NEUROLEPTICE

NEUROLEPTICE- sintez -Neurolepticele sunt principalul tratament al schizofrenieiEfectele lor sunt mai degrab antipsihotice dect antischizofreniceMajoritatea pacienilor ar trebui s primeasc cea mai mic doz posibilEficacitatea dozei este tipic stabilit empiricMajoritatea pacienilor vor beneficia de medicaie continu. n ultimul deceniu noua clas de antipsihotice atipice (neurolepticele NOVEL) au adus o raz de speran prin calitile lor: puterea antipsihotic, mai puine, active n multe din cazurile refractare, active i n simptomele negative (Clozapina, Risperidona).1NEUROLEPTICE

Neurolepticele sunt substane cu structur chimic diferit, avnd ca efect principal aciunea antipsihotic. n momentul actual, psihofarmacologia recunoate dou clase de substane antipsihotice: antipsihotice din prima generaie - neurolepticele clasiceantipsihotice atipice - ageni antipsihotici din a doua generaie 2Efectele terapeutice ale neurolepticelor 1. Efectul sedativ manifestat prin aciunea psiholeptic cu sau fr aciune hipnotic, const n inhibiia i reducerea evident a strii de excitaie psihomotorie, a agitaiei i agresivitii.2. Efectul antianxios combate anxietatea psihotic angoasa de neantizare sau angoasa de destructurare, depersonalizare. n aceste tulburri anxioase psihotice, anxioliticele benzodiazepinice sunt ineficiente, motiv pentru care au fost denumite i tranchilizante minore sau cu efect limitat, n comparaie cu neurolepticele denumite iniial tranchilizante majore.3Efectele terapeutice ale neurolepticelor 3. Efectul antipsihotic are n axul su central capacitatea substanelor neuroleptice de a reduce fenomenologia productiv din schizofrenie:aciune antidelirant (deliriolitic);aciune antihalucinatorie (halucinolitic).Aceste efecte sunt obinute rapid n comparaie cu influenarea altor mecanisme psihopatologice, cum ar fi: intuiia delirant, interpretrile delirante i prelucrrile delirante secundare (munca delirant).4. Efectul antiautistic i/sau dezinhibitor Aciunea terapeutic este dominat de combaterea simptomelor negative primare din schizofrenie (autismul, ambivalena, incoerena, aplatizarea afectiv, disocierea i depresia) sau a celor secundare din strile defectuale post-procesuale dominate de simptome negative. n cadrul acestor efecte se situeaz i efectul antidepresiv produs de unele neuroleptice tipice sau atipice (flupentixol, tioridazin, sulpirid, leponex etc).45

NEUROLEPTICE INCISIVE

Ageni antipsihotici cu poten naltspectru de aciune psihofarmacologic foarte ngustblocada receptorilor D2 predominent nigrostriatali efecte antipsihotice puternice simptome extrapiramidale bine exprimate

6NEUROLEPTICELE SEDATIVEAgeni antipsihotici cu poten medie sau joasspectru de aciune psihofarmacologic mai larg blocare parial a receptorilor D2 blocarea receptorilor NA 2 puternic efect sedativ antianxiosefect antipsihotic mai puin exprimat efecte neurovegetative i hipotensiunea ortostatic. 7TIPUL DE NEUROLEPTICDEFINITIEEFECTEantipsihotice din prima generatie - neurolepticele clasicedefinite de Delay si Denicker (1957), ca fiind caracterizate prin actiunea de blocare a receptorilor D2 predominent subcortical, si a receptorilor 2 NAreducerea tulburrilor psihotice, predominent a simptomatologiei pozitive;producerea sindromului extrapiramidal si a unor manifestri neurovegetative;crearea strii de indiferent psihomotorie;diminuarea excitatiei si agitatiei motorii.8TIPUL DE NEUROLEPTICDEFINITIEEFECTEantipsihotice atipice - agenti antipsihotici din a doua generatiedefinite de Martres (1994), drept substante psihotrope antagoniste ale receptorilor dopaminergici D2 variani (D2, D3, D4), D1, D5 serotoninergici 5-HT2, nicotinici, muscarinici i histaminici; aceast actiune polivalent, exprimat la nivel mezencefalic, hipocampic i corticalefect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive si negativefoarte rar fenomene extrapiramidale sau diskinezii tardive.efect cataleptigen putin exprimattendinte de modificare a formulei sanguine9Tratamentul cu neuroleptice n psihoze(cura neuroleptic FAZA I)dureaz 3-8 zile, poate consta ntr-o neuroleptizare rapid atunci cnd se ncepe cu doze mari (faza de atac) sau poate consta ntr-o neuroleptizare treptat dozele crescndu-se la fiecare 3-4 zile.tolerana este mai dificil n primele zile ale tratamentului cnd, din cauza efectului simpatolitic al neurolepticelor, pacientul poate prezenta puternice reacii neurovegetative (labilitate tensional, tahicardie, ameeli, transpiraii profuze, hipo/hipertermie, senzaie de uscciune a mucoaselor, constipaie).este important s aflm dac pacientul a mai fcul tratament cu alte neuroleptice trecut i dac a avut rspuns favorabil (dac da, acesta trebuie reluat).un rspuns favorabil la un neuroleptic este important pentru c are un caracter constant n timp i se poate extinde i la ali membrii biologici ai familiei.10Tratamentul cu neuroleptice n psihoze(cura neuroleptic FAZA II)este faza de meninere n platou cu o durat de 6-8 zile care are ca scop stabilizarea efectelor terapeutice obinute n prima faz asigurnd ameliorarea n continuare a strii psihice a pacientului.tolerana se caracterizeaz prin fenomene adaptativ-compensatorii, respectiv prin trecerea bolnavului de la inhibiia iniial la o dinamogenez mai intens, apariia unor reacii simpatotone mai exagerate, diminuarea efectului hipnoinductor cu reducerea somnului, scderea efectelor de potenare a altor psihotrope.pot aprea stri de nelinite, necesitnd asocierea cu neuroleptice sedative sau tranchilizante i intensificarea efectelor extrapiramidale, necesitnd asocierea cu antiparkinsoniene.11Tratamentul cu neuroleptice n psihoze(cura neuroleptic FAZA III)este faza terapeutic (dup 12-16 zile de la nceperea tratamentului) cu durat de 15-45 de zile n care se stabilesc dozele minime necesare pentru meninerea efectului terapeutic dorit.n contrast cu primele faze, scade efectul sedativ excesiv, starea de disconfort i de oboseal, precum i intensitatea reaciilor vegetative simpatolitice.n consecin bolnavul prsete patul, devine activ, poate participa la psihoterapiile individuale i de grup.apar ns manifeste alte fenomene secundare ca: retenie hidric (edeme), amenoree sau galactoree, scderea potenei sexuale i diminuarea libidoului.efectele secundare neurologice constau n fenomene extrapiramidale manifestate fie prin sdr. parkinsonian fie prin tulburri coreiforme.pe plan psihic se constat o maxim frecven a depresiilor postpsihotice. ctre sfritul acestei faze se stabilete prin tatonare doza optim de ntreinere care s asigure un bun potenial de recuperare, s menin la minimum posibil manifestrile psihotice floride sau efectele secundare care ar putea ngreuna reluarea activitii obinuite de ctre bolnav.12Tratamentul cu neuroleptice n psihoze(cura neuroleptic FAZA IV)este faza tratamentului de ntreinere care poate dura ani de zile;este demonstrat evoluia calitativ superioar a majoritii bolnavilor cu psihoze cronice sub tratament neuroleptic de lung durat.nu se poate spune c se mpiedic complet recidivele care, atunci cnd apar, se datoreaz de cele mei multe ori caracterului inadecvat al tratamentului, de aceea schema terapeutic trebuie modificat prompt (att dozele ct i asocierile n funcie de starea clinic).dup cel puin 2-3 ani de tratament de ntreinere bine condus, n condiiile persistenei unei bune remisiuni, se poate ncerca scderea treptat i lent a dozelor de ntreinere iar, dac starea psihic se menine bun n continuare, se poate ncerca ntreruperea de prob a neurolepticului.n aceast faz se aplic de elecie trat. cu neuroleptice dept.tolerana pot aprea cu frecven mai crescut fenomene de tip diskinezie tardiv.13Efecte secundareProblema efectelor secundare ale neurolepticelor este important deoarece afecteaz 3/4 din pacienii tratai. Depistarea i contracararea lor depind n egal msur de cooperarea dintre medicul terapeut i pacient, mpreun cu anturajul su, ct i de monitorizarea acestor fenomene i o corect informare.14Efecte adverseAceste efecte nedorite, dar n acelai timp inevitabile prin frecvena i amplitudinea lor, constituie o component important a terapiei antipsihotice, ce scade semnificativ compliana terapeutic.n acest sens considerm real posibilitatea prevenirii sau cel puin diminurii efectelor secundare, att prin jocul dozelor ct mai ales prin utilizarea adecvat a medicaiei antipsihotice (cercetrile fundamentale biochimice i neurofiziologice constituind un argument n favoarea acestei afirmaii).Ca urmare a dezvoltrii psihofarmacologiei clinice a aprut clasa neurolepticelor depozit. Indicaia major este de fapt tratamentul de ntreinere n schizofrenie, tulburri psihotice cronice, tulburri afective bipolare, episoade acute delirante survenite pe fundalul tulburrilor de personalitate etc.15EFECTE ADVERSE ALE NEUROLEPTICELOREfect adversManifestriMecanism de apariieEfecte anticolinergicedisfuncii cognitive, uscciunea mucoaselor, vedere nceoat, constipaie, retenie urinar, sindromul anticolinergic: dezorientare, confuzie, amnezie, febr, tahicardie etc.Antagonismul cu receptorii muscariniciSe amplific prin asociere cu ali ageni anticolinergiciEfecte cognitivesedare, confuzie, dificulti de concentrare a ateniei, dezorientare, tulburri de memorieAntagonismul cu receptorii histaminici H1Efecte neurologicereacii extrapiramidale: distonii, akatisie tasikinezie, pseudoparkinsonism, sindromul Pisa, sindromul buzei de iepure, disfagie, incontinen urinar; diskinezie tardiv distonia tardiv (numit i hipertonia tardiv), constnd n retroflexia gtului, disartrie etc; sindromul Gilles de la Tourette tardiv; voma tardiv - n special la fumtori.16EFECTE ADVERSE ALE NEUROLEPTICELOREfect adversManifestriMecanism de apariieSindromul neuroleptic malignrigiditate muscular, tahicardie, hipertermie, tulburri ale contiinei, alterri ale funciilor vitale i creterea CPK. Poate aprea la administrarea oricrui neuroleptic, n orice doz i n orice moment.Efecte cardiovascularehipotensiune arterial, tahicardie, ameeli, lipotimii, modificri EEG nespecifice, aritmii, moarte subit probabil n timpul unei aritmii (foarte rar).Antagonism cu receptorii 1 adrenergici i muscarinici.Efecte gastrointestinaleanorexie, dispepsie, disfagie, constipaie / diaree, modificarea gustului, glosite, senzaie de vom (n special la fumtori).Efecte secundare sexualescderea libidoului, dificulti de erecie, inhibarea ejaculrii, ejaculare tardiv, anorgasmie, priapism.disfuncia dopaminergic (D2), blocada anticolinergic i 1 adrenergic:17EFECTE ADVERSE ALE NEUROLEPTICELOREfect adversManifestriMecanism de apariieEfecte endocrinela femei- creterea prolactinei, mrirea snilor, hiperlactaie, amenoree, tulburri menstruale, modificri de libidou, rezultate fals pozitive de sarcin. la brbai- scderea libidoului, ginecomastie, rar galactoree.la ambele sexe- creterea apetitului, cretere n greutate, hipo- / hiperglicemie, glicozurie i creterea toleranei la glucoz;sindromul hipotalamic tardiv (polidipsie i poliurie).Tulburri ocularepigmentarea lenticular retinopatia pigmentar - reducerea acuitii vizualeutilizarea cr. de tioridazin, clorpromazin.Reacii de hipersensibilitateFotosensibilitate, reacii fotoalergice, erupii eritematoase asemntoare arsurilor; rash-uri, anomalii de pigmentare icter colestatic; agranulocitoza, eozinofilie astm, edem laringian, angioneurotic sau periferic, sau reacii anafilacticeEfecte asupra termoreglriialterarea capacitii organismului de autoreglare la temperatur i umiditate; sindromul hipotalamic tardiv;creterea tranzitorie a temperaturiila peste 50 % din pacienii tratai cu clozapin18DISTONIA ACUTconst n micri lente, prelungite, contorsionate ale musculaturii axiale, feei, limbii, etc. din care rezult atitudini motorii contorsionate sau contracturile unor diferite grupuri musculare. Cele mai frecvente distonii induse de neuroleptice sunt:TorticolisProtruzia limbiiCrize oculogire cu plafonarea priviriiDistonii cu aspect convulsiv ale braelorTrismus, stridor cu cianoz perioralDistoniile creeaz o stare intens de nelinite, anxietate, cu att mai mult cu ct spasmele pot persista de la cteva minute, la cteva ore. n general, ele apar n primele 7 zile de tratament neuroleptic, dar frecvent n primele 24-48 ore. Distoniile pot aprea la creterea dozei de neuroleptic sau la scderea dozei de medicament corector. Trebuie menionat c distonia poate aprea la orice tip de neuroleptic, n special la cele cu poten antipsihotic mare.Din fericire, distoniile se remit rapid la administrarea unor medicamente anticolinergice sau Diazepam.19AkatisiaEste definit ca o senzaie subiectiv de nelinite ce asociaz o component psihic i una motorie. A fost descris de Picard n 1924 i aparine kineziilor paradoxale din cadrul sindroamelor paradoxale. Bolnavul simte n permanen nevoia de a se foi, de a-i pendula picioarele. Se balanseaz de pe un picior pe altul i simte nevoia imperioas de a merge pentru a-i ameliora senzaia de nelinite. Akatisia mai poate fi definit prin imposibilitatea de a rmne n poziie eznd din nevoia de a se mica n permanen. Clovic descrie i termenul de tasikinezie n care nevoia subiectiv de micare este tradus prin mobilizare efectiv. Aceste tulburri motorii apar dup cteva ore la cteva zile de la iniierea tratamentului neuroleptic. Ca i celelalte simptome extrapiramidale, akatisia se combate prin administrarea concomitent a unui medicament antiparkinsonian mpreun cu neurolepticul. 20Diskineziilemicri involuntare, anormale ntlnite adesea n regiunea perioral dar care pot aprea la nivelul musculaturii axiale i la extremiti, i sunt atribuite medicaiei neuroleptice.n timp ce nu exist nici o ndoial c diskineziile sunt cteodat exacerbate (dar i diminuate) de medicaia neuroleptic, nu este clar stabilit dac diskinezia persistent ntlnit la unii pacieni cronici este neaprat cauzat de medicaia neuroleptic. Aceste stri sunt numite "diskinezie tardiv" (pentru c apar trziu i sunt ireversibile). Astfel de anomalii de micare au fost bine descrise la pacieni nainte de era neurolepticelor moderne i sunt, de asemenea, raportate la pacieni n zilele noastre care nu au primit niciodat o astfel de medicaie. Sunt mai frecvent ntlnite la pacieni cu simptome negative; ele pot fi o component a statusului defectual din schizofrenie.21Diskineziilediskinezia tardiv apare n special la nivelul musculaturii buco-maxilo-faciale i prezint urmtoarele caracteristici:Are caracter intenionalDispare n somnPrezint o ireversibilitatefactorii de risc pentru apariia acestei tulburri motorii menionm:Alte fenomene extrapiramidale aprute n fazele precoce de tratament Sexul feminin (crete riscul la instalarea menopauzei)Vrstnici Diabet zaharat tip IITratament ndelungat cu neuroleptice incisive sau dept, n doze mari sau dimpotriv,Sistarea brusc a neurolepticelor dup un consum ndelungat22Sindromul ParkinsonianReprezint cea mai frecvent manifestare extrapiramidal. Apare la cteva zile-sptmni de tratament continuu. Simptomele cuprinse n cadrul acestui sindrom sunt:bradikinezia,bradilalia,bradipsihia,hipertonie plastic (ncordarea musculaturii axiale),tremor de repaus, la care se asociazo serie de simptome neurovegetative: hipersudoraie, sialoree, seboree.23Antipsihotice depozit(dup Taylor D, 1999)D.C.I.PreparatObservaiiFlupentixol decanoatFluanxolDepixolExaltarea dispoziieiFlufenazina decanoatModecateEfecte extrapiramidale (EPS) puterniceAccentueaz depresiaHaloperidol decanoatHaldolEPS accentuatSlab sedarePipotiazin palmitatPiportilEPS rareZuclopentixol decanoatClopixolUtil i n controlul agitaiei cu agresivitate24Avantajele folosirii neurolepticelor deptcertitudinea i simplificarea administrrii;cost terapeutic mai sczut;urmrirea mai bun a bolnavului i mbuntirea relaiei medic-pacient;frecvena mult mai redus a incidentelor i accidentelor terapeuticescad rata recderilorfaciliteaz compliana la tratamentasigur nivelele plasmatice mai stabile prin evitarea variaiilor de absorbie i metabolizaredac pacientul nu i face injecia la intervalul de timp stabilit (de obicei 2 sau 4 sptmni) nu apar fenomene de sevraj sau recderi rapide25Dezavantaje folosirii neurolepticelor deptreticen fa de tratamentul injectabilsentimentul de supracontrolteam pentru faptul c efectele adverse nu pot fi controlate eficient deoarece concentraia plasmatic scade gradatreacii locale - edem, eritem26Contraindicaiile tratamentului cu neurolepticeAbsoluteRelativeintoxicatii acute (exemplu: barbiturice, alcool)afectiuni cardio-vasculare (insuficient cardiac, infarct miocardic acut, tromboze)sarcin (n special n primul trimestru)Insuficient hepatic sau renaladenom de prostatHipotensiune arterialglaucom cu unghi nchis (cresc tensiunea intraocular)Sindroame extrapiramidaleConcomitena tratamentului electroconvulsivantBoli ce cresc presiunea intracranian, hemoragii craniene recente, anevrismeDiscrazii sanguine.27Neuroleptice atipice (clasa NOVEL)sunt substane cu efect asemntor antipsihotic (att pe simptomele negative ct i pe cele pozitive din schizofrenie) asemntor neurolepticelor clasicedin punct de vedere al aciunii sunt antagoniti ai receptorilor serotoninici i dopaminici (ASD)se asociaz unui risc mult mai redus de apariie a simptomelor extrapiramidale, i de regul, nu mai necesit administrarea de substane anticolinergice28Indicaii ale antipsihoticelor atipiceSchizofreniaTulburri schizofreniformeTulburrile afective asociate cu tulburri psihoticeTulburarea de tip maniacal din mania bipolarTulburrile de comportament din demene Sunt considerate antipsihotice de prim alegere cu excepia clozapinei29Principalele antipsihotice atipiceau puine efecte adverse asemntoare antipsihoticelor clasiceproduc rareori sindrom parkinsonian i excepional sindrom neuroleptic malignproduc hiperprolactinemie care poate conduce la galactoree, amenoree, ginecomastie i disfuncie erectilproduc cretere ponderal (n special olanzapina i clozapina)pot declana sau agrava diabetul zaharatpot declana sindroame obsesivo-compulsivepot determina creteri ale colesterolului i trigliceridelor30AntipsihoticNume comercialDoza obinuitObservaiiClozapina(Dibenzodiazepina)Leponex, Clozaril300 - 450 mg/ziEficace n schizofrenia refractarQuetiapina(Dibenzodiazepina)Seroquel400 800 mg/ziPreferat n psihoza din Parkinson i demena LBRisperidona(Benzizoxazol)Risperdal, Rispen2 8 mg/zicopii: 0,5 5 mg/ziPoate fi folosit la vrstnici i adolesceniOlanzapina(Tienobenzodiazepina)Zyprexa10 20 mg/ziF. activ n schizofrenie i depresia bipolarZiprasidona(Benzisotiazolil piperazina)Zeldox, Geodon40 200 mg/ziAre efecte metabolice foarte reduseAripiprazol(dihidroquinolinona)Abilify15 - 30 mg/ziAntagonist parial de dopamin31EFECTELE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR ANTIPSHOTICE dup Casey DE, 1996MedicamentEfecte asupraClozapinaRisperidonaOlanzapinaQuetiapinaZiprasidonaSistemului nervos centralSimptome extrapiramidale (SEP)000 la +00Dischinezia tardiv0(+)???Convulsii+++0+00Sedare, somnolen+++++++AlteleSindrom neuroleptic malign+++??Hipotensiune ortostatic0 la +++++00QTc00 la +00 la +0Creterea transaminazelor hepatice0 la +0 la +0 la +0 la +0 la +Efecte adverse anticolinergice+++0+00Agranulocitoz+++0000Creterea prolactinei0+ la ++000Volum ejaculator redus00000Cretere ponderal++++++++0Congestie nazal0 la +0 la +0 la +0 la +00 efecte asemntoare cu placebo, +++ - efecte importante, ? date insuficiente32Ghid de monitorizare a pacienilor cu diabet care iau antipsihoticeEvaluarea iniial: trecerea n revist a factorilor de risc: vrsta>45, BMI>27, femei cu antecedente de diabet gestaional sau care au nscut copii>4,3kg, glicemia>120, HDL250,TA>140/9Evaluarea lunar: monitorizarea hiperfagiei/creteri n greutate, poliuriei, polidipsiei, evaluarea glicemieiEvaluarea trimestrial: dac glicemia>120Evaluarea anual: glicemie, colesterol, trigliceride

dup Newcomer JW, Haupt DW, Fucetola R, 200233Efecte adverse particulareRisperidona suprasedare; poate aprea hiperprolactinemieOlanzapina cretere important n greutate, cu creterea riscului pentru diabet i dislipidemiiClozapina hipersalivaie i hipersudoraie intens, creterea riscului de agranulocitozQuetiapina poate provoca suprasedare i ameeli i unii pacieni refuz din aceast cauz tratamentul 34Eficiena antipsihoticelor atipiceHaloperidolul, olanzapina si risperidona sunt superioare n tratamentul psihozelor acute la pacienii cu schizofrenie, tulburare schizoafectiv i tulburri schizofreniforme (McCue i colab. 2006)Tratamentul cu ASD reduce riscul de suicid i intoxicaie hidric la pacienii cu schizofrenieBolnavii tratai cu atipice au rat mai redus de spitalizare i un numr mai mic de recurenen tulburarea bipolar refractar olanzapina i clozapina pot ameliora starea a peste 60% din pacieni35