate selectivă pe receptorii M1 şi o eficienţă terapeutică comparabilă cu

a Cimetidinei. Se foloseşte mai ales în esofagita de reflux (nu relaxează sfincterul

esofagian) şi în sindromul Zollinger-Ellison.

C. Blocantele pompei de protoni sunt substanţe medicamentoase care inhibă pompa

H - K - ATP ază din celulele parietale scăzând semnificativ secreţia gastrică acidă.

- Omeprazol: Losec comp 20 mg ; Glaveral

Principii de administrare:

1. Omeprazolul este medicaţia de primă alegere în sindromul Zollinger-Ellison.

2. În ulcer duodenal şi esofagita de reflux are o eficacitate superioară

antihistaminicelor H2 în administrare ca monodoză pe o durată de aproximativ

8 săptămîni.

3. Administrarea cronică (mai mult de 8 săptămâni) impune prudenţă deoarece

efectul intens antiacid va determina un nivel crescut de nitrozamine,

hipergastrinemie şi respectiv hiperplazia celulelor enterocromafine sub forma

tumorilor carcinoide (mai ales la tineri)

4. Omeprazolul interacţionează cu anticoagulantele cumarinice şi cu

antiepilepticele.

D. Analogi ai prostaglandinelor sunt substanţe medicamentoase care:

stimulează secreţia de mucus şi bicarbonaţi;

inhibă secreţia acidă;

au efect citoprotector.

- Misoprostol: Cytotec comp 200 mg

Principii de administrare:

Page 120: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

1. Misoprostolul este utilizat cel mai adesea în tratamentul ulcerului activ gastric

şi duodenal, în profilaxia ulcerului iatrogen pe toată durata administrării AINS.

2. Misoprostolul este contraindicat în sarcină, are efecte ocitocice.

E. Analogi ai somatostatinei sunt substanţe medicamentoase care inhibă secreţia

patologic crescută a hormonului de creştere, a peptidelor, serotoninei, gastrinei

produse în sistemul endocrin gastroenteropancreatic.

- Octreotida: Sandostatin fiole

Principii de administrare:

Octreotida se administrează în sindromul Zollinger-Ellison şi în tumori endocrine

gastroenteropancreatice, pe cale injectabilă ca doză de atac şi doză de întreţinere.

II ANTIACIDELE sunt baze slabe capabile să neutralizeze acidul clorhidric şi să scadă

activitatea pepsinei.

Sunt :

1. Compuşii de aluminiu : hidroxid, carbonat bazic, fosfat.

2. Compuşii de magneziu : trisilicat, hidroxid, oxid

3. Compuşii de calciu : carbonat

4. Compuşii de sodiu : bicarbonat

Prezentare comercială:

Trisilicalm ; Milk of magnezia comp.,susp.

(oxid, carbonat, trisilicat de magneziu)

Silicolact ; Aluminiu hidroxid ; Maalox comp. fl.

(hidroxid şi fosfat de Al)

Dicarbocalm ; Almagel comp. susp.

(carbonat de Ca, carbonat de Mg, trisilicat de Mg, hidroxid de Al)

Principii de administrare:

Page 121: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

1. Antiacidele au utilizări limitate ; ele nu mai constituie (ca altă dată) agenţi de

elecţie pentru prevenirea recurenţei, întrucât au efect marcat de rebound

producând creşterea bruscă a gastrinemiei şi a acidităţii.

2. Se prescriu ca medicamente tipizate pentru liniştirea durerii ulceroase acute ;

formele lichide sunt mai eficiente.

3. Preparatele comerciale conţin substanţe antiacide asociate între ele -

antiacidele rapide cu cele lente şi antiacidele solubile cu cele insolubile pentru

a creşte efectul antiacid şi a scădea efectul de rebound.

4. Schema raţională de tratament prevede administrarea lor la 1 oră şi la 3 ore

postprandial (când încetează efectul tampon al alimentelor) urmând ca apoi să

se reia ciclul masă - antiacide. Ultima doză se administrează seara înainte de

culcare.

5.

III CITOPROTECTOARELE GASTRICE (Pansamente gastrice) sunt substanţe

medicamentoase care prin fixarea lor pe mucoasa gastrică realizează o protecţie

mecanică a acesteia. Unele au efect antibacterian faţă de Helicobacter pylori.

- Subcitrat de bismut: De-nol comp.

- Sucralfat: Gastrofait

Venter comp1000 mg, granule 1000 mg

Principii de administrare:

1. Se administrează oral cu 1/2 oră înainte de mâncare.

2. Pe perioada tratamentului cu subcitrat de bismut (primele 10 zile) se asociază

un antibacterian eficace faţă de Helicobacter pylori. În această perioadă se

evită antiacidele şi laptele (medicamentul acţionează doar în mediu acid).

3. Subcitratul de bismut este contraindicat la bolnavii cu insuficienţă renală

(toxicitate cumulativă).

4. Sucralfatul interacţionează cu Tetraciclina, Teofilina, Digoxina, chinolonele - le

scade Bd % (asocierile trebuiesc evitate !).

Page 122: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

ANTIVOMITIVELE

Sunt :

A. Antivomitivele clasice:

1. Propulsive = Gastrokinetice

a) Metoclopramida : Metoclopramid comp. 10 mg ; sup 20 mg

b) Domperidon : Motilium comp 10 mg

c) Cisaprida : Prepulsid comp. 5 mg ; sup 30 mg

2. Fenotiazinele

a) Clorpromazina : Clordelazin dg 25 mg

Plegomazin f. 25 mg/5 ml

b) Proclorperazina : Emetiral dg 5 mg, sup. 5 mg, 25 mg

c) Tietilperazina : Torecan dg 6,5 mg ; fiole 6,5 mg

3. Butirofenonele

a) Haloperidol : Haldol comp 0,5 mg, 2 mg, 5 mg ; f. 5 mg/ml

4. Antihistaminicele H1

a) Prometazina : Romergan dg 30 mg ; f .50 mg/2ml

B. Antagonişti ai serotoninei

a) Ondansetron : Zofran comp 4mg ; 8 mg ; f 4 mg/ml şi 8 mg/2ml

b) Granisetron : Kitril f. 3 mg/3 ml

c) Tropisetron : Navoban caps. 5 mg ; f .1 mg/1ml

Principii de utilizare raţională

1. Propulsivele = Gastrokineticele sau Prokineticele sunt antivom

2.

3. itive prin stimularea motilităţii gastrointestinale + creşterea tonusului sfincterului

esofagian + relaxarea sfincterului piloric (prin mecanism colinergic); sunt utile în

sindromul de vărsătură din hipomotilitatea gastrică.

4. Antivomitivele fenotiazinice pot provoca reacţii adverse: somnolenţă, hipotensiune

arterială ortostatică (nu ridicăm brusc bolnavul în picioare după efectuarea

injecţiei), tulburări extrapiramidale ; nu sunt indicate în vărsăturile din sarcină.

5. Prometazina şi scopolamina sunt medicamente utilizate în profilaxia răului de

mişcare.

Page 123: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

6. Antagoniştii serotoninei sunt antivomitive indicate îndeosebi pentru prevenirea

stării de greaţă şi vomă provocate de anticanceroase şi radioterapie.

Îmbunătăţesc calitatea vieţii pacientului.

COLERETICE, COLAGOGE ŞI ALTE MODIFICATOARE ALE SECREŢIEI BILIARE

Sunt :

1. Sărurile biliare (bilă bovină uscată): Colebil dg

2. Acidul dihidrocolic : Fiobilin comp 250 mg

3. Propilbenzen : Carbicol caps. 100 mg

4. Cynara scolimus : Anghirol dg 250 mg

5. Terpenele : Bilichol caps ; Rowacol caps., sol.internă

6. Alte produse : Tarbedol granule

7. Acidul chenodezoxicolic : Chenofalk caps 250 mg

8.

9. Acidul ursodezoxicolic : Ursofalk caps 250 mg

Principii de utilizare raţională

1. Hidrocolereticele şi colagogele sunt indicate în diskinezii biliare ;

contraindicate în calculoze biliare.

2. Acidul cheno şi ursodezoxicolic sunt indicate în calculoza colesterolică

radiotransparentă cu diametru < 15 mm

MEDICAMENTELE INTESTINULUI:

(antidiareice, antiflatulente, laxative, purgative)

Sunt :

1. Loperamida: Imodium caps 2 mg ; soluţie 20 mg/100 ml

2. Diosmectita: Smecta plic pentru suspensie

3. Cărbunele medicinal : Carbo medicinalis comp 50 mg

4. Ulei de parafină : Agarol emulsie

5. Docusat sodic : Sintolax dg 50 mg

Page 124: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

6. Fenolftaleină : Ciocolax tablete 480 mg

7. Bisacodil : Laxadin comp 5 mg, Dulcolax dj. 5 mg,

sup.10 mg

8. Senna : Regulax cuburi 1,1 g

9. Lactuloza : Lactulose sirop 65/100ml

10. Extracte din plante : Cortelax dj.

Marmelade laxative - Rixative

X-PREP- soluţie int.

11. Glicerină - supozitoare cu glicerină

12. Macrogol 4000 - Forlax plic cu pulbere

Principiile de utilizare raţională:

1. Medicamentele antidiareice (1,2,3) sunt utile ca tratamente simptomatice.

2. Loperamida, antidiareic de tip opioid cu acţiune selectivă la nivelul tractului

gastro duodenal nu dezvoltă dependenţă.

3. Laxativele - purgativele (4-12) au utilizări limitate. Sunt folosite în constipaţia

funcţională ca o suplimentare a recomandărilor igieno dietetice atunci cînd

acestea nu sunt suficiente.

4. Autoadministrarea lor repetată fără discernământ în afara recomandărilor

medicale pot provoca constipaţia.

5. Sunt contraindicate în abdomenul acut chirurgical şi sarcina aproape de

termen.

6. Utilizarea cronică a laxativelor - purgativelor în doze mari pot determina

apariţia "bolii laxativelor" (pierderi de apă, electroliţi), iar utilizarea cronică a

uleiurilor laxative (parafina) interferă absorbţia factorilor alimentari liposolubili

(A,D,E,K) determinînd neabsorbirea acestora.

Page 125: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

-

Medicaţia aparatului renal

DIURETICE

Definiţie: Diureticele sunt medicamente care au capacitatea de a creşte tranzitor

volumul diurezei, prin creşterea natriurezei, fiind utilizate în terapia HTA şi a sindromului

edematos de diverse etiologii.

Acţiunea natriuretică şi efectul asupra eliminării potasiului, permite individualizarea

următoarelor clase de diuretice:

Reprezentanţi

D. Diuretice kaliuretice, Au efect natriuretic puternic. Ele cresc eliminarea urinară a K

expunând bolnavul la riscul hipopotasemiei.

4. Diuretice tiazidice (saluretice) şi înrudite

Hidroclorotiazida (Nefrix) cp 25 mg

Indapamida (Tertensif) cp 2,5 mg

Acţiunea diuretică este :

- lent instalată (în aprox. 2 ore)

- prelungită 12 - 24 ore

- moderată comparativ cu a diureticelor de ansă

Utilizări terapeutice:

Diureticele tiazidice sunt larg utilizate în :

a) HTA esenţială uşoară /moderată

CURS 8

Page 126: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Administrate oral în monoterapie sau în asociere cu alte hipotensoare (-blocante, IEC,

blocantele de Ca) pot controla cifrele tensionale la mulţi pacienţi hipertensivi

b) Insuficienţa cardiacă cronică

Asociate cu terapia vasodilatatoare digitală, aceste diuretice cresc capacitatea de efort

şi ameliorează calitatea vieţii bolnavilor.

5. Diuretice de ansă:

Reprezentanţi:

Furosemid ("Lasix") cp 40 mg ; f 2 ml/20 mg

Bumetanid ("Burinex") cp 5 mg

Acţiune diuretică este:

- rapidă (în 5min de la adm. i.v. şi 30 min de la adm. orală)

- scurtă (4-6 ore)

- puternică (sunt cele mai puternice diuretice)

Utilizări terapeutice:

a) Insuficienţă cardiacă cronică , în asocierea cu digitală şi terapie vasodilatatoare (IEC)

f) Edem pulmonar acut (i.v.) datorită acţiunii lor puternice şi rapide

g) Insuficienţă renală cronică

h) Sindrom nefrotic

i) Ciroză hepatică cu ascită

j) HTA esenţială ; criză HTA

! Observaţie: Diureticele hipokalemiante pot induce relativ frecvent hipopotasemie

manifestată prin astenie marcată, crampe musculare, modificări EKG (aplatizarea şi

negativarea undei T). Ea poate fi corectată prin coadministrarea unor medicamente ce

conţin săruri de K (Aspacardin cp; Panagin dj)

E. Diuretice care economisesc potasiul (hiperkalemiante)

Reprezentanţi:

Spironolactona ("Aldactona") dj 25 mg

Page 127: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Amilorid cp 5 mg

Au efect diuretic :

- moderat

- lent instalat (după 24-72 ore)

- prelungit(încă 2-3 zile de la oprirea tratamentului)

Avantajul utilizării lor în terapeutică este efectul antikaliuretic.

Utilizări terapeutice: edeme hepatice (ca terapie de primă alegere, în asociere cu regim

hiposodat).

F. Asocieri de diuretice

Sunt utilizate în tratamentul HTA şi al insuficienţei cardiace, unde reduc riscul

tahiaritmiilor, secundare hipopotasemiei.

Reprezentanţi:

a) Moduretic cp = Hidroclorotiazida + Amilorid

50 mg 5 mg

b) Logiren cp = Furosemid + Amilorid

40 mg 5 mg

c) Aldalix cp = Furosemid + Spironolactonă

20 mg 50 mg

Principii de utilizare a diureticelor

A. Când prescriem un diuretic ?

La bolnavii cu :

1. hipertensiune arterială uşoară/moderată ca monoterapie sau în asociere cu alte

hipotensoare (β-blocante; IEC; blocante de calciu)

6. insuficienţa cardiacă cronică , asociată cu :

Page 128: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- regim hiposodat

- IEC

- digitalice

3. ciroză hepatică

4. sindrom nefrotic şi insuficienţă renală cronică

5. urgenţe medico-chirurgicale :

-edem pulmonar acut

-criza hipertensivă

-edem cerebral

B. Criterii de alegere a unui diuretic

Tipul de diuretic ales, mărimea dozei, calea şi ritmul de administrare vor fi particularizate

pentru fiecare pacient în parte în funcţie de :

- situaţia clinică în care se prezintă bolnavul

- vârsta pacientului

- efectul diuretic aşteptat (rapid sau lent instalat ; blând sau intens)

- efectele secundare posibile

Exemple:

a) în urgenţe : - edem pulmonar acut

- criza hipertensivă

vom administra FUROSEMID i.v. datorită acţiunii rapide şi puternice

b) în HTA uşoară/moderată şi în insuficienţa cardiacă cronică se

preferă administrarea orală bi/trisăptăminală a unui diuretic tiazidic

sau de ansă, asociat cu doze mici de diuretice care economisesc K

(pt. a diminua riscul hipoK generatoare de aritmii).

Pot fi utilizate şi asocierile de diuretice de tip Moduretic sau Logiren

c) în ciroza hepatică se aleg preferenţial diureticele care

economisesc potasiul

Page 129: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

d) în IRC administrăm doar diuretice de ansă. Sunt contraindicate

diureticele tiazidice (ele diminuă filtrarea glomerulară) şi diureticele

care economisesc potasiul (datorită riscului de hiperpotasemie).

e) vârstnicii sunt pacienţii cei mai expuşi la efecte adverse (hipoK;

hTA),de aceea se impune ajustarea dozelor la această categorie de

bolnavi.

C. Supravegherea tratamentului diuretic

Un tratament diuretic administrat prelungit va fi urmărit :

1) clinic : - greutatea corporală

- T.A.

- măsurarea diurezei

- căutarea semnelor de deshidratare

2) biologic : - ionograma (pt. controlul kalemiei şi natremiei)

- glicemia

- uricemia

Observaţie: - se vor administra dozele minime eficace

- la efect terapeutic egal, se va alege diureticul cu preţul de cost cel mai

redus, pentru a mări complianţa terapeutică

D. Nu administrăm tratament diuretic în :

- obezitate

- edemele din cursul sarcinii

- edemele legate de o cauză venoasă sau limfatică

-edemele iatrogene (ex.secundare administrării dihidropiridinelor)

Page 130: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

F. Interacţiunile medicamentoase ale diureticelor

Interacţiunile medicamentoase ale diureticelor :

Tipul de diuretice Medicamente cu care

interacţionează

Consecinţa

interacţiunii

3. Diureticele

- tiazidice

- de ansă

Digitalice Favorizează efectele

toxice ale digitalei

4. Diureticele

- tiazidice

- de ansă

Metformina

("Meguan")

- antidiabetic oral -

Expune pacientul

diabetic la risc de

acidoză lactică

3. Diureticele de ansă Aminoglicozidele

(Gentamicina,

Kanamicina,

Streptomicina,

Tobramicina)

riscul oto şi

nefrotoxicităţii antibioti-

celor. Se impune

monito-

rizarea Cplasm. pt.

ajus-

tarea dozelor

4. Diureticele care

economisesc potasiul

Inhibitoarele enzimei de

conversie a

angiotensinei

Risc de hiperK

! Observaţie: În cazul prescrierii asociate a diureticelor cu medicamentele de mai sus,

se va ţine seama obligatoriu de interacţiunile care intervin şi se vor lua măsurile care se

impun (ajustarea dozelor ; monitorizarea concentraţiei plasmatice).

Medicaţia sângelui

Page 131: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

MEDICAŢIA ANTIANEMICĂ

a) Tratamentul anemiei feriprive

b) Tratamentul anemiei pernicioase

a) Tratamentul anemiei feriprive

Anemia feriprivă este tipul de anemie hipocromă, microcitară, în care tulburarea de

bază o constituie scăderea cantităţii de fier din organism.

Sindromul carenţei de fier evidenţiază:

- fatigabilitate

- alterări ale fanerelor (unghii friabile, fără luciu)

- alterări ale mucoaselor (stomatită angulară, glosită, gastrită

atrofică)

Examenul de laborator indică: indici eritrocitari patologici (hemoglobina, hematocritul şi

sideremia sunt scăzute).

Obiectivele tratamentului:

descoperirea şi îndepărtarea tulburării primare care a provocat anemia (hemoragia

digestivă - la bărbaţi, hemoragia genitală - la femei; aclorhidria gastrică, etc.)

normalizarea cantităţii de hemoglobină şi refacerea rezervelor de fier (prin administrarea

de preparate cu fier).

Principii de administrare:

a) terapia orală

- obişnuit cu săruri feroase: sulfat, glutamat, gluconat, fumarat, lactat feros;

- administrarea între mese (toleranţa este mai bună deşi absorbţia este mai redusă);

- iniţial, 3 doze/zi timp de 3 săptămâni, apoi 2 x 1 doză/zi timp de 6 -12 luni, până la

refacerea depozitelor;

- tratamente asociate în cazuri de hipo - sau aclorhidrie, pentru a permite absorbţia:

Vitamina C cpr.200

Page 132: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Acidopeps cpr. (3x1 cpr./zi, dizolvate în 1/2 pahar cu apă, înainte de masă)

- doza de fier necesară corecţiei se calculează cu formula:

Doza Fier (g) = (16 - Hbg% bolnav) x 0.225

b) terapia parenterală este indicată limitat (în caz de intoleranţă orală, sindroame de

malabsorbţie din: gastrectomii, gastrite cronice atrofice, diaree cronică).

- căile injectabile (în funcţie de preparat) sunt i.m. profund, i.v. sau perfuzie i.v.

- testarea sensibilităţii (la preparatele injectabile): se administrează i.m. 0,25-0,5 ml soluţie

de preparat injectabil.

Aprecierea eficienţei terapiei:

prin atenuarea simptomelor clinice (astenie, dispnee) în 2 - 5 zile;

refacerea hemoglobinei progresiv în 2 - 4 săptămâni şi a depozitelor în 3 - 6 luni; reacţie

reticulocitară (maximă după 5 - 10 zile);

creşterea sideremiei (după 2 - 3 luni), iar normalizarea în 6 - 12 luni.

Prezentare şi administrare:

Glutamat feros

Glubifer dg (1 dg ~ 20 mg Fe)

Glutamat feros, fiole soluţie buvabilă (20 mg Fe/5 ml şi 40 mg/10 ml)

Gluconat feros

Ferglurom, fiole soluţie buvabilă (12 mg Fe/5 ml)

Sulfat feros

Ferro Gradumet cpr. retard 100 mg Fe (1 cpr./zi, dimineaţa înainte de masă)

Tardyferon retard dg 80 mg Fe

Fumarat feros

Ferrum Hausmann, sol. buvabilă 50 mg Fe/1 ml

Page 133: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

sirop 50 mg Fe/5ml

Dextriferon

Fier polimaltozat, sol. buvabilă 50 mg Fe/1 ml

fiole inj. i.m. profund 100 mg Fe/2 ml; 1 fiolă la 2 zile

Ferrum Hausmann, fiole 100 mg Fe/5 ml i.m. profund

Efecte adverse:

- constipaţie

- pigmentarea pielii după injectare i.m.

Contraindicaţie absolută: antecedente alergice (pentru preparatele injectabile)

Calculaţi doza necesară de fier şi prescrieţi tratamentul pentru

un bolnav cu diagnosticul: anemie feriprivă (valoarea

hemoglobinei la bolnav este de 8 g%). Se recomandă

preparatul Glubifer dg. (1 dg. = 20 mg Fe.).

b) Tratamentul anemiei pernicioase (megaloblastică):

Anemia pernicioasă este o boală celulară generală, datorată carenţei de Vitamina

B12 şi se caracterizează prin modificări în celulele ţesutului sanguin, mucoasei digestive şi

a sistemului nervos.

Tratament de substituţie: Vitamina B12 toată viaţa.

Principii de administrare:

obişnuit, administrarea este intramuscular sau subcutanat (nu intravenos);

tratamentul iniţial se face cu doze mai mari (100 - 1000 g zilnic) apoi se continuă cu

doze mai mici (100g pe lună);

tratamentul se face sub controlul periodic al:

- hemogramei

Page 134: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- nivelului plasmatic al vitaminei B12

asocieri recomandate, în prezenţa altor deficite:

- Acid folic, drajee

- Preparate de fier (oral)

Aprecierea eficienţei terapiei:

megaloblaştii se transformă în normoblaşti din prima zi

ameliorarea stării generale în primele 48 de ore

reticulocitoza este maximă în a 5 - 10 - a zi

hemoglobina revine la normal în 1 - 2 luni

simptomele neurologice recente se ameliorează mai greu (după 2 luni)

Prezentare şi administrare:

Cianocobalamina: Vitamina B12, (soluţie de culoare roşie)

fiole 50g/1ml, 1000g/1ml

Vitamina B12, fiole 100 g/1ml

Depovit B12, fiole 1000 g/1ml

Schemă terapeutică de administrare a vitaminei B12:

Iniţial 2 fiole de 50 g (100 g/zi) timp de 2 săptămâni, apoi 2 fiole de 50 g/săptămână

timp de 1 lună, apoi 2 fiole de 50 g/lună toată viaţa pacientului.

! Observaţie: Se atrage atenţia bolnavului că absenţa acuzelor nu înseamnă vindecare, ci

eficienţă terapeutică.

Rp/. Vitamina B12, fiole 50g

A.O. Nr. VI

D.S. intramuscular, 2 fiole/zi, 14 zile

! Observaţie: Prescripţia se adresează unui bolnav cu anemie pernicioasă pentru primele

două săptămâni, tratamentul continuându-se apoi conform schemei terapeutice de mai sus.

Page 135: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

MEDICAŢIA ANTITROMBOTICĂ

Cuprinde medicamente utile pentru tratamentul şi profilaxia afecţiunilor

tromboembolice.

Include: I Anticoagulantele

II Fibrinoliticele

III Antiagregantele plachetare

I. ANTICOAGULANTELE

Sunt medicamente care împiedică procesul de coagulare al sângelui, acţionând

asupra diferiţilor factori ai coagulării.

Clasificare: A. directe: 1. heparina standard

2. heparine cu masă moleculară mică

3. heparinoizi de sinteză (Lasonil)

B. indirecte: derivaţi cumarinici (Trombostop)

A. Anticoagulante directe

1. Heparina standard

Acţiune: anticoagulantă directă, rapidă, de scurtă durată (4 - 6 ore).

Indicaţii:

- tromboze venoase profunde şi embolie pulmonară (profilactic şi curativ)

- profilaxia trombozei murale în infarctul miocardic acut

- pentru menţinerea recanalizării arterelor coronare după medicaţie trombolitică

- coagulare intravasculară diseminată

- heparinizarea sângelui

Page 136: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Principii de administrare:

calea de administrare:

a) - i.v. în bolus: tratamentul se începe de obicei cu 2 fiole (= 10.000 U.I.) apoi se continuă

cu 1 fiolă la 4 ore (în tromboză)

- perfuzie i.v.

b) subcutan (soluţia concentrată cu: 25.000 U.I./1 ml)

stabilirea dozei

- curativ: doze mari, i.v.

- profilactic: doze mici, subcutanat

în timpul tratamentului cu heparină valorile timpilor de control supravegheaţi obligator

sunt:

- timpul de coagulare = 2 - 3 x N

- timpul de tromboplastină parţial activat (APTT) = 1,5 - 2,5 N

tratamentul cu heparină nu se întrerupe brusc (risc de hipercoagulabilitate).

Prezentare şi administrare:

Heparină (sodică/potasică) fiole 5.000 U.I./1 ml

Heparinat de calciu, fiole 7.500 U.I./0,3 ml, 25.000 U.I./1 ml

Dg. Embolie pulmonară

Tratament: Heparină sodică, fiole 5.000 U.I./1 ml

- i.v.: prima doză = 2 f (10.000 U.I.) administrate în 2 - 5 minute, apoi 1 fiolă la 4 ore sau

preferabil perfuzie i.v. (1000 U.I. /oră) sub controlul timpului de coagulare.

! Observaţie: după a doua doză se face prima determinare a timpului de coagulare şi a

APTT.

1. Heparine cu masa moleculară mică

Page 137: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Sunt fragmente de heparină obţinute prin depolimerizarea acesteia.

Indicaţii: profilaxia trombozelor venoase şi emboliilor de cauză medicală (în chirurgia

ortopedică).

Principii de administrare:

- cale de administrare: subcutanat

- doza este unică/zi şi variază în funcţie de preparat

- durata tratamentului: 3 - 7 - 10 zile

Prezentare:

Enoxparina (Clexane) fiole

Nadroparina (Fraxiparine) seringă de unică folosinţă

Reviparina sodică (Clivarin), seringă de unică folosinţă.

! Observaţie: prezintă avantajul frecvenţei reduse a hemoragiilor.

A. Anticoagulante indirecte

Acţiune: anticoagulantă indirectă, lentă, dar persistentă (zile)

Indicaţii:

- tromboze venoase profunde

- profilaxia tromboemboliilor

- infarct miocardic acut (utilizare limitată)

- tromboflebită

Principii de administrare:

- tratamentul se poate face: singur sau în asociere cu heparina (în urgenţe);

- individulalizarea tratamentului se realizează în funcţie de valorile indicilor de control:

timpul Howell (= 2 - 2,5 N) şi indicele de protrombină (= 25 - 30%N). În prezent, pentru

evaluarea exactă a eficacităţii cât şi a riscului tratamentului cu derivaţi cumarinici se

Page 138: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

recomandă exprimarea rezultatelor prin raportul INR ("international normalised ratio"). În

general, valori ale INR = 2 - 3, reprezintă un regim terapeutic de intensitate moderată,

eficace şi un risc mic de hemoragie.

- iniţial se administrează o doză de atac: unică, oral, seara, 3 zile, apoi se continuă cu o

doză de întreţinere (1/2 - 1 cpr/zi) în funcţie de valorile indicilor de control;

- administrarea nu se întrerupe brusc;

- nu se asociază cu Aspirina, Fenilbutazona (risc de hemoragii severe);

- sunt interzise: intervenţiile chirurgicale (inclusiv extracţiile dentare), alimentele bogate în

vitamina K (varză, spanac, salată), injecţii intramusculare (risc de hematom).

Prezentare şi administrare:

Acenocumarol: Trombostop cpr. 2 mg

Sintrom cpr. 1 mg , 4 mg

Schemă terapeutică:

Trombostop: doza de atac pentru 3 zile:

I zi 3 comprimate

a II-a zi 2 comprimate seara, doză unică

a III-a zi 1 comprimat,

apoi 1/2 - 1 comprimat/zi în funcţie de valoarea INR şi scopul urmărit.

Contraindicaţii:

- ulcer activ

- pacienţi necomplianţi

II. FIBRINOLITICELE

Sunt medicamente care produc liza rapidă a trombilor şi determină recanalizarea

vasului obstruat prin tromboză.

Page 139: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Indicaţii:

- embolie pulmonară acută

- tromboză coronariană acută

- embolii şi tromboze arteriale periferice

Principii de administrare:

- administrarea se face i.v. sau în perfuzie i.v.

- tratamentul se va iniţia cât mai precoce (în infarct miocardic acut la 0 - 12 ore de la debut),

este de scurtă durată (2 -3 zile) şi se continuă cu un anticoagulant;

- control obligator al tratamentului: clinic şi de laborator (se determină APTT; dacă valoarea

APTT este sub 64 secunde se întrerupe fibrinoliticul şi se continuă cu un anticoagulant:

heparină, i.v.);

- controlul timpului de trombină este obligator în tromboliza sistemică pe termen lung;

examenul de laborator se repetă la 12 ore, iar timpul de trombină are valoare = 2 - 3 N

(dacă activitatea sistemului fibrinolitic este adecvată);

- nu se administrează anterior tratament injectabil (s.c., i.v., i.m.).

Prezentare şi administrare:

Streptokinaza: Awelysin fl. (pulbere) 100.000 U.I., 250.000 U.I.

Streptase fl. (pulbere) 250.000 U.I., 750.000 U.I.

Schemă terapeutică pentru un pacient cu Dg. IMA cu debut sub 6 ore şi fără unde Q de

necroză tratat cu Streptokinază administrată în perfuzie i.v.:

6 flacoane de 250.000 U.I. se dizolvă fiecare în câte 5 ml ser fiziologic, fără spumare;

soluţia obţinută, se introduce în 250 ml soluţie glucozată 5%;

ritmul perfuziei: 1 oră, cu monitorizare EKG şi a TA.

Urokinaza: Ukidan, fl. 20 mg, 50 mg; i.v.

Contraindicaţii absolute:

Page 140: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- stare comatoasă

- accident vascular hemoragic în antecedente

- intervenţii chirurgicale (recente)

- traumatism major sau cranian în ultimele 3 săptămâni

- tumoră intracraniană

- sarcină

- alergie la Streptokinază

III. ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Sunt medicamente care împiedică sau reduc formarea trombilor plachetari în

sistemul arterial.

Indicaţii: profilaxia trombozelor arteriale

Prezentare şi administrare:

Acid acetil salicilic cpr 0,5 g; 1/2 comprimat/zi

Sulfinpirazona (Anturan dg); 2x1 drajeu/zi

Dipiridamol dg; 3 x 2 drajee/zi

Ticlopidina (Ticlid dg 0,25 g); 1 - 2 drajee/zi

-

CURS 9

Page 141: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Medicaţia endocriniană. Hormonii.

Vitaminele .

MEDICAŢIA ANTIDIABETICĂ ŞI ANTITIROIDIANĂ

Diabetul zaharat este afecţiunea metabolică cea mai frecvent întâlnită ce se

caracterizează printr-un deficit relativ sau absolut de insulină manifestat prin

hiperglicemie ± glicozurie la care se asociază modificări lipidice şi proteice la fel de

importante.

Din punct de vedere clinic distingem:

1. Diabet zaharat insulino - dependent (tip I) (juvenil) caracterizat prin deficit secretor

absolut de insulină

2. Diabet zaharat insulino - independent (tip II) (al adultului) caracterizat pri deficit

secretor relativ de insulină

Obiectivele tratamentului în diabet zaharat:

1. Reducerea şi menţinerea valorilor glicemiei cât mai aproape de valoarea normală

(maxim 120 de mg%)

2. Prevenirea complicaţiilor secundare evoluţiei bolii (micro şi macroangiopatia

diabetică)

Medicaţia antidiabetică cuprinde:

1. Insulina

2. Antidiabeticele orale: sulfamidele hipoglicemiante

biguanidele

INSULINA

Este medicaţia de substituţie a bolnavului cu DZ tip I.

Page 142: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Indicaţiile insulinoterapiei:

1. Diabetul zaharat tipul I de ce apare la persoane tinere

2. Diabetul zaharat tip II la care medicaţia orală antidiabetică după mai mult de 10 ani de

utilizare devine ineficientă.

3. Diabetul zaharat tip II decompensat metabolic sau înaintea unei intervenţii chirurgicale

sau a unor situaţii stresante pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni

4. Gravida diabetică (diabetul gestaţional) necesită tratament cu insulină până în

momentul naşterii deoarece antidiabeticele orale sunt teratogene.

În practica medicală există diferite preparate de insulină care se diferenţiază între ele prin:

provenienţa ingredientului

gradul de puritate

timpul necesar instalării efectului şi durata lui

Preparatele insulinice:

Insulinele convenţionale - obţinute din pancreasul de porc şi de bovine

au o purificare incompletă, motiv pentru care sunt antigenice; sunt amestecuri de insuline

bovine/porcine - 70% / 30%

Insulinele monocomponent - au aceeaşi sursă de obţinere ca precedentele, dar sunt

supuse unui înalt proces de purificare, reducându-se riscul reacţiilor antigenice.

Insulinele umane - au structura insulinei omului şi sunt obţinute fie prin inginerie genetică,

fie semisintetic. Tind a le înlocui pe cele de provenienţă animală.

În funcţie de durata de instalare a acţiunii, insulinele pot fi:

- cu acţiune rapidă (8 h)

- cu acţiune medie sau intermediară (12 - 14 h)

- cu acţiune lentă sau prelungită (~ 24 h)

Exemple de preparate insulinice:

Cu acţiune rapidă: Actrapid MC. sol injectabilă 40 UI/ ml, 10 ml

Humulin - HM sol injectabilă 40 UI/ ml, 10 ml

Page 143: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Cu acţiune medie: Humulin - N sol injectabilă 40 UI/ ml, 10 ml

Insulatard novolet 100 UI/ ml, 3 ml

Semilente - MC 40 UI/ ml, 10 ml

Cu acţiune lentă: Monotard - MC 40 UI/ ml, 10 ml

Lente - MC 40 UI/ ml, 10 ml

Humulin - L 40 UI/ ml, 10 ml

Ultralente - MC 40 UI/ ml, 10 ml

Principiile terapiei cu insulină

1. Tratamentul cu insulină se face de obicei prin injecţii subcutane, cu ace de 1 - 1,5 cm

lungime în una din zonele următoare: peretele abdominal, regiunea deltoidiană a

braţelor, coapse, fese, periombilical. Locul injectării trebuie în permanenţă schimbat cu

2 - 3 cm pentru a evita apariţia lipodistrofiei menţinându-se aceeaşi zonă anatomică.

Când se schimbă zona anatomică trebuie avută în vedere şi viteza de absorbţie a

insulinei în noua zonă. Cea mai lentă - zona deltoidiană respectiv cea mai rapidă - zona

abdominală.

2. Administrarea insulinei se face înaintea meselor cu 15 - 30 minute pentru cele rapide,

cu 45 minute pentru cele medii şi cu 60 minute pentru cele lente.

3. Fiecare pacient de peste 12 ani trebuie să înveţe să-şi facă singur injecţia. Injectarea

trebuie făcută strict subcutan la adâncime de 1 - 1,5 cm. Administrarea intradermică va

duce la întârzierea absorbţiei.

4. Injectarea insulinei trebuie să nu fie dureroasă. Durerea apare:

- când au rămas urme de alcool pe piele înaintea injectării

- injectarea este intradermică şi nu subcutană

5. Păstrarea insulinei se face la temperatura de 5ºC, motiv pentru care vara va fi păstrată

la frigider, iar iarna între ferestre. De aceea înainte de administrare flaconul va fi încălzit

între palme, iar insulinele medii sau lente vor fi agitate în prealabil pentru omogenizare.

Modul de administrare al insulinelor:

Page 144: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

I. Tratamentul clasic se poate face cu una din următoarele variante:

o singură injecţie cu insulină lentă administrată dimineaţa sau seara la ora 11 - de ales la

diabeticii vârstnici

două injecţii cu insulină medie administrate dimineaţa şi seara la interval de 12 ore

trei injecţii cu insulină rapidă administrate dimineaţa, prânz şi seara

Dozele folosite sunt de 0,6 - 0,8 UI/kg corp

II. Tratamentul intensificat cu insulină constă în individualizarea terapiei de la un pacient la

altul şi de la o zi la alta prin controlul glicemiei şi/sau al glicozuriei de 3 - 4 ori pe zi. Cu

acest tip de terapie sunt evitate tendinţele la hiperglicemie (în subdozaj) sau hipoglicemie

(în supradozaj) oscilaţiile diurne ale glicemiei fiind menţinute constante în jurul valorii de

130 mg/dl

Acest tip de terapie este foarte eficient, dar este şi costisitor neputându-se adresa tuturor

pacienţilor.

ANTIDIABETICELE ORALE

I. Sulfamidele antidiabetice sunt antidiabeticele orale cele mai larg utilizate în DZ tip II

În practica medicală există două generaţii de sulfoniluree.

Reprezentanţi:

Generaţia I: Tolbutamid - Tolbutamid cp 500 mg

Clorpropamida - Clorpropamida cp 250 mg

Generaţia II: Glibenclamida - Glibenclamid cp 5 mg

Glipizida - Minidiab cp 5 mg

Gliclazida - Diamicron cp 80 mg

Diferenţele între prima şi a doua generaţie constau în:

Page 145: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

eficienţă mai ridicată pentru a doua generaţie

necesitate de doze mult mai mici pentru a 2-a generaţie în obţinerea aceluiaşi efect.

Principii de administrare:

1. Administrarea sulfonilureelor se face cu 15 - 20 minute înaintea meselor. În caz de

toleranţă digestivă scăzută se vor administra în cursul meselor

2. Sulfonilureele din a doua generaţie pot fi administrate în doză unică, dar această idee

nu este unanim acceptată

3. Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi:

amplificat de AINS, Cloramfenicol, -blocante, antidepresivele triciclice, antivitaminele K,

alcool etilic

diminuat de diuretice tiazidice, barbiturice, estrogeni, corticosteroizi

4. Eficienţa tratamentului scade progresiv, astfel că după 10 - 15 ani de utilizare este

necesară iniţial asocierea cu biguanidele şi în caz de răspuns nefavorabil se trece pe

insulino-terapie

5. Dozele uzuale utilizate sunt de 500 - 3000 mg/zi pentru Tolbutamid, respectiv 2,5 -15

mg/zi pentru Glibenclamid

II. Biguanidele antidiabetice sunt antidiabeticele orale preferabil a fi utilizate la bolnavii

supraponderali cu DZ tip II.

Reprezentanţi:

Metforminul Meguan cp 500 mg;

Glucophage retard

Buforminul Buformin cp 50 mg;

Buformin retard cp 100 mg

Principii de utilizare a biguanidelor

Page 146: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

1. Pot fi folosite ca monoterapie sau biterapie în asociere cu sulfonilureele (după 10 - 15

ani de utilizare a acestora când începe să le scadă efectul) sau cu insulina (în diabetul

instabil).

2. Administrarea lor se face imediat înaintea meselor în trei prize/zi. Doza maximă de

Meguan este de 3000 mg/zi respectiv pentru Buformin 200 mg/zi.

3. Preparatele retard se pot administra în două prize zilnice dimineaţa şi seara şi au o mai

bună toleranţă digestivă comparativ cu preparatele obişnuite.

! Observaţie: Terapia antidiabetică insulinică sau non insulinică nu exclude dieta

hipoglicemiantă.

Medicaţia antitiroidiană

Hipertiroidismul însoţit de guşă difuză - boala Graves - Basedaw este o afecţiune

autoimună ce se caracterizează printr-o hipersecreţie de hormoni tiroidieni.

Această afecţiune apare mai des la adulţii tineri.

Simptomatologia hipertiroidismului constă în: nervozitate, nelinişte, apetit crescut,

scădere în greutate, tahicardie cu palpitaţii.

În tratamentul hipertiroidismului se utilizează substanţe cu structură tiamidică de

tipul: - metiltiouracil

- propiltiouracil

- metimazol

- carbimazol, care au proprietăţi antitiroidiene.

Reprezentanţi:

Metiltiouracil - Thyreostat I cp 50 mg

Popriltiouracil - Thyreostat II

Tiamazol - Methymazole cp 5 mg

Carbimazol - Carbimazole

Page 147: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Principii de utilizare raţională:

1. Tiamidele se folosesc în tratamentul bolii Graves - Basedow unde pot readuce funcţia

tiroidei la normal, scăzând nivelul hormonilor. Efectele apar după câteva zile până la

câteva săptămâni (6 - 8 săptămâni pentru obţinerea efectului deplin).

2. Asocierea acestor preparate cu Propranolol are efect favorabil asupra dispariţiei

tahicardiei, tremorului şi tulburărilor vasomotorii.

3. Tiamidele sunt avantajoase la persoanele tinere cu boală recentă şi guşă mică la care

remisiunile apar la 50% din cazuri.

4. Tratamentul se începe cu doze mari administrate la interval de 4 - 8 h (2 - 4 -8

săptămâni, până la ameliorarea clinică) după care se reduce până la cantitatea

necesară întreţinerii efectului în 1 - 3 prize/zi. Durata tratamentului este deseori mai mult

de 1 an.

5. Supradozarea poate fi cauză de hipertiroidism şi hiperplazie cu creşterea volumului

tiroidei.

În cursul tratamentului poate să apară leucopenie (scăderea numărului leucocitelor

la 3000/mm³ impune întreruperea tratamentului) şi agranulocitoză cu evoluţie severă.

Este contraindicată administrarea de tiamide în cursul sarcinii după luna a 3 - a

(poate fi cauză de hipertiroidism la copil) şi pe toată durata alăptării.

Antitiroidienele pot interacţiona cu unele medicamente care le intensifică efectul:

Sulfamidele antidiabetice, iodul şi iodurile.

Page 148: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

GLUCOCORTICOIZII ÎN PRACTICA MEDICALĂ

Glucocorticoizii (medicaţia cortizonică) cuprinde steroizi naturali şi de sinteză cu

proprietăţi antiinflamatorii, antialergice şi asupra metabolismului glucidelor şi a proteinelor.

Hidrocortizonul sau cortizolul este principalul hormon glucocorticoid, secretat la

nivelul corticosuprarenalei cu un maxim de secreţie dimineaţă între orele 6 - 8 şi cu un

minim de secreţie seara în jurul orei 24.

Utilizarea lor terapeutică se face diferenţiat în funcţie de proprietăţile farmacocinetice

şi farmacodinamice ale diferitelor preparate.

În funcţie de potenţa acţiunii lor se clasifică în 3 grupe:

a) cu potenţă mică - cortizonul şi hidrocortizonul (DT = 25 - 30 mg)

b) cu potenţă medie - prednisonul, triamcinololul (DT = 5 mg)

c) cu potenţă mare - dexametazona, betametazona (DT = 0,75 mg)

În funcţie de durata efectului farmacodinamic glucocortcoizii se clasifică în 3 grupe:

a) efect de scurtă durată - pentru cortizon şi hidrocortizon (8 - 12 ore)

b) efect de durată medie - pentru prednison, prednisolon, triamcinolon (12 - 36 ore)

c) efect de lungă durată - pentru dexametazonă şi betametazonă (36 - 54 h)

! Observaţie: Preparatele cu durată lungă de acţiune în administrare orală pot determina

deprimarea marcată a sistemului hipotalamo - hipofizo - corticosuprarenalian ceea ce va

duce la insuficienţa suprarenală iatrogenă şI în consecinţă la corticodependenţă.

Aceste preparate vor fi utilizate în cure de scurtă durată sau în administrări topice, locale -

de ex.: aerosoli, unguente când efectele sistemice sunt minime sau absente.

Indicaţii: Datorită efectelor antiinflamator şi antialergic glucocorticoizii prezintă largi utilizări:

boli reumatice severe (reumatism poliarticular, atrită gutoasă)

colagenoze: - lupus eritematos sistemic

- polimiozită

- poliartrită nodoasă

hepatopatii: - hepatită cronică activă

- hepatită alcoolică

Page 149: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

nefropatii: - glomerulonefrite

- sindrom nefrotic

astm bronşic

şoc anafilactic

dermatoze alergice

transplante de organ pentru profilaxia reacţiei de rejet

Reprezentanţi:

Coricosteroizi de uz dermatologic

Corticosteroizi cu potenţă slabă

Hidrocortizon - Locaid - cremă 0,1%, loţiune 0,1%, ungv 0,1%

- ungvent - ungvent 1%

Corticosteroizi cu potenţă moderată

Flumetasonum - Locacorten ungvent 0,02%

- Pivalat de Flumetasonum ungvent 0,02%

Triamcinolon - ungvent Triamcinolon; Acetonid ungvent 0,1%

Fluticasonum - Cultivate - cremă 0,05%

- ungvent 0,05%

Corticosteroizi puternici

Betamethazanum - Betaderm cremă şi ungvent 0,01%

Fluocinoloni Acetonidum - Fluocinolon Acetamid ungvent

Fluocortolanum - Ultralan cremă 0,25% 15 g

ungvent 0,25% 15 g

Halometazonum - Sicarten cremă, ungvent 0,05%

Corticosteroizi foarte puternici

Clobethasolum - Cloderm cremă 0,055% ungvent 0,05%

Page 150: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Dermovate cremă 0,055% ungvent 0,05%

Corticosteroizi în combinaţii

I. Corticosteroizi moderaţi + Antiseptice

Locacorten Vioporn pastă

II. Corticosteroizi puternici + Antiseptice

Synalar - C - cremă, ungvent

Corticosteroizi în combinaţie cu antibiotice

Corticosteroizi cu potenţă slabă - Bioxiteracor spray

- Pimafucort cremă, loţiune, ungvent

- Neopreol ungvent

Corticosteroizi cu potenţă moderată - Nidoflor ungvent

- Flumetazon pivalat N cremă, ungvent

Corticosteroizi puternici - Vipsogal ungvent

- Fluocinolon N cremă, spray, ungvent

Glucocosteroizi de uz sistemic

Betamethazon - Diprophos cp 0,5 mg f 1 ml

Dexamethazon - Superprednol cp 0,5 mg

Prednisolon - Prednison cp 1 mg, 5 ml

Triamcinolon - Volon A 10 f 10, 40 mg/1 ml

- Volon A 40

Hidrocortizon - HHC f 25 mg/5 ml

Cortizon - Cortizon Acetat f 25 mg/ml

Page 151: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Corticosteroizi de uz repirator

Decongestionante nazale de uz topic

Glucocorticoizi:

Beclomethason - Beclomet nasal Aqua spray 100 g/doză

- Beconase nasal spray - aerosol 50g/doză

Tixocortolon - Pivacone sol. ext. 1g/doză spray

Fluticason- Flixonase sol. ext. 0,05 g%

Simpaticomimetice + Glucocoricoizi

Bixtonim - sol. ext.

Antiasmatice

Beclomethason - Beclofort forte

- Becotide aerosol 250 g/doză; 50 g/doză

Fluticason - Flixotide - 500 pulb inhal 500g/doză

- 100 pulb inhal 100 g/doză

- 125 aerosol 125 g/doză

- 25 aerosol 25 g

- 250 aerosol 250 g

Corticosteroizi de uz oftalmologic

Prednisolon - Ultracortenol ungvent oftalmic 0,5 g%

Corticosteroizi de uz în ORL

Corticosteroizi + Antiinfecţioase în combinaţie:

Berlicetin - sol. ext.

Corticetine - sol aftică

Principii de administrare raţională a glucocorticoizilor

1. În tratamentul astmului bronşic corticosteroizii se utilizează astfel:

intravenos - în crizele de astm

- în starea de rău asmatic

Page 152: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

inhalator sub formă de aerosoli

- pentru profilaxia crizelor de astm

- pentru evitarea exacerbărilor în astmul cronic

Acest tip de tratament nu provoacă efecte cortizonice generale şi nu deprimă funcţia

corticosuprarenalei. Singura reacţie adversă este candidoza orofaringiană.

Măsurile de prevenire constau în:

- spălarea şi clătirea gurii după fiecare inhalare, cu apă bicarbonatată

- administrarea preparatului imediat înaintea meselor

oral - în astmul bronşic cronic refractar la medicaţia bronhodilatatoare, glucocorticoizii în

aerosoli sau la cromoglicatul disodic.

Acest tratament are risc mare de insuficienţă corticosuprarenaliană şi ulterior de

corticodependenţă.

2. În dermatologie se utilizează ca medicaţie simptomatică şi paleativă.

Tratamentul îndelungat, peste 4 săptămâni în aplicaţii locale pe piele prezintă riscul de

atrofiederma-epidermică manifestată prin subţierea pielii, creşterea fragilităţii acesteia,

teleangiectazii şi echimoze.

3. Preparatele de uz oftalmologic se instilează în sacul conjunctival picături suspensie la 4

h în cursul zilei, iar pe nopţii se preferă un ungvent.

4. Terapia orală cu corticosteroizi prezintă riscul unui număr mare de reacţii adverse

retenţie hidrosalină, HTA, hiperglicemie, limfopenie, tulburări gastro-intestinale,

osteoporoză, scade rezistenţa organismului la infecţii, provoacă excitaţia SNC, insomnii

etc.

Măsuri de prevenire a insuficienţei corticosuprarenaliene

1. Indicarea cu discernământ a necesităţii medicaţiei cortizonice;

2. Evitarea tratamentului prelungit îndeosebi cu doze mari. Administrarea trebuie să imite

ciclul diurn fiziologic al secreţiei de cortizon;

3. Întreruperea tratamentului nu se face brusc, dozele trebuind a fi diminuate progresiv.

Page 153: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

-

Medicaţia

antiinflamatoare,analgezică,antipiretică

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

Antinflamatoarele nesteroidiene au 3 efecte majore :

1. Analgezic

2. Antiinflamator

3. Antipiretic

1. ACIDUL ACETILSALICILIC (aspirina) - are actiune analgezica, antiinflamatoare si antipiretica

, si actioneaza prin inhibarea ciclooxigenazei, care determina inhibarea sintezei de PG.

EFECTE :

- analgetic - difera de efectul analgetic al opioidelor, deoarece el actioneaza prin

scaderea pragului sensibilitatii dureroase, si nu prin cresterea suportabilitatii. Actioneaza mai

bine asupra durerii fazice decat asupra durerii tonice , si datorita faptului ca are si efect

antiinflamator, actioneaza in special asupra durerilor produse de inflamatie. Pentru efectul

analgetic este indicat in durerile din cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dismenoree.

Efectul analgetic se manifesta la doze de 500mg-1g/ o data.

- actiunea antiinflamatorie este evidenta in diferite boli reumatice : reumatismul

poliarticular acut, poliartrita reumatoida si spondilita anchilopoietica. Actiunea antiinflamatoare se

datoreaza deprimarii sintezei PG-E1 si PG-E2 ca urmare a inhibarii PG-sintetazei.

Efectul antiinflamator se manifesta la doze de 2-4g / 24 ore.

CURS 10

Page 154: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- actiune antipiretica - prin impiedicarea dereglarii centrului termoreglator sub influenta

pirogenilor.

- intervine in modificarea agregabilitatii plachetare :

- dozele mici vor inhiba cu precadere ciclooxigenaza de la nivelul

trombocitelor si mai putin ciclooxigenaza de la nivelul celulelor endoteliale ;

deci scaderea sintezei de Tx A2 are efect antiagregant plachetar.

- dozele mari inhiba si ciclooxigenaza de la nivelul celulelor

endoteliale ceea ce duce la scaderea sintezei de PC efectul antiagregant

dispare pentru ca PC-I2 inhiba agregarea plachetara.

Efectul antiagregant se manifesta la doze de 100-300 mg / o data .

- efect tocolitic ( relaxeaza uterul) - este util in tratamentul dismenoreei ; se

administreaza cu prudenta pentru combaterea contractiilor la femeile gravide (tratamentul

trebuie intrerupt inainatea nasterii datorita riscului de sangerare .

Concentratiile sanguine de salicilat rezultat prin hidroliza sunt de circa 60 g/ml pentru o doza

terapuetica unica si de 150-300 g/ml pentru administrarea cronica de doze antiinflamatorii.

Fenomenele de salicilism pot aparea incepand de la 200 g/ml , iar tulburarile metabolice grave

apar la peste 450 g/ml.

T½ este de circa 20 min. pentru acidul acetisalicilic si de 3-30 ore pentru salicilat. Eliminarea se

face pe cale renala.

REAC|II ADVERSE :

- efect iritant pe mucoasa gastroduodenala : poate agrava sau produce gastritele si

ulcerele .

- inhibarea ciclooxigenazei deviaza metabolismul acidului arahidonic spre sinteza de LT

ceea ce poate duce la aparitia astmului bronsic sau la agravarea acestuia.

- poate produce afectari parenhimatoase hepatice si renale, reversibile.

- poate provoca reactii alergice (2% din cazuri).

- dozele mari provoaca fenomene de salicilism : ameteli, cefalee, trinitus si ...........,

tulburari de vedere, greata, voma, somnolenta sau excitatie cu stare convulsiva, hipertermie,

eruptii acneiforme.

Page 155: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- la doze foarte mari produce intoxicatia acuta : tulburarile neuropsihice se agraveaza,

apar fenomene psihotice si halucinatorii, convulsii, coma , colaps prin dilatare vasculara directa

si paralizie vasomotorie centrala ; bolnavul poate muri prin insuficienta respiratorie.

INDICATII :

1. Ca analgetic in diverse dureri : 500mg-1g / o data ; la copii se recomanda 10-20 mg/

Kg la 6 ore.

2. Ca antiagregant plachetar, in doze de 100-300 mg pe cale orala.

3. Ca antiinflamator : 2-4 g / 24 ore. In tratamentul reumatismului articular acut se dau 5-8

g / zi fractionat , cate 1g o data ; in poliartrita reumatoida (3-5g/zi ).

CONTRAINDICATII :

- insuficienta hepatica si renala severe

- la ulcerosi

- boli hematologice : hipoprotrombinemie , hemofilie.

- copii sub 5 ani.

2. DERIVATI DE PARA-AMINO-FENOL

a. Fenacetina - are actiune analgetica si antipiretica moderata si actiune antiinflamatorie

slaba, fiind utilizata mai ales in asociatii antinevralgice.

Prin metabolizare se transforma in paracetamol, care este mai bine suportat, ea mai formand

si alti metaboliti, care sunt toxici pentru rinichi (pot produce nefrita toxica). Actioneaza si la

nivelul SNC unde inhiba ciclooxigenaza.

Reactii adeverse :

- eruptii cutanate si leucopenie alergica

- folosirea cronica duce la methemoglobinemie si anemie hemolitica.

Se administreaza oral, 300-600 mg / o data.

b. Paracetamolul - are aceleasi proprietati ca fenacetina, dar provoaca mai putin

methemoglobinemie si nu favorizeaza hemoliza. Poate produce insa trombocitopenie.

Page 156: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Reactii adverse - in doze mari produce o afectare toxica a ficatului.

Se administreaza oral, 500mg o data , maxim 2,5g / zi . Un comprimat are 500mg.

3. DERIVA|I DE FENAZONA

a. Aminofenazona (Piramidon) - are proprietati analgetice antipiretice asemanatoare acidului

acetilsalicilic, dar are efecte antiinflamatorii mai reduse.

Reactii adverse :

- poate produce aplazie medulara de natura alergica cu mortalitate mare

- prezinta risc cancerigen

- eruptii cutanate

- edem angioneurotic

Se administreaza oral cate 300-600 mg / odata .

b. Metamizolul sodic sau noraminofenazona (Algocalmin, Nevralgin) are toate proprietatile

aspirinei, efectul analgetic fiind mai intens decat cel antipiretic, iar efectul antiinflamator fiind

slab.

Nu prezinta risc cancerigen, dar poate declansa aplazia medulara si agranulocitoza la bolnavii

cu agranulocitoza la aminofenazona in antecedente.

Un avantaj este faptul ca fiind solubil in apa, poate fi administrat si parenteral.

c. Fenilbutazona si Oxifenbutazona au actiune, in principal, antiinflamatorie

(antireumatica).Calmeaza durerea si scad fenomenele inflamatorii in poliartrita reumatoida,

spondilita anchilopoietica, reumatism cronic, criza gutoasa, tromboflebita.

Se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si poate deplasa de pe proteine alte

medicamente : anticoagulantele orale, sulfamide antidiabetice, sulfamide antibacteriene,

carora le creste, asftel, efectul.

Din metabolizarea Fenilbutazonei rezulta Oxifenbutazona (cu proprietati antiinflamatoare si de

retentie hidrosalina) si -hidroxi-fenilbutazona (cu proprietati uricozurice , utila in tratamentul

gutei.

Page 157: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Reactii adverse :

- iritatie gastrica cu arsuri, dureri epigastrice, greata, voma.

- activarea ulcerului gastroduodenal si favorizarea complicatiilor: ............., melena,

perforatii, penetratii.

- retentie hidrosalina edeme.

- risc de agranulocitoza si aplazie medulara .

Contraindicatii :

- la ulcerosi

- la cardiaci , hipertensivi

- in boli renale sau hepatice

- in boli de sange si in alergii.

Se administreaza oral, 600mg/zi timp de 7-10 zile, in 3 prize, dupa mese. Se poate administra

si intramuscular si intrarectal.

4. INDOMETACINA - este un derivat de acid indolacetic, foarte activ ca antiinflamator. Este cel

mai puternic inhibitor al sintezei de PG, efectul antiinflamator fiind mai puternic decat cel

antipiretic si cel analgetic.

Indicatii :

- spondilita anchilopoietica

- coxartroza

- crize de guta

- dismenoree

Reactii adverse :

- anorexie, greata, epigastralgii, diaree, ulcer

- icter

- potenteaza efectul anticoagulantelor orale risc de sangerare

- tulburari de vedere

- neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastica (foarte rar )

- reactii alergice de tip anafilactic : eruptii urticariene, crize de astm.

Contraindicatii :

- ulcerosi

- psihotici, parkinsonieni, epileptici (poate agrava boala).

Se administreaza oral, in doze de 25 mg de 3-4 ori /zi, dupa mese.

Page 158: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

5. PIROXICAMUL - are toate proprietatile antiinflamatoarelor nesteroidiene, dar durata efectului

este lunga, astfel incat se poate administra o data/zi . Determina o iritatie gastrica puternica.

6. MELOXICAMUL - este inrudit cu Piroxicamul, are aceleasi efecte, dar riscul de afectare

digestiva este mult mai mic. De asemenea, efectul antiagregant plachetar este mai mic.

Studierea acestu medicamnet a dus la concluzia ca ciclooxigenaza este de 2 tipuri :

- Ciclooxigenaza 1 care produce in mod tonic PG care sunt implicate cu precadere in

mentinerea integritatii mucoasei digestive si in mentinerea normala a agregabilitati plachetare.

- Ciclooxigenaza 2 care actioneaza fazic producand PG implicate in durere, febra si

inflamatii.

Deci, Meloxicamul inhiba mai mult ciclooxigenaza 2 decat ciclooxigenaza 1.

Alte medicamente care inhiba selectiv ciclooxigenaza 2 sunt : Rofecoxitolul si Colecoxitolul care

au efect antiinflamator, antipiretic si analgetic, fiind utile in tratamentul durerilor articulare cronice,

in tratamentul dismenoreei, fara efecte pe mucoasa gastrica. Deoarece nu inhiba ciclooxigenaza

1, nu pot fi utilizate ca antiagregante plachetare.

7. MONTELUKASTUM (Singulair) - inhiba specific receptorii pentru LT-C4 si LT-D4 aavand efect

antiasmatic, cu eficacitate maxima pe astmul provocat de antiinflamatoarele nesteroidiene (in

special astumul produs de aspirina).

8. Alte antiinflamatoare sunt :

a. Iboprofenul (Brufen) este un compus de sinteza cu structura aril-acetica, avand efecte

asemanatoare cu acidul acetilsalicilic.

Reactii adverse:

- tulburari dispeptice, mai ales gastralgii.

- hemoragii digestive si ulcer (foarte rar)

- citoliza hepatica

- tulburari de vedere

- tulburari hematologice

Contraindicatii:

- ulcerul si afectiunile hepatice

- tulburari hematologice.

Page 159: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

b. Ketoprofenul si Diclofenacul (Voltaren) - sunt derivati aril-acetici cu proprietati similare

Ibuprofenului, dar mai activi ca acesta. Au in special efect antiinflamator.

COANALGEZICE Şl PARAANALGEZICE

INTRODUCERE. DEFINIREA CONCEPTELOR. CLASIFICĂRI

Senzaţia dureroasă poate fi antagonizată până la abolire cu numeroase substanţe, în

diverse moduri şi pe căi diferite. In funcţie de rezultatele dorite şi de tipul, intensitatea şi cir -

cumstanţele în care se produce durerea, se vor folosi anestezice generale sau locale,

analgezice opioide sau neopioide sau alte substanţe care, în asociaţie sau singure, pot combate

anumite tipuri de durere. Deoarece, după părerea noastră, în această din urmă categorie

domneşte o oarecare confuzie, ne permitem a propune introducerea unui termen nou -

paraanalgezic -, care ar putea clarifica măcar parţial lucrurile. Astfel, propunem ca termenul

coanalgezic să fie atribuit acelor substanţe care în asociere cu analgezicele sau cu anestezicele

locale determină o potenţare a analgeziei, iar termenul paraanalgezic să fie atribuit agenţilor

farmacologici activi care, pe lângă (para) efectul lor de bază, determină îndepărtarea sau

atenuarea durerii.

Astfel, papaverina asociată morfinei pentru tratarea unei colici renale este un

coanalgezic, în timp ce nitroglicerina care combate durerea ischemică în timpul unei crize de

angină pectorală acţionează ca un paraanalgezic (analgezic secundar sau indirect, după alţi

autori). In cele ce urmează, propunem o prezentare schematică a diferitelor categorii de

substanţe implicate în combaterea diverselor tipuri de durere. Departe de a fi perfectă, credem

totuşi că prezentarea aceasta ar putea fi de oarecare utilitate celor care, nefiind farmacologi, ar

dori să-şi facă o părere despre varietatea tipurilor de substanţe cu care se poate combate

durerea.

Astfel, considerăm că durerea se poate combate cu :

Anestezice:

generale : - inhalatorii;

- intravenoase;

- intrarectale;

- epidurale.

b) locale : - prin infiltraţii sau blocuri;

Page 160: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- intravenoase;

- epidurale;

- intrarahidiene.

• Analgezice propriu-zise:

a) opioide : - naturale ;

semisintetice;

sintetice.

b) neopioide: - inhibitori de COX1alpha2 agonişti;

agonişti serotoninergici;

antagonişti NMDA.

• Coanalgezice : - antidepresive triciclice;

neuroleptice;

anticonvulsivante;

miorelaxante;

calcitonina;

adenosina;

metoclopramida;

inhibitorii de calciu.

• Paraanalgezice : - corticoizi (în durerile inflamatorii);

nitriţi (în durerile anginoase);

antacide (în durerea ulceroasă);

acetazolamida (în durerea glaucomotoasă).

Evident, lista rămâne deschisă oricăror adăugiri sau permutări, deoarece n studii clinice tind

să arate că numai în puţine cazuri (de exemplu, în angina pec1 singur medicament poate

îndepărta durerea. în alte tipuri de durere însă, cum ar 1 postoperatorii, durerea la naştere,

durerile cronice din reumatism sau neoplazii, bune rezultate se obţin cu asociaţii între

categoriile de substanţe prezentate mai cum sublinia Jean Mărie Besson, fost preşedinte al

Asociaţiei Internaţionale pent Durerii, „nu trebuie să ne aşteptăm la un «glonţ magic» cu care să

combatem durerea, ci să identificăm acele asociaţii de substanţe care împreună au o sporită în

combaterea anumitor tipuri de durere".

COANALGEZICE

ANTIDEPRESIVE TRICICLICE

IMIPRAMINA

Posologie - p.o. doza iniţială 50 mg/zi, se creşte cu 25 mg/săptăm: 150 mg/zi.

Page 161: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

ANTIDEPRIN ® (Sicomed) draj. 50x25 mg. Indicaţii:

toate tipurile de depresii;

melancolie cu oscilaţii diurne ale dispoziţiei;

analgezice în durerea cronică la neoplazici, mai ales în cea neuropatică;

nevralgia postherpetică şi trigeminală;

dureri de membru-fantomă;

toate cazurile de durere asociată cu depresii.

Contraindicaţii:

glaucom;

hipertrofie de prostată;

epilepsie ;

inflamaţie renală;

sarcină.

Reacţii adverse:

Precauţii:

la astm în cardiopatia ischemică ;

în HTA;

a se evita asocierea cu medicamente simpatomimetice şi cu chinidină.

AMITRIPTILINA

Posologie : 25 mg. de două ori/zi

se creşte cu 25 mg la 1-2 zile până la 150-200 mg/zi în trei prize;

doza de întreţinere este de 75-100 mg/zi, cel puţin trei luni. AMITRIPTILIN (Terapia,

România) draj. 50x25 mg, fiole 50 mg/2 ml AMITRIPTILIN - 25; 50; 75 Ret ® (Desitin,

Germania) caps. ret. 25 mg sau 50 mg

sau 75 mg, cutii X 100

AMITRIPTYLIN (Slovacofarma, Slovacia) comprimate 25 mg

AMITRIPTYLIN - 25 ; 75 VON CT (C.T. Arzneimittel Germania) comprimate 25 mg sau 75 mg

LAROXYL ® (Hoffman La Roche, Elveţia) fiole 50 mg

injectabil

SNC G -1 c - v GU

tremurători, ameţeli,

cefalee, astenie,

paralizia acomodării,

insomnie,

somnolenţă

asialie, sete,

constipaţie,

creştere

ponderală

HTA,

tulburări de

repolarizare

ventriculară,

tahicardie

disfuncţii

sexuale

Page 162: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

TRYPTIZOL ® (Merck - Sharp & Doleme, Olanda) comprimate film 10 mg, 25 mg, cutii 10

comprimate.

Indicaţii:

depresie cu anxietate şi agitaţie ;

durere cronică la neoplazici, mai ales în cea neuropatică;

nevralgia postherpetică şi trigeminală;

dureri de membru-fantomă;

toate capurile de durere asociată cu depresie. Contraindicaţii:

glaucom;

sarcină;

asociere cu alcool, barbiturice.

Efecte adverse :

Precauţii:

- a se evita asocierea cu medicamente simpatomimetice, chinidină.

NORTRIPLINA

Posologie : - iniţial 25 mg de 2-3 ori/zi; se creşte treptat până la 100 mg/zi în trei NORTRIPLINA

(Terapia, România) draj. 50x10 mg.

CLOMIPRAMINA

Posologie:

oral 125-100 mg/zi;

perfuzii i.v. 25-50 mg în 250 ml glucoză 5% zilnic. ANAFRANIL ® (Ciba, Elveţia) comprimate: 10

mg sau 25 mg fiole 25 mg/2 ml

ANAFRALIN ® (Bari - Ciba, România) - draj. 25 mg CLOMIPRAMIN (Promedic, România) - draj.

25 mg CLOMIPRAMINE (Narton, Anglia) - caps. 25 mg HYDIPHEN ® (AWD, Germania) draj. 25

mg fiole 25 mg/2 ml

Indicaţii:

-toate cazurile de durere asociată cu depresie;

-durere cronică la neoplazici, mai ales cea neuropatică;

-nevralgia postherpetică şi trigeminală.

SNC G -1 C - V GU

scăderea

acuităţii

vizuale,

agravarea

glaucomului

uscarea

gurii

constipaţie,

ileus

paralitic

palpitaţii, edem,

hipotensiune

posturală

retenţie urinară

Page 163: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Contraindicaţii:

-delir acut;

-glaucom;

-sarcină.

Reacţii adverse:

TRIMIPRAMINA

Posologie: - oral, 20 mg/zi; se creşte cu câte 10 mg până la 50 mg/zi.

SEROXAT ® (Smitlekline Beecham, Anglia)

comprimate filmate 20 mg sau 30 mg, cutii x30 comprimate

Indicaţii:

-stări depresive;

-analgezic în durerea cronică la neoplazici, mai ales în cea neuropatică;

-toate tipurile de durere asociată cu depresie.

Contraindicaţii:

-copii sub 15 ani;

-asociere cu IMAO.

Reacţii adverse:

MAPROTILINĂ

Posologie: iniţial 25 mg de 3 ori/zi sau 75 mg seara;

întreţinere cu 25 mg de 2 ori/zi.

SNC G -I C - V GU

cefalee, hiposalivaţi

e,

tahicardie, transpiraţie,

tremurături, colecistopat

ie

dispnee, tulburări de

micţit

tulburări de modificări EKG

acomodare

SNC G -1 C - V GU

cefalee,

nervozitate,

insomnie,

reacţii

maniacale

tulburări

digestive,

scădere în

greutate

erupţii

Page 164: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

LUDIOMIL ® (Ciba, Elveţia) comprim, film 10 mg sau 25 mg, 50 mg, 75 mg LUDIOMIL ®

(Sicomed - Ciba, România) comprim. 25 mg sau 75 mg MABROLU - 50 ® (Hexal Pharma,

Germania) comprim, film 50 mg MAPROTILIN (Promedic, România) drajeuri 25 mg

MAPROTILIN - 25, 75 VON CT (C.T. Arzneimittel - Germania)

comprim, film 25 mg sau 75 mg Indicaţii:

depresie cu agitaţie sau inhibiţie psihomotorie moderată;

toate tipurile de durere asociată cu depresie;

durere cronică la neoplazici. Contraindicaţii:

glaucom;

sarcină.

Neuroleptice

LEVOMEPRAZIN x

Posologie:

® p.o. adulţi - pentru tulburări uşoare şi medii, iniţial 2 mg seara, crescând până la 6-12 mg.

- copii - 0,25 mg/kg/zi

pentru tulburări grave: adulţi 75-100 mg/zi până la 200-300 mg/zi;

doza de întreţinere 25-100 mg/zi.

- inject. i.m. în tulburări psihotice acute 25-100 mg/zi în 3-4 prize. LEVOMEPROMAZIN

(Terapia, România)

comprimate 20x25 mg sau 20x2 mg fiole 25 mg/l ml Indicaţii:

stări de agitaţie şi excitaţie psihomotorie cu halucinaţie, schizofrenie, delir cronic,

psihoze senile;

stări depresive;

în preanestezie, anestezie potenţată, postanestezie ;

tranchilizant în anxietate, cenestopatii;

tulburări de climateriu ;

hipnogen;

în durerile cronice, mai ales în cele neoplazice;

antiemetic.

Contraindicaţii: hipotensiune; comă;

supradozarea deprimantelor SNC; insuficienţă hepatică;

insuficienţă renală.

Page 165: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Reacţii adverse:

HALOPERIDOL

Posologie:

adulţi: p.o. doza medie zilnică 1-15 ml

injectabil i.m. 2-4 ml/zi

copii sub 5 ani: 1/4 din doza adultului;

copii peste 5 ani: 1/2 din doza adultului;

psihonevroze: 0,5 mg de 2 ori/zi. HALDOL ®

(Janssen, Belgia)

comprimate 0,5 mg, 2 mg, 5 mg soluţie injectabilă 5 mg/ml soluţie int.

2 mg/ml - 15 ml HALDOL DECANOAS ® (Janssen, Belgia)

fiole 50 mg/ml (retard) HALOPER ® (CTS Chemical, Israel)

compr. 10 mg, cutiex30 HALOPERIDOL ® (Biogalenice,

România)

soluţie int. 0,2% - 10 ml HALOPERIDOL (G. Richter, Ungaria)

comprim. 1,5 mg soluţie int. 0,2% - 10 ml soluţie inj. 5 ml/ml

HOLPERIDOL DECANOAT (G. Richter, Ungaria)

fiole retard 50 mg/ml HALOPERIDOL RIVO ® (Rivopharm, Elveţia)

soluţie int. 2 mg/ml

Indicaţii:

-tulburări psihice cu agitaţie;

-efect antialgic la pacienţii neoplazici;

-agresivitate;

-manie, halucinaţii;

-schizofrenie;

-fază maniacă din stadiul

maniacodepresiv;

-stări anxioase din psihonevroză.

Contraindicaţii: stări depresive.

SNC G -1 C - V GU

sedare

puternică,

somnolenţă,

astenie,

ameţeli

creştere în

greutate

hipotensiune

ortostatică,

edeme

efecte

estrogenice

Page 166: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Precauţii: - sindroame cerebrale spastice.

Reacţii adverse:

Anticonvulsivante

CARBAMAZEPIN

Posologie:

p.o. 2-3 prize zilnice

adulţi până la 0,8-1,2 g/zi

copii până la 1 an: 0,1-0,2 g/zi

1-5 ani: 0,2-0,4 g/zi 5-10 ani: 0,4-0,6 g/zi 10-15 ani:

0,6-1 g/zi CARBAMAZEPINĂ (Arena, România) comprim. 200 mg

CARBAMAZEPINA (Italia, România) comprim. 200 mg

CARBAMEZEPINE (Regent, Anglia) comprim. 200 mg

CARBAMEZEPINE (Teva, Israel) comprim. 200 mg

CARBAMEZEPINE RIVO 200 ® (Rivopharme, Elveţia) comp. 200 mg, cutie 50 comp.

CARBASAN, - RETARD ® (Sanofi, Germania) comp. 200 mg, comp. retard 400 mg, cutii X 50

CARBEPSIL ® (Helcor, România) comp. 200 mg, 400 mg EPITRIL ® (Hefazur - Hemofarm,

România) comp. 200 mg EPITRIL ® (Hemofarm, Iugoslavia) comp. 200 mg

FINLEPSIN ® şi FINLEPSIN RETARD ® (AWD, Germania) comp., 200 mg, respectiv 200 mg

sau 400 mg

KARBAPIN ® (Hemofarm, Iugoslavia) comp. 200 mg

NEUROTOP ® şi NEUROTOP RETARD - 300, - 600 ® (Gerot, Austria)

comp. 200 mg, respectiv comp. retard 300 mg sau 600 mg

STAZEPINE ® (Pharm, Works, Polonia) caps. 200 mg

TAVER ® (Medachemie, Cipru) comp. 200 mg

SNC G - I C - V GU

sindrom uscăciunea hipotensiune, disfuncţie leucopenie

parkinsonian, mucoaselor

,

tahicardie, sexuală

stări

depresive,

creştere icter

colestatic

fotosensibilita

te

ponderală

Page 167: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

TEGRETOL ® (Bari - Ciba, România) comp. 200 mg sau 400 mg; sirop 100 mg/5 ml TEGRY

PAM 200 ® (Pamela, Siria) 200 mg TIMONIL ® şi TIMONIL RETARD ® (AWD, Germania) susp.

int. 100 mg/5 ml comprim. 150 mg sau 300 mg sau 600 mg

Indicaţii:

epilepsia majoră psihomotorie şi temporală;

nevralgia de trigemen,

durerea la bolnavii neoplazici (nevralgia craniană, postherpetică, brahială sau lom- bosacrată

neoplazică

Contraindicaţii:

- sarcină.

Reacţii adverse:

CLONAZEPAM

Posologie:

p.o. în 1-2 prize zilnice ;

la sugari 1-3 mg/zi;

copii mici 1-6 mg;

şcolari 3-6 mg;

adulţi 3-7 mg;

în status epilepticus: i.v. lent 0,5 mg la copii, 1 mg la adulţi.

CLONAZEPAM (Polfa, Polonia) comp. 2 mg

RIVOLTRIL ® (Hoffman La Roche, Elveţia) comp. 0,5 mg sau 2 mg, fiole 1 mg/2

Indicaţii:

epilepsia minoră;

durerea neuropatică;

convulsii mioclonice şi akinetice;

status epilepticus.

SNC G - I C - V GU

ataxie, ameţeli,

confuzie,

somnolenţă,

diplopie,

nistagmus

greaţă,

vărsături,

anorexie

edeme leucopenie,

anemie,

agravează

leucopenia

produsă de

citostatice

Page 168: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Reacţii adverse:

ACID VALPROIC

Posologie:

p.o. în 2-3 prize zilnice la mese;

adulţi şi adolescenţi: 20-30 mg/kg;

copii: 30-40 mg/kg;

sugari: 30 mg/kg.

CONVULEX ® (Gerot, Austria) - caps. 150 sau 300 mg, sirop cu 50 mg/ml

CONVULSOFIN ® (AWD, Germania) - comp. 300 mg

DEPAXINE ® (Sanof, Franţa)

comp. film ent. 200 mg sau 500 mg

sirop 57 mg/ml - 150 ml

pulv. liof. 400 mg + 4 ml solvent

DEPAKINE CHRONO - 300, - 500 ® (Sanof, Franţa) comp. film

cedare control. - 300 mg sau 500 mg comp. film cedare control. -

diviz 500 mg

ORFIRIL - 150, - 300 ® (Desitin, Germania) sirop 60 mg/5 ml

comp. 150 mg şi comp. 300 mg, cutiix50 ORFIRIL ® - 300, - 600

RETARD (Desitin, Germania)

comp. film 300 mg, 600 mg PETILIN ® (Remedica, Cipru) -

comp. film 200 mg VALPARIN 200 ALKALETS ® (Torrent, India)

comp. film 200 mg, cutie 100 comp.

Indicaţii:

epilepsia majoră, minoră;

convulsii mioclonice;

convulsii din stări febrile la copii;

durerea la neoplazici.

SNC

sedare,

ameţeli,

ataxie

hipersecreţie salivară şi

bronşică

Page 169: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Reacţii adverse:

GABAPETIN

Posologie:

iritaţia tratamentului: prima zi - 300 mg de 2 ori/zi; a doua zi - 300 mg de 3 ori/zi; a

treia zi - 300 mg dimineaţa şi la prânz şi 600 mg seara;

continuarea tratamentului: în funcţie de răspuns, se poate creşte treptat până la

1800mg sau, în unele cazuri, chiar până la 2400 mg.

NEURONTIN ® (Godecke, Germania) cap. 100 mg sau 300 mg sau 400 mg

Indicaţii:

epilepsia parţială sau a adultului;

ca tratament adiţional altor anticonvulsivante;

durere neuropatică;

durerea ce are la bază disfuncţia sistemului simpatic.

Efecte adverse:

Hipotensive şi spasmolitice

CLONIDIN

Posologie :

oral: iniţial 50-75 pg de 2 ori/zi;

se creşte gradat, la nevoie, până la 300-400 /xg/zi;

CLONIDINA (Facultatea de Farmacie Bucureşti, România), comp. 100 /ig, flaconX50

CLONIDINA ® (Sintofarm, România) comp. 150 jig, flaconx50 sau X1000 CLONIDINA

CLORHIDRAT ® (Promedic, România) comp. 75 jig HAEMITON ® (AWD, Germania) comp. 75

^ig sau 300 ^g

SNC G -1 C - V GU

otoragie,

somnolenţă,

hiperexcitabilit

ate, cefalee,

insomnie

toxic hepatic,

epistaxis,

greţuri,

vărsături,

diaree,

hipersalivaţie

petesii,

hiperglicemi

e, erupţii

cutanate

SNC G -1 C - V GU

somnolenţă,

ataxie, astenie,

cefalee

greaţă,

vărsături

idiosincras

ie

Page 170: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Indicaţii:

-HTA esenţială în toate fazele; HTA secundară;

-durerea neuropatică refractară la alte tratamente.

Contraindicaţii:

sarcină;

asociere cu alcool,

hipnotice.

Precauţii:

insuficienţă renală, hepatică, scleroză cerebrală, coronariană, bradicardie.

Efecte adverse:

BUTILSCOPOLAMINA

Posologie:

adulţi - p.o. 10-20 mg de 3-4 ori/zi

i.m. sau i.v. lent 10-30 mg/zi

rectal 10-50 mg/zi

copii (>3 ani) - p.o. 5-10 mg de 1-3 ori/zi

i.m. - 2,5 mg de 1-3 ori/zi

rectal - 7,5-22,5 mg/zi BUSCOPAN ® (Boehringer, România) - draj. 10

mg BUSCOVITAL ® (Vitalie, România) - comp. 10 mg SCOBUT ®

(Magistra - Geneve, România) comp. 10 mg SCOBUTIL ® (Antibiotice -

România) - comp. 0,01 g

supozitoare adulţi: 6x0,01 g supozitoare copii: 6 x 0,0075 g

SCOBUTIL ® (Sicomed, România) comp. 10 mg, cutiex20 buc.

fiole 10 x 1 ml x 0,01 g (sol. 1%) SCOBUTIL ® (Sintofarm -

Remedia, România)

comp. 10 mg USCOSIN ® (Sintofarm, România) - comp. 10 mg

Indicaţii:

colici biliare, intestinale, urinare; spasm piloric sau cardial; ulcer gastroduodenal; colită;

dismenoree.

Contraindicaţii: glaucom;

hipertrofie de prostată cu retenţie urinară;

SNC G -1 C - V

somnolenţă,

astenie,

ameţeli

hiposalivaţie,

constipaţie

bradicardie,

hipotensiune

Page 171: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

reflux gastroesofagian prin hernie hiatală ; ileus paralitic; megacolon;

tahiaritmii supraventriculare (mai ales în cazul injectării substanţei).

Precauţii:

în cardiopatia ischemică;

hipertiroidie severă, în special în cazul administrării injectabile;

la asocierea cu chinidină, amantadină sau cu antidepresive triciclice, deoarece intensifică

reacţiile adverse.

Reacţii adverse:

Contraindicaţii:

glaucom;

adenom de prostată; scleroză

coronariană; stenoză pilorică; esofagită

de reflux; astm bronşic vechi.

Precauţii:

la copii sub 12 ani.

Efecte adverse:

_________________

PAPAVERINA

Posologie:

adulţi: p.o. 100 mg de 2-3 ori/zi; s.c. sau i.m. 40-80 mg la 6 ore; i.v. în urgenţe 40 mg

diluate în glucoză 5% ; injectare în 5-10 minute;

copii: 6 mg/kg/zi sau 200 mg/m2/zi divizate în 3-4 prize. PAPAVERINA (Aesculap,

România) comp. 50 mg PAPAVERINA (Arcatim, România) comp. 100 mg

SNC G- I C - V GU HS

tulburări de

vedere,

fotofobie,

sedare (la

administ. i.v.)

uscăciunea

gurii,

constipaţie

tahicardie,

hipotensiu

ne orto

statică

dificultăţi

de

micţiune

SNC G - I C - V GU HS

tulburări de

vedere, fotofobie

uscăciune a

gurii,

constipaţie

dificultăţi de

micţiune

Page 172: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

PAPAVERINA (Olfarm, România) comp. 100 mg PAPAVERINA (Sicomed, România)

comp. 100 mg, cutiex30

sol. inj. 40 mg/ml - 1 ml cutie x 10 fiole

PAPAVERINA CLORHIDRAT (Sintafarm UF Remedia, România), comp. 200 mg

Indicaţii:

colici biliare, renale, gastrice, intestinale; v

dismenoree;

tulburări circulatorii cerebrale de natură spastică sau aterosclerotică;

retinopatii, migrenă, sindrom Meniere;

sindrom anginos, stare postinfarct;

constipaţie spastică.

Contraindicaţii:

administrarea sub formă injectabilă, în caz de hipertensiune intracraniană şi bl<

Precauţii:

glaucom;

hipertrofia de prostată.

Efecte adverse:

Observaţii de folosire:

precipită în soluţia ce are un pH > 6;

nu se asociază cu medicamente betastimulante adrenergice, deoarece poate aritmii;

accentuează efectul hipotensor al medicamentelor antihipertensive.

ATROPINA

Posologie:

adulţi: s.c. 0,25-1 mg odată de 1-2 ori/zi; i.v. în urgenţe; preari 0,02 mg/kg, cel mult 0,5

mg în total; i.m. cu 30-60 min înaintea indu aritmii cardiace i.v. 0,4-1 mg;

copii: s.c. 1-7 ani, 0,2-0,4 mg de 1-2 ori/zi; 7-15 ani, 0,5-1 mg de 1- preanestezie, la fel

ca la adulţi; în aritmii cardiace i.v. 0,01-0,03 mg/kg.

SNC G -1 C - V GU HS !

depresie

respiratorie

(inj. i.v.),

somnolenţă,

ameţeli,

cefalee

constipaţie,

jenă

epigastrică

aritmii bl A-V,

colaps (inj.

i.v.)

i

Page 173: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

ATROPINĂ SULFURICĂ (Biofarm, România)

sol. l%o (pentru adulţi) 10 fiole X 1 ml X 0,001 g sol. 0,25%o (pentru copii)

100 fiole X 1 ml X 0,00025 g FOLADON ® (Biofarm, România) alcaloizi totali din

rădăcina de Beladona 0,25 mg - comp. 20 Indicaţii:

antispastic în colici abdominale, biliare, urinare, dureri ulceroase; de regulă s< cu

medicamente antisecretorii în boala ulceroasă; este avantajoasă în cazuri se

rezistente la alte antisecretorii; constipaţie spastică;

ptialism;

în oftalmologie, pentru midriază terapeutică în irite, iridociclite;

în preanestezie ca medicaţie preoperatorie;

în blocul atrioventricular, în bradicardia sinusală;

sindrom de sinus carotidian;

antidot în intoxicaţia cu substanţe organofosforice;

în sindromul de hipertensiune intracraniană;

adjuvant în tratamentul miasteniei gravis;

dismenoree.

Contraindicaţii:

glaucom;

adenom de prostată ;

scleroză coronariană;

stenoză pilorică;

esofagită de reflux;

astm bronşic vechi.

Precauţii:

la copii sub 12 ani.

Efecte adverse:

PREZENTAREA PARAANALGEZICELOR

NITROGLICERINĂ

Posologie :

sublingual 1/2-1 comp. sau 1-3 picături (soluţie alcoolică perlinguală 1% - flacon de

95 ml) - în timpul crizei de angină pectorală sau imediat înaintea efortului provocator

SNC G -1 C - Y GU HS

tulburări de

vedere,

fotofobie

uscăciune a

gurii,

constipaţie

dificultăţi

de

micţiune

Page 174: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

extern: pe tegumente (partea internă a braţelor toracelui anterior, abdomen) - câte 2-

3 g de unguent = 10-15 cm (unguent cu nitroglicerină 4 % - tub 15 g) de 2-3 ori/zi la

6-8 ore interval

p.o. - comprimate retard de 2-3 ori/zi

transdermic - patch - o dată pe zi, timp de 8-12 ore (discontinuu) sau 24 ore

(continuu);

spray oral - în criză 1 praf pe limbă, se repetă la nevoie la 3-5 minute, cel mult de 3

ori în 15 minute

i.v. în perfuzie - 1 fiolă a 10 mg nitroglicerină se diluează cu ser fiziologic sau cu

glucoză izotonă în concentraţie de 0,025-0, l%o (25-100 /j,g Nitroglicerină/ml) în ritm

de 0,75-8 mg/oră, începând de la doze mici de 5 /ng/minut.

AQUA - TRINITROSAN ® (Merk, Germania)

fiole de 1 mg/ml - 10 ml se administrează numai diluat minimum 1 : 4 în ser fiziologic sau

glucoză 5% sau 10% pentru maxim 3 zile.

LENITRAL ® (Besins Isconesco, Franţa) sol. perfuzabilă 1,5 mg/ml, 2

ml sau 10 ml caps. retard 2,5 mg sau 7,5 mg

MAYCOR - NITRO - SPRAY ® (Parke - Davis, Germania)

aerosol 50 mg/doză - 15,3 g = 250 doze NITRO MACK ® (Mack,

Germania) sol. inj. - 1 mg/ml - 5 ml

NITRO MACK RETARD ® (Mack, Germania)

caps. retard 2,5 mg sau 5 mg; cutiix50 sau xlOO buc. NITRODERM TTS ® 5 sau 10

(Ciba, Elveţia) patch transdermic 25 mg sau 50 mg, ce eliberează 5 mg, respectiv 10 mg

nitroglicerină/24 ore, în funcţie de suprafaţa de contact ce poate fi 10 cm3 sau 20 cm3

NITROGLICERINA (Sicomed, România) comp. 20x0,5 mg NITROMINT ®

(Egis, Ungaria) aerosol 1% - 0,4 mg/doze comp. retard 8,6 mg NITRIRETARD

® (Faran, Grecia) - caps. 2,5 mg

TRINITROSAN ® (Merck, Germania) fiole 5 mg/ml în etanol 77% cu 2 g ulei 35 poli

(oxietilenic)

Indicaţii:

tratamentul crizei de angină; tratamentul formelor severe de angină (instabilă

vasospastică);

profilaxie imediată şi de durată a crizelor de angină;

profilaxie înainte de efort;

infarct miocardic;

insuficienţă cardiacă stângă cu EP acut;

HTA gravă;

Page 175: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

în cursul intervenţiilor coronariene sau în neurochirurgie.

Contraindicaţii:

hipotensiune arterială;

hipotensiune intracraniană;

şoc, hipovalemie, anemie severă;

hemoragie cerebrală;

traumatisme craniocerebrale;

hipersensibilitate la nitraţi sau la derivaţii acestora.

Precauţii:

insuficienţă hepatică şi renală;

hipotiroidie;

glaucom cu unghi închis.

Observaţii de folosire:

Asocierea cu medicamente antihipertensive, cu diuretice sau cu băuturile alcool determina

scăderea marcată a tensiunii arteriale.

In cazul administrării sublinguale, în lipsa efectului, se poate repeta administr; comprimat la 5

minute, până la maxim 3 administrări, iar dacă durerea nu cedeaza; acest caz, este necesar de

urgenţă consult de specialitate.

Administrarea nitroglicerinei sub formă de perfuzie i.v. se face obligatoriu monitorizarea

tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace şi sub control EKG. Scăderea presiunii sistolice sub 100

mm Hg impune oprirea perfuziei.

în cazul administrării pe tegumente (unguent sau patch) - poate product toleranţei,

astfel încât administrarea se face cu pauze (1 săptămână).

La apariţia cianozei în cursul tratamentului cu Nitroderm HTS în doze impune

verificarea de urgenţă a methemoglobinemiei.

Se evită întreruperea bruscă a tratamentului cu nitriţi, pentru a evita riscul apar crize

anginoase.

Se administrează cu prudenţă la conducătorii auto (pentru că produce tulburări de

atenţie, mai ales la începutul tratamentului).

Efecte adverse:

Page 176: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

OXIDUL DE MAGNEZIU (MAGNEZIA AUSTA) Carbonatul basic trisilicatul

Posologie:

p.o. oxidul de magneziu : 0,25-0,50 g

carbonatul: 0,25-1 g

trisilicatul: 0,5-2 g repetate de mai multe ori pe zi, în funcţie de necesităţi TRISILICALM

® (Sicomed, România) - comp. 50x0,50 g sau cutiex 100 buc. Indicaţii:

gastrită hiperacidă; ulcer gastric şi duodenal; esofagite de reflux.

Contraindicaţii: gastrită hipoacidă; boli inflamatorii ale colonului; boli diareice;

insuficienţă renală.

Efecte adverse: diaree la doze mari.

Observaţii de folosire:

se administrează oral sub forma comprimatelor care se sug, la 1 oră şi la 3 ore după mese şi în

funcţie de necesităţi;

nu se asociază cu comprimate sau drajeuri enterosolubile;

a se evita administrarea o dată cu tetraciclină sau cu digoxină, cărora le scade absorbţia

intestinală. Administrarea acestora se poate face cu o oră sau cu trei ore după Trisilicalm.

HIDROXID ŞI FOSFAT DE ALUMINIU

Posologie:

p.o. hidroxidul de aluminiu 0,5-1 g o dată

fosfatul de aluminiu 0,4-0,8 g

dozele se pot repeta la 2-4 ore

ALU - PHAR ® (Pharma - Plus, Elveţia) Aluminiu <j> hidroxidat

susp. int. cu 320 mg/ml, flaconX500 ml ALUMINIU

HYDROXIDE (Rima Pharmaceuticals, Irlanda)

comp. 500 mg

SNC G- I C - V GU HS

cefalee

pulsatilă,

lipotimie

greaţă,

vărsături

hipotensiun

e

ortostatică,

tahicardie

reflexă,

vertij

congestia feţei,

bufeuri de

căldură, senzaţii

de sufocare,

sudoraţie,

slăbiciune, prurit,

eritem minor,

alergii cutanate

Page 177: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Indicaţii:

gastrită hiperacidă; ulcer gastric şi duodenal; esofagite de reflux.

Contraindicaţii: gastrită hipoacidă; boli

inflamatorii ale colonului.

Efecte adverse:

diminuarea tranzitului intestinal.

Observaţii de folosire:

se administrează între mese şi seara la culcare;

nu se asociază cu comprimate sau drajeuri enterosolubile;

împiedică absorbţia fosforului;

diminuează absorbţia fierului.

CARBONATUL DE CALCIU

Posologie:

p.o. 0,5 g de mai multe ori pe zi, la nevoie până la 1-10 g/zi. Indicaţii:

hiperaciditate gastrică;

ulcer gastric;

diaree de fermentaţie;

intoxicaţie cu acizi.

Contraindicaţii:

gastrită hipoacidă;

boli inflamatorii ale colonului.

Observaţii de folosire:

se păstrează în recipiente bine închise, la loc uscat; nu se asociază cu

comprimate sau drajeuri enterosolubile.

Efecte adverse:

la doze mari determină creşterea secundară a acidului clorhidric gastric (reboi hipercalcemie;

alcaloză; constipaţie.

ALMASILAT (ALUMINO-MAGNEZIU SILICAT HIDRATAT)

Posologie:

p.o. 1-3 g de 3-5 ori/zi, după nevoie.

GELUSIL ® şi GELUSIL LIQUID ® (Godecke, Germania) comp. 0,55 g silicat hidrat de aluminiu

şi magneziu suspensie 1 ml conţinând 0,72 g silicat hidratat de aluminiu şi magneziu, flac

GELUSIL - LAC ® (Godecke, Germania)

Page 178: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

comp. 0,5 silicat hidratat de aluminiu şi magneziu TRI - OM GEL ® (Lab.,

Elveţia)

Gel cu 30% aluminiu silicat de magneziu şi de calciu amorf de sinteză, cutii x 20 plicuri x 100 gel

(3 g pulbere) Flacon X 360 ml gel (10 g gel)

Indicaţii:

gastrită hiperacidă; ulcer gastric şi duodenal.

MIORELAXANTELE

DEFINITIE

- substante utilizate pentru reducerea tonusului musculaturii striate

- se impart in trei categorii dupa cum actioneaza la nivele diferite :

- pe fibra musculara

- pe sinapsa

- la nivelul SNC

CLASIFICARE

1. ACIUNE DIRECTA ASUPRA FIBREI MUSCULARE

DANTROLENUL (Dantrium)

2. ACTIUNE SINAPTICA (Curarizante)

- Curarizante de ordinul I : PAHICURARE

- d TUBOCURARINA

- GALLAMINA (Flaxedil)

- miorelaxantele la care gruparile de azot cuaternar sunt fixate la un nucleu

sterolic

- VECURONIUM (Norcunon)

- PANCURONIUM (Pavulon)

- PIPECURIUM (Arduan)

- Curarizante de ordinul II : LEPTOCURARE

- SUCCINILCOLINA

3. ACIUNE LA NIVELUL SNC :

- MEPHENESINA

Page 179: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- CARIZOPRODOLUL

- CLORZOXAZONUL (Paraflex)

- DIAZEPAM , CLONAZEPAM si alte benzodiazepine

- BACLOFEN (Lioresal)

- PROGABIDUL

- GLICINA

MIORELAXANTE CU ACTIUNE DIRECTA PE FIBRA MUSCULARA

DANTROLENUL (Dantrium)

ACTIUNE :

- reduce forta de contractie a muschiului striat,interferand cu

reactii interpuse intre depolarizarea membranei (fenomene

electrice) si depolarizarea fibrelor de actina si miozina

(fenomen mecanic)

- reduce spasticitatea musculaturii striate paralizate(probabil

prin scaderea eliberarii de ioni de calciu din reticulul

sarcoplasmatic) la bolnavii cu leziuni ale cailor piramidale

(hemiplegici,scleroza in placi).

- indicat ca tratament de urgenta in sindromul de hipertermie

maligna post anestezie generala (ce apare la persoane cu

defect genetic ,constand in “lezarea” capacitatii reticulului

sarcoplasmic de a sechestra calciu. Se manifesta prin

urmatoarele simptome :

- contractie musculara puternica

- producerea de acid lactic

- cresterea temperaturii corporale

EFECTE ADVERSE

- hepatite mortale 10 – 20% din cazurile tratate mai mult de

60 zile

- alterari ale probelor hepatice la 1% din cazuri(control bio-

chimic periodic la bolnavii tratati cronic)

Page 180: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

ADMINISTRAREA

- per os :se incepe cu doze de 25 mg/zi si se creste progre-

siv saptamanal pana la 100mgde patru ori pe zi

- intravenos doze de 1mg/kgc se repeta pana la doza totala

de 10mg/kgc(in sindromul de hipertermie maligna)

MIORELAXANTE CU ACTIUNE SINAPTICA = CURARIZANTE=

PAHICURARE (de ordinul 1)

Efectul este dat pe de o parte de cuplarea cu situsul de afini-

tate al receptorului N2 de pe placa motoare (inhibitie competitiva)

Decuplarea este mai lenta decat a Ach care gaseste receptorul ocupat deci receptorul

nu poate fi stimulat,placa motoare si membranele celulare raman paralizate iar muschiul

se va relaxa.

Alta parte a efectului este datorat astuparii canalelor ionice.

Pahicurarele astupa numai canalele

A ;B ocuparea unuia sau mai multor situsuri de afinitate ale

receptorului de catre un antagonist competitiv impiedica

accesul agonistului la receptor.Canalul ionic ramane

inchis

C un canal ionic gasit deschis este astupat de o molecula

de d – TUBOCURARINA

CURARA

Un produs brut obtinut din plante de genul STRYCNOS si

CHONDODENDRON. In medicina se utilizeaza:

- alcaloizi in stare pura d - TUBOCURARINA

- derivati de sinteza

Prima utilizare ca relaxant in cursul necrozei dateaza din 1942

D - TUBOCURARINA

- produce miorelaxante completa la adult in doze ce variaza

Page 181: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

5 – 30 mg si 15 – 25 mg

- durata curarizarii utile este de 25 minute

- efecte adverse – elibereaza histamina producand scaderea

tensiunii arteriala si/sau bronhospasm

- hipotensiunea arteriala prin efect ganglio-

plegic si blocare a medulosuprarenalei

- timpul necesar decurarizarii complete

este relativ lung

- relaxarea glotei nu e suficient de buna

- scade coagulabilitatea sangelui

GALLAMINA (Flaxedil)

- este un produs de sinteza

- actiune – tahicardie prin blocarea receptorilor muscarinici

din cord

- relaxarea glotica ineficienta (se administreaza

mai intai un alt curarizant –Succinilcholina)

- actiunea este de scurta durata

- revenire rapida

MIORELAXANTE LA CARE GRUPARILE DE AZOT

CUATERNAR SUNT LEGATE LA UN NUCLEU STEROLIC

- sunt preferate pentru ca sunt selective (VECURONIUM) nu

prezinta alte aspecte farmacologice decat miorelaxarea

- dau buna relaxare a glotei

- sunt sensibile la actiunea antagonista a anticolinesterazelor

ANTICOLINESTERAZICELE

- antagonizeaza efectul Pahicurarelor care prin cresterea

concentratiei de Ach in vecinatatea receptorilor deplaseaza

curarizantul

- indicatii : - supradozarii in administrarea Pahicurarelor

Page 182: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- decurarizarea la termen sau in cazul intreruperii

interventiei chirurgicale la bolnavii ce au primit

Pahicurare

- tratamentul miasteniei grave (blocarea cu

anticorpi anormali a receptorilor periferici Nm

al caror numar se reduce cu 70 – 90%

- preparate:

NEOSTIGMINA (Prostigmin ,Miostin) adm oral

PYRIDOSTIGMINA (Mesion) efect 3 – 6 ore

AMBENONIUM (Mytelase) efect 3 – 6 ore

Comprimate retard PYRIDOSTIGMINA 180 mg efect 6-8

ore .

Prin evitarea efectelor muscarinice se administreaza inainte

ATROPINA

Terapia cu anticolinesterazice se poate asocia cu :

- imunosupresoare - Glicocorticoizii

- Azatioprina

- extirparea timusului .

LEPTOCURARE(Curarizant de ordinul ll; depolarizante)

-au actiune de agonisti partiali, receptorul de pe placa

motoare este stimulat, placa motoare si restul

membranei celulare se depolarizeaza si rezulta o

contractie de scurta durata urmata de relaxare,

clinic se traduc sub forma unor fibrilatii musculare

in momentul injectarii leptocurarei.

-Leptocurarele parasesc greu receptorul ,acesta

ramine stimulat si mentine canalele ionice deschise

astfel membrana ramine stimulata ceea ce duce la

relaxare.

-dezavantaje : - produc deschiderea canalelor ionice

inchise pe care apoi le blocheaza.Menti

nerea acestora deschise duce la pierde

Page 183: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

rea de potasiu.

- lipsa de antidot

- dureri musculare la revenirea din

anestezie

- avantaje : -instalarea si incetarea acuta a actiunii

- o buna relaxare glotica

SUCCINILCHOLINA

- indicata in initierea anestezieisau pe durata acesteia

- contraindicata :- interventii chirurgicale pe glob ocular

pentru ca cresc tensiunea intraoculara

- la bolnavii cu miotonie pentru ca produce

o paralizie spastica

- in rare cazuri (defect genetic)bolnavii nu-si revin din curari

zare(se administreaza colinesteraze umane si sange)

CURARIZANTELE

- dupa ambele tipuri de curarizante muschiul ramane excita

bil la stimularea directa iar nervul motor continua sa

functioneze

- musculatura ochiului este cea mai sensibila apoi cea

inervata de alti nervi cranieni

- cea mai rezistenta este musculatura respiratorie

- curarizantele au in structura grupari de tip “ONIUM” ca si

Ach ceea ce explica afinitatea lor pentru receptorii Ach si

greutatea cu care traverseaza membrana intestinala (se

administreza numai iv) cat si bariera hemato-encefalica

(prin administrarea iv efectele sunt limitate la receptorii N2

din periferie).

Indicatii :

- relaxarea musculaturii in anestezii (relaxarea glotei necesa

ra intubarii)

- pentru realizarea de laringoscopii, bronhoscopii,esofago -

scopii (ca premedicatie).

Page 184: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- manevre ortopedice (evitarea luxatiilor,fracturilor).

- terapia cu electrasoc a unor boli psihice si prevenirea de

accidente,fracturi,luxatii.

MIORELAXANTE CU ACTIUNE PE SNC

- sunt medicamente cu un mecanism incomplet cunoscut

- actiunea este la nivel spinal si/sau la nivel imediat superioa-

re incluzand si mezencefalul

- reduc tonusul anormal al musculaturii dupa fracturi, luxatii

inflamatii,hernii discale.

- deprima preferential reflexe polisinaptice si mai putin pe

cele monosinaptice nespecifice.

- prin actiunea supraspinala au efect sedativ

MEFENESINA

Primul miorelaxant folosit. Astazi este depasit.

CLORZOXAZONUL (Paraflex)

- blocheaza cai polisinaptice excitatorii spinale si supraspi-

nale.

- indicat pentru combaterea spasmelor musculare :

- reactive (lombalgii, torticolis,artrite,artroze)

- posttraumatice

- recuperarea bolnavilor cu sechele neurologice.

CARISOPRODOLUL

- are efect asemanator

DIAZEPAM (Valium)

- benzodiazepina cu proprietati – tranchilizante si sedative

- anticonvulsivante

- miorelaxante

- actiunea este evidenta in stari de tensiune psihica cu

contractie musculara si in stari spastice de natura neuro-

logica si reactiva.

- actiune – inhiba reflexe spinale mono sau polisinaptice cu

efect relaxant puternic

Page 185: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- se fixeaza pe receptorii GABA ,facilitand actiunea

GABA in creier si in maduva . Se produce hiper-

polarizare cu deschiderea canalelor de clor cu

inhibitie presinaptica consecutiva

- actioneaza mai mult pe mecanisme reticulare de

reglare a tonusului muscular si mai putin pe

interneuronii spinali.

- indicatii – terapia spasmelor produse de stricnina sau toxina

botulinica

- prevenirea accidentelor date de terapia cu electro

soc

- adjuvant in terapia HTA

- reducerea rigiditatii in paralizii cu leziuni ale

neuronilor spinali

- efecte secundare:

- somnolenta ,sedare mai ales la inceputul trata-

mentului

- la intreruperea tratamentului doza se reduce trep-

tat (intreruperea brusca duce la convulsii sau la

stari grave de abstinenta)

- de evitat la persoane cu afectiuni hepatice,renale

hematologice, glaucom cu unghi inchis sau la

depresivi

- cu timpul se produce obisnuinta pentru efectul miorelaxant

- administrarea

- po 2mg de doua ori pe zi doza care se creste

treptat pana se ajunge la 100mg de trei ori/zi.

- parenteral iv sau im in spasme musculare hiperalgice din lumbago acut

lent,10 – 20mg putandu- se repeta pana la 4 doze /24 ore

BACLOFENUL

- actioneaza prin hiperpolarizarea fibrei nervoase aferente primare

- indicat in starile spastice produse de scleroza multipla

Page 186: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- spasmolitic activ ca un agonist al receptorilor GABA - B

- scade durerea la pacientii cu spasticitate posibil prin

inhibarea eliberarii substantei P in maduva spinarii

- produce o sedare mai mica decat diazepamul

- creste frecventa crizelor la epileptici.

- dozele ; 15mg de doua ori pe zi pana la 100mg pe zi

PROGABIDUL

- agonist de GABA – A si GABA - B

- are metaboliti activi inclusiv GABA insusi

GLICINA

- inhiba neurotransmitatorul aminoacidic

- traverseaza usor bariera hemato – encefalica

- activa pe cale orala

Page 187: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Medicamente cu actiune

Terapia anti aging. (vezi slide)

ANESTEZICE LOCALE

Sunt substanţe care, prin acţiune locală pe neuroni şi formaţiunile nervoase periferice, determină

pierderea reversibilă a senzaţiei dureroase . Nu afectează conştienţa sau funcţiile vitale ale

organismului. Se indică în cazul unor intervenţii chirurgicale mici, de scurtă durată, în endoscopii, sau

diferite afecţiuni medicale. Anestezicele locale acţionează pe neuroni şi fibre nervoase. Cele mai

sensibile sunt: fibrele nervoase subţiri, cele amielinice, şi axonii scurţi. Fibre groase şi mielinizate,

somatice motorii sunt sensibilizate ultimele. De asemenea, fibrele nervoase superficiale sunt afectate

înaintea celor profunde, la care anestezicele difuzează mai greu.

Ordinea influenţării este următoarea :

1. Fibrele vegetative

2. Fibrele dureroase

3. Fibrele termice.

4. Fibrele proprioceptive şi tactile.

5. Fibrele motorii.

Pierderea sensibilităţii se datorează diminuării permeabilităţii membranelor pentru ionii de Na+,

urmată de împiedicarea fluxului transmembranar de Na+ prin creşterea pragului de excitabilitate, şi,

în final nu se mai realizează depolarizarea (nu se mai poate transmite influxul nervos).

Anestezicele locale folosite clinic conţin constant în structura lor un rest aromatic lipofil legat

printr-o catenă de 4-5 atomi de o grupare –NH2 terminală hidrofilă. După natura catenei de legătură

a celor două resturi ( aromatic şi aminic ) anestezicele locale pot fi amide sau esteri. Anestezicele

locale se folosesc sub formă de săruri solubile în apă, frecvent clorhidraţi în soluţii stabile. În funcţie

de pKa şi PH-ul local , poate predomina forma disociată sau nedisociată. De exp., Lidocaina are

pKa = 7,9 iar la un PH = 7,35 predomina forma neionizată ( liposolubilă ); deci, are efect rapid şi

destul de puternic. Procaina are un pKa de 8,9 iar la un PH de 7,35 predomină forma ionizată ; deci

, are efect mai lent şi intensitate mai mică.

CURS 11

Page 188: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Tipuri de anestezii locale

1. de suprafaţă sau de contact – se aplică direct pe tegumente sau pe mucoase.

2. de infiltraţie – constă în injectarea anestezicului în piele sau ţesuturi, strat cu strat

3. de conducere sau regională – injectarea anestezicului în apropierea unei formaţiuni

nervoase: nerv periferic (anestezie tronculară) sau plex nervos (anestezie plexală) . Se realizează

astfel un bloc nervos.

Rahianestezia – injectarea anestezicului în spaţiul subarahnoidian în regiunea lombară. Sunt

afectate rădăcinile posterioare ale nervilor din această zonă şi straturi superficiale din măduvă.

Permite intervenţii chirurgicale uşoare( pe abdomenul inferior ).

Anestezia epidurală – injectarea anestezicului în spaţiul epidural. Poate difuza subarahnoidian ,

sau paravertebral.

Farmacocinetică

1. potenţa – este în funcţie de liposolubilitate : cele liposolubile sunt active în doze mici

2. intensitatea acţiunii – este direct proporţională cu concentraţia anestezicului( concentraţia

este variabilă în funcţie de gradul de anestezie)

3. durata de acţiune locală a anestezicului – este în funcţie de 2 factori :

- legarea de proteinele plasmatice şi tisulare(legarea determină efect prelungit )

- vascularizaţia locală- în zone bogat vascularizate sau în cazul unui anestezic cu efect

vasodilatator , durata de acţiune este scurtă; de aceea se asociază cu

vasoconstrictoare( adrenalină).

TIPURI DE ANESTEZICE

A). anestezice cu structură amidică- sunt metabolizate hepatic prin dezaminare→ au durată

de acţiune mai lungă

1. anestezice locale cu potenţă crescută şi acţiune prelungită ( mai mare de 3 ore ) :

Bupivacaină , Etidocaina , Tetracaina, Cineocaină.

2. anestezice locale cu potenţă şi durată de acţiune medii( 1-2 ore ) : Lidocaină , Mepivacaină ,

Prilocaina

Page 189: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

B). Anestezice cu structură esterică – au durată de acţiune mai scurtă (20-60 min.) şi potenţă

scăzută; sunt rapid inactivate de colinesterazele plasmatice. Exemple : Procaina , Clorprocaina.

Efecte adverse :

- anestezice amidice : stimulare SNC- pot apărea convulsii , stări de excitaţie psihomotorie

,hipertermie malignă.Sunt deprimante ale miocardului,producând scăderea tensiunii arteriale;

Lidocaina are şi efect antiaritmic.

- anestezice esterice : pot da reacţii alergice locale sau generale ( se testează înainte de

administrare ). Procaina are şi efect de tip biotrofic , stimulând regenerarea neuronală; este

produsul activ din Gerovital.

ANTISEPTICE ŞI DEZINFECTANTE

ANTISEPSIA - operaţiune cu rezultat momentan ce permite, la nivelul ţesuturilor vii (piele,

mucoase, cavităţi naturale, plăgi deschise) şi în limita toleranţei acestora, să fie inactivaţi sau

omorâţi germeni patogeni •Rezultatul este limitat la microorganismele existente la nivelul

ţesuturilor respective în momentul tratării cu antiseptice.

•Se realizează numai prin mijloace chimice, nu sterilizează ţesutul viu ci reduce în grade variabile

numărul de germeni. Este de dorit ca antisepticele să fie bactericide. Acţiunea bactericidă trebuie

să apară rapid (1-5 minute) la concentraţii cât mai mici şi să se manifeste asupra unui număr cât

mai mare de microorganisme fără a afecta macroorganismul.

•ANTISEPTIC = agent chimic bactericid (care omoară germeni) sau bacteriostatic (care inhibă

creşterea germenilor) prin care se realizează antisepsia.

•Noţiunea de antiseptizat implică o porţiune a tegumentelor sau mucoaselor la nivelul căreia,

după tratamentul cu antiseptic, numărul germenilor scade suficient de mult, ceea ce permite o

puncţie, injecţie, incizie chirurgicală etc..

Antisepticele sunt substanţe bactericide sau bacteriostatice cu acţiune asupra germenilor

aflaţi pe ţesutul viu (piele, mucoase, cavităţi naturale, plăgi).

Dezinfectantele sunt substanţe care distrug microorganismele patogene din mediul extern

(diferite obiecte şi instrumente, pansamente, îmbrăcăminte, încăperi, excrete etc).

Page 190: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

DEZINFECŢIA -operaţiune prin care se distrug germenii patogeni (cu excepţia unor spori şi a

unor virusuri) existenţi în afara corpului uman, până la un nivel la care nu mai sunt periculoşi

pentru sănătate:

-de pe suprafeţe inerte contaminate (diferite obiecte, haine, instrumente medicale etc.);-de pe suprafeţe inerte contaminate (diferite obiecte, haine, instrumente medicale etc.);

- din excrete prelevate, cu origine precizată (puroi, spută etc.);

- din mediu (apă, aer, spaţiu de cazare etc.).

•Se realizează prin mijloace chimice, fizice, mecanice.

•DEZINFECTANT = agent chimic prin care se realizează dezinfecţia.

• = agent chimic care elimină anumite microorganisme patogene, dar nu toate

formele microbiene (endosporii bacterieni) (Rutala, 1990).

•În anumite condiţii, un dezinfectant poate produce sterilizare (operaţiune denumită sterilizare la

rece şi folosită pentru instrumente termolabile).

•O substanţă poate fi folosită atât ca dezinfectant cât şi ca antiseptic în funcţie de modul de

utilizare, concentraţie, timp de contact etc.

Antisepsia se realizează numai cu mijloace chimice, nu sterilizează ţesutul viu, ci reduce în

grade diferite numărul de germeni. Este de dorit ca antisepticele să fie bactericide. Acţiunea

bactericidă trebuie să apară rapid (1-5 min.), la concentraţii cât mai mici şi

să se manifeste asupra unui număr cât mai mare de specii de microorganisme, fără a afecta

macroorganismul. Deci toxicitatea trebuie să fie selectivă.

Dezinfecţia se realizează cu mijloace chimice, fizice, mecanice.

Evaluarea intensităţii acţiunii antisepticelor şi dezinfectantelor se face prin determinarea :

- concentraţiei minime inhibitoare (CMI), care determină indicele fenolic.

Substanţele dezinfectante prezintă o CMI pentru bacteriile sub formă planctonică, dar CMI creşte

foarte mult când bacteriile se află încorporate într-un biofilm.

- concentraţiei minime bactericide (CMB) cantitatea cea mai mică de substanţă care

asigură un efect bactericid, stabilită în condiţii sandard.- spectrului de acţiune a unei

substanţe antiseptice sau dezinfectante: lista speciilor şi variantelor bacteriene sensibile

la substanţa respectivă cu precizarea CMI stabilite în condiţii standard. Sunt cuprinse şi

speciile insensibile (cu rezistenţă naturală)..Indicele fenolic – raportul dintre acţiunea

antibacteriană a substanţei luate în studiu şi aceea a fenolului, folosind culturi standard

de stafilococ auriu. Expl. – indice fenolic 200=eficienţa unei concentraţii de 200 ori mai

Page 191: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

mică faţă de fenol. Indicele fenolic se aplică în special la dezinfectante. Este destul de

criticabilă ca metodă de testare a eficacităţii substanţelor dezinfectante. •Ex. de I.F. -

iod=200; timol=25; eugenol=9; mentol=5; eucaliptol=2Mecanisme de acţiune1.

Interesarea membranei celulare – efect germicid - modificarea permeabilităţii

celulare şi a tesniunii superficiale (detergenţi, agenţi tensioactivi); - clorhexidina

acţionează asupra membranei celulei bacteriene cu ruperea acesteia; -

fenolul, formaldehida, mertiolatul lezează membrana celulară; - salicilamida,

2-4 dinitrofenolul, carbanilidele acţionează asupra sistemului de mişcare a protonilor prin

membrană.2. Modificarea constituenţilor plasmatici – efect germicid -

metalele (Cu, Ag, Zn), substanţele caustice, formolul coagulează proteinele microbiene;

- hipocloritul de sodiu, Cu, Ag, oxidul de etilen, iodul, glutaraldehida, blochează

funcţiile tiol (SH) ale proteinelor şi ale sistemelor enzimatice; - formaldehida,

glutaraldehida, oxidul de etilen blochează grupările NH2 ale proteinelor; -

compuşii cationici acţionează asupra grupărilor COOH;- fenolii, detergenţii, clorhexidina şi

alcooli acţionează de asemenea asupra unor constituenţi celulari. 3. Afectarea unor

sisteme enzimatice – efect germistatic - coloranţii azoici intră în competiţie

cu enzime bacteriene; - derivaţii acridinici prin disociere intră în competiţie cu H+

din poziţiile vitale ale grupării acide, disociabile ale enzimelor respiratorii; - fenolul

suprimă unele sisteme enzimatice, probabil dehidrogenazele; - peroxidul de

hidrogen inactivează grupările SH ale enzimelor şi ale proteinelor structurale, prin

intermediul oxigenului atomic eliberat;iodul, clorul, permanganatul de potasiu intervin în

procesele de oxido-reducere ale sistemelor enzimatice.

- interesarea sistemelor enzimatice prin interferenţa cu cantităţi

foarte mici de metale = acţiune oligodinamică (săruri de argint).

Mod de acţiune al antisepticelor şi dezinfectantelor

•Modul de acţiune al antisepticelor şi dezinfectantelor este:

• germicid = oprirea ireversibilă a multiplicării germenilor patogeni.

Omorârea (inactivarea) acestora este dovedită de absenţa creşterii germenilor

după înlăturarea substanţei germicide şi introducerea germenilor în medii

favorabile multiplicării lor.

•În funcţie de tipul microorganismului asupra căruia se acţionează, acţiunea este:

• - bactericidă - se intervine letal asupra bacteriilor;

• - sporicidă - se intervine letal asupra sporilor;

• - virucidă - se intervine letal asupra virusurilor;

• - fungicidă - se intervine letal asupra fungilor;

Page 192: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• - amoebicidă - se intervine letal asupra amoebelor.

• Acest mod de acţiune este comun dezinfectantelor.

• germistatic = inhibarea reversibilă a multiplicării germenilor patogeni; înlăturarea

substanţei germistatice determină reluarea activităţii

metabolice şi a multiplicării germenilor.

•După germenul asupra căruia acţionează acţiunea poate fi:

• - bacteriostatică,

• - fungistatică etc.

•Acest mod de acţiune este comun antisepticelor. Este de dorit ca antisepticele să fie bactericide.

•Acţiunea germicidă a antisepticelor şi dezinfectantă trebuie să apară rapid (1-5 minute), la

concentraţii cât mai mici şi să se manifeste asupra unui număr cât mai mare de specii de

microorganisme, fără a afecta macroorganismul (toxicitate selectivă).

•Prin antiseptice şi dezinfectante formele vegetative ale microorganismelor sunt afectate mai

evident decât sporii bacterieni

Clasificarea antisepticelor şi dezinfectantelor se face după criterii chimice sau după

criteriul componentei active.

1. Detergenţi

2. Substanţe oxidante

3. Halogeni şi substanţe halogenate

4. Alcooli

5. Aldehide

6. Acizi

7. Fenoli şi derivaţii

8. Coloranţi

9. Metale grele şi derivaţii

1. DETERGENŢII

Sunt denumiţi şi agenţi tensioactivi, agenţi activi de suprafaţă sau agenţi de curăţire.

Molecula are două părţi:

- grupare hidrofilă polară – OH, COOH, SO3H, NH3

- grupare hidrofilă nepolară – 1 lanţ de atomi de carbon –ramificat

-neramificat

- nucleu aromatic alkilat

Detergenţii formează micele, grupându-se în complexe cu o anumită structură, sub

influenţa forţelor intermoleculare. Detergenţii care disociază dau micelii cu o sarcină electrică

Page 193: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

pozitivă sau negativă. Miceliile de detergent pot fixa particule solide, particule uleioase sau

gazoase, solubilizându-le. Astfel ei intervin ca agenţi de curăţire şi agenţi emulsionanţi.

După structura lor se împart în detergenţi:

- anionici

- cationici

- neionici

Detergenţii anionici sau săpunuri propriu-zise.

Sunt săruri de sodiu sau potasiu ale acizilor stearic, palmitic, oleic. Mai puţin utilizate sunt

lauril sulfatul de sodiu şi săpunurile alchil şi arilsulfonate.

Săpunul de sodiu are o duritate mai mare, cel de potasiu este moale, gelatinos.

Săpunurile au acţiune bactericidă şi de curăţire. Acţiunea antiseptică este mai ales

asupra florei gram pozitiv.

Săpunul disociază în apă, componenta activă, anionul, se dispune la interfeţe scăzând

tensiunea superficială, se produce emulsionarea, efect spumant şi efect de curăţire. Se adaugă

şi efect asupra membranei bacteriene (în timp).

Săpunul medicinal se utilizează pentru spălatul mâinilor înainte de intervenţii chirurgicale.

Unele săpunuri medicinale conţin substanţe antiseptice:

- mentol, timol, ichtiol, haxaclorofen, carbanilide, etc

Săpunurile au acţiune iritantă asupra mucoaselor. Deoarece NaOH şi KOH sunt baze

puternic, pe când mulţi dintre acizii graşi sunt acizi slabi, multe săpunuri când se dizolvă în apă

sunt puternic alcaline (pH 8-10). Deci ele pot irita pielea, care are un pH de 5,5-6,5. Săpunuri

speciale (expl. Neutrogena) folosesc trietanolamina ca bază şi când se dizolvă pH-ul este în jur

de 7.

Detergenţii cationici sau săpunuri inverse.

Sunt agenţi tensioactivi de sinteză. Au structură bipolară, cu un radical hidrofil şi un

radical lipofil (hidrofob).

Au acţiunea bactericidă sau bacteriostatică, antimicotică, virulicidă. Acţiunea mai intensă

la pH alcalin.

Mecanism de acţiune – sunt derivaţi cuaternari de amoniu. Cationul este componenta

activă.

- scad tensiunea superficială

- cresc permeabilitatea membranelor

- liza celulelor microbiene

- conc. mici inhibă unele sisteme enzimatice, pe care se fixează prin adsorbţie

sau datorită sarcinilor electrice.

Page 194: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- la conc. mari pot precipita proteinele

Acţiunea lor este inhibată de detergenţii anionici, cu care formează complexe

macromoleculare inactive.

Sunt folosite ca antiseptice pentru piele şi plăgi superficiale, dezinfectante pentru

instrumente, mobilier, podele, etc

Bromura sau clorura de cetilpiridiniu (Bromocet)

Compus de amoniu cuaternar. Se utilizează ca antiseptic pe piele 1%, plăgi, mucoase

1%, dezinfectant pentru instrumentar 2%.

Benzalconium – foarte solubil în apă, alcool. Folosit pentru antisepsia pre şi

postoperatorie a pielii, mucoaselor, plăgilor infectate. Dezinfectant pentru instrumente

chirurgicale, veselă.

Pentru pielea intactă se utilizează soluţie 0,2%, pentru mucoase şi pielea denudată 0,1%,

ca dezinfectant 1-2%.

Preparatul românesc se numeşte Dezinfectat cationic.

Dequalinium

Antibacterian faţă de germeni gram pozitiv şi negativ, bacili acidorezistenţi.

Antifungic faţă de candida, tricofiton.

Este bacteriostatic şi bactericid.

Se utilizează în infecţii din sfera ORL, stomatite, sinuzite, chirurgie, dermatologie.

Preparate farmaceutice: Decaderm soluţie pentru uz intern, aplicaţii locale, badijonări,

pansamente. Este incompatibil cu săpunurile. Codecam spray – pulverizaţii la nivelul mucoasei

bucale; folosirea abuzivă da iritaţii ale mucoasei.

Detergenţii cationici pot induce sensibilizare alergică – la chirurgi la mâini, efecte iritante

la conc. mari.

Detergenţi neionici

Dodicin – Tego 103S. Tensid amfolitic.

- bactericid şi antifungic

- antiseptic pentru mâini

- dezinfectant pentru lenjerie, încăperi, instrumente.

Produs Tego 103S – soluţia dintr-un flacon se diluează de 100 ori (10 ml la 1 litru apă).

2. OXIDANŢI

Sunt substanţe ce pun în libertate oxigen atomic, care acţionează cu grupările SH ale

proteinelor, omorând germenii.

Peroxidul de hidrogen

Page 195: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Antiseptic cu eficacitate germicidă slabă: indicele fenolic este 0,012 - 0,014 pentru apa

oxigenată. S-a utilizat foarte mult timp în trecut ca antiseptic actualmente fiind mai puţin

folosit.

Se prepară sau se găseşte în farmacii sub mai multe forme:

- soluţie de peroxid de hidrogen 3% = apă oxigenată - o soluţie apoasă care eliberează prin

descompunere 10 volume de oxigen activ.

Este un lichid clar, incolor, inodor sau cu miros de ozon.

- soluţie de peroxid de hidrogen 30% = perhidrol - o soluţie apoasă care eliberează prin

descompunere 110 volume de oxigen activ.

Mecanism de acţiune:

• Efectul germicid este rapid, dar de durată foarte scurtă deoarece este prezent cât timp

se degajă oxigenul atomic. În prezenţa substanţelor organice din ţesuturi, peroxidul de

hidrogen eliberează rapid oxigen. Apa oxigenată (peroxid de hidrogen 3%) pierde

oxigenul spontan, lent, cu diminuarea în timp a eficienţei. Sub influenţa catalazei,

descompunerea H2O2 se face după reacţia:

H2O2 H2O + [O]

[O] - datorită afinităţii foarte mari se leagă imediat de substrat (bacterii, ţesuturi

necrozate), pe care-l oxidează; atât [O] cât şi O2 acţionează asupra grupărilor SH (tiol)

ale proteinelor bacteriene, cu efect bactericid.

El se poate lega de alt [O] formând O2 (amintit anterior), care se degajă sub formă de bule

(spumă). Oxigenul format în profunzime pătrunde în anfractuozităţile plăgii şi ridică la

suprafaţa acesteia puroi, resturi necrozate, bacterii, având astfel acţiune de curăţire

mecanică. Oxigenul care pătrunde în anfractuozităţile plăgii aerează mediul făcându-l

nefavorabil dezvoltării germenilor anaerobi.

• Deci, deşi penetrabilitatea sa este redusă, peroxidul de hidrogen are un efect mecanic

creat prin efervescenţă care, pe lângă acţiunea antimicrobiană, contribuie mult la

curăţirea plăgilor.

• Efectul antimicrobian al oxigenului eliberat este influenţat de:

- prezenţa materiei organice, care reduce acest efect;

- prezenţa ionilor de fier şi cupru care se pare că-l intensifică.

Mod de acţiune şi spectru antimicrobian:

• - slab bactericid: germeni Gram pozitiv, Gram negativ (E. coli, P. aeruginosa),

anaerobi, unele spirochete şi treponeme.

• - virucid, inclusiv asupra HIV.

• Nu acţionează pe spori, micobacterii, fungi.

Page 196: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• Peroxidul de hidrogen are acţiune hemostatică uşoară sau moderată, favorizează

epitelizarea ţesuturilor, are acţiune dezodorizantă şi decolorantă.

• Efecte adverse:

• Deşi apa oxigenată nu este iritantă pentru ţesuturi, totuşi:

• -prin folosirea timp îndelungat pentru antisepsia cavităţii bucale poate

produce hipertrofia papilelor linguale filiforme (limba păroasă), reversibilă după

întreruperea tratamentului;

• - plăgile tratate de la început cu apă oxigenată formează foarte mult ţesut de

granulaţie ce duce la instalarea unor cicatrici vicioase;

• - introducerea apei oxigenate în cavităţi închise sau cu deschideri foarte înguste

duce, prin eliberarea de O2, la compresii pe pereţi cu durere, emfizem, leziuni mecanice

ale pereţilor canalului.

• - perhidrolul este caustic pentru ţesuturi (piele, mucoase). Aplicat pe acestea dă

arsuri iritative cu o escară albă, durerea dispărând într-o oră. Când se aplică pe piele este

keratolitic, antiseboreic şi iritant.

• Utilizări:

• Soluţia de peroxid de hidrogen 3% (apa oxigenată) se foloseşte ca antiseptic pentru:

• - curăţirea mecanică a plăgilor;

• - desprinderea pansamentelor aderente, îmbibate cu sânge (deoarece oxigenul

format în profunzime se ridică la suprafaţă, antrenând crustele);

• - antisepsia pielii în general, a mâinilor;

• Deşi apa oxigenată nu este eficientă în contact cu pielea integră, se foloseşte

totuşi în combinaţie cu alte antiseptice.

• - antisepsia cavităţilor dentare, a canalelor radiculare;

• - antisepsia mucoasei bucale sub formă de gel sau apă de gură în concentraţie

de 1,5% sau sub formă de soluţie peroxid de hidrogen 3% diluată 1/1 sau 1/2. Este mult

folosită sub formă de gargarisme în tratamentul stomatitelor sau pentru dezodorizarea

cavităţii bucale;

• - intră în compoziţia unor paste de dinţi.

• Ca hemostatic se utilizează în mici hemoragii capilare gingivale.

• Ca decolorant: prin încorporarea în paste folosite la albirea dinţilor sub formă de peroxid

de carbamidă în care apa oxigenată este cuplată cu ureea.

• Peroxizii sunt folosiţi pentru albirea dinţilor, tehnică practicată de medicul dentist.

Dezavantaj – produsul este instabil, flaconul trebuie închis etanş.

Permanganatul de potasiu

Page 197: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Este antiseptic cu eficacitate germicidă slabă. S-a utilizat foarte mult în trecut ca

antiseptic actualmente fiind mai puţin folosit.

• Se prezintă ca o pulbere cristalină lucioasă, violetă-închis. Acţionează ca

antiseptic cu eficacitate germicidă slabă.

• Mecanism de acţiune: Permanganatul de potasiu se oxidează şi dă naştere

dioxidului de mangan (MnO2) care precipită ca un depozit brun. Eliberează lent oxigen

atomic, oxidând substratul un timp ceva mai îndelungat decât apa

oxigenată. Nu mai face spumă ca apa oxigenată deoarece întreaga cantitate de oxigenul

atomic eliberată se fixează pe substrat.

• Efectul bactericid observat in vitro este redus clinic în prezenţa substanţelor organice.

• Mod de acţiune şi spectru antimicrobian:

- slab bactericid - germeni Gram pozitiv, Gram negativ;

- virucid: inactivează majoritatea virusurilor inclusiv HIV.

• Nu acţionează pe spori, micobacterii, fungi.

• Favorizează epitelizarea ţesuturilor; are acţiune dezodorizantă şi astringentă.

• Utilizări: - antisepsia - mucoaselor: sol. 1/5000 - 1/2000;

• - plăgilor purulente;

• - antisepsia mucoasei bucale în: stomatite; angine; faetor ex ore.

Ozonul

• Gaz albăstrui cu miros înţepător; instabil; puternic oxidant. Ozonul este un

antiseptic cu eficacitate germicidă slabă.

• Mecanism de acţiune: Are o capacitate mare de a oxida substratul prin

descompunerea rapidă cu eliberare de oxigen atomic.

2O3 6[O] 3O2

• Acţiunea antiseptică este puternică, dar limitată în timp prin transformarea [O] în O2.

Acţionează fungicid asupra Candidei albicans.

• Utilizarea este limitată deoarece inhalat este foarte iritant pentru mucoasa

aparatului respirator (leziunile care apar pot evolua până la edem pulmonar acut).

• Utilizări:

• - antisepsia canalelor radiculare sub formă de ozonoterapie = insuflare de ozon în

canalele radiculare sub forma unui amestec de ozon şi oxigen cu

concentraţia maximă de ozon de 5% în tratamene dentare de canal;

• - dezinfecţia protezelor. Un dezinfectant ce foloseşte bule de ozon (cu o

concentraţie de ozon de 10 ppm) este considerat eficient datorită puterii de

dezinfecţie şi de dezodorizare mari şi siguranţei biologice.

Page 198: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• - dezinfecţia apei.

3. HALOGENII

Clorul şi substanţe eliberatoare de Clor

Mecanism de acţiune: Toate aceste substanţe acţionează, datorită clorului

eliberat prin două mecanisme:

• - oxidarea grupelor -SH ale enzimelor şi proteinelor bacteriene. Clorul dizolvat în apă

formează acidul hipocloros care este instabil şi eliberează oxigen atomic;

• - halogenarea grupelor -NH2 ale proteinelor.

• Sunt active faţă de bacterii, protozoare, virusuri. Clorul este un antiseptic şi

dezinfectant puternic, având coeficient fenolic 150-300. Este iritant pentru

mucoasa conjunctivală, nazală, faringiană. Concentraţiile mari pot produce

acidoză, EPA, colaps, moarte.

• Utilizări

• In conc. de 0,25 – 2 – 4 ppm (părţi per milion) clorul se utilizează pentru

dezinfecţia apei de băut, a piscinelor, apelor infectate din spitale. Pentru apele intens

poluate se utilizează 20 ppm sau mai mult. Derivaţii clorului se folosesc pentru dezinfecţia

instrumentelor, lenjeriei, sputei, puroiului, urinii, sângelui, fecalelor, încăperilor şi pentru

antisepsia tegumentelor, plăgilor, mucoaselor etc. Se mai utilizează ca decoloranţi,

dezodorizanţi şi detoxifianţi.

Substante eliberatoare de clor

Hipoclorit de sodium este un dezinfectant şi antiseptic cu eficienţă germicidă

medie. Acţiunea sa este mai redusă de 4 ori decât a cloraminei T. Este foarte puţin

stabil. Se descompune dând naştere acidului hipocloros (foarte slab).

• Mecanism de acţiune:

• - oxidare puternică a componentelor celulare;

• - halogenarea proteinelor.

• Acţiunea germicidă se datorează penetrării acidului hipocloros prin

membrana citoplasmatică. Efectul letal este rapid. Substanţa nu lasă reziduu

iritant. Pentru a ataca proteinele este necesară o concentraţie satisfăcătoare şi

un contact prelungit asigurat prin irigaţia plăgii.Ţesuturile sănătoase cu

circulaţie normală nu permit realizarea concentraţiei necesare de clor şi

proteinele lor nu sunt descompuse. Hipocloriţii atacă doar ţesuturile necrozate.

• Mod de acţiune şi spectru antimicrobian

Page 199: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• - bactericid pe germeni Gram pozitiv, Gram negativ; virucid: este dezinfectant de elecţie

pentru virusuri; foarte eficient pentru HIV; acţiune moderată asupra HBV; fungicid;

sporicid mai ales la pH de 7,6.

• Utilizări:

• Ca antiseptic:

• --> îndepărtarea în cantităţi mari a ţesuturilor necrozate din plăgi. Pentru acest

scop se foloseşte sub formă de soluţie Dakin (0,5% hipoclorit de sodiu).

• - pentru îndepărtarea pulpei necrozate în 1-2 minute sub formă de antiformină.

• Antiformina = soluţie concentrată şi stabilizată de hipoclorit de sodiu în exces de hidroxid

de sodiu. Conţine aproximativ 10% "clor disponibil" şi 10% hidroxid de sodiu.

--> în parodontopatii se foloseşte pentru înmuierea tartrului dentar şi lichefierea

depozitelor purulente.

--> în herpesul labial. Tratarea în stadiul prodromal împiedică veziculaţia.

• Ca dezinfectant:

• - dezinfecţia suprafeţelor cu hipoclorit de sodiu diluat în apă 1/5 - 1/100 timp de 10

- 30 minute; sau cu apa de Javel 2-10% după curăţire.

• - dezinfecţia excretelor.

• - dezinfecţia apei care circulă în sistemul de apă al unui aparat.

Cloramine - acţionând asupra azotului aminic clorul dă naştere la cloramine care prin gruparea

-ClN- sunt bactericide.

• Spectru de acţiune: bacterii Gram pozitiv şi Gram negativ, micobacterii

inclusiv BK.

Cloramina T (toluat de cloramină) acţionează prin denaturarea proteinelor asupra bacteriilor

Gram pozitiv şi Gram negativ, sporilor, micobacteriilor, fungilor şi virusurilor.

• Utilizări:

• Ca antiseptic:

• - în plăgi; pentru antisepsia cavităţii bucale în pioree alveolară,

foetor ex ore, amigdalite, stomatite ulceroase (timp de cel mult 2-3 săptămâni deoarece

cloramina irită mucoasele),

• - pentru pielea mâinilor : după spălare cu apă şi săpun, în 10 minute.

• Ca dezinfectant: - pentru apa de băut;

• - pentru obiectele de porţelan : soluţia 10%.

Cloramina B - este dezinfectant şi antiseptic cu eficacitate germicidă medie,

asemănătoare cu cea a cloraminei T, dar mai slabă. Indicele fenolic: 20-25.

Page 200: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• Utilizări:

• Soluţiile folosite se pot prepara cu apă comună, prin dizolvarea

comprimatelor în apă.

• Ca antiseptic:

• - pentru cavitatea bucală - soluţie din 4 comp./1 l apă sub

formă de gargarisme.

• - în plăgi : soluţie din 2-6 comp. la 1 l apă.

• - pentru mâini : soluţie din 10 comp. la 1 l apă.

• Ca dezinfectant se folosesc soluţii 2-5%.

• - pentru instrumente chirurgicale, rufe.

• - pentru obiecte nemetalice : soluţie din 10 comp./1 l apă.

Dicloramina T - este un antiseptic cu eficacitate germicidă medie, mai puternică

decât a cloraminei. Soluţiile eliberează lent dicloramina în faza apoasă, având o acţiune

de lungă durată. Acţionează bactericid. Se utilizează ca antiseptic în plăgi.

• Halazona

• Este dicloramină derivată a acidului benzoic (acid 4-diclorosulfamoil benzoic).

Se utilizează pentru dezinfecţa apei.

Cloroazodina - este antiseptic şi dezinfectant cu eficacitate germicidă medie.

Se utilizează ca antiseptic pentru plăgile infectate sub formă de irigaţii şi pansamente umede şi

ca dezinfectant pentru apă.

Iodul si substanta care contin iod

Iodul

La temperatura camerei se prezintă ca substanţă solidă cu aspect metalic sub forma unor

cristale lamelare albăstrui-negricioase(brune) ce degajă vapori cu miros caracteristic.

• Se mai prezintă şi sub formă de: iodură de sodiu sau potasiu în soluţie apoasă sau

tinctură de iod cu 50% etanol.

• Mecanism de acţiune:

Iodul acţionează asupra grupărilor SH ale proteinelor microbiene şi asupra sistemului de

transport al electronilor prin membrană. Astfel, iodul este parţial adsorbit de proteine sau parţial

legat de acestea formând în final un complex iod-proteină (mecanism de halogenare). Acţiunea

germicidă este directă prin ionul de iod şi nu indirectă prin oxigen (oxidantă), deoarece acidul

hipoiodos care eliberează [O] are acţiune slabă. Acest proces blochează ireversibil ciclurile

metabolice vitale ale microorganismelor. În prezenţa materie organice, o parte din iod este legat

covalent, dar cea mai mare parte formează complexe cu legături slabe din care iodul este

Page 201: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

eliberat lent. Astfel, eficienţa imediată pare oarecum diminuată, dar după o perioadă de 15-60

minute ea se menţine la nivel constant. Din acest motiv, preparatele comerciale conţin iod în

exces pentru ca materia organică să nu influenţeze negativ eficienţa imediată.

Iodul are spectru larg de acţiune.

Iodul elementar este letal pentru majoritatea microorganismelor inclusiv protozoarele şi virusurile.

In conc. 1:20.000 este bactericid şi omoară sporii în 15 minute. Este cel mai activ antiseptic pe

pielea intactă.

Iodul este bine tolerat de ţesuturi. Pătrunde prin piele şi mucoase, o parte fiind resorbit.

În organism se fixează mai ales în ţesutul conjunctiv şi în tiroidă. Trece uşor în celule. În

profunzime dă o inflamaţie fibrinoidă care măreşte activitatea leucocitară, drept pentru care se

pensulează local în parodontite marginale cronice.

Se elimină prin urină în principal. Secundar se mai elimină prin: salivă, secreţia glandelor

sudoripare, suc gastric, etc.

În soluţiile alcoolice are acţiune revulsivă.

Efecte adverse:

• - intoxicaţia acută: ingestia unei cantităţi relativ mari produce iritaţie gastro-intestinală cu

vărsături, dureri abdominale, diaree, hipotensiune arterială, colaps, edem pulmonar acut.

Tratamentul se face cu tiosulfat de sodiu 10%. DL= 30-150 ml tinctură de iod.

• - intoxicaţia cronică (iodism): hipersecreţie a mucoaselor (coriză), faringită, stomatită,

leziuni cutanate (furunculoză, acnee, erupţii cutanate).

• - risc de sensibilizare: mai ales după aplicaţii locale. La persoanele sensibilizate apar:

erupţie cutanată generalizată, leziuni mucoase, astm bronşic (sindrom iod-alergic), febră.

Tratamentul se face cu tiosulfat de sodiu 10%.

• - aplicarea iodului în zona feţei are mai multe inconveniente: este iritant, greu de suportat

în regiunile piloase; este periculos pentru ochi; are gust dezagreabil când este aplicat pe

mucoasa bucală.

• - pătează ţesuturile, pielea (îndeosebi când se află sub formă de tinctură).

• Utilizări:

• Se utilizează sub următoarele forme: tinctură de iod (2% iod,

2% iodură de sodiu în alcool etilic de 50); soluţia apoasă Lugol

(iodo-iodurată) căreia i se poate adăuga glicerină; soluţie alcoolică

(2 şi 6,5%) în glicerină (2%) sau în benzină;soluţia iod 2% în

propilenglicol.

• Pentru antisepsia pielii sub formă de tinctură de iod (care trebuie să

conţină o concentraţie de iod mai mică de 2% şi să fie aplicată pe

pielea uscată pentru ca iodul să nu precipite).

Page 202: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• Pentru antisepsia mucoaselor se preferă soluţia apoasă Lugol căreia

i se adaugă glicerină 4% pentru a adera şi a înlătura precipitarea iodului (de către

lichidele din cavităţi).

Iodofori

Sunt combinaţii complexe ale iodului cu un agent tensioactiv solubilizant

neionic (frecvent), cationic sau anionic (rar). Agentul tensioactiv are

următoarele roluri:

• - de ² transportor ² (purtător sau phoros) al iodului. Substanţele purtătoare de iod sunt

polimeri neutri cu proprietăţi amfipatice. De exemplu: polivinilpirolidona în povidone-

iodine; poloxameri în poloxamer-iodine; detergenţi;

• - de a creşte solubilitatea iodului;

• - de a oferi un rezervor susţinut de eliberare a iodului.

Concentraţia iodului în iodofori este de 0,5-2%. Conţin un indicator de

eficienţă a soluţiei: soluţia brună sau galbenă este încă activă.

Sunt soluţii apoase: iodoforii sunt solubili în apă şi miscibili cu apa. Deoarece sunt puţin volatili

nu au miros. O parte sunt incolori. Au pH neutru.

Sunt instabili în prezenţa apei dure şi a căldurii. Cei coloraţi pătează pielea şi

ţesăturile; incompatibili cu tiosulfat de sodiu (petele de iodofori se pot

îndepărta cu acesta); corodează metalele şi din acest motiv nu se folosesc

pentru instrumente de metal.

Iodoforii sunt antiseptice şi dezinfectante cu eficienţă germicidă medie.

Acţiunea germicidă este determinată de iod. În iodofori, iodul se găseşte sub 2 forme

aflate în echilibru dinamic:

• - legată (inactivă) ce eliberează iod pe măsură ce fracţiunea liberă scade;

• - liberă (activă) cu acţiune caracteristică.

Complexul organic de iod are avantajul că păstrează iodul în soluţie şi îl eliberează lent în

contact cu ţesuturile. De aceea, acţiunea este remanentă, cu durată prelungită, instalându-se în

1-6 minute de la contactul cu antisepticul.

Mecanism de acţiune: Eliberarea iodului în interiorul microorganismului determină oxidare toxică

şi reacţii de substituţie. Iodul din iodofori produce denaturarea proteinelor microbiene. Acţiunea

biocidă este rapidă (1-6 minute).

Acţionează: bactericid pe bacterii Gram+, Gram-, spori, micobacterii, inclusiv BK; fungicid;

virucid: inclusiv HIV, HBV; slab sporicid. Iodoforii penetrează bine în ţesuturi.

Utilizări:

• antisepsia fie prin badijonare cu o compresă îmbibată în soluţie fie prin pulverizarea

suprafeţei cu un spray:

Page 203: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• - pe piele integră înainte de puncţia venoasă sau de intervenţii chirurgicale;

• -asupra mucoasei bucale înainte de puncţia anestezică sau de incizii;

• -asupra mucoasei bucale şi faringiane inflamate;

• - plăgilor infectate, arsurile;

• - mâinilor;

• - în micoze cutanate.

Se poate îndepărta de pe piele prin spălare cu apă sau alcool etilic de 70, după uscarea

suprafeţei. Nu este necesară aplicarea locală repetată deoarece are un efect de lungă durată.

• dezinfecţia:

• - instrumentarului de cauciuc, plastic, sticlă (termometre) şi a suprafeţelor;

• - modelelor de gips prin imersie;

• -protezelor din materiale acrilice /ceramice sau metalo/ceramice prin imersie.

Nu au acţiune iritantă ca iodul, nu pătează. Produc sensibilizare prin iod.

Exemple: complecşi ai iodului cu polieterglicolul (Wescodyne),complecşi ai iodului cu

polivinilpirolidona (povidon-iodine, Betadine, isodine). Se utilizează sub formă de soluţie,

unguent, aerosoli, şampon, gel vaginal.

4. ALCOOLII

Alcoolul etilic (etanol) este un lichid incolor, cu miros agreabil şi gust arzător, miscibil

cu apa, eterul, cloroformul.

Alcoolul etilic produce precipitarea şi deshidratarea albuminelor şi dizolvarea lipidelor. Acţiunea

se produce la o concentraţie minimă de 30-40% iar efectul optim are loc la concentraţia de 55-

70% deoarece aceasta asigură pătrunderea substanţei în celula bacteriană în cantitate eficientă.

Apa previne evaporarea rapidă, asigurând pătrunderea alcoolului în ţesuturi. La nivelul

membranei celulare produce dezmembrarea bistraturilor lipidice prin dizolvarea lipidelor

componente şi denaturare proteică cu ruperea membranei celulare. Efectul de solubilizare a

lipidelor pielii contribuie la accentuarea efectului antiseptic al altor substanţe dizolvate în alcool.

• La o concentraţie de peste 70% acţiunea este anulată deoarece albuminele

tisulare sunt precipitate brusc şi alcoolul nu mai poate penetra în interiorul

germenilor patogeni.

Acţionează bactericid pe toate bacteriile patogene vegetative comune Gram pozitiv şi Gram

negativ, inclusiv BK. Nu acţionează pe sporii uscaţi. Spori se pot găsi chiar în alcoolul de 90o.

Are acţiune virucidă pe virusurile lipofile, însă nu distruge HBV. Acţionează antimicotic.

• Utilizări:

• - antiseptic pe piele înainte de puncţii, injecţii, intervenţii chirurgicale.

Page 204: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Pielea trebuie să fie uscată înainte de aplicare. În amestec cu clorhexidina (0,5%), iodul (1-

2%) sau lauralinium acetat (5%) etanolul 70% folosit pentru acelaşi scop este mult mai

eficient.

• - antiseptic pentru pielea mâinilor. Spălarea mâinilor cu alcool 70% timp de un minut

echivalează cu spălarea corespunzătoare cu săpun timp de 6-7 minute.

Alcoolul este utilizat ca solvent pentru creşterea activităţii antimicrobiene a altor antiseptice

ca: iod, clorhexidină, hexaclorofen, compuşi cuaternari de amoniu, derivaţi organo-mercuriali,

triclosan.

• Alcoolul intră în compoziţia majorităţii apelor de gură.

Deoarece alcoolul e inflamabil se vor lua măsuri de precauţii înainte de folosirea

echipamentelor de diatermie sau electrice.

• Ca dezinfectant :

• - pentru instrumente - în concentraţie de 50-70%;

• - pentru suprafeţe curate.

Se contraindică folosirea alcoolului pentru dezinfecţia instrumentelor chirurgicale deoarece

nu distruge sporii bacterieni.

• Ca astringent este folosit în leziuni de decubit şi arsuri.

• Ca antisudorific şi ca hiperemiant (revulsiv) este folosit în prişniţe alcoolizate. La fel este

utilizat şi ca răcoritor pentru tegumente (prin evaporare).

Intră în compoziţia unor preparate dermatologice.

Ca anestezic a fost folosit în nevralgiile esenţiale de trigemen (la nivelul

ganglionului Gasser), injectat local în soluţie 80% pentru a întrerupe

sensibilitatea dureroasă.

Alcoolul etilic de 70% aplicat repetat produce uscarea pielii şi iritaţii.

Dezavantaje: nu realizează efect antiseptic persistent. Nu este eficace pe sporii de

Clostridium difficile. Produce leziuni cornee la aplicarea pe cornee.

Propanol

Există sub două forme: 1-propanol şi 2-propanol. Alcoolul izopropilic 90% echivalează în

acţiunea antiseptică cu alcoolul etilic de 70%.

Acţionează bactericid. Acţiunea antimicrobiană se produce cu viteză mai mare ca la etanol.

Este bactericid pentru Stafilococcus aureus.

• Utilizări:

• Ca antiseptic pentru pielea mâinilor şi pentru tegumente se folosesc soluţiile

Page 205: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

30-40%. N-propanol 60% a fost propus de Comitetul European de Standardizare ca

referinţă pentru testarea produselor de antisepsie chirurgicală a mâinilor, dezinfecţia unor

instrumente. Nu are efect pe sporii bacterieni.

Propilenglicolul şi alţi glicoli au fost folosiţi ca dezinfectanţi pentru aer.

5. FENOLI

Fenolul este un hidroxibenzen denumit greşit şi acid carbolic. Se găseşte sub formă

de cristale aciculare, albe cu miros caracteristic, pătrunzător şi gust caustic. Cu o

cantitate de 1/10 apă formează un lichid omogen. Fenolul este foarte solubil în alcool, eter,

glicerină, lipide, mai puţin în apă. În concentraţii mici (0,02-0,1%) acţionează ca bacteriostatic, iar

la -5% este bactericid prin precipitarea proteinelor.

Acţiunea se produce numai după dizolvare în citoplasmă (chiar la concentraţii

de 1-2%). Fenolul acţionează prin precipitarea (denaturarea) proteinelor. La contactul cu

citoplasma se produce o reacţie de precipitare, care nu-i limitează capacitatea antiseptică. Este

puternic toxic protoplasmatic - blochează lipoproteinele membranei celulare. Produsele sale de

oxidare sunt toxice enzimatice.

Acţiunea sa antiseptică se datorează grupării OH care reacţionează cu grupările bazice

ale proteinelor, producând modificări coloidale (grunji).

• Mecanismul biochimic de acţiune este mai complex: inhibă dehidrogenazele

germenilor, ducând la sistarea sintezei unor metaboliţi esenţiali pentru diviziunea

celulară rapidă. Fenolul distruge formele vegetative ale microorganismelor în 30-90 de minute.

• Germenii G+ sunt mai sensibili decât cei G-. Sporii pot rezista mai multe

zile la o concentraţie de 1%. Fenolul nu distruge BK. La temperatură scăzută şi în mediu

alcalin efectul antiseptic este redus.

Fenolul

Aplicat local, în concentraţie de 2% fenolul este anestezic local, scăzând excitabilitatea nervilor

periferici. În soluţie 5% este iritant şi caustic. Prin puterea mare de penetrare în ţesuturi

determină leziuni profunde care se vindecă greu.

Acţiunea locală este diminuată de glicerină şi ulei (deoarece fenolul are afinitate mai mare

pentru aceşti solvenţi decât pentru ţesuturi), dar este mărită prin alcool care-I uşurează

penetrabilitatea.

Efecte adverse: ulceraţii şi necroze tisulare, depresia SNC, sialoree, leziuni renale,

bradicardie, colaps, exitus.

• Utilizări:

• Ca antiseptic:

Page 206: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• - în tratamente dentare soluţie alcoolică 20%: antiseptic, analgezic pulpar,

coagulant, caustic în profunzime;

• - în tratamentul stomatitelor aftoase şi ulceraţiilor mucoasei bucale: soluţie

0,2% cu adaos de glicerină 10% (medicaţie antiseptică de depozit) sub formă de

spălături ale mucoasei bucale. Ex. Oxy-thymoline.

• Ca anestezic:

• - în pulpite acute dureroase s-a folosit soluţia Bonain care conţine fenol.

• Ca dezinfectant:

• Există tendinţa înlocuirii fenolului cu dezinfectanţi pe bază de clor.

• - pentru instrumente: înainte de spălarea instrumentelor folosite se lasă în apă fenolată

(sol. 2%) timp de 30 minute;

• - pentru suprafeţe (podele, latrine) se utilizează soluţia apoasă fenolată în

concentraţie de 2-5%. Când se usucă pe suprafaţa respectivă prezintă activitate

reziduală;

• - pentru spută - soluţie apoasă 3-5%;

• - pentru excrete - soluţia 5%.

• Fenolcamforul conţine fenol 30-40 părţi şi camfor 70-60 părţi într-un amestec eutectic

(eutectic : exprimă un fenomen fizic ce constă în fuziunea la temperatură constantă a

unor amestecuri solide).

• În soluţia fenolcamfor, fenolul e legat de camfor. Dacă vine în contact cu apa, în apă va

trece numai o cantitate redusă de fenol până la formarea unui echilibru între concentraţia

de fenol din apă şi cea din combinaţia fenolcamfor.

• În ţesuturi, fenolul trece în lichidele ţesuturilor lent, până se realizează o concentraţie de

1% în faza apoasă. În această concentraţie fenolul are acţiune bactericidă, anestezică

locală şi este relativ puţin iritant pentru ţesuturi. De îndată ce această cantitate de fenol

(1%) din lichidul tisular dispare (prin absorbţie, legare, etc.) se va elibera o nouă cantitate

din amestecul fenolcamfor tot până la concentraţia de 1%.

Treptat, cantitatea de fenol din soluţia fenolcamfor scade şi astfel diminuă şi concentraţia din

faza apoasă, ajungând la 0,5% (această concentraţie se va menţine în lichide până la dispariţia

completă a fenolului). Deci, soluţia fenolcamfor este un

depozit de fenol, un antiseptic tampon, care eliberează lent şi în concentraţie mică

fenolul.

Pornind de la această combinaţie s-au obţinut: paramonoclorfenolul camforat ce stă la baza

soluţiei Walkhoff, soluţia Clumsky,ambele folosite în medicina dentară;

Unele studii susţin că adăugarea camforului la fenol creşte toxicitatea acestuia.

Polifenolii

Page 207: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Prin creşterea numărului de hidroxili fenolici se formează compuşi a căror solubilitate în apă este

crescută (-OH sunt hidrofili). Ei sunt slab bactericizi şi puternic reducători, mai ales derivaţii orto

şi para. Dintre hidroxibenzeni se pot utiliza rezorcina, hexilrezorcinolul, hidrochinona.

Rezorcina (metadihidroxibenzen) este antiseptic cu eficienţă germicidă slabă: indice fenolic 0,4.

Precipită proteinele bacteriene. Acţionează bactericid şi fungicid. Are uşoară acţiune anestezică

de suprafaţă. Are acţiune cheratolitică în concentraţii de 3 – 5%, motiv pentru care este utilizată

în dermatologie în micoze, eczeme impetiginizate.

Se utilizează ca antiseptic în gangrena pulpară, în pioreea alveolară. Se prescrie în formule

magistrale în soluţii, suspensii, emulsii.

Hexilrezorcinolul intră în compoziţia unor preparate dentare. Are indice fenolic 108 pentru

stafilococ aureu.

Hidrochinona (parahidroxibenzen) este componenta unui glicozid din frunzele plantei Uva ursi

(strugurii ursului). Are acţiune antiseptică urinară.

Derivaţi de fenol

Prin substituirea unuia sau mai multor hidrogeni din nucleul benzenic al fenolilor cu un radical

alifatic sau halogen se obţin compuşi cu acţiune bactericidă puternică, toxicitate mai mică şi

acţiune locală mai redusă. Aceştia sunt utilizaţi frecvent ca antiseptice.

Clorfenoli

Există 3 monoclorfenoli din care cel mai activ este derivatul para. Are indice fenolic 2,5 datorită

clorului care se degajă. Soluţia 1% echivalează ca eficienţă cu soluţia fenol 4%.

Paramonoclorfenolul are mecanism de acţiune acelaşi cu cel al fenolului, dar şi al clorului.

Acţionează bactericid pe bacterii Gram pozitiv şi Gram negativ, micobacterii; fungicid. Nu

acţionează asupra sporilor şi virusurilor.

Deoarece halogenii măresc activitatea fenolului s-au sintetizat derivaţi policloruraţi. dintre aceştia

sunt întrebuinţaţi pentaclorfenolul şi hexaclorofenul.

Hexaclorofen are indice fenolic 100. În concentraţii mici acţionează prin: întreruperea lanţului

transportorului de electroni şi inhibarea sistemelor enzimatice transmenbranare. În concentraţii

mari rupe membrana bacteriană. Nu dă rezistenţă bacteriană.

Iniţial acţiunea este intens bacteriostatică, iar după un timp lung de contact devine bactericidă.

Spectru: bacterii Gram pozitiv mai puţin Gram negativ. Acţiunea este redusă asupra: B.K.,

fungilor, sporilor, HBV.

Se foloseşte foarte mult ca antiseptic sub formă de loţiuni, unguente, creme, săpunuri, pudre,

şampoane, creme de ras, paste de dinţi. Antiseptic pentru pielea mâinilor chirurgilor, asistentelor.

Page 208: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

După mai multe zile de folosire repetată se produce o scădere semnificativă a florei bacteriene

datorită acumulării hexaclorofenului în piele. Efectul rezidual se pierde rapid după spălare cu

săpun obişnuit sau alcool.

Se recomandă clătirea foarte bine cu apă înainte de uscarea mâinilor. Se foloseşte soluţia 2%.

Ca antiseptic pentru pielea regiunii de operat. Se începe cu 4-5 zile înaintea operaţiei. Se

foloseşte soluţia 2%.

Aplicat pe pielea normală se absoarbe repede şi trece în sânge. Marginea de siguranţă între

conc. toxică şi netoxică este mică. Au fost semnalate edem cerebral, leziuni cerebrale

(degenerare spongiformă a substanţei albe), cu exitus mai ales la nou născuţi şi sugari. De

aceea se recomandă produse cu concentraţii de 0,1% folosite pe mucoase şi pentru sugari,

0,5% în produse care se aplică pe piele şi nu se îndepărtează imediat., 2% în săpunuri (cu

alcalinitate crescută), care apoi se îndepărtează prin clătire.

Ortofenilfenol (Bifenilol) este un antiseptic cu acţiune bactericidă pe majoritatea bacteriilor gram

pozitiv, pe bacilul Koch, şi retrovirusuri (HBV, HIV)

Se utilizează pentru antisepsia pielii , inclusiv înainte de operaţii, a mâinilor, îngrijirea plăgilor şi

suturilor, dezinfecţia suprafeţelor.

Diferite preparate asociază la bifenilol alte antiseptice : detergenţi, alcooli, clorură de

benzalconiu.

Crezolii sunt metilfenoli (3 crezoli: orto, meta, para) ce se obţin prin distilarea huilei. Produsul

utilizat reprezintă de obicei un amestec din cei 3 crezoli. Se numeşte tricrezol şi are indice

fenolic 3. Acţionează analog fenolului. În prezenţa proteinelor efectul se reduce cu 50%.

În medicina dentară crezolii se utilizează pentru proprietăţile antiseptice şi

cauterizante în compoziţia soluţiei tricrezolformalină unde tricrezolul este în proporţie de 25%

alături de formol, etanol, timol şi glicerină.

Beta-naftolul soluţie în alcool, eter, puţin solubil în glicerină, uleiuri grase, vaselină. Antiseptic,

antiparazitar. Se utilizează în pitiriazis verzicolor, acnee, psoriazis. Are şi efect antipruriginos.

Aplicat local în pomezi 5-10%

Ortofenilfenol (Bifenilol) este un antiseptic cu acţiune bactericidă pe majoritatea bacteriilor

gram pozitiv, pe bacilul Koch, şi retrovirusuri (HBV, HIV)

Se utilizează pentru antisepsia pielii , inclusiv înainte de operaţii, a mâinilor, îngrijirea plăgilor şi

suturilor, dezinfecţia suprafeţelor.

Diferite preparate asociază la bifenilol alte antiseptice : detergenţi, alcooli, clorură de

benzalconiu.

Triclosan

Page 209: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Este antiseptic bisfenol clorinat. Are o acţiune specifică asupra celulelor bacteriene, deci se

poate spune că acţionează similar unui antibiotic. Locul primar de acţiune a triclosanului este

membrana citoplasmatică bacteriană. Acesta blochează o cale biochimică specifică de formare a

lipidelor, componente ale membranei celulare.

Folosirea în exces a triclosanului poate duce la instalarea rezistenţei bacteriene. Datorită

mecanismului de acţiune similar cu antibioticele, bacteriile ar putea dezvolta rezistenţă la

triclosan.

Triclosanul poate da rezistenţă la fusiformi în special la Veillonela.

În concentraţii bacteriostatice triclosanul împiedică preluarea de către celulele bacteriene a

aminoacizilor esenţiali.

În concentraţii bactericide triclosanul determină dezorganizarea membranei bacteriene şi

scurgerea conţinutului celular.

Acţionează bacteriostatic/bactericid asupra germenilor Gram pozitiv şi majoritatea Gram negativ,

cu efect redus asupra Pseudomonas spp. Este eficient pe stafilococi şi coliformi. Este fungistatic/

fungicid, mai puţin asupra genului Candida spp.

Triclosanul are un grad moderat de substantivitate şi un clearance relativ rapid din cavitatea

orală. Din acest motiv au fost făcute încercări pentru a creşte retenţia sa orală (retenţia este

importantă pentru efectul clinic). Efectul antibacterian al triclosanului este foarte puţin redus de

sânge şi materia organică şi este crescut de disodium EDTA.

În pastele de dinţi (ex. Colgate Total), triclosanul (0,3%) este combinat cu copolimerul

polivinilmetil-eter cu acid maleic (prescurtat PVM/MA, şi comercializat de un producător sub

denumirea de copolimer Gantrez) în concentraţie de 0,2%. Acest copolimer creşte absorbţia

triclosanului pe smalţ şi pe celulele epiteliale bucale.

Triclosanul posedă şi un efect antiinflamator care poate avea drept rezultat reducerea inflamaţiei

gingivale observată la pacienţii care folosesc pastă de dinţi cu triclosan.

Utilizări:

• - antisepsia: pielii mâinilor, pielii înainte de puncţie, intervenţie chirurgicală.

Este absorbit percutan având o persistenţă foarte bună. Triclosanul folosit pentru

spălarea mâinilor are un efect cumulativ slab, mai scăzut ca al clorhexidinei digluconat şi

povidone-iodine.

• - antisepsia plăgilor, cavităţii bucale.

• - prevenirea formării plăcii bacteriene dentare şi a depunerilor de tartru.

• - dezinfecţia instrumentelor.

• Triclosan monofosfat este un derivat fosforilat al triclosanului. Comparativ cu triclosanul,

acesta este foarte solubil în soluţiile apoase. În mediul bucal

acesta este hidrolizat eliberând triclosanul.

Page 210: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

6. BIGUANIDE

Clorhexidina este un antiseptic cationic cu eficacitate germicidă slabă.

Mecanism de acţiune:

Acţiunea antimicrobiană a clorhexidinei se exercită prin:

• - alterarea permeabilităţii peretelui celular cu dezorganizarea membranei

lipoproteice;

• - modificarea receptorilor de pe suprafaţa celulei microbiene, cu efect

asupra tranzitului nutritiv de la acest nivel;

• - denaturarea şi precipitarea proteinelor microbiene din interiorul celulei;

• - stimularea producerii de către neutrofile a anionului superoxid O2.

Acţionează:

• - bacteriostatic în concentraţie de 0,1 g/ml şi bactericid în concentraţie de

100 g/ml. Spectrul de acţiune este larg: bacterii Gram pozitiv, Gram negativ aerobe şi

facultativ anaerobe.

- fungicid şi fungistatic asupra fungilor şi levurilor, în special asupra Candidei albicans;

• - virucid, inclusiv asupra HIV.

Utilizarea îndelungată a clorhexidinei pentru igiena bucală poate duce la:

• depunerea crescută de tartru supragingival. Se recomandă controlul depunerii

tartrului şi îndepărtarea lui la intervale de 6 luni;

• colorarea în galben-maroniu a dinţilor naturali şi artificiali,

obturaţiilor fizionomice, suprafeţei dorsale a limbii, protezelor.

modificări tranzitorii ale senzaţiei gustative sau gust amar însoţite

de senzaţie de arsură a limbii la prima folosire. Se recomandă ca clorhexidina să fie

folosită după masă sau înainte de culcare;

• iritaţii minime şi descuamări superficiale ale mucoasei bucale, în

special la copii. În aceste cazuri se recomandă diluarea cu 50% a soluţiei de

clorhexidină şi clătirea gurii mai puţin energic decât anterior;

• tumefacţii ale glandelor parotidiene

• Nu se utilizează în intervenţiile la nivelul ochiului sau în neurochirurgie datorită toxicităţii

nervoase.

Are multiple utilizări:

• - pentru antisepsia preoperatorie a tegumentelor şi a mâinilor se folosesc:

• soluţia 0,5% de diacetat sau digluconat de clorhexidină în alcool etilic de 70 sau în

isopropanol; soluţia detergentă de digluconat de clorhexidină 4%.

• - pentru antisepsia tegumentelor cu plăgi, arsuri şi alte leziuni se folosesc:

Page 211: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

soluţia apoasă 0,05% de digluconat de clorhexidină (Hibidil); pansament impregnat cu soluţie

0,5% de diacetat de clorhexidină; cremă cu digluconat de clorhexidină 1%.

• - pentru antisepsia mucoasei bucale înainte de extracţia dintelui (0,2%).

• - pentru inhibarea formării plăcii bacteriene şi prevenirea consecinţelor

• acesteia, caria şi parodontopatia, se foloseşte sub formă de soluţie de clorhexidină 0,1-

0,12% pentru clătiri bucale zilnice, timp îndelungat sau pastă de dinţi cu 0,4%

clorhexidină, gumă de mestecat.

• -intră în compoziţia unor paste de dinţi.

Clorhexidina se menţine 24 ore în cavitatea bucală datorită legării sale de grupările fosfat, sulfat

şi carboxil din peretele bacterian, din salivă, placa bacteriană şi de pe suprafaţa smalţului. Este

un antiseptic important pentru îndepărtarea şi prevenirea depunerii plăcii bacteriene.

7. ALDEHIDE

Formaldehida

• Aldehidă a acidului formic; se prezintă ca un gaz solubil în apă. Soluţia apoasă 35% este

cunoscută sub denumirea de formol. Formolul este un lichid cu miros caracteristic şi gust

caustic. Eliberează treptat formaldehida.

• Formaldehida exercită un efect bactericid prin lezarea membranei celulei bacteriene.

Denaturează brutal şi neselectiv proteinele bacteriene realizând blocarea grupărilor

amino şi carboxilice ale acestora. La fel se întâmplă şi în cazul acizilor nucleici. Mecanismul prin

care se realizează aceste efecte este reprezentat de întreruperea lanţului proteic şi al acizilor

nucleici prin adăugarea grupărilor alchil, cu formarea unor legături chimice la nivelul grupărilor

funcţionale ale acestora.

La concentraţii mari, formaldehida produce precipitarea proteinelor.

Prin legarea formaldehidei la grupările amino şi carboxilice libere ale proteinelor, acestea capătă

un aspect cornos.

Formaldehida este un un dezinfectant de suprafaţă, fără a penetra în profunzime deoarece

coagulează proteinele.

Expuse la formaldehidă, toxinele bacteriene se transformă în anatoxine (toxoizi), lipsite de

toxicitate, dar cu păstrarea puterii antigenice (efect pe care se bazează obţinerea unor vaccinuri).

Are proprietăţi astringente şi diminuă secreţia glandelor sudoripare.

Acţionează bacteriostatic la concentraţie de 1/5000 şi bactericid la concentraţie de 1/2000.

Utilizări:

• Ca antiseptic formaldehida se poate folosi:

• - în medicina dentară în diferite preparate

Page 212: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• Ca dezinfectant:

• - pentru încăperi se foloseşte formaldehida sub formă de vapori.

Procesul se numeşte formolizare. Pentru ca formolizarea să fie eficientă trebuie ca

umiditatea, temperatura şi concentraţia de formaldehidă să fie foarte bine controlate.

• - dezinfectant pentru instrumente.

În acest caz soluţia de formaldehidă utilizată se diluează. Înainte de formolizare

instrumentele trebuie curăţite de toate urmele de substanţe proteice.

Formolizarea este un proces foarte lent şi numai după 24 de ore instrumentele se pot

considera dezinfectate.

Obiectele de gumă, mănuşile de cauciuc se ţin 24 de ore în cutii cu soluţie de formaldehidă 2

-8%.

• -Se mai utilizează în hiperhidroza plantară (2 – 10%) prin acţiunea astringentă şi tanantă,

• conservarea pieselor anatomice, preopararea anatoxinelor (vaccinuri)

• Datorită toxicităţii sale, actualmente formaldehida se utilizează doar în combinaţie cu alte

aldehide (glioxal, glutaraldehidă) şi/sau cu compuşi cuaternari de amoniu pentru

dezinfecţia suprafeţelor.

Metenamina (hexametilentetramina) în urina acidă eliberează formaldehidă, cu acţiune

germicidă. Se foloseşte în infecţii urinare.

Glutaraldehida este un dezinfectant cu eficacitate germicidă înaltă. Mecanismul de acţiune este

asemănător cu cel al formaldehidei. Glutaraldehida produce o denaturare brutală, neselectivă a

proteinelor microbiene, pe care le fixează. Are acţiune rapidă dar putere de penetrare limitată. În

faza gaz-aerosol este eficientă atât asupra microorganismelor din aer cât şi asupra celor de pe

suprafeţe. Acţionează: - bactericid asupra bacteriilor Gram pozitiv şi Gram negativ;

micobacteriilor, inclusiv BK.

- sporicid ;

- virucid .

Se foloseşte:

- ca dezinfectant se recomandă folosirea soluţiei alcaline 2% în isopropanol 70%

(cu pH=7,5 - 8,5) pentru: - suprafeţe;

- instrumentar pătat cu sânge - imersie 30 de minute în soluţie de glutaraldehidă

2% (pentru HBV, HCV, BK);

- instrumentar spălat în prealabil - dezinfecţie rapidă în 15 - 20 minute a

instrumentelor introduse complet în baia cu soluţie de glutaraldehidă 2%;

Glioxal - este o aldehidă ce se foloseşte foarte mult în dezinfecţia suprafeţelor şi

instrumentarului în combinaţie cu formaldehida şi/sau glutaraldehida.

Page 213: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

8.CHINOLINE

Cliochinol şi clorchinaldol sunt hidroxichinoline halogenatecu un spectru care cuprinde: unii coci

(stafilococ, streptococ, enterococ), candida, trichomonas, amoebe.

Se administrează intern în infecţii intestinale şi extern pe tegumente ca antiseptic în plăgi şi

eczeme infectate, foliculită, furunculoză, micoze cutanate, impetigo, intertrigo. Administrarea se

face sub formă de unguente, loţiuni, pudre în concentraţie 3%.

Nu se administrează pe mucoase. Cliochinolul conţine iod în moleculă şi poate produce

fenomene de iodism.

9. ACIZII

Încă din cele mai vechi timpuri acizii au fost utilizaţi pentru conservarea alimentelor. În medicina

internă ei sunt folosiţi ca antiseptice, agenţi de cauterizare sau agenţi de condiţionare a unor

suprafeţe.

Acţiunea germicidă a unor acizi se datorează ionului de hidroniu sau de oxoniu, rezultat în urma

diluării în apă a acizilor.

Aceşti acizi acţionează germicid (bactericid şi fungicid) printr-un mecanism selectiv. Acţionează

la nivelul membranei celulare prin modificarea brutală a pH-ului. La concentraţii mari unii acizi

pot avea acţiune sporicidă.

Acizii au acţiune bactericidă sau bacteriostatică slabă.

Toxicitatea este mai mică decât a fenolului.

Acidul benzoic - inhibă dezvoltarea bacteriilor. În mediul alcalin dă săruri inactive. Nu este

toxic, nu este iritant. Solubil în alcool etilic, greu solubil în apă. Este bacteriostatic, poate fi

bactericid după un contact prelungit de câteva zile. Are şi acţiune antifungică şi

antipruriginoasă.

• Utilizări:

• Pentru antisepsia mucoasei bucale sub formă de soluţii alcoolice diluate

0,1 - 0,5-1% ca spălături bucale.

• Pentru conservarea alimentelor şi preparatelor farmaceutice: concentraţia

de 0,1% are acţiune conservantă moderată la pH< 5.

• Benzoatul de sodiu, sare a acidului benzoic, este încorporat în apele de gură

alături de alcoolul etilic.

Page 214: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Acidul lactic - deţine proprietăţi antiseptice locale şi cheratolitice. Intră în compoziţia

preparatului ²Gargarism² cu acţiune antiseptică şi dezodorizantă pentru

cavitatea bucală.

Acidul salicilic şi derivaţii săi - are indice fenolic 1. Acţionează prin inhibarea sintezei unor

aminoacizi şi prin chelare. Are acţiune bactericidă în soluţie alcoolică; bacteriostatică;

fungistatică. În soluţie apoasă saturată 0,02% inhibă ricketsiile şi virusurile. In mediu alcalin

devine inactiv prin formare de săruri.

Utilizări:

• - ca agent astringent în concentraţie de 1%, asociat unui extract vegetal, în tratamentul

medicamentos al gingivitelor şi parodontitelor marginale cronice.

• - ca agent antimicotic în micozele şi leucoplaziile cavităţii bucale.

• - în loţiuni anestezice, calmante şi sicative în tratamentul local al veziculelor tegumentare

din herpes zoster.

• -cheratoplastic în ulcere cutanate,

• -cheratolitic 10 – 30% în hiperkeratoză, psoriazis, bătături.

• Esterii acidului p-oxibenzoic (metilic – Nipagin, propilic – Nipasol) au acţiuni antiseptice

superioare acidului salicilic şi toxicitate mai redusă; se utilizează ca agenţi de conservare

pentru diferite forme farmaceutice şi alimente

• Se mai utilizează:

• -acid tricloracetic în medicina dentară,

• -acid undecilenic în dermatologie,

• -acid mandelic în urologie.

Săruri de bor (săruri ale acidului BORIC)

• Tetraborat de sodiu (borax, natrium boracicum, biborat de sodiu)- pulbere

• cristalină sau amorfă, incoloră, inodoră, solubilă în apă cu reacţie alcalină şi în glicerină

cu reacţie acidă.

• Este antiseptic cu eficacitate germicidă slabă. Acţionează bactericid. Are şi acţiune uşor

astringentă.

Efecte adverse:

• - ingerat este toxic. De aceea nu se recomandă în gargarisme.

• Utilizări:

• Ca antiseptic sub formă de:

• - glicerină boraxată (borax 4 g, glicerină 30 g) ca badijonaj în stomatitele aftoase şi

micozele cavităţii bucale;

• - soluţie glicerinată (2-4%) ca tamponament în afecţiunile mucoaselor;

Page 215: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• - soluţie apoasă 3%, aplicaţii locale cu comprese în afecţiuni inflamatorii tegumentare;

• - amestec de acid boric (Eusol) cu hipoclorit de Ca (soluţie Dakin) ca pansament umed

în plăgi infectate tegumentare;

• - la fierberea instrumentarului metalic pentru a împiedica ruginirea acestuia (menţine o

reacţie uşor alcalină).

Perborat de sodium- este produs de adiţie între metaboratul de sodiu şi H2O2 acţionând ca

antiseptic cu eficacitate germicidă slabă.

• Mecanism de acţiune:

• În contact cu apa degajă 10 volume de oxigen activ la 100 de volume

soluţie. În mediu umed (ţesuturi) se descompune uşor eliberând oxigen

atomic [O]. Acţionează bactericid.

Utilizări - asemănătoare apei oxigenate:

• - antisepsia mucoasei bucale sub formă de soluţie 2% proaspăt preparată

aplicată prin badijonaj în gingivite, glosite, stomatite sau pulbere ce se aplică local în

stomatite ulceroase acute pe leziuni;

• - intră în compoziţia apelor de gură (soluţia 2%) folosite la igienizarea cavităţii bucale;

• - albirea internă a dinţilor devitali coloraţi;

• - intră în compoziţia unor soluţii folosite în dezinfecţia suprafeţelor şi a

instrumentelor ex. Sekusept.

10. COLORANŢI

Coloranţii sunt compuşi organici a căror acţiune bactericidă se corelează cu gradul lor de

disociere, urmată de eliberarea unor cationi deosebit de activi. De pildă, cationul acridinic intră în

competiţie cu ionii de H+ pentru poziţiile vitale ale grupelor acide, disociabile, ale enzimelor

respiratorii bacteriene.

Coloranţii de acridină

• Etacridina, Rivanol -pulbere cristalină galbenă, inodoră, cu gust amar, care dă soluţii

apoase neutre şi fluorescente. Are indice fenolic 80. Acţionează: bactericid în special

asupra germenilor Gram pozitiv (streptococi, stafilococi); fungicid; amoebicid; virucid. Nu

acţionează asupra sporilor bacterieni.

Farmacocinetică: se absoarbe uşor prin mucoase şi se elimină renal,colorând urina.

Utilizări:

• Ca antiseptic, sub formă de:

• -soluţie 1/5000 în gingivostomatita ulceronecrotică sub formă de spălături

bucale largi;

• -soluţie 1%o pentru tamponări locale în gingivite şi stomatite;

Page 216: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• -unguent 0,5-1%, soluţii 1%o în piodermite, eczeme infectate.

• Administrarea locală îndelungată pe răni poate întârzia cicatrizarea.

• Alţi derivaţi de acridină cu acţiune antiseptică : acriflavina, euflavina.

Derivat de trifenilmetan

Metilrosanilina (cristal violet, violet de genţiană)- este un colorant derivat de trifenilmetan.

Cristale strălucitoare violete sau violet închis spre negru cu luciu metalic, inodore, solubile în

apă, alcool, glicerină.

Acest colorant are afinitate pentru grupul fosfat al nucleoproteinelor pe care se fixează

formând complexe prin electroadsorbţie (acestea pătrund şi în interiorul celulelor).

Efectul bactericid se observă mai ales asupra microbilor pe cale de înmulţire.

Acţionează bacteriostatic şi bactericid; spectrul cuprinde germeni Gram pozitiv, bacilul piocianic,

bacilul difteric, spirilul anginei Vincent. Nu acţionează asupra bacteriilor Gram negativ şi

acidorezistente precum şi asupra sporilor bacterieni. Este antihelmintic şi antifungic: acţionează

pe majoritatea fungilor, mai ales pe Candida albicans.

Se foloseşte ca antiseptic pentru mucoasa bucală în gingivostomatita herpetică (atingerea

leziunilor ulceroase cu soluţie 1%); în gingivostomatita aftoasă recidivantă (badijonarea

mucoasei bucale cu soluţie 1%); în gingivostomatita micotică (atingerea leziunilor cu soluţie 1%,

zilnic, timp de 7 zile); în alte infecţii şi ulceraţii ale mucoasei bucale (atingeri ale leziunilor cu

soluţie 1%).

In soluţii1% se utilizează şi în plăgi infectate, escare, dermatite, dermatomicoze.

Este contraindicată administrarea pe leziuni ulcerative la nivelul feţei (poate cauza o pigmentare

permanentă)

Derivaţi de fenotiazină

Albastru de metilen (metiltionina) - pulbere cristalină de culoare albastru închis cu luciu de bronz

metalic, fără miros, cu gust amar, solubilă în apă.

Acţiunea antiseptică este atribuită faptului că poate servi ca transportor pentru dehidrogenaze.

Este bactericid slab, faţă de stafilococi în concentraţie 0,1%; bactericid în diluţii mari (inhibă

dezvoltarea streptococilor în soluţia 1/80000). Datorită proprietăţilor redox devine un acceptor şi

un donor de ioni de hidrogen. Prin reducere se transformă într-un leucoderivat inactiv, incolor.

Pe cale generală are efecte de stimulare a metabolismului, stimulare a centrului respirator,

analgezie, antimethemoglobinizant.

Farmacocinetică: se absoarbe digestiv şi se elimină renal colorând urina în albastru ,având efect

antiseptic la nivel urinar.

Utilizări:

Page 217: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• Ca antiseptic este folosit pe tegumente şi mucoase.

• Pentru mucoasa cavităţii bucale şi a faringelui se folosesc:

• - soluţiile 1-2% ca badijonaj în angina Vincent,

• -soluţia 2% pentru badijonarea leziunilor din gingivostomatita herpetică acută şi

gingivostomatita aftoasă recidivantă,

• -infecţii urinare oral 50 – 300 mg pe zi.

• -methemoglobinemie i.v. soluţie apoasă sterilă 1% 1 – 4 mg/kg.

Colorând puternic ţesuturile se foloseşte pentru depistarea traiectelor fistulelor.

11.METALE GRELE

Se utilizează compuşi organici şi anorganici ai metalelor cum ar fi: mercur, argint,

aluminiu, zinc, cupru, atât pentru acţiunea lor antiseptică (Hg, Ag) cât şi pentru alte

efecte, de exemplu, cel astringent (Al, Zn).

Prin adsorbţia ionilor metalici pe membrana bacteriei se produce modificarea echilibrului ionic.

Aceasta duce la eliberarea de ioni metalici care vor bloca unele enzime. Astfel pot acţiona

cantităţi foarte mici de metal, ionizate prin oxidare-efect

denumit oligodinamic (de exemplu la argint).

La concentraţii mari combinaţiile metalelor au efect bactericid prin precipitarea proteinelor

protoplasmatice.

La concentraţii mici acestea au efect bacteriostatic prin afectarea enzimelor ce conţin gruparea

SH.

Asupra ţesuturilor combinaţiile metalelor au:

• -la concentraţii mici un efect astringent, reversibil, limitat în suprafaţă;

• -la concentraţii mari un efect caustic, necrozant, destul de profund.

Acţiunea exercitată de combinaţiile metalelor este dependentă atât de anion cât şi de cation.

Anionii din structura acestor substanţe, în cazul în care sunt reprezentaţi de acizi, pot avea

acţiune astringentă (când acizii sunt slabi) sau caustică (când acizii sunt tari).

Derivaţii de mercur se utilizează săruri anorganice care disociază electrolitic şi compuşi

organici care nu disociază întrucât metalul este legat covalent şi acţionează prin structura sa

întreagă. Efect bactericid, fungistatic, paraziticid. Derivaţii organici acţionează prin întreaga

moleculă. Efectul lor este mai lent şi de durată mai lungă decât al derivaţilor anorganici.

Biclorura de mercur(sublimat coroziv) se prezintă ca o pulbere albă, cristalină, inodoră. Se

solubilizează în apă, glicerină, eter, etanol. Se păstrează în Venena datorită gradului ridicat de

toxicitate. În concentraţia 1/1000 omoară atât sporii cât şi bacteriile. Are acţiune astringentă pe

mucoase în concentraţii mici.

Page 218: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

În contact cu pielea rănită sau care conţine ioduri nu se administrează clorura de mercur (în

prezenţa iodurilor se poate forma biiodura de mercur care este necrozantă pentru piele).

• Se foloseşte pentru antisepsia tegumentelor integre sub formă de soluţie 1o/oo (care este

bine suportată pe piele) şi ca dezinfectant pentru dezinfecţia instrumentarului de cauciuc,

lenjerie şi alte obiece (cu excepţia celor acoperite cu vopsele pe bază de ulei) sub formă

de soluţie 2o/oo.

Oxicianura de mercur este mai puţin toxică decât clorura mercurică deoarece este mai puţin

ionizabilă.

Bine suportată de mucoasă datorită structurii complexe (este o legătură complexă nu o sare

simplă).

Se foloseşte ca antiseptic pentru mâini sub formă de soluţie 1o/oo şi ca dezinfectant pentru

materialele de cauciuc (de exemplu: tuburi de dren) sub formă de soluţie 1/500.

Oxid galben de mercur este antiseptic cu efect bactericid pe tegumente (mai ales în cazul

infecţiilor cu coci). Este keratoplastic, stimulator al epiteliogenezei (proprietate pentru care este

folosit în dermatologie).

Se foloseşte pe tegumente cu leziuni cutanate superficiale sub formă de unguent cu oxid de

mercur 2% şi pe mucoasa bucală în gingivostomatita acută ulceronecrotică.

Mercurul amoniacal sub formă de unguent 5% în impetigo.

Merbromin (mercurocrom) este un derivat al fluoresceinei cu mercur (conţine 25% mercur)

Soluţia 2% este bine tolerată de mucoasă. Acţiunea bactericidă apare lent şi este diferită faţă de

diverse bacterii. Sporii bacteriilor anaerobe, de antrax etc. nu sunt influenţaţi. Mercurocromul se

poate contamina cu bacterii Gram pozitiv ceea ce a dus la îndepărtarea lui din uzul spitalelor.Se

foloseşte ca antiseptic pentru mâini şi mucoase (soluţia 2%).

Fenilmercuriborat (merfen, fenosept) acţiunea sa antimicrobiană se datorează radicalului

fenilmercuric C6H5Hg+ care se formează prin disocierea fenoseptului în apă. Aceşti radicali

blochează grupările -SH ale enzimelor bacteriene.

Deoarece mercurul rămâne legat de molecula organică nu precipită proteinele tisulare

ale macroorganismelor.Este bacteriostatic la o concentraţie ce nu modifică ţesuturile, fungicid şi

virucid.Se utilizează ca antiseptic pentru mucoasa bucală în stomatite, gingivite, faringite, înainte

de amigdalectomii sub formă de comprimate (0,3 mg) şi pentru mâini (soluţia 0,05-0,1%). Ca

dezinfectant este utilizat pentru instrumente (cu excepţia celor de aluminiu deoarece le

corodează): soluţia 0,2 %o, lenjerie soluţia 0,05 la mie (timp de 3 ore) şi obiecte de cauciuc,

mobilier.

Folosit îndelungat pe mucoase sau piele poate produce sensibilizarea alergică.

Page 219: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Tiomersal (mertiolat) este un antibacterian puternic. Are indice fenolic 200. Acţionează

bacteriostatic şi fungistatic. Este folosit ca antiseptic pentru mucoase (soluţia: 0,02-0,01%) şi

pentru

• mâini (soluţia 0,1%). Ca dezinfectant pentru instrumente: soluţia 1-2%o.

Intoxicaţia cu mercur

Compuşii mercurului care eliberează uşor ionii de Hg produc intoxicaţii grave acute şi cronice

(compuşii anorganici).

• - intoxicaţia acută cu mercur se poate produce în urma ingestiei sărurilor de mercur sau

prin inhalarea unei cantităţi mari de vapori de mercur.

• În aceste cazuri apar simptome ca: gust metalic, senzaţie de sete, dureri abdominale

puternice, vărsături, hematurie. Moartea poate surveni în decurs de câteva ore dacă

vărsăturile sunt atât de severe încât să producă pierderi majore de apă şi electroliţi,

capabile să determine colaps vascular. Dacă pacientul supravieţuieşte acestei faze,

decesul se poate produce în următoarele 1-3 zile datorită pierderii de fluide tisulare sau

lezării renale ireversibile.

Ca antidot se poate folosi: - Dimercaptopropanol;

• - Penicilamina.

Se mai fac spălături gastrice cu suspensii de cărbune şi tratament simptomatic.

- intoxicaţia cronică poate apare în următoarele situaţii:

• - ingestia unor substanţe care conţin mercur de-a lungul unei perioade de

timp;

• - inspirarea unor concentraţii reduse de vapori de mercur pe timp

îndelungat (stomatologie);

• - injectarea de compuşi organici ai mercurului.

Se manifestă prin prezenţa unor tulburări generale: anemie, leucopenie, leziuni renale şi

hepatice, poliurie, tulburări digestive (greaţă, tulburări de tranzit), cefalee, fenomene

depresive şi simptome localizate la nivelul cavităţii bucale: inflamaţii ale glandelor salivare şi

ale limbii, gust metalic datorită prezenţei mercurului în salivă, hipersalivaţie, stomatită şi

paradontită mercurială. Mai pot apare ulceraţii la nivelul mucoasei bucale şi linguale precum

şi "lizereul mercurial Gilbert" care este o bandă îngustă pigmentată pe festonul gingival al

molarilor şi premolarilor superiori, de culoare albastru-închis spre negru. Apare datorită

formării sulfurii de mercur şi este influenţat de igiena bucală. Semnul patognomonic al

intoxicaţiei cronice cu mercur este colorarea în brun a capsulei cristalinului.

• - hipersensibilitatea la mercur apare la aproximativ 3% din populaţie, în timp ce 0,6% din

populaţie prezintă manifestări clinice alergice.

Page 220: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Argint şi derivaţi

Dacă într-un vas cu apă se introduce o plăcuţă de argint pur, se eliberează de pe suprafaţa

plăcii, prin oxidarea acesteia, ioni de argint în cantitate foarte mică (1 la 20.000.000) care distrug

bacteriile. Acesta este mecanismul de acţiune oligodinamic.

Ionul de argint se combină cu grupările chimice importante ale proteinelor de tipul sulfhidril,

carboxil, fosfat, amino. Împreună cu albuminele formează legături complexe, alterând

proprietăţile fizice ale acestora şi precipitându-le. Din proteinele precipitate se eliberează lent ioni

de argint care distrug bacteriile prin contactul prelungit pe care îl au cu acestea.

La nivelul celulei bacteriene ionii de argint:

• -interferează cu activităţile metabolice esenţiale ale microorganismelor;

• -acţionează pe suprafaţa celulei bacteriene determinând alterări grave în peretele celular

şi în citoplasmă.

• La nivelul ţesuturilor pe care sunt aplicate, soluţiile de săruri anorganice de argint exercită

un efect germicid imediat care continuă ulterior prin eliberarea de mici cantităţi de ioni de

argint din formele de argint proteinat, menţinându-se astfel o acţiune bacteriostatică

susţinută.

Argintul se utilizează ca săruri şi preparate coloidale. Argintul şi sărurile sale sunt absorbite

foarte lent astfel încât nu pot da concentraţii toxice. Prin contact cu clorura de sodiu din secreţiile

organismului şi plasmă se formează clorura de argint, sare insolubilă care precipită imediat,

împiedicând continuarea acţiunii în profunzime.

Nitratul de argint (azotat de argint) acţionează prin eliberarea ionilor de argint activ. Soluţiile

concentrate sau bastonaşele (care iniţial au efect bactericid) produc

precipitarea albuminelor superficiale formând o crustă sau o membrană din care se eliberează

treptat ioni de argint cu acţiune bacteriostatică. Intensitatea acţiunii sale depinde de concentraţia

şi de timpul cât este lăsat să acţioneze. Este bactericid în concentraţii mari de 0,1% sub formă

de bastonaşe (creioane de nitrat de argint) şi soluţii concentrate şi bacteriostatic în concentraţii

mici sub 0,1%.

Se utilizează în soluţie oftalmică 1% ca antiseptic şi astringent şi pentru prevenirea oftalmiei

gonococice la nou născut. In administrări repetate poate produce arsuri corneene şi

conjunctivită chimică. In arsuri reduce flora microbiană.

Ca agent de cauterizant pentru mucoasa bucală, granulom ombilical la nou născut etc. în

aplicaţii locale, prin atingeri punctiforme în caz de: afte bucale, porţiuni mici, burjonate, de

ţesut de granulaţie restant, granulom ombilical (sub formă de soluţie de nitrat de argint 30%).

Efectul nu este profund datorităformării AgCl cu clorurile din ţesuturi.

Page 221: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Preparate coloidale de argint

• Proteinat de argint (protargol) conţine 8% argint. Proteinatul de argint are acţiune

antiseptică mai mare decât argirolul (deşi are un conţinut mai mic în argint decât acesta),

probabil pentru că argintul este puternic ionizat. Acţionează bacteriostatic. Prezintă

acţiune astrigentă.Se foloseşte ca antiseptic în gingitive acute şi subacute,

gingivostomatita ulceronecrotică, abcesul parodontal marginal, în gingivite.

• Argint coloidal (colargol) un coloid este un lichid în care particule cu dimensiuni foarte

mici sunt suspendate în soluţie. Inhibă enzimele transportoare de oxigen folosite în

metabolismul bacteriilor, virusurilor şi fungilor.În câteva minute poate acţiona bactericid,

fungicid, virucid. Grăbeşte vindecarea plăgilor.

Suspensiile coloidale 1-5 % până la 10% ale sărurilor organice de argint se utilizează ca

antiseptice ale mucoaselor, îndeosebi în infecţiile cu coci.

Uleiuri volatile

• Ulei de cuişoare (oleum caryophyllorrum)

Se obţine prin distilare cu vapori de apă din mugurii florali uscaţi ai plantei tropicale Eugenia

caryophyllata. Conţine ca principiu activ eugenol în proporţie de 70-90% în amestec cu

acetileugenol şi cariofilen.

Ulei volatil incolor sau galben-pal cu miros caracteristic şi gust de cuişoare. Cu timpul şi prin

expunere la aer se îngroaşă şi se înnegreşte.Are acţiune bacteriostatică, carminativă,

aromatizantă, anestezică locală .Amestecat cu oxid de zinc este folosit ca pastă de obturaţie

temporară a cavităţilor deşi mai preferat este eugenolul.

Este ingredient în apele de gură.

• Ulei de eucalipt se obţine prin distilare cu vapori de apă din frunzele şi ramurile terminale

ale unor specii de Eucalyptus (Myrtaceae) (E.globulus, E.fruticetorum, E.smithii)Conţine

ca principiu activ eucaliptol (cineol) în proporţie de 70%.Lichid uleios volatil, incolor sau

galben pal, cu un miros caracteristic aromatic de camfor şi gust astringent,

răcoritor.Acţionează bacteriostatic, hiperemiant. Posedă acţiune antiplacă.Se foloseşte ca

solvent şi aromatizant în preparate stomatologice, ca antiseptic pentru căile respiratorii

superioare şi ca stimulent al expectoraţiei sub formă de: produs "Inhalant" ce conţine

eucaliptol, oleu de mentă, oleu de lavandă, terpineol; în gumele de mestecat pentru a

inhiba dezvoltarea plăcii bacteriene.

• Ulei de mentă (mentol) se obţine prin distilare cu vapori de apă din frunzele şi vârfurile

înflorite ale plantei Mentha piperita din familia Labiatae (izma de grădină). Conţine ca

principiu activ mentol (30-35%) în amestec cu acizi, aldehide şi terpene.Se prezintă ca un

lichid incolor sau gălbui, volatil, cu miros caracteristic de mentă, cu gust arzător,

Page 222: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

astringent şi rece.Acţionează bacteriostatic, antifungic şi uşor anestezic. Are efect

antipruriginos.

- ca aromatizant în apele de gură, pastele de dinţi şi gumele de mestecat;

- ca decongestionant sub formă de ulei de Mentha piperita în inflamaţii acute ale mucoasei

cavităţii bucale şi faringelui, sinuzite, corize, sub formă de amestec 0,5-1% cu ulei de olive.

• Ulei de tim reprezintă uleiul volatil extras prin antrenarea cu vapori de apă din florile de

Thymus vulgaris (cimbrişor) din familia Labiatae. Conţine până la 60% fenoli, din care cel

mai important este timolul în proporţie de 25-30%. Prezentare: lichid de culoare slab

gălbuie sau galben-roşcată (prin conservare îndelungată), cu miros caracteristic şi gust

aromatic, arzător şi iute.

Acţionează antibacterian intens (datorită timolului şi carvacrolului) şi fungicid, antihelmintic. Este

hiperemiant local, anestezic şi antipruriginos.Intră în compoziţia apelor de gură şi a pastelor de

dinţi.Local este utilizat sub formă de soluţii alcoolice 1%, unguente 1-5%.

Ulei de scorţişoară (oleum cinnamoni) este extras din scoarţa plantei Cinnamomum

Zeylanicum prin antrenarea cu vapori de apă. Conţine ca principiu activ aldehida cinamică în

proporţie de 70% (trans-cinnamaldehyde, o-metoxycinnamaldehyde) şi eugenol.Lichid uleios

galben, volatil, cu miros caracteristic, cu gust la început dulce şi aromat apoi acru şi arzător. În

timp se închide la culoare până la brun roşcat. Acţionează bacteriostatic, bactericid şi fungicid

asupra Candidei albicans.Intră în compoziţia gumelor de mestecat.

• Ulei de muşeţel (oleum chamomillae) este obţinut prin distilarea cu vapori de apă a florilor

de Matricaria chamomillae (muşeţel) din familia Compositae. Conţine ca principiu activ

azulene (chamazulena), care-i

conferă culoarea albăstruie.Lichid albastru, dens, cu miros puternic aromat şi gust

amar. În contact cu aerul şi lumina îşi schimbă culoarea devenind verde şi apoi brun. Uleiul

obţinut numai din flori este albastru pe când cel obţinut din receptacule este verzui. Acţionează

bacteriostatic, antiinflamator şi emolient, antitoxic. Bisabololul , extras din uleiul de muşeţel are

acţiune antiinflamatoare şi de stimulare a procesului de vindecare a ţesuturilor.

Page 223: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

-

Antibiotice şi chimioterapice (vezi și slide-uri)

REGULI GENERALE DE PRESCRIERE A ANTIBIOTICELOR ;

ASOCIEREA ANTIBIOTICELOR

Reguli de bază în terapia cu antibiotice :

1. Este necesar diagnosticul corect al prezenţei unei infecţii în organism: aceasta implică

diagnostic clinic şi de laborator.

Nu orice stare febrilă = boală infecţioasă. Alte afecţiuni însoţite de febră sunt: colagenozele,

reumatismul acut, hemopatiile maligne, febra medicamentoasă.

2. Stabilirea necesităţii tratamentului cu antibiotice:

Există boli infecţioase care nu necesită tratament antibiotic (de ex. virozele necomplicate prin

suprainfecţii).

Se va mai ţine cont de faptul că nici un antibiotic nu este inofensiv, fiecare prezentând riscul unor

efecte adverse:

- reacţii anafilactice: peniciline, cefalosporine;

- nefrotoxicitate: aminoglicozide, Meticilina;

CURS 12

Page 224: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- hepatotoxicitate: Tetraciclina, Eritromicina;

- neurotoxicitate: aminoglicozide, Cloramfenicol;

- tulburări gastro-intestinale: Ampicilina, Amoxicilina, Cloramfenicol, Tetraciclina,

Eritromicina;

- afectarea hematopoezei: Cloramfenicol, Meticilina;

- ototoxicitate: aminoglicozide.

3. Alegerea antibioticului se face în funcţie de cunoaşterea sensibilităţii germenilor la

antibiotice şi a spectrului de acţiune al antibioticelor. În mod concret ne bazăm pe

rezultatele antibiogramei.

Există însă boli infecţioase al căror tratament cu antibiotice se instituie în urma examenului clinic şi de

laborator, fără a fi necesară antibiograma:

Boala infecţioasă Antibioticul de

elecţie

Infecţia streptococică (angină,

erizipel, scarlatină, piodermite

streptococice)

Penicilina

Meningita meningococică Penicilina

Pneumonia pneumococică Penicilina

Lues (sifilis) Penicilina

Leptospiroze Penicilina

Febra tifoidă Cloramfenicol

Infecţii cu Mycoplasma

pneumoniae

Eritromicina

Infecţii cu Ricketsii, Chlamidii Tetraciclina

Difteria Eritromicina

Page 225: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

4. Se preferă monoterapia cu antibiotice, utilizând un antibiotic cu spectru cât mai

îngust (ţintit), pentru a împiedica apariţia de tulpini rezistente.

5. Asocierea antibioticelor: are următoarele indicaţii:

-tratamentul de urgenţă al unor boli infecţioase grave, cu etiologie încă

neprecizată: septicemie, meningită;

-boli infecţioase cu etiologie plurimicrobiană;

-pentru creşterea acţiunii antimicrobiene (efect sinergic sau aditiv);

-în tratamentul tuberculozei.

Reguli de asociere a antibioticelor, ţinând cont de clasificarea lor în:

-bactericide degenerative (peniciline, cefalosporine, aminoglicozide)

-bactericide absolute (polimixine)

-bacteriostatice (tetracicline, cloramfenicol, macrolide, lincomicina,

clindamicina, sulfamide, trimetoprim)

Sunt posibile asocieri între cele 3 clase şi în cadrul lor, cu următoarele 2 excepţii:

1.Nu se asociază bactericide cu bacteriostatice.

2.Nu se asociază bactericide absolute între ele (datorită riscului crescut de efecte

adverse).

3.Nu se asociază bacteriostatice între ele (asocierea este ineficace).

Asocieri posibile:

de ex. peniciline + aminoglicozide

cefalosporine + aminoglicozide

6.Stabilirea schemei de tratament cu antibiotice va preciza:

Page 226: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- doza optimă, în funcţie de:

-greutatea corporală, mai ales în pediatrie;

-gravitatea infecţiei şi sediul focarului patogen;

-pragul toxic al fiecărui antibiotic;

-se evită subdozările care predispun la recidive sau la apariţia rezistenţei

microbiene.

- calea de administrare:

Antibioticele se administrează parenteral în următoarele situaţii:

- infecţii grave, urgenţe;

- la pacienţi cu complianţă scăzută la tratamentul oral cu antibiotice;

- antibiotice care au forme farmaceutice doar de uz parenteral.

ritmul de administrare: variază de la un antibiotic la altul şi chiar la acelaşi

antibiotic, în funcţie de gravitatea infecţiei.

De ex.:

Penicilina G, V se administrează la 4, 6 sau 8 ore

Ampicilina, Amoxicilina, - la 6 sau 8 ore

Efitard, unele cefalosporine - la 12 sau 24 ore

Moldamin - la 7 - 14 zile

durata terapiei: variază după gravitatea infecţiei:

-obişnuit 7-10 zile

-în infecţii bacteriene severe încă 7-10 zile de afebrilitate.

7. Administrarea profilactică a antibioticelor se face doar în unele situaţii:

- Profilaxia reumatismului articular acut (RAA) -Moldamin (1 flac/ lună, 5 ani la cei

sub 25 ani, 2 ani la cei peste 25 ani)

Page 227: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- Profilaxia endocarditei infecţioase - există mai multe scheme de profilaxie, la

pacienţii cu afectarea valvelor cardiace

- Profilaxia meningitei -meningococice -cu

Haemophilus influenzae

- Profilaxia tuberculozei la subiecţii expuşi (contacţi apropiaţi) cu

Izoniazida

-Profilaxia infecţiilor recurente ale tractului urinar - Biseptol.

Page 228: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

ANTIBIOTICE BACTERICIDE

Antibioticele bactericide se clasifică în:

-betalactamine -peniciline

-cefalosporine

-aminoglicozide

PENICILINELE

Definiţie: Sunt antibiotice bactericide numai în faza de multiplicare rapidă a bacteriilor.

Clasificare şi reprezentanţi:

I. Peniciline cu acţiune rapidă:

Benzil-penicilina : Penicilina G (sare sodică sau potasică)

flacoane cu pulbere 400.000 UI

1.000.000 UI

5.000.000 UI

Soluţia obţinută după dizolvare în ser fiziologic se administrează

-i.m sau i.v. la 4, 6, 8, ore interval

-i.v. în perfuzie (dar nu în soluţie glucozată)

Se adm. obişnuit 1,6- 6 milioane UI/zi.

Fenoximetil-penicilina: Penicilina V compr. 400.000 UI

Ospen

compr. 500.000 UI, 1000.000UI,1500.000 UI

granule pt. suspensie orală 750.000UI/5ml

Se administrează oral, din 6 în 6 ore (8 în 8 ore) înainte de mâncare.

Page 229: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

II. Peniciline cu acţiune retard:

Procain penicilina G: Efitard, flacoane cu pulbere 800.000 UI

Se administrează i.m. 1 flacon la 12 ore sau 2 flac. la 24 ore

Benzatin-benzilpenicilina:

Moldamin, flacon cu pulbere 600.000UI, 1200.000UI

Retarpen, flacon cu pulbere 600.000UI, 1200.000UI

Se dizolvă în apă distilată.

Se adm. i.m. 1 flac. la 7 zile.

III. Peniciline antistafilococice:

Oxacilina caps. 250 mg. adm. oral

flacoane cu pulbere 250 mg., 500 mg. adm. i.m., i.v.

Se adm. 2-4 g./zi, din 6 în 6 ore

IV. Peniciline cu spectru larg:

Ampicilina caps. 250 mg.

flac. cu pulbere 250mg, 500mg adm. i.m., i.v.

Obişnuit se adm. 2-4g/zi la interval de 6 ore.

Ampicilina + Sulbactam = Sultamicilina (are spectru lărgit faţă de Ampicilină)

preparatul Unasyn:

- flac cu pulbere 1,5g =1g Ampicilină + 0,5g Sulbactam , adm i.m., i.v.

- pulbere pentru suspensie orală

- cp.

Se administrează 1,5 -12g/zi la 6,8,12 ore.

Page 230: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Sulbactam = derivat penicilinic puţin eficace ca antibacterian, dar inhibitor puternic de

betalactamaze.

Amoxicilina - are absorbţie mai bună decât Ampicilina după administrare orală;

Amoxicilina caps.250 mg, 500 mg - se adm. oral 250 mg, 500 mg la 8 ore

Ospamox caps.250 mg

cp. 250 mg,500mg, 750mg, 1000mg

granule pentru suspensie orală 125 mg/5ml, 250 mg/5ml

Duomox cp.125mg, 250mg, 500mg

Se adm. 1,5g/zi în 2,3 prize.

Amoxicilina + acid clavulanic = Amoksiklav; Augmentin

(inhibitor de betalactamaze)

Augmentin cp.625 mg - 500mg Amoxicilină

- 125 mg acid clavulanic

cp.1 g -875 mg Amoxicilină

-125 mg acid clavulanic

Se administrează în 2 prize/zi.

Amoxicilina + Metronidazol = HELICOCIN - preparat folosit pentru eradicarea infecţiei

cu Helicobacter pylori în ulcer.

Observaţii:

1.Penicilinele sunt antibiotice ieftine, eficace pe un număr relativ mare de germeni (coci

Gram + , , bacili Gram +, spirochete, leptospire).

2.Sunt bactericidele cele mai puţin toxice, de aceea se administrează frecvent la copii,

gravide, imunodeprimaţi.

Page 231: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

3. Cele mai de temut efecte adverse sunt reacţiile alergice (urticarie, erupţii cutanate,

şoc anafilactic). Riscul de reacţii alergice există atât la prima administrare a

medicamentului cât şi la următoarele administrări.

! Reamintiţi-vă tratamentul şocului anafilactic.

(Adrenalină i.v., Hidrocortizon hemisuccinat i.v., Romergan i.m.)

Testarea sensibilităţii se face intradermic cu o soluţie foarte diluată de Penicilină.

La un pacient cunoscut alergic la Penicilină alternativa terapeutică în infecţiile

streptococice faringiene este Eritromicina (2cp. la 6 ore).

4. Penicilinele pt. uz oral se administrează pe nemâncate pentru o absorbţie mai bună.

5. Formele parenterale se prezintă sub formă de flacoane cu pulbere; înainte de utilizare

se dizolvă în ser fiziologic (majoritatea) sau apă distilată (Moldamin).

CEFALOSPORINELE

Clasificare şi reprezentanţi:

Generaţia I:

Orale:

Cefalexin: Oracef, Ospexin, Keflex

cp. 250mg, 500mg

susp. 125mg/ml, 250mg/ml

Se administrează 1- 4 g/zi, din 8 în 8 ore

Cefaclor: Ceclor

caps 250mg, 500mg

suspensie 125mg/5ml, 250mg/5ml

Se administrează 250 mg la 8 ore max. 4 g/zi

Page 232: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Parenterale:

Cefalotina: Keflin flac cu pulbere 1 g + 1 fiolă 10 ml apă distilată

Se administrează i.v., i.m. profund 4 -12g/zi la 4 - 6 ore interval

Generaţia a II-a:

Cefamandol: Mandol flac 1g, 2g

Se administrează i.m., i.v. 500mg - 1g la 8 -12 ore, max. 12g/zi

Cefuroxima: Zinnat cp. 250mg, 500mg

suspensie 125mg/5ml

Se administrează oral 2250 - 500mg/zi

Zinacef flac. cu pulbere 750mg, 1,5g

Se administrează i.m., i.v. 3750mg/zi, până la 3-6g/zi (la 6 ore interval)

Generaţia a III-a:

Ceftriaxona: Rocephin flac. cu pulbere 250 mg, 500mg, 1g, 2g

Se administrează 1-2g/zi, doză unică, i.v.

Cefoperazona: Cefobid flac cu pulbere 0,5g, 1g, 2g

Se administrează 1 flac. la 12 ore, max 9 g/zi

Generaţia a IV-a:

Ceftibuten: Cedax flac. cu pulbere pt. suspensie orală

caps. 200mg, 400mg

Se administrează oral 400mg/zi, 5 zile

Observaţii:

Page 233: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

1. Cefalosporinele sunt bactericide scumpe, dar foarte eficace, indicate în infecţii

severe, cu spectru mai larg decît penicilinele. Cefalosporinele de generaţia a III-a şi a

IV-a pătrund bine prin meningele inflamat, fiind utile în tratamentul meningitelor.

2. Reacţiile alergice pot apare, dar sunt mai rare şi mai puţin severe decât pentru

peniciline.

3. Cefalosporinele de uz parenteral, sub formă de flacoane cu pulbere se dizolvă de

obicei în apă distilată (pt. adm. i.v.) sau soluţie Xilină (pt. adm. i.m.).

AMINOGLICOZIDELE

Clasificare şi reprezentanţi:

Gentamicina: Gentamycin, Gentamicin

fiole 80mg/2ml 40mg/2ml

Se administrează i.m. sau i.v., 3-5mg/kgc/zi, la interval de 8 ore.

În insuficienţa renală se creşte intervalul dintre doze astfel:

Interval între doze (ore) = 8 valoarea creatininemiei (mg%)

Exemplu: creatinina serică = 3 mg%; intervalul între doze = 24 ore 1 doză/zi

Gentosept = soluţie oftalmică cu Gentamicină 0,5g%

Administrare: instilaţii în sacul conjunctival 1-2 picături la 4 ore

Kanamicina: Kanamycin, Kanamicin

flac. cu pulbere 1g, se adm. i.m., 15 mg/kgc/zi, la 12 sau 8 ore

În insuficienţa renală intervalul dintre doze se măreşte după formula:

intervalul dintre doze = 9 valoarea creatininemiei (mg%)

Streptomicina: Streptomicină

flac. cu pulbere 1g; în TBC se adm. i.m., 1g de 2 ori/săptămână; Este folosită mai

ales ca tuberculostatic, asociat cu alte tuberculostatice.

Page 234: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Amikacina: Amikozit, Amikacin - flacoane 500 mg/2ml, administrate i.m. sau i.v., 15

mg/kgc/zi, în 2 doze.

Obişnuit se administrează 500 mg de 2 ori/zi la adulţi.

Tobramicina: Nepcin, fiole 20 mg/2ml

Observaţii:

1. Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide, active mai ales pe bacili Gram negativi

aerobi.

2. Nu se absorb după administrare orală se administrează obişnuit parenteral.

3. Efectele adverse cele mai frecvente sunt ototoxicitatea şi nefrotoxicitatea la

bolnavii cu insuficienţă renală este necesară scăderea dozelor/zi sau creşterea

intervalului dintre doze.

4. Se pot asocia cu penicilinele sau cu cefalosporinele, această asociere având efect

sinergic.

ANTIBIOTICE BACTERIOSTATICE (MACROLIDE; ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG)

A. Antibiotice bacteriostatice cu spectru larg

Sunt reprezentate de: Tetracicline

Cloramfenicol

Folosirea lor este actualmente limitată din cauza frecvenţei relativ mari a tulpinilor

bacteriene rezistente în cazul tetraciclinelor, respectiv datorită riscului deprimării

periculoase a hematopoezei în cazul cloramfenicolului.

I. Tetraciclinele

sunt antibiotice produse de diferiţi Streptomyces

au acţiune bacteriostatică faţă de un număr mare de microorganisme patogene

Clasificare: Generaţia 1: Tetraciclina - unguent cu tetraciclină - 3%

- caps. 250 mg

Clortetraciclina

Page 235: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Oxitetraciclina

Rolitetraciclina - Solvocilin flac.inj.300,350mg

Generaţia a 2 -a: Doxycyclin -Vibramycin caps 100 mg;

flac. inj. 200 mg

Caracteristici şi principii de administrare pentru prima generaţie:

eficacitatea tetraciclinelor este diminuată prin absorbţie scăzută în caz de hipoaciditate

gastrică, în prezenţa alimentelor (produsele lactate) şi a medicamentelor ce au în

compoziţia lor ionii Ca, Mg, Fe situaţii când se formează chelaţi neabsorbabili, fiind

contraindicată administrarea lor concomitentă cu aceste preparate, necesitând un interval

de minim 2 ore între ele.

aplicarea locală trebuie evitată (cu excepţia formelor oftalmice) din cauza potenţialului

mare de sensibilizare

se acumulează în mugurii dentari producând colorarea în galben - brun a dinţilor şi

hipoplazia smalţului dentar, motive pentru care sunt contraindicate în a 2 - a jumătate a

sarcinii şi în primele 6 luni de viaţă ale copilului (afectează dentiţia de lapte) respectiv la

copii până la 8 ani (afectează dentiţia definitivă)

hepatotoxicitatea este favorizată de insuficienţa renală, malnutriţie, sarcină şi coexistenţa

altor boli hepatice

toleranţa digestivă a preparatelor este diminuată deoarece au ca reacţie adversă

fenomenul de dismicrobism intestinal care se concretizează prin apariţia diareei ce apare în

cursul tratamentului şi care alături de celelalte dezavantaje prezentate reduc complianţa

pacientului la tratamentul cu tetracicline de primă generaţie.

Caracteristici şi principii de administrare pentru generaţia a 2 - a:

se absorb aproape complet din intestin fiind foarte puţin influenţate de alimente, lapte,

cationi bivalenţi sau trivalenţi putându-se administra concomitent cu acestea

sunt active faţă de unele tulpini bacteriene rezistente la tetraciclinele clasice

Page 236: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

T1/2 pentru Doxiciclină este de 12 - 18 h după prima doză şi 18 - 22 h pentru doze

multiple motiv pentru care se vor administra în prima zi 2 doze la 12 ore interval una de

cealaltă, iar din a 2 -a zi o doză / zi

nu influenţează flora bacteriană intestinală şi se poate administra şi la pacienţi cu

insuficienţă hepatică şi renală având astfel o toleranţă digestivă foarte bună

au potenţă mai mare decât cele din prima generaţie

! Observaţie: Datorită tuturor avantajelor prezentate complianţa pacienţilor la tratamentul

cu tetracicline de a 2 -a generaţie este net crescută faţă de prima generaţie.

II. Cloramfenicolul - cp. 125 mg/250 mg şi caps. 250 mg

Obişnuit are acţiune bacteriostatică, dar poate fi şi bactericid pe H. influenzae, N.

meningitidis şi Bacteroides

Caracteristici:

datorită liposolubilităţii ridicate difuzează foarte bine în toate ţesuturile - trece uşor în LCR,

pătrunde în creier, traversează bariera hematooculară şi bariera placentară

utilizarea sa este limitată datorită cele mai grave complicaţii - deprimarea hematopoiezei

cu pancitopenie

la nou născut fenomenele toxice acute se pot manifesta prin "sindromul cenuşiu" (vomă,

distensie abdominală, diaree cu scaune verzi, tahipnee, cianoză cu colorarea cenuşie a

pielii) datorită incapacităţii de metabolizare a cloramfenicolului de către ficat

interacţiuni medicamentoase: Cloramfenicolul inhibă metabolizarea anticoagulantelor

cumarinice, fenitoinei şi a sulfamidelor antidiabetice

este antibioticul de primă alegere în febra tifoidă

B. Antibiotice macrolide

Se numesc macrolide deoarece cuprind în structură un inel alifatic lactonic de dimensiuni

mari.

Page 237: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Clasificare:

Vechea generaţie: Eritromicina

Spiramicina - Spiramycin

Josamicina - Josamycin

Noua generaţie: Roxitromicina - Rulid

Claritromicina - Klacid

Eritromicina - primul reprezentant

este produsă de Streptomyces erithreus

Principii de administrare:

se administrează numai sub forme enterosolubile (esterii săi: succinat, propionat, stearat,

lactobionat) datorită instabilităţii sale în mediu acid gastric

este medicaţia de alternativă la pacienţii cu alergie la penicilină

provoacă fenomene de iritaţie digestivă de tipul greaţă, vomă, diaree, durere epigastrică

inhibă citocromul P450 provocând inhibiţie enzimatică asupra altor medicamente

administrate concomitent: teofilina, anticoagulantele orale, digoxina crescând riscul

reacţiilor toxice ale acestora

Dintre noile macrolide ultimele două s-au impus în practica clinică.

Roxitromicina - Rulid - cp. 150 mg

Caracteristici şi principii de administrare:

are absorbţie rapidă şi realizează concentraţii plasmatice mari la doze mici având o

acţiune bactericidă pe durata de 24 h

penetrabilitate tisulară şi celulară mare (macrofage şi leucocite) comparativ cu

eritromicina

este stabilă la acidul clorhidric putându-se administra ca atare

Page 238: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

se poate administra în doză unică 300 mg/zi cu aceeaşi eficienţă clinică şi bacteriologică

cu ritmul 2 x 150 mg/zi în infecţii de căi respiratorii superioare şi inferioare

prezintă rare efecte adverse digestive

Claritromicina - Klacid - cp 250 mg şi 500 mg

- suspensie 60 mg/100ml; 125 mg/5 ml

- i.v. 500 mg/flacon

Caracteristici şi principii de administrare:

absorbţia nu este influenţată de mese

realizează concentraţii eficace la toate nivelele tractului respirator (nazal, amigdalian,

pulmonar, alveolar)

penetrabilitate ridicată atât intra cât şi extracelular

metabolitul activ (14 - OH Claritromicina) potenţează efectele Claritromicinei

poate creşte nivelele plasmatice ale Carbamazepinei şi Teofilinei necesitând

monitorizarea clincă a pacienţilor respectivi

are acţiune antibacteriană şi pe Helicobacter pylori, intrând astfel în schema triplei şi

quadruplei terapii de eradicare a infecţiei cu acest germene la pacienţii cu ulcer duodenal:

IPP (doză dublă) + Claritromicină 500mg (doză dublă) + Amoxicilină 1000mg (doză dublă)

IPP (doză dublă) + Claritromicină 250mg (doză dublă) + Metronidazol 400mg (doză dublă)

IPP (doză dublă) + Claritromicină 250mg (doză dublă) + Tinidazol 500mg (doză dublă)

IPP = Inhibitor al pompei de protoni - Omeprazol cp 20mg

rare efecte adverse digestive

Se administrează:

- 250 mg x 2/zi adulţi

Page 239: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- 7,5 mg/Kgc x 2/zi copii

Cazuri:

1. Prescrieţi antibioticul de elecţie la un pacient cu diagnosticul de pneumonie postgripală;

2. Prescrieţi antibioticul de elecţie la un pacient cu diagnosticul de angină acută

streptococică cu alergie la penicilină;

3. Prescrieţi antibioticul de elecţie care intră în schema de eradicare a infecţiei cu H. pylori.

Page 240: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

CHIMIOTERAPICE: CHINOLONELE, SULFAMIDELE ŞI TRIMETOPRIMUL

A. CHINOLONELE:

Sunt chimioterapice de sinteză cu proprietăţi antibacteriene bactericide.

Clasificare: chinolone de generaţia I: Acidul nalidixic

Acidul oxolinic

Cinoxacina

chinolone de generaţia II: Rosoxacina

Acidul pipemidic

chinolone de generaţia III: Ciprofloxacina

(fluorochinolone) Ofloxacina

Pefloxacina

Norfloxacina

Fleroxacina

Reprezentanţi:

Acidul nalidixic - Acid nalidixic cpr. 0,5g:

infecţii urinare (cu germeni sensibili): cistite, pielocistite, pielonefrite; 1g la 6 ore, 7 zile

infecţii enterice: dizenterie bacilară acută (2,5g = 5 cpr.,doză unică/zi, timp de 2-3 zile).

Rosoxacina - Eradacin caps. 150 mg

infecţii gonococice acute: 300 mg, monodoză, între mese.

Ciprofloxacina:

- Ciprobay cpr. 250 mg

- Ciproxin cpr. 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg

f. 100 mg/10 ml

Page 241: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Administrare : oral : 2 X 0,1 - 0,25 g/zi

i.v. : 2 X 0,2 g/zi

Pefloxacina:

- Abaktal cpr. 400 mg

f. 80 mg/ml

Administrare: oral, i.v. : 400 mg la 12-24 h

Norfloxacina:

- Nolicin cpr. 400 mg

Administrare : 200-400 mg la 12 h (3,7-10 zile)

Ofloxacina:

- Tarivid cpr. 100 mg, 200 mg

sol. perfuzabilă 200 mg/100 ml

Administrare : 200-400 mg la 12 h

Fleroxacina:

- Quinodis : cpr. 200,400 mg

sol. perfuzabilă 400 mg/100 ml

Administrare : oral, i.v. : 400 mg/zi (monodoză)

Indicaţii (Fluorochinolone):

infecţii urinare (cistite, pielonefrite) şi prostatice acute şi cronice;

infecţii transmise pe cale sexuală (uretrite acute, cervicite acute, rectite acute);

infecţii gastro-intestinale : boala diareică acută;

infecţii osteo-articulare: osteomielite acute şi cronice

infecţii respiratorii: bronşite cronice

Page 242: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Principii de administrare (Generaţia a III-a):

- oral (comprimat); i.v. (fiole)

- ritmul de administrare: la 12 sau 24 ore (în funcţie de preparat);

-durata tratamentului: 3 - 7 -10 zile (în funcţie de indicaţie, severitatea infecţiei); Ex: în

boala diareică acută durata tratamentului cu fluorochinolone este de 3 zile.

! Observaţie:

Fluorochinolonele:

a) antibacteriene de primă alegere în şancrul moale;

b) sunt total inactive în infecţii: streptococice, pneumococice, listeriene sau cu anaerobi;

c) au absorbţia intestinală diminuată de antiacidele cu aluminiu, magneziu, calciu,

preparate de fier, sucralfat;

d) în general sunt bine suportate; pot produce: greţuri, vărsături, convulsii,

fotosensibilizare;

e) trebuie evitate sau utilizate cu prudenţă la copii;

f) sunt contraindicate la nou-născut, în timpul sarcinii, la bolnavi cu antecedente

convulsive.

B. SULFAMIDELE

Sunt chimioterapice de sinteză cu acţiune bacteriostatică.

Clasificare

I. Sulfamide cu acţiune sistemică:

1. cu acţiune rapidă: Sulfafurazol

2. cu acţiune intermediară: Sulfametoxazol.

3. cu acţiune prelungită: Sulfametoxidiazina

II. Sulfamide cu acţiune intestinală: Ftalilsulfatiazol

III. Sulfamide de uz local: Sulfacetamida (colir), Mafenidul (cremă)

Principii de administrare:

obişnuit, oral comprimate: doză de atac + doză de întreţinere

Page 243: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Ex: Sulfafurazol cpr. 0,5 g: doză de atac = 2g (4cpr.) + doză de întreţinere = 1g/2cpr la 6

ore, este una dintre sulfamidele cele mai utilizate

Sulfametin cpr. doză de atac = 1 g/2cpr (doză unică/zi) + doză de întreţinere 1/2 g =

1cpr/zi.

- se recomandă cu o cantitate mare de lichide (mai ales alcaline) pentru a preveni

cristaluria (precipitarea sulfamidelor în tubii renali);

- se evită asocierea cu : Procaină, Acid folic, acidifiante urinare.

i.v. (rar)

uz local : Sulfacetamida (colir)

! Observaţie

Sulfamidele:

au indicaţii limitate în infecţii urinare necomplicate cu germeni sensibili (E.Coli, Proteus), infecţii biliare, respiratorii, dizenterie bacilară;

rezistenţa la sulfamide se pre vine prin: asocieri

(Ex.: Sulfametoxazol + Trimetoprim = Biseptol)Biseptol (Cotrimoxazol, Bactrim, Septrin,Tagremin)Este asocierea între: Sulfametoxazol + Trimetoprim (51 = 400 mg/80 mg) Administrare: Biseptol : 2 x 2 cpr./zi, dimineaţa şi searaAvantajele asocierii:

- acţiune bactericidă mai intensă;

- spectrul de acţiune mai larg; indicaţia principală: infecţii urinare

- asociere activă şi pe unii germeni rezistenţi la sulfamide

- instalarea rezistenţei se face mai lent

! Observaţie

Biseptolul: este medicaţia de primă alegere în pneumonia cu Pneumocistis carini este contraindicat în timpul sarcinii şi la nou-născut

-

CURS 13

Page 244: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Farmacoterapia urgenţelor medico-

chirurgicale în cabinetul de medicină dentară

(vezi slide-uri)

-

Farmacoterapia durerii.

Scara analgezică a OMS cuprinde medicaţia analgezică clasificată în trepte, în

funcţie de intensitatea efectului analgezic. Treapta 1 cuprinde analgezicele cele mai slabe,

iar treapta a 3-a pe cele mai puternice. Terapia durerii începe fie cu prima treaptă, urcând

progresiv până la treapta cu care se obţine o analgezie satisfăcătoare, fie direct cu o

treaptă superioară.

Reprezentanţi:

NIVEL III

dureri intense şi/sau eşec la

antalgicele de nivel IIOPIOIDE PUTERNICE

Agonişti parţiali Agonişti puri

Buprenorfina Morfina clorhidrică

şi sulfurică

Agonişti antagonişti Petidina

Pentazolina

NIVEL II

Dureri moderate şi severe sau eşec la antalgicele de

nivel IOPIOIDE UŞOARE: CODEINA

± Paracetamol

± Aspirină

± A.I.N.S

NIVEL I

Dureri uşoare

şi moderateAnalgezice neopioide:

Metamizol

Paracetamol

Aspirină

A.I.N.S.

CURS 14

Page 245: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Treapta 1: Substanţe care inhibă sinteza prostaglandinelor

1. Acid acetilsalicilic - Aspirina cp 500 mg, Upsarin

Are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator.

Se administrează după mese, maxim 8 cp/zi

Este eficace mai ales în cefalee, dureri musculare şi osoase.

Contraindicaţii: ulcer gastric, diateze hemoragice

! Observaţie: Asociată cu anticoagulantele prezintă risc crescut de hemoragii

2. Paracetamol - Paracetamol cp. 500 mg, sup. 125, 250 mg

Panadol cp., suspensie, Efferalgan, cp. efervescente

Are acţiune analgezică asemănătoare cu Aspirina, acţiune antitermică, dar nu are efect

antiinflamator.

Este bine suportat, neiritant gastric, de elecţie la copii.

Maxim 4 x 2 cp/zi

! Observaţie: Are risc hepatotoxic în caz de supradozare.

3. Metamizol = Algocalmin cp 500 mg, sup. 1 g; f. 1g/2ml

Este indicat ca analgezic mai ales în dureri colicative

Efecte adverse:

- risc de anafilaxie

- hipotensiune arterială la injectare rapidă i.v.

- agranulocitoză: se foloseşte perioade scurte de timp

Administrare: 2 - 4 x 500 - 1000 mg/zi

Datorită efectelor adverse nu trebuie folosit ca agent spasmolitic primar. Alternative:

antispastice (Scobutil, Papaverină), antiinflamatoare nesteroidiene.

4. Antiinflamatoare nesteroidiene

Page 246: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Au efect antiinflamator şi antipiretic puternic, moderat efect analgezic. Acţionează favorabil

în dureri reumatice, tromboflebite, abcese, dismenoree.

! Observaţie: Formele orale se administrează după mese deoarece sunt puternic iritante

gastric.

Reprezentanţi:

Indometacin - caps 25 mg, sup. 50 mg, unguent 4%;

Doza obişnuită: 3 - 4 x 25 - 50 mg/zi

Diclofenac - Voltaren, Reumavek, Diclofenac dj 25, 50 mg; cp retard 100 mg; f 75 mg;

supozitoare 50, 100 mg; unguent; gel

Doza obişnuită: 3 - 4 x 25 - 50 mg/zi

Ibuprofen - Paduden - cp 200, 400 mg; supozitoare 500 mg; unguent 5%

Doza obişnuită: 3 - 4 x 200 - 400 mg/zi

Piroxicam - Piroxicam, Feldene; cp 20 mg; supozitoare 20, 40 mg; unguent 3%

Se administrează în doză unică 20 - 40 mg/zi.

Fenilbutazonă- Fenilbutazonă, Butazolidine; dj. 200 mg, supozitoare 250 mg, unguent 4%;

doza obişnuită: 400-800 mg/zi, în 3 prize. Poate produce leucopenie, trombocitopenie,

agranulocitoză, anemie aplastică, de aceea este mai rar folosit.

Treapta a 2 -a : Opioide mai slabe

Se pot asocia cu medicamente din treapta 1.

1. Codeina - Codeine phosphate cp 15 mg

Pe lângă efectul analgezic are şi efect antitusiv marcat.

Dependenţa este riscul cel mai de temut al Codeinei.

Are efect analgezic bun asociată cu Paracetamolul. Doza obişnuită în această asociere

este:

60 mg Codeină + 100 mg Paracetamol, de 4-6 ori / zi.

Page 247: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

2. Petidina - Mialgin f 100 mg/1 ml

Are durata de acţiune 2 - 4 ore. Este indicată în dureri acute moderate sau intense; nu este

indicată în dureri cronice fiindcă necesită administrare la intervale scurte (4 ore).

Dmax = 500 mg/zi

3. Tramadol - Tramal f. 50, 100 mg; sup. 100 mg; sol uz intern 100 mg/ml

Acţiunea durează 4 - 7 ore

Are risc de dependenţă mai mic comparabil cu Codeina

Doza obişnuită: 4 x 50 - 100 mg/zi

Treapta a 3 - a: Opioide puternice

Se pot asocia cu medicamente din treapta 1.

1. Morfina f. 20 mg/1ml s.c.

Efect analgezic intens, ce durează 4 - 7 ore

Dmax/1d = 20 mg Dmax/24 h = 60 mg

Doza analgezică uzuală: 5 - 10 mg

2. Pentazocina - Fortral cp 50 mg; f. 30 mg/1 ml

Efectul durează 3 - 5 ore. Administrat parenteral are efect analgezic intens, administrat oral

are efect analgezic moderat.

Dmax/1d = 60 mg

Dmax/24 h = 360 mg

3. Buprenorfina - Temgesic f. 0,3 mg; cp perlinguale 0,2 mg

Are acţiune mai lungă decât Morfina, durează 6 - 8 ore.

Se pot administra 0,3 - 0,6 mg la 6 - 8 ore.

Efecte secundare:

- toleranţă (= scăderea progresivă a efectului)

- dependenţă (cu apariţia sindromului de abstinenţă la întreruperea tratamentului)

Page 248: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- deprimare respiratorie

- greaţă, vărsături

- retenţie de urină

- constipaţie

- spasm al sfincterului Oddi (spasm biliar)

- euforie.

Principii de administrare:

Principiile de tratament diferă în funcţie de tipul durerii: acută sau cronică.

În durerea acută:

Scopul tratamentului este suprimarea rapidă a durerii, de cele mai multe ori cu cele mai

puternice analgezice, administrate parenteral, în doze standard.

În durerea postoperatorie deoarece sensibilitatea la durere variază de la pacient la pacient,

administrarea trebuie individualizată şi se face la cererea pacientului = on demand -

analgesie = pacient - controlled - analgesia

În durerea cronică:

Scopul tratamentului este de a împiedica apariţia durerii, de cele mai multe ori cu

analgezice orale, în doze individualizate şi administrate la intervale riguros fixate.

Tratamentul durerii cronice trebuie să fie multimodal: administrare sistemică/locală de

analgezice, blocarea trunchiurilor nervoase, analgezie paravertebrală, anestezie peridurală,

radioterapie, gimnastică medicală, psihoterapie.

În durerea cronică care nu are etiologie malignă pacienţii trebuie trataţi fără opioide cât mai

mult timp posibil.

La pacienţii cu neoplasm este necesară o analgezie continuă astfel încât administrarea

medicamentelor se face după un orar fixat dinainte şi nu la cererea pacientului.

Observaţii:

Page 249: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

1. Nu se asociază substanţe care fac parte din acelaşi grup ca mod de acţiune (de

exemplu nu se asociază opioide între ele).

2. Se pot asocia terapiei cu analgezice alte substanţe adjuvante:

- anxiolitice (Hidroxizin, Diazepam)

- antidepresive (Amitriptilina)

- antispastice (Papaverina)

- glucocorticoizi (dacă există o componentă inflamatorie)

3. Trebuie ţinut cont de posibilitatea apariţiei nefropatiei prin analgezice ("nefropatie

fenacetinică")

4. Cefaleea poate fi indusă chiar de unele analgezice.

5. În timpul sarcinii şi alăptării doar Paracetamolul este sigur inofensiv. Opioidele (în afara

durerilor naşterii) şi AINS sunt contraindicate.

MANAGEMENTUL DURERII ÎN CABINETUL STOMATOLOGIC

(vezi și slide-urile)

DUREREA ÎN STOMATOLOGIE

Introducere

Durerea reprezintă, prin complexitatea sa etiopatogenică şi clinică, motivaţia unui dualism

atitudinal comportamental al pacientului întâlnit frecvent în practica stomatologică:

pe de o parte solicitarea consultaţiei şi tratamentului de specialitate în urgenţă (mai ales);

pe de altă parte, evitarea prezentării la stomatolog.

Durerea reprezintă de altfel un „model cerebral" rezultat dintr-o suprasumaţie de stimuli de

natură variată, mediaţi prin sisteme complexe specifice şi nespecifice spre structurile cerebrale

anatomice şi integrative a căror activitate normală este astfel perturbată (5).

Dată fiind reprezentativitatea componentei subiective a durerii, implicit a durerii oro-maxilo- -

faciale, exprimarea diferenţiată a durerii (somatică, neurogenă, psihogenă) se realizează în

termeni preponderent subiectivi, cu un coeficient real de dificultate, ceea ce relevă semnificaţia

majoră a elementelor de anamneză şi ancheta funcţională sub aspect diagnostic, prognostic

clinic şi terapeutic în acest domeniu.

Page 250: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Incidenţa afecţiunilor algogene în stomatologie

Dat fiind dualismul atitudinal-comportamental menţionat anterior, se poate lua în considerare tel

mult o estimare epidemiologică relativă a fenomenului dureros în practica stomatologică.

Sugestivă şi mai actuală în acest sens pare a fi încercarea de evaluare epidemiologică a lui

Stanley L. Wiener (1998), care (prin aproximarea incidenţei la 100.000) d i f e r e n ţ i a z ă :

- afecţiuni algogene frecvente (> 100)

- afecţiuni algogene relativ frecvente (>5-100)

- afecţiuni algogene rare (>0-5)

Afecţiuni frecvente Afecţiuni relativ frecvente Afecţiuni rare

Pulpita acută Pericoronarita False afecţiuni

dentare:

Abcesul periapical Alveolita poslextracţionaiă

uscată

Infarctul acut de

miocard

Durerea după

chirurgia

GUNA Sindromul Ernest

endodontică False dureri dentare: Reacţia

Protezare cu

supraînălţare

Nevralgia de trigemen postmedicamentoasă

oraiă

Eroziuni gingivale şi Nevralgia de ganglion

sfenopalatin

pemfigus-like

leziuni dentare legate

de

Sindromul Stevens-Johnson Reacţia

periajul dentar

Sinuzita maxilară

acută

Necroliza epidermică toxică postmedicamentoasă

orală lupus-like

Gingivo-stomatita

herpetică

Ulceraţiile herpes-zoster Leucemia acuta şi

leziunile

primară Ulceraţiile cu virus Epstein-

Barr

orale:

Ulceraţii traumatice Boala mână-picior-gură Gingivita

Ulceraţii prin arsuri Herpangina Candidoza

Stomatita aftoasă Stomatita gonococică Afecţiunile dentare

Stomatita alergică Stomatita iritativă (pulpita)

postmedicamentoasă Reacţia

postmedicamentoasă

orală

Ectima gangrenosum

Page 251: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Reacţia orală la

citotoxice

lichenoidă GUNA şi afecţiunile

Leziuni orale în

context

SIDA şi leziunile orale: periodontale

SIDA: \ Virusul citomegalic Virusul Herpes

simplex

candidoză Aftele idiopatice cu răspuns

la

Virusul varicelo-

zosterian

herpex simplex prednison Leziunile ulcero-

necrotice

afecţiuni periodontale

şi

Herpes-zoster idiopatice

GUNA Stomatita necrotizantă acută

leucoplazia păroasă Sarcomul Kaposi Glosite şi glosodinii:

Leziuni orale

diabetice

Limfoamele Glosita şi ulceraţia

Leziuni orale uremice gonococică

Glosite şi

glosodinii:

Glosita

tricomoniazică

Candidoza Glosite şi glosodinii: Tularemia

GUNA Glosita stafilococică

Glosita virală cu virus Pseudomonas (ectima

gangrenosum)

Durerea ATM : guta şi

Herpex simplex şi

ulceraţii

Glosita bacteriană cu gram

negativi

pseudoguta

Muşcături şi arsuri

ale

Sindromul Stevens-Johnson Durerea ATM : boala

limbii Necroliza epidermică toxică Lyme

Ulceraţii aftoase Glosita cu Chlamidia

trachomatis

Fractura pe os

patologic Ia nivelul

mandibulei datorata

Ulceraţia cu citomegalovirus tumorilor sau

osteomielitei

Cheilite şi durerea

la

Sifilis (primar, secundar)

Page 252: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

nivelul buzelor: Alergia de contact Durerea iradiată de la

un

Terapia cu

isotretinoin

Glosita alergică anevrism disecant

Cheilita actinică Ulcerele cu virus Coxsackie

sau

Iodismul (oreionul

iodat)

Virusul Herpex

simplex

enterovirus Nevralgia de trigemen

din

Impetigo scleroza multiplă

Cheilita angulară

datorată

Cheilite şi durerea la

nivelul

speciilor de Candida

şi

buzelor:

Staphylococcus

aureus

Cheilita alergică

Afecţiuni frecvente Afecţiuni relativ frecvente Afecţiuni rare

Eroziunile labiale

datorate frigului şi

umezelii

Fracturi

posttraumatice ale

mandibulei, ale

masivului facial şi ale

complexului

zigomatic Sinuzita

maxilară supurativă

Parotidita virală

Parotidita supurativă

Litiaza salivară

Cheilita factitia Sindromul

Stevens-Johnsons

Necroliza epidermică toxică

Disfuncţia/durerea de ATM

(disfuncţia/durerea

miofascială) Barotrauma

sinusului maxilar Zona

Zoster (ramurile maxilare şi

mandibulare ale nervului V)

Durerea iradiată şi infarctul

miocardic sau insuficienţa

coronariană Parotidita

supurativă Infecţia spaţiului

laterofaringian Infecţia

spaţiului masticator

Nevralgia idiopatică de

trigemen Nevralgia de

Page 253: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

trigemen consecutivă

compresiei microvasculare

Elemente psiho-fiziopatologice ale durerii

Datorită mecanismelor modulatoare anatomo-fiziologice sau socio-psihologice, durerea nu poate

fi concepută doar ca o senzaţie, ci ca un fenomen complex aparţinând atât condiţiei de

normalitate, cât mai ales condiţiei patologice, cu multiple implicaţii anatomo-fiziologice, psiho-

intelectuale, psiho-afective şi p s i h o - s o c i o l o g i c e , atestând astfel ceea ce afirma cândva

L. Rubinstein: „între organizarea psihică şi condiţiile lumii exterioare se stabileşte principiul unei

interacţiuni ascendente".

Semnalând impactul unui potenţial obstacol, durerea anticipează o atitudine defensivă. In

derularea fenomenului dureros, ca „semnal de avertizare a organismului", se individualizează

trei registre r e p r e z e n t a t i v e :

percepţia senzoriala şi/sau somatică (specifică)

starea afectiv-emoţională

reacţia anatomo-visceralo-vegetativă şi musculară.

Din multitudinea ipotezelor privind mecanismul experienţei dureroase, considerăm ca fiind

mai pertinentă pentru teritoriul stomatognat teoria porţii de control (emisă de Melzack şi Wall în

1965), care susţine ideea convergenţei dintre informaţia nociceptivă şi cea nenociceptivă,

plasând locul interacţiunii convergente a axonilor mici şi mari la nivelul

segmentului spinal sau în sistemul trigeminal. în acest sens, autorii individualizează trei

componente implicate în experienţa dureroasă:

componenta senzori-discriminativă - determinantă în informaţia perceptivă primită de individ

componenta rezultantă afectiv-emoţională (subiectivă)

componenta cognit iv-evaluativă, inserată în experienţele anterioare şi aşteptări.

Variabilele psihologice, după cum precizează P. Milgroon, vor avea un rol cu totul deosebit,

marcând diferenţiat reacţia la durere.

Relaţia Durere - Detresă - Frică - Anxietate. Structuri psiho-emoţionale şi

de personalitate în stomatologie

Durerea este condiţionată de prezenţa stimulilor algogeni cu impact: somatic, neurogen,

psihogen sau mixt, care semnalizează o afectare tisulară curentă, sau iminentă, sau un tipar de

Page 254: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

răspunsuri atitudinal-comportamentale modulate de componenta afectiv-emoţională individuală,

ceea ce îndreptăţeşte afirmaţia lui R. Leriche, chiar şi atunci sau mai ales când vorbim despre

durere, că „fiecare bolnav îşi are adevărul lui".

Sub aspect atitudinal-comportamental, după cum precizează P. Milgroon, fenomenul dureros

se reflectă printr-o ipostază plurifactorială: pe de o parte, durerea declanşează detresă

somatopsihică (la nivel diencefalic, cu activarea substanţei reticulate), care generează reacţia

emoţională de frică ; pe de altă parte, frica favorizează eliberarea şi activarea de endorfine din

glanda pituitară, rezultând un efect analgezic temporar', se realizează de fapt un „control

inhibitor de poartă", control în care, după cum menţionează I. Hăulică, O.C. Mungiu şi G.D,

lonescu, se implică cu rol determinant nu numai beta-endorfina şi dinorfinele, ci şi enkefalinele.

Prin continuarea acţiunii agentului stresor se eliberează naloxonul, care antagonizează efectul

analgezic anterior, durerea intensificându-se din nou. Aceasta explică dispariţia subită a durerii

dentare în sala de aşteptare ca urmare a fricii exacerbate de aşteptare (fenomenul „angor

temporis"), asociată eventual cu unele comentarii inoportune în acest cadru şi cu reapariţia

durerii când frica a dispărut, „Analgezia de stres" apare în cadrul de referinţă menţionat ca

„fenomen de apărare adaptativă contra agresiunii nociceptive".

Referindu-se la particularizarea psiho-fizio-patologică în domeniul stomatologic, Billes şi

Faneslow (1980) sugerează implicarea algogenă a tensiunii musculare generate de anxietate.

De fapt, „agonia" unei şedinţe traumatizante la stomatolog se poate datora în mai mare măsură

fricii decât durerii.

Datorită aşteptării îndelungate la stomatolog, pacientul adult, dar mai ales pacientul copil, îşi

focalizează atenţia pe stimuli ai fricii, etichetând eronat detresă (somato-psihică şi psiho-

somatică), incapacitându-se în consecinţă cu lupta sa cu experienţa dureroasă.

Relaţia durere - detresă - frică - anxietate este particularizată în accepţiunea lui Milgroon,

Wright, citaţi de Maxim et al. de :

structura psiho-emoţională a bolnavului (anxiosul are un prag al durerii mai scăzut)

structura sa de personalitate (cu sau fără inflexiuni represive)

tipologia constituţională etnică, antropologică, regională

statusul neurovegetativ, umoral şi endocrin

factorii socio-educaţionali, culturali (imprimă un caracter personal durerii).

In fapt, întreaga activare automatică, implicit a reacţiei de frică, generează praguri scăzute

ale durerii şi o toleranţă mai mică la durere. Pragul dureros, ca prag de toleranţă la durere, este

marcat de anticiparea tratamentului stomatologic propriu-zis de către pacient, mai ales Ia

pacientul dominat de experienţe anterioare directe sau indirecte negative prelungite

(răspunsuri emoţionale condiţionate - REC), cu incapacitatea de control situaţional, ceea ce

generează o frică adiţională care agravează experienţa dureroasă. Durerea la rândul ei

Page 255: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

amplifică frica adiţională şi determină atitudinea de evitare, respingere sau fugă în faţa

tratamentului stomatologic, atitudine care la rândul ei exacerbează frica a d i ţ i o n a l ă .

Se realizează astfel o configuraţie a răspunsurilor emoţionale condiţionate (REC) prin

implicarea stimulilor generalizaţi. Intervin ca factori de întreţinere şi agravanţi:

starea de teamă generală

etapa de vârstă a pacientului

dezvoltarea memoriei şi imaginaţiei, care adaugă senzaţiei dureroase o multitudine de

reprezentări, imagini şi amintiri generatoare de nelinişte

absenţa controlului tratamentului stomatologic de către pacient

surse informaţionale

„angor temporis" etc.

în consecinţă, intervenţia factorului psiho-emoţional asupra sensibilităţii algice se manifestă

prin:

amplificare sau adaos psihic (frică)

fixare psihică (durere reziduală) .

Particularizarea durerii în stomatologia pediatrică

Ca reprezentare, mai ales pentru micul pacient, durerea simbolizează un atac, o leziune, o

a m e n i n ţ a r e .

Sub aspect semiologic, durerea ca transformare a unei excitaţii în senzaţie alături de com-

ponenta afectivă implică şi un element perceptiv de conştiinţă, care evoluează în concordanţă

cu etapa de vârstă şi stadiul de dezvoltare generală psiho-somatică a i n d i v i d u l u i .

Astfel, sugarul simte durerea dar nu o percepe, afecţiunea existând ca o reacţie organică (starea

de suferinţă fiind ilustrată prin strigăte, plâns, reacţii, mimică), elementul psihologic perceptiv

fiind încă absent.

Evoluţia spre maturitate, proces complex care sumează modificări psiho-mentale şi somatice,

adaugă senzaţiei dureroase componenta perceptivă. Pe măsură ce copilul „se trezeşte", durerea

se organizează şi se obiectivează prin dezvoltarea sistemului II de semnalizare - vorbirea (ca

semn al maturării corticale, după cum precizează Monnod), dând copilului „conştiinţa lui însuşi"

(Preyier).

Dezvoltarea memoriei şi imaginaţiei adaugă senzaţiei dureroase o multitudine de

reprezentări, imagini şi amintiri generatoare de nelinişte, durerea căpătând tot mai mult un

caracter personal, accentuat sub efectul modulator sau demodulator al educaţiei

Iată de ce expresia durerii se diferenţiază de la copil la copil. Totuşi în expresia durerii

dentare (durere odontogenicâ) regăsim aspecte comune tuturor copiilor: lacrimi, transpiraţie,

Page 256: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

tremurături, dar mai ales reacţii specifice ale muşchilor oro-faciali, pe care Debesse le grupează

în două tipologii caracteristice:

expresia înălţării feţei prin contracţia muşchilor frontali şi sprâncenari;

o anumită expresie a feţei determinată de contracţia muşchilor mirtiformi şi triunghiulari ai

buzelor.

Dar nu numai expresia fizică a durerii variază de la copil la copil, după cum precizează

Foreman, Christensen, Grivu, ci şi intensitatea ei în cadrul aceloraşi procese patologice, datorită

faptului că diferenţele individuale sunt condiţionate de tipologia volitivă şi caracterială a copilului

(în plină perioadă formativă), cât şi întreaga gamă de particularităţi psiho-somatice ale etapei de

vârstă a copilului.

Această complexitate plurifactorială motivează particularizarea psiho-emoţională a sensi-

bilităţii algice odontogenice a copilului, ilustrată printr-o accentuare (comparativ cu adultul) a :

amplificării psihice a durerii (pragul de excitaţie la copil fiind mai coborât decât la adult);

fixării psihice a durerii - durere reziduală (un rol important avându-1 în acest sens experienţele

dureroase anterioare directe sau indirecte ale copilului, REC, cu sau fără legături cu durerea

odontogenică actuală a acestuia, cât şi reacţia de frică a mamei, care alimentează şi amplifică

reacţia de frică a copilului).

Aşadar, durerea în genere şi îndeosebi în stomatologia pediatrică, departe de a avea valenţe

protective, este legată printre altele de sentimentul fricii şi al r e s p i n g e r i i . Spre deosebire de

adult şi mai ales în circumstanţe stomatologice, copilul nu disimulează starea sa psiho-

emoţională reală, element de o semnificaţie pragmatică deosebită în controlul durerii în asistenţa

medicală stomatologică a copilului.

Criterii de clasificare a durerii şi tipuri de durere la nivelul

sistemului stomatognat

Deoarece nici una din încercările de clasificare a durerii în domeniul sistemului stomatognai

nu ilustrează întreaga variabilitate clinică a acestui fenomen complex, opiniem pentru c

clasificare eclectică, fără a încuraja, după cum ar spune Rigolet, deruta practicianului prii

„supoziţii rătăcite" :

Criterii de clasificare Tipuri de durere

Page 257: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

1. Caracteristici anatomo-fiziologice dureri cu suport real:

- dureri somatice - superficiale

- profunde

- dureri viscerale

- dureri neurogene

dureri psihogene (24):

- somatoforme

- cenestopatii

- durere morală

sindroame dureroase mixte :

- cefalee

- durere facială

2. Caracteristici evolutive • dureri acute

• dureri subacute

• dureri cronice

3. Localizare • durere locală

• durere proiectată

• durere iradiată (transmisă,

transferată, translatată, reflectată)

• durere simulată

4. Subiectivitate individuală • dureri superficiale

• dureri profunde

Criterii de evaluare a durerii

în teritoriul sistemului stomatognat

După M. Panarrocha (1993), citat de A. Rotaru, se recomandă a se evalua:

- forma durerii: acută, cronică

- forma de exprimare, caracterul durerii: disconfort, jena dureroasă, durere lancinantă, pulsatilă,

usturime, tensiune locală, arsură, junghi dureros

- vârsta

- localizarea şi proiecţia durerii

- intensitatea durerii: uşoară, moderată, graduată, intensă, severă

- durata durerii: secunde, minute, ore, zile, nopţi sau mai mult

Page 258: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- frecvenţa durerii: sporadică, intermitentă, continuă

- orar temporar: nocturnă, diurnă, oricând

- reacţia durerii la elementele algogene şi analgezice

- factori de declanşare, întreţinere, exacerbare

- pragul de stimulare.

- jena sau abstinenţa selectivă la alimentaţie (mai ales la copii), remanenţa durerii

- relaţia durerii cu tipologia psiho-somatică şi starea clinică generală a subiectului

- simptome simpatice asociate

- prezenţa variabilă a: anxietăţii în durerea acută şi a depresiei şi atitudinilor triste în

durerea cronică

- semne obiective - clinice şi paraclinice - specifice afecţiunii stomatologice algogene sau

afecţiunii generale cu simulare algogenă stomatologică.

Tipuri de durere la nivelul sistemului stomatognat. Elemente de diagnostic şi

prognostic

La recomandarea coordonatorului acestui tratat, a distinsului prof. dr. O.C. Mungiu, von insista în

cele ce urmează asupra prezentării analitice doar a tipurilor de durere mai frecven întâlnite în

asistenţa stomatologică curentă, tipuri de durere care, fără a exclude interfereţele psihogene, se

regăsesc în arealul durerii somatice sau viscerale. în acest context sun ilustrate faţete

reprezentative ale diagnosticului pozitiv şi diferenţial al afecţiunilor stomato logice curente prin

prisma sensibilităţii algice dento-maxilo-faciale. Celelalte entităţi algici oro-maxilo-faciale care se

regăsesc în domeniul de preocupări ale chirurgiei oro-maxilo -faciale şi neurologiei vor fi doar

amintite.

Tipuri de durere somatică şi viscerală

Dată fiind complexitatea factorială algogenă oro-maxilo-facială, cât şi larga variabilitate clinică a

durerii în teritoriul sistemului stomatognat, considerăm ca fiind relevantă îi individualizarea şi

localizarea tipurilor de durere în acest teritoriu parafrazarea autorilo Bonnet şi Meunssier: „locul

durerii somatice nu este neapărat sursa aferenţelor cauzale''

Durerea somatică superficială

- locală, cu delimitare precisă, cutanată facială sau gingivo-mucozală, neiradiantă, uşo

decelabilă, apare la orice vârstă

Page 259: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- durere acută, brutală, violentă, lancinantă, arsură, declanşată prin contactul nemijloci cu

factorul cauzal, concordantă cu amploarea, durata şi frecvenţa stimulului algogen cedează la

anestezia de contact sau prin infiltraţie

- asocierea de excepţie a trismusului sau reacţiilor reflexe în timpul masticaţiei

- semne clinice obiective oro-faciale cu relevanţă etiologică şi potenţializare psihogen

(leziuni inflamatorii, posttraumatice, neoplazice, leziuni gingivale secundare erupţiile dentare

dificile, leziuni gingivale, papilare iatrogene etc.).

Durerea somatică profundă

Cu maximă prevalenţă, este reprezentativă pentru ţesuturile de origine ecto-mezodermal,

ţesuturi definitorii şi pentru elementele structurale ale odontomului, implicit pentr întreaga

complexitate structurală a sistemului stomatognat.

Prin particularităţile sale de manifestare şi localizare, evolutive şi relaţionale, durerea

somatică profundă oro-maxilo-facială creează reale dificultăţi de diagnostic etiopatogenic şi

anatomo-clinic, ceea ce impune o anumită circumspecţie în evaluarea corectă a originii sale

somatice: stomatologice propriu-zise sau s i m u l a t e .

Durerea dento-pulpo-parodontală

Reprezintă cea mai frecventă durere din teritoriul sistemului stomatognat, cu o expresivitate

bivalentă somato-viscerală, cu registre variabile în contextul unei largi patologii cariale, pulpare

sau parodontale, durerea fiind însoţită de o largă paletă de semne obiective clinice, histopato-

logice şi radiologice specifice acestor entităţi, a căror coroborare se impune cu necesitate.

Durerea în caria simplă (durerea dentinară)

Este o durere provocată (de excitanţi chimici, termici şi mecanici), cu origine în receptorii neurali

dentino-pulpari, localizată la nivelul dintelui afectat, concordantă cu durata de acţiune a

excitantului care o declanşează, cu o exprimare variabilă (jenă şi disconfort la alimentaţie,

sensibilitate dureroasă sau durere propriu-zisă) direct proporţională cu intensitatea excitantului

algogen şi corelată cu profunzimea şi specificul anatomoclinic al procesului carios. Nu necesită

administrarea de antialgice.

Particularizări:

Durerea în caria simplă a dinţilor temporari

Page 260: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Este slab exprimată şi incertă în caria evolutivă şi absentă în caria staţionară. în condiţia

prezenţei unor carii multiple la acelaşi pacient, durerea se prefigurează sub forma unui „sindrom

complex de jenă la alimentaţie" determinat de acumularea sensibilităţii la excitanţi a mai multor

organe pulpare, ilustrat prin: nelinişte la apropierea şi în timpul meselor, repulsie selectivă la

alimentaţie (în raport cu componenta alimentară algogenă), nervozitate în timpul

s o m n u l u i .

Aspectele menţionate se motivează pe de o parte prin lipsa de relevanţă a elementelor

anamnestice directe ale pacientului copil, determinată de particularităţile psiho-mentale şi

intelectuale ale etapei de v â r s t ă , iar pe de altă parte intervin particularităţile

structurale şi biologice ale dinţilor temporari şi îndeosebi instalarea precoce a involuţiei biologice

a organului pulpar al acestora . Durerea în caria simplă a dinţilor permanenţi tineri

Semnele subiective, implicit durerea sunt mai slab conturate şi imprecise, comparativ cu

dintele permanent matur, cu o anumită graduare în raport cu etapa de vârstă crono-biologică şi

evoluţia psihologică a copilului.

Durerea în caria galopantă (explozivă)

în pofida evoluţiei fudroaiante a acestei afecţiuni, durerea este atenuată sau chiar absentă,

uneori ca urmare a reacţiilor pulpare la aceşti bolnavi, generată de depresia reacţiilor imunitare,

care marchează de altfel un pronostic rezervat al bolnavului copil, adolescent sau adult, atât sub

aspect stomatologic, clinic general, cât şi p s i h o s o c i a l .

Durerea în distrofiile dentare

Este absentă sau prezentă inconstant, însă atenuată, datorită particularităţilor odontogenetice

şi histopatologice la nivelul joncţiunii smalţ-dentină, organ pulpar, smalţ şi dentină, care definesc

aceste afecţiuni, imprimându-le un pronostic r e z e r v a t .

Hiperestezia dentinară

în accepţiunea lui Tarbet et al. (1980), citaţi de O. Grivu, hiperestezia dentinară se

individualizează ca o hipersensibilitate dureroasă a suprafeţei radiculare expuse fără lezarea

ţesuturilor dure subiacente.

în mecanismul patogenic al acesteia se implică, pe de o parte: stimularea directă a

terminaţiilor nervoase de la nivelul joncţiunii amelo-dentinare şi deplasarea rapidă a fluidului

spre exteriorul sau interiorul tubulilor dentinari (Trowbrigdge şi Brannstrom apud Grivu); pe de

altă parte intervine şi componenta pulpară preinflamatorie hiperemică, inflamatorie sau atrofică

(Nadal şi Valdaura, 1987, citaţi de acelaşi autor).

Hiperestezia dentinară se manifestă sub formă de durere provocată (de excitanţi termici,

chimici, mecanici), de scurtă durată, cu caracter dentinar sau dentino-pulpar de intensitate

Page 261: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

variabilă, localizată precis, uneori iradiantă, în zone dentinare cervicale denudate, însoţite de

recesiune gingivală.

Spre deosebire de hipersensibilitatea dentinară, care apare ca o consecinţă a leziunilor

anatomice ale dintelui, hiperestezia dentinară apare ca urmare a modificărilor metabolice,

biochimice, de receptivitate şi conductibilitate sau în stări funcţionale particulare ale sistemului

nervos, modificând în consecinţă pragul excitabilităţii şi conductibilităţii nervoase la nivelul

o d o n t o m u l u i .

Hiperestezia temporară

Este generată de o coborâre temporară a pragului dureros în cadrul sau după anumite afecţiuni

generale, stări critice de suprasolicitare-epuizare, stări fiziologice deosebite (ex.: perioada

menstruală, perioada de sarcină e t c . ) .

) Durerea în hiperemia pulpară

Are caracter de durere provocată imediată cu inflexiuni dentino-pulpare (la agenţi termici,

chimici, mecanici), cu localizare incertă, durează câteva minute şi după îndepărtarea

excitantului. Se poate regăsi mai ales în condiţia unor leziuni coronare carioase cavitare

profunde şi extinse, cu exces de dentină ramolită sau secundar unor proceduri terapeutice

odontale şi gnatoprotetice incorecte (ca tehnici şi durată de execuţie).

) Durerea pulpară

După Panarrochia şi Silvestre (1993), citaţi de A. Rotaru, pulpa dentară se particularizează

printr-o capacitate nociceptivă deosebită, ceea ce explică faptul că în majoritatea inflamaţiilor

pulpare durerea antrenează modificări histopatologice cu tendinţă de cronicizare şi care

devansează în totalitatea cazurilor simptomatologia c l i n i c ă .

E.l. Mecanismul durerii în pulpopatii

Din multitudinea încercărilor de a explica mecanismul durerii în pulpopatii, considerăm ca fiind

mai elocventă ipoteza autoarei Livia Zarnea, în accepţiunea căreia:

Durerea provocată (primară, imediată) - este rezultanta unui dublu mecanism:

- mecanism hidrodinamic la nivelul lichidului pulpar interstiţial generat de acţiuni iritante şi

- mecanism de agresionare odontoblastică, cu eliberarea de către celulele lezate a unor

compuşi chimici de tipul histaminei, cu efect iritant asupra terminaţiilor nervoase.

Durerea spontană (secundară, tardivă) - se declanşează ca urmare a creşterii presiunii

intrapulpare în condiţia unor pereţi corono-radiculari rigizi şi a unui sistem arterial pulpar

de tip terminal, cu absenţa unei circulaţii colaterale eficiente, circumstanţe cu efect excitogen

asupra terminaţiilor nervoase.

E.2. Caracteristici globale ale durerii pulpare

Page 262: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

(după M. Paiîarrocha, 1993, citat de Rotaru şi Grivu)

durere viscerală bivalentă: provocată şi spontană

localizare imprecisă, difuză (datorită unei slabe reprezentări neuronale a pulpei dentare şi a

convergenţelor şi amestecului de căi în nucleul trigeminal)

caracter iradiant: ascendent, descendent, oblic, orizontal, fără a depăşi linia facială medio-

sagitală

poate fi transferată la distanţă în ţesuturi cu structuri: identice, similare, diferite

poate să apară la oricare vârstă crono-biologică

frecvenţă: intermitentă, continuă

durată: minute, ore, zile, nopţi

caracter variabil: lancinant, pulsatil, tensiune

orar temporar: diurn, nocturn, diurn şi nocturn

intensitate variabilă: absentă, moderată, severă, dramatică

factori declanşatori şi de exacerbare: excitanţi chimici, fizici, clinostatism, stări fiziologice

deosebite, situaţii de detresă, unele afecţiuni generale

prag de stimulare înalt

asociere variabilă a durerii parodontale

răspuns variabil la teste de vitalitate şi antalgice

E.3. Caracteristici patognomonice ale durerii pulpare

în raport cu formele anatomoclinice de pulpopatii

E.3.1. Durerea în pulpite acute :

Pulpita acută seroasă parţială (coronară):

durere provocată de excitanţi termici (iniţial în special la rece, apoi şi la cald), care depăşeşte

durata de acţiune a excitantului (de la câteva minute la câteva ore)

durere spontană, mai frecvent seara şi noaptea, fără o cauză aparentă

caracter lancinant al durerii

durerea este localizată

cedează la calmante

sensibilitate dureroasă provocată, imediată a planşeului dentinar

răspuns intens pozitiv la testele de vitalitate (termice, electrice), cu declanşarea unei dureri

prelungite.

Pulpita seroasă totală (corono-radiculară), numită şi „rage des dents" (turbarea dinţilor),

datorită caracterului dramatic al stării de suferinţă generată de această formă clinică de

pulpopatie.

durere provocată şi spontană, violentă cu caracter progresiv sau brutal

Page 263: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

durere continuă, cu remisiuni sporadice de câteva minute ale intensităţii

localizare imprecisă

iradieri dureroase variabile

sensibilitate dureroasă foarte accentuată a dintelui la percuţie în ax

hipersensibilitate la testele termice

sinalgii dento-dentare (dureri secundare proiectate)

anlgezicele sunt ineficiente sau cel mult cu efect aleatoriu

tulburări simpatice asociate (reacţii vasomotorii şi secretorii, oculare şi nazale)

Pulpita acută purulentă parţială :

durere provocată şi spontană violentă, cu caracter pulsatil (sincronă cu sistolele ventriculare),

iniţial localizată, treptat iradiată, exacerbată la cald sau la orice altă cauză care determină

mărirea afluxului sanguin spre extremitatea c e f a l i c ă , şi diminuată la rece prin

vasoconstricţie

crize dureroase spontane îndeosebi nocturne

planşeul dentinar insensibil

exacerbarea durerii în momentul deschiderii camerei pulpare (prin decompresiune bruscă),

urmată de diminuarea în intensitate sau chiar de dispariţia acesteia

testele de vitalitate (sensibilitate) electrice şi termice (la rece) - pozitive la intensităţi mai mari

decât cele obişnuite.

Pulpita acută purulentă totală :

durere spontană foarte puternică, pulsatilă, cvasicontinuă, iradiată, exacerbată de agentul

termic - cald sau prin condiţii favorizante augmentării afluxului sanguin cranio-facial

sensibilitate la percuţia în ax

nu cedează la analgezice topice sau administrate pe cale orală

cedează inconstant şi parţial la rece

teste de vitalitate reduse (în funcţie de gradul de distrucţie a ţesutului pulpar)

detensionare locală, loco-regională şi comportamentală prin apariţia picăturii de puroi.

E.3.2. Durerea în pulpitele cronice (deschise şi închise)

durere provocată - absentă sau eventual prezentă (mai ales în timpul masticaţiei - prin

excitanţi mecanici sau termici de mare intensitate), de scurtă durată (câteva minute) şi

intensitate moderată, exprimată sub formă de: disconfort, jenă dureroasă la presiunea

alimentelor

durere spontană subacută generată de unele exacerbări ale pulpitei cronice

Page 264: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

teste de vitalitate sensibile numai la intensităţi foarte mari ale excitantului (îndeosebi electric).

E.3.3. Durerea în necroza pulpară fără afectare parodontală (necroza pulpară simplă)

absenţa oricărei sensibilităţi dureroase provocate sau spontane

teste de vitalitate negative

) 3.4. Durerea în necroza pulpară cu afectare parodontală

(necroza pulpară complicată)

durerea parodontală variabilă - ca durată, localizare, intensitate, frecvenţă şi formă de

exprimare

durere pulpo-parodontală - la dinţii permanenţi tineri şi mai ales la dinţii temporari cu patologie

pulpo-parodontală mozaicată

semne clinice asociate specifice stadiului afectării parodontale prezente.

- Durerea parodontală

Specificitatea acestui tip de durere somatică este determinată de particularităţile ontogenetice,

morfo-structurale şi funcţionale ale parodonţiului apical, dar mai ales marginal, într-o continuă

dinamică pe tot parcursul existenţial al odontomului, fie el temporar, permanent tânăr,

permanent matur sau permanent senescent, integrativ în complexitatea circumstanţială

stomatognatică şi psiho-somatică a pacientului.

în repaus. Are caracter simulativ (pseudofenomene de sinuzită maxilară, otită etc.). în

patogeneza sa, un rol deosebit îl are mecanismul triggerului miofacial.

B. Durerea articulară temporo-mandibulară - este o durere somatică profundă

proprioceptivă, cu determinism variabil, cu localizare imprecisă (locală, referită), potenţial

neurogenă şi psihogenă. După cum menţionează V. Burlui, durerea articulară ATM poate avea

origine traumatică, infecţioasă, neoplazică sau degenerativă. Se poate manifesta cu o intensitate

variabilă: dureri surde, vagi, junghiuri puternice uni- sau bilaterale, care pot să apară în stare de

repaus, exacerbate în dinamica mandibulară.

C. Durerea osteo-periostală

Page 265: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- Durerea osoasă - durere proiectată de impulsuri nociceptive periostale, cauzată de

procese patologice osoase inflamatorii, traumatice, osteosclerotice, neoplazice sau

postoperatorii, care individualizează formele de manifestare ale acesteia: durere spontană sau

provocată, lancinantă sau pulsatilă, difuză, continuă, persistentă cu c intensitate severă.

- Durerea periostală - este determinată de distensia periostală secundară unui exsuda

inflamator în stadiul subperiostal. Relevant în acest sens este abcesul vestibular îr stadiul

menţionat. După depăşirea acestui stadiu, prin detensionarea periostală durerea cedează.

- Durerea osteo-periostală cronică - durere somatică profundă, secundară proceselo; de

osteomielită acută vindecate sau proceselor de osteomielită cronice. Deşi este slal conturată,

este persistentă.

Particularizări

Durerea postextracţională - prezintă un suport real somatic, dar şi o evidentă component, neuro-

psihogenă. Apare ca urmare a : traumatizării trunchiurilor nervoase (în condiţia une extracţii

laborioase sau a unei tehnici anestezice incorecte), exacerbării infecţiei local preexistente şi

trenării acesteia, producerii infecţiei postextracţionale sau a vasoconstricţie capilare

postextracţionale prelungite (alveolita postextracţională), la care se asociază c potenţiali factori

de risc factorii generali. Se pot particulariza:

- Durerea imediată - primară, firească, localizată, de scurtă durată, generată de proces

inflamatorii moderate, care succedă extracţia dentară în primele 48 de ore şi,

Page 266: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- Durerea secundară - tardivă, care este o durere psiho-somatică, în al cărui determinisr se

regăsesc factorii de risc menţionaţi în preambul, la care se pot asocia factoi predispozanţi şi

favorizanţi locali, loco-regionali şi generali. Durerea tardivă are u caracter iradiant, cu intensitate

variabilă (de la senzaţii neplăcute la dureri violente, cai simulează nevralgia trigeminală sau

anestezia în teritoriul nervului lezat); nu cedează 1 analgezice uzuale. Sunt prezente semne

clinice obiective care atestă incriminarea algogeni în condiţia alveolitei postextracţionale,

simptomatologia algică, ca de altfel întregi tablou clinic se poate ameliora şi fără tratament în

timp de 2-3 săptămâni, sau evoluea2 şi se nuanţează în contextul unei evoluţii spre procese

infecţioase ale părţilor mo perimaxilare, în lojile superficiale şi profunde faciale, sau osteomielită

maxilară.

Durerea iatrogenă în stomatologie - poate fi cauzată de:

- periajul dentar incorect, brutal şi excesiv - favorizând recesiunea gingivală şi denudan

dentinară cervicală; apare o durere inconstantă, cu caracter provocat

- aplicarea incorectă a digăi (cu o evidentă componentă psihogenă)

- frezare şi şlefuiri dentare intempestive - durere cu caracter dentinar sau dentino-pulp;

aplicarea locală incorectă de preparate antiseptice, calmante, devitalizante (temperatură,

concentraţie, cantitate şi tehnică de inserare inadecvate) - durere cu caracter dentinar, pulpar

sau mixt

aplicarea incorectă de obturaţii coronare provizorii sau de durată, sau incorect preparate (mai

ales obturaţiile debordante, sau supraobturaţiile, care pot genera dureri cu caracter simulator

pulpar sau pulpoparodontal)

proceduri de chirurgie endodontică, sau supraobturaţii radiculare, cu depăşire apexiană -

durere iradiantă, severă, de durată (24-48 ore), cedează parţial la analgezice orale

Page 267: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

supraînălţări gnatoprotetice ocluzale parcelare - durere cu caracter simulativ pulpar sau

pulpoparodontal

polimerizarea incorectă şi incompletă a diferitelor aparate ortodontice mobile sau

mobilizabile, asociativ cu stomatopatia muco-protetică iatrogenă

inserarea, utilizarea şi activarea incorectă, precum şi neigienizarea aparatelor ortodontice

mobilizabile sau conjuncte

aplicarea inoportună a pansamentului ocluziv în necroza pulpară septică - durere cu caracter

parodontal etc.

Tipuri de dureri oro-maxilo-faciale

Sunt domenii de referinţă ale:

patologiei orale

chirurgiei oro-maxilo-faciale

neurologiei

psihiatriei

Fără a le prezenta analitic, le vom menţiona doar prin prisma sistematizării emise de Rotaru

(1999), considerată de noi mai cuprinzătoare:

) Tipuri de durere somatică profundă

- Durerea vasculară: *

• nevralgia (cefaleea migrenoasă)

• migrena (cefaleea grupată)

• sindromul Horton (cefaleea histaminică)

• migrena comună (atipică)

• migrena clasică

• durerea vasculară inflamatorie

• carotidinia (durere situată de-a lungul ramurilor carotidei externe)

• Tipuri de durere neurogenă

- Dureri nevralgice paroxistice :

• nevralgia trigeminală esenţială

• nevralgia glosofaringiană esenţială şi secundară

• nevralgia intermediarului Wrisberg şi a ganglionului geniculat

• nevralgia laringeului superior

- Dureri nevralgice cu fond dureros continuu:

• dureri nevralgice tipice cu fond dureros continuu:

• nevralgia trigeminală din scleroza multiplă

Page 268: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

• nevralgia trigeminală zosteriană herpetică

nevralgia gloso-faringiană simptomatică

nevralgia intermediarului Wrisberg şi a ganglionului geniculat

nevralgia ganglionului sfeno-palatin (Sluder)

nevralgia nervului mare pietros superficial

nevralgia naso-oculară

sindromul stilo-hioidal (Eagle)

- dureri nevralgice atipice cu fond dureros continuu:

sindroame dureroase nevritice :

^ dureri nevritice de origine dentară ^ dureri nevritice

de origine nazală

dureri nevritice de origine sinusală x dureri nevritice

de origine auriculară x dureri nevritice de origine

salivară

^ dureri nevritice din procese inflamatorii ale oaselor maxilare

- sindroame dureroase posttraumatice :

durere simulată

cauzalgia (termalgia, distrofie simpatică reflexă)

anestezia dureroasă

durerea facială fantomă

) Tipuri de durere psihogenă (psihalgii) :

• somatoforme

• cenestopatii

• durere morală

• Particularizări ale durerii oro-linguo-labiale :

• durerea în leziuni ale mucoasei orale: inflamatorii, infecţioase, posttraumatice, neoplazice,

hematologice, sindrom de imunodeficienţă dobândită

• durere linguală (glosodinia) - în contextul glositelor

• durerea de buze - în contextul cheilitelor acute.

Page 269: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

Managementul durerii în stomatologie

După cum precizează Loeser (1980), „orice abordare a durerii în scop diagnostic şi terapeutic

trebuie să se bazeze pe o cunoaştere elocventă a cel puţin patru componente principale ale

fenomenului dureros : nociceptivitatea, durerea, suferinţa dureroasă şi reacţia sau

comportamentul faţă de durere, cu ponderi diferenţiate în funcţie de caracterul acut sau cronic al

durerii".

Dată fiind complexitatea fenomenului dureros în teritoriul sistemului stomatognat, cât şi

profundele implicaţii psiho-fiziologice şi psiho-sociologice de moment, de scurtă şi lungă durată

generate, prevenirea şi controlul durerii, implicit a detresei şi anxietăţii, impun cu necesitate

abordarea mulţi-, inter- şi transdisciplinară a acestora.

Bennet (1984) recomandă, în acest sens, ca metodologie de control al durerii (fiabilă şi în

domeniul nostru de referinţă):

• eliminarea cauzei

• metode psiho-somatice

blocarea transmiterii impulsului dureros

ridicarea pragului de reacţie la durere

depresia sistemului nervos central.

Pornind de la aceste premise, managementul durerii inserat în întreaga complexitate

piramidală a managementului stomatologic poate fi secvenţializat astfel:

) managementul comportamental propriu-zis

) prevenirea şi controlul durerii, detresei, reacţiilor de: frică, anxietate şi fobie

) managementul terapeutic de specialitate propriu-zis al afecţiunii algogene.

) Managementul comportamental propriu-zis

Vizează: comunicarea interumană medic-pacient şi modelarea comportamentală a pacientului,

diferenţiate, printre altele, în funcţie de : etapa de vârstă a pacientului, particularităţile sale psiho-

somatice şi psiho-sociologice, contextul circumstanţial algogen stomatologic sau clinic general,

eventualele experienţe dureroase anterioare.

Page 270: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

De o relevanţă deosebită în acest sens sunt secvenţele : ancheta funcţională (mai ales în

stomatologia pediatrică), chestionarul medical al pacientului, evaluarea tipologiei com-

portamentale şi a structurii sale de personalitate, obţinerea consimţământului în cunoştinţă de

cauză (direct sau mandatat, exprimat oral, scris, deductiv), comunicarea verbală şi/sau

multisenzorială şi modelarea comportamentală (pertinentă la orice etapă de vârstă atât pentru

pacient, cât şi pentru echipa medicală), realizabilă prin tehnici sofronizante (ex. : tehnica TSD -

tell-show-do, tehnici de relaxare progresivă ş.a.) sau aversive (ex. : tehnica HOM - hand-over-

mouth).

) Prevenirea şi controlul durerii, detresei, reacţiilor emoţionale de: frică,

anxietate, fobie

A > 7 '

în funcţie de contextul clinic şi etapa de vârstă a pacientului, se recomandă:

- mijloace terapeutice catartice (audioanalgezia mai ales la copii).

- psihoterapii directive (ex. : persuasiunea - ca sofronizare personalizată, hipnodonţia, sugestia,

autosugestia conştientă, psihoterapia de relaxare).

- terapii comportamentale (ex.: tehnicile TSD, HOM ş.a.).

- mijloace terapeutice farmacologice (cu precizarea însă a unui riguros discernământ privind :

indicaţiile şi contraindicaţiile, tehnica şi doza de administrare, reacţiile secundare remanente);

pot fi administrate (oral sau parenteral) următoarele substanţe psiholeptice :

• ataractice (tranchilizante minore: diazepam, clordiazepoxid, hidroxizin [atarax],

meprobamat [carbaxin]);

• timoleptice şi neuroleptice (clorpromazin [thorazine], promethazin [phenergan], tioridazin

[melleril]);

• hipnotice;

• barbiturice (secobarbital, pentobarbital);

• nebarbiturice (cloralhidrat, paraldehida).

anestezia locală terminală - de contact, utilizată mai ales la copii; se preferă substanţe

anestezice sub fomă de gel, pentru a evita dozarea incorectă şi riscul de inhalare pentru pacient

şi medic.

- anestezia locală prin infiltraţie, mai frecvent utilizată mai ales la copii, fiind : ane: plexală

Sicher, anestezia intrapapilară şi intraligamentară.

Page 271: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- anestezia tronculară periferică, accesibilă mai frecvent începând din perioada a II

copilăriei, apoi la adolescent şi mai ales la adult.

- analgezia relativă (precedată în mod obligatoriu de consimţământul în cunoştini cauză în

scris), aplicabilă atât la adulţi, cât şi la copii. Se realizează prin inha treptată şi controlată a unui

amestec de oxigen (până la 30%) şi oxid de azot (N20). o metodă de sedare conştientă, rapidă

şi reversibilă, accesibilă şi în condiţi ambulatoriu. Necesită a fi asigurată de către un specialist în

această tehnică şi stăpâi impecabilă a tehnicii de resuscitare.

- anestezia generală - utilizabilă exclusiv în condiţii de staţionar.

Fără a exclude oportunitatea sa pentru anumite circumstanţe ale pacientului' a( Timoşca apud

Maxim et al. recomandă anestezia generală, în stomatologie, ca me de elecţie la copiii sub

vârsta de 8 ani şi ca metodă obligatorie la: copii handicaj alergici, purtători ai unor boli de focar.

c) Managementul terapeutic de specialitate propriu-zis (exclusiv stomatologic sau

interdisciplinar) al afecţiunii algogene

Se individualizează în funcţie de :

- particularităţile integrative ale etapei de vârstă abordate

- particularizarea entităţii anatomo-clinice algogene : somato-viscerale, neurogene,

psihoge -stomatologice sau simulate în acest teritoriu

Page 272: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

- factorii etiopatogenici incriminaţi

- dezechilibrul morfo-funcţional local, loco-regional şi general preexistent şi/sau genei

In evaluarea concludentă a durerii, cât mai ales în prevenirea şi controlul aceste îndeosebi în

stomatologie, nu trebuie ignorată sau minimalizată componenta psiho-emoţion; a fenomenului

dureros - altfel spus, parafrazându-1 pe P. Milgroon, „tratează mai în FRICA şi apoi DUREREA

va fi o problemă minoră".

Page 273: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. ALLAIN P. – Pharmacologie – Les medicaments, Editions ESTEM, Paris, 1996

2. BARAN D. – Dimensiunea cronobiologică în medicină, Ed Apollonia Iaşi, 1998.

3. BARASH P.G., CULLEN B.F., STOELTING R.K. – Clinical anesthesia, third edition, Lippincot

Raven Publishers, 385-440, 1998.

4. BOWMAN W.C. – Pharmacology of neuromuscular function, John Wright and Sons, Bristol,

66-70, 1980.

5. COMAN OANA ANDREEA – Interactiuni medicamentoase, Ed. Medicala, Bucuresti, 1998.

6. CRISTEA A.N. – Farmacologie generală, Ed. Did. Ped., Bucureşti, 1998.

7. CUPARENCU B, FIMAR M – Receptorii farmacologici, Gloria Publishing House, Cluj

Napoca, 1998.

8. CUPARENCU B, PLEŞCA L. – Actualităţi în farmacologie şi fiziopatologie, Ed. Dacia, Cluj

Napoca, 1995.

9. DOBRESCU D. - Farmacoterapie, Ed. Medicală, Bucureşti, 1981.

10. DOBRESCU D. - Gerontofarmacologie, Ed. Mondan, Bucureşti, 1995.

11. DOGARU T.M., FESZT G., VARI C.E., MĂRUŞTERI M. - Farmacologie experimentală, UMF

Tg. Mureş, 1998.

12. DUVALESTIN P – Pharmacologie en practique anesthesique, 7-eme edition revue et

augmentee, Masson, Paris, 100-129, 1989.

13. FARLOW C.A. – Pharmacogenomics,Ann NY Acad Sci, 802:101 –110, 1996.

14. GAVRILESCU C.M., MUNGIU O.C. – Farmacoepidemiologie, Ed. Polirom, Iaşi, 2002.

15. GUYTON, A.C. - Textbook of Medical Physiology, W.B.Saunders, Philadelphia, 67-95,1991.

16. HARDMAN G.J., LIMBIRD E.L., GOODMAN GILMAN A. – Goodman & Gilman's - The

pharmacological basis of therapeutics - 10th ed., McGraw-Hill, New York, 2001.

17. HĂULICĂ.I. – Fiziologia umană, Ediţia aII-a, Ed. Med. Bucureşti, 1996.

18. HRISCU ANISOARA, PAVELESCU M. – Farmacologia sistemului nervos, UMF Iasi, 1998.

19. KALOW W. – Pharmacogenetics in biological perspective, Pharmacological Reviews, 49,4:

369-380, 1997.

20. KATZ D.A. – Associating genes to drug response, Drug Information Journal, 36:751-761,

2002.

21. KATZUNG B.G. – Basic and clinical pharmacology, 7th edition, Appelton and Lange, Stanford,

Page 274: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

1998.

22. KUIVENHOVEN A.S. – Parvastatin response in aterosclerotic patients in function of their

CETP phenotype, N Engl J Med, 338: 86-89, 1998.

23. LEUCUŢA S.E. – Biofarmacie şi farmacocinetică, Ed. Dacia, Cluj Napoca, 2002.

24. LEVY A.R. – Ethnic and racial differences in response to medicines, National

pharmaceutical council,1993.

25. LUPUŞORU C.E. – Farmacologie, ed. Moldova, Iaşi, 1994.

26. MEYER U.A. – Pharmacogenetics and adverse drug reactions, Lancet, 356 (9242):1667-71,

2000.

27. MIHALAŞ G.I. – Utilizarea computerului în farmacologie. Informatica Medicală (Popescu O.

coordonator), Ed. Medicală, Bucureşti, 1988.

28. MUNGIU O. C. (sub redacţia) – Tratat de algeziologie. Ed. Polirom, Iaşi, 2002.

29. MUNGIU O.C. – Elemente de farmacologie si testare a medicamentului, UMF Iasi « Gr. T.

Popa », 1995.

30. MUNGIU O.C. – Elemente de farmacologie fundamentală, UMF « Gr. T. Popa » Iasi, 1995.

31. MUNGIU O.C. – Farmacologie medicală – curs, UMF« Gr. T. Popa », Iaşi, 1977.

32. MUNGIU O.C., PAVELIU F., PAVELIU S. – Farmacologie biochimică, Ed. Infomedica,

Bucureşti, 2000.

33. MYCEK M.J., HARVEY R. A., CHAMPE P. C., FISHER B.C. - Lippincott’s Illustrated

Reviews- Pharmacology, 2nd edition, Lippincott Williams and Wilkins, Maryland, USA, 1997.

34. OLCKERS A., MEYERS D.A., MEYERS S. – Adult muscle sodium channel alpha-subunit is a

gene candidate for malignant hypertermia susceptibility. Genomics, 14: 829, 1992

35. OTSU, K., NISHIDA, K., KIMURA, Y., KUZUYA, T., HORI, M., KAMADA, T., TADA, M. - The

point mutation Arg615-Cys in the Ca2+ release channel of skeletal sarcoplasmic reticulum is

responsible for hypersensitivity to caffeine and halothane in malignant hyperthermia. J. Biol.

Chem, 269:9413-9415., 1994.

36. PATRAŞ X., MUNGIU O.C. – Miorelaxantele, Ed. Sedcom Libris, Iaşi, 2003.

37. PATRAŞ XENIA – Studiul experimental al acţiunii miorelaxantelor asupra hipertoniilor, Teză

de doctorat, UMF « gr. T. Popa » Iaşi, 2002.

38. PATRAŞ X., TUDOSE C. – Farmacogenetica, Ed. Tehnopress Iaşi, 2003.

39. ROCSIN M.A., PLAUCHITHIU D.M., LAZĂR E. – Farmacodinamie experimentală practică,

Ed. « V. Goldiş », Arad, 1997.

40. RUANO-RAVINA A., FIGUEIRAS A, BARROS-DIOS J.M. – The genomics revolution: will this

Page 275: Suport Curs Farmacologie

Farmacologie

mean a resurgence of customized prescriptions? Drug information Journal, 36: 725-726, 2002.

41. SIMIONOVICI M., CÂRSTEA A., VLĂDRESCU c. – cercetarea farmacologică şi prospectarea

medicamentelor, Ed. Medicală, Bucureşti, 1983

42. SMITH C.M., REYNARD A.M. – Textbook of Pharmacology, W.B. Saunders, 1992.

43. STROESCU V. – Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medicala, 1997.

44. TUDOSE C, MANIU M., MANIU C.L. – Genetică umană, Ed. Corson., Iaşi, 2000.

45. TUDOSE C., PATRAŞ XENIA - Farmacogenetica – rolul unei discipline de graniţă în

medicină, Juventostomatologia, Supliment al Revistei de Medicină Stomatologică, Vol. I, Ed.

Apollonia, 2003.

46. TAYLOR D.R., DRAZEN J.M., HERBISON G.P. – Asthma exacerbations during long term

beta agonist use: inluence of beta 2 adrenoreceptor polymorphism, Thorax, 55:762-767, 2000.

47. VOICU A.V., MIRCIOIU C. – Mecanisme farmacologice la interferente membranare, Ed.

Academiei, Bucuresti, 1996.

48. WOLF C.R., SMITH G., SMITH R.L. – Pharmacogenetics, BMJ, 320: 987-990, 2000.

49. *** Agenda Medicală, 1996, 2000, 2001

50. *** British National Formulary, 2000.

51. *** Dictionaire Vidal, Ed. Du Vidal, 1995.

52. *** Farmacopeea Română Ed. a X-a.

53. *** MP100 System Guide – Reference Manual, BIOPAC Systems Inc., Santa Barbara, USA,

2001.