8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

1/58

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

2/58

Definitie: Nefropatie caracterizataprin- prezenta de depozite

mezangiale IgA,

- clinic hematurie macroscopica

- excluzand LES (J.Berger 1966: Les depots

intercapillaires dIgA)

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

3/58

Celula mezangiala

Membrana bazalaCelula endotelialaCelula epiteliala

Lumen

Afectarea celulelor mezangialeNefropatia IgA

Nefropatia IgM

GN mezangioproliferativa

Nefrita lupica clasa II OMS

Nefropatia diabetica

Leziuni de celule epitelialeNefropatia membranoasa

GN cu leziuni minimeGSFS

Nefrita lupica clasa V OMS

Nefropatia diabetica

Leziuni de celule endotelialeGN asociata infectiilor

GN mezangiocapilara

GN cu Atc. anti MBGNefrita lupica clasa III si IV OMS

Vasculite

Crioglobulinemii

Sindromul hemolitic uremic

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

4/58

Celula mezangiala

Membrana bazalaCelula endotelialaCelula epiteliala

Lumen

Afectarea celulelor mezangialeNefropatia IgA

Nefropatia IgM

GN mezangioproliferativa

Nefrita lupica clasa II OMS

Nefropatia diabetica

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

5/58

Epidemiologie

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

6/58

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

7/58

- 8.369 biopsii renale 593 GMP IgA (7,1%) B/F=2/1; V =37ani (5-86)

- caucazieni > negrii

- determinism genetic prezent agregare familiala asociere HLA Bw35 si DR4

EFROPATIA IgA - Epidemiologie

(M. Voiculescu, 2005

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

8/58

Clasificare:primara asociata S. Henoch Schonlein secundare:

- b. hepatice (ciroza hepatica alcoolica)- b. digestive (b. Crohn, rectocolita U-H, b. celiaca)- b. reumatimale (S. Reiter, spondilita ankilozanta, PCE)- b. hematologice (PTI, policitemia vera, limfoamenehodgk)- neoplasme (carcinom bronsic, carcinom laringian)- infectii (HIV)- dermatologice (dermatita herpetiforma, psoriazis)-

diverse (sarcoidoza, hemosideroza pulmonara)

EFROPATIA IgA - Clasificare

(M. Voiculescu, 2005

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

9/58

FROPATIA IgA - Domeniul notiunii

Glomerulopatiimezangiale

Nefropatia IgA Berger

Nefropatii asociate IgA

(M. Voiculescu, 2005

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

10/58

Histologie

(M. Voiculescu, 2005

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

11/58

EFROPATIA IgA - Tratament

(M. Voiculescu, 2005Hiperplazie mesangiala

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

12/58

EFROPATIA IgA - Tratament

(M. Voiculescu, 2005Depozite la nivelul mesangiului

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

13/58

EFROPATIA IgA - Tratament

(M. Voiculescu, 2005

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

14/58

EFROPATIA IgA - Tratament

(M. Voiculescu, 2005

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

15/58

EFROPATIA IgA - Tratament

(M. Voiculescu, 2005

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

16/58

EFROPATIA IgA - Tratament

(M. Voiculescu, 2005Depozite la nivelul mesangiului

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

17/58

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

18/58

Patogenie

(M. Voiculescu, 2005

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

19/58

- depozitele mezangiale contin IgA1 glicozilata

anormal.- IgA1 glicozilata anormal are afinitate redusa pentrureceptorul

hepatic asialoglicoproteic.

- secundar creste depunerea IgA1 la nivel mesangial- la nivel mesangial este initiat un raspuns imun

EFROPATIA IgA - Patogeneza

(M. Voiculescu, 2005

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

20/58

Mecanisme potentiale capabile sa provoacedepozitarea IgA si progresia bolii renale innefropatia IgA (1)

1. Galactozilaredefecta a IgA1

Depozite mesangiale de IgA1

2. clearenceIgA1 hepatic

3. Legarea IgA1de celulelemezangiale

Prof.Dr.M.Voiculesc

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

21/58

Mecanisme potentiale capabile sa provoacedepozitarea IgA si progresia bolii renale innefropatia IgA (2)

4. Defect desistem imun al

mucoasei

5. productiaIgA1 in maduva

1. Galactozilaredefecta a IgA1

Depozite mesangiale de IgA1

2. clearenceIgA1 hepatic

3. Legarea IgA1de celulelemezangiale

Prof.Dr.M.Voiculesc

EFROPATIA IgA

O

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

22/58

Mecanisme potentiale capabile sa provoacedepozitarea IgA si progresia bolii renale innefropatia IgA (3)

4. Defect desistem imun al

mucoasei

5. productiaIgA1 in maduva

1. Galactozilaredefecta a IgA1

Depozite mesangiale de IgA1

2. IgA1clearance

Productie decitokine sau de

factori decrestere

3. Legarea IgA1de celulelemezangiale

Prof.Dr.M.Voiculesc

EFROPATIA IgA

EFROPATIA I A

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

23/58

Mecanisme potentiale capabile sa provoacedepozitarea IgA si progresia bolii renale innefropatia IgA (4)

1. Defect desistem imun al

mucoasei

2. productiaIgA1 in maduva

3. Galactozilaredefecta a IgA1

Depozite mesangiale de IgA1

4. IgA1clearance

Productie decitokine sau de

factori decrestere

5. Legarea IgA1de celulelemezangiale

Proliferarea celulelor

mezangiale

Scleroza

glomerularaProf.Dr.M.Voiculesc

EFROPATIA IgA

EFROPATIA I A

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

24/58

Patogenie- Anomalii ale IgA

- Dereglari ale raspunsului imun- Anomalii ale celulelor mesangial

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

EFROPATIA I A

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

25/58

Anomalii ale IgA

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

EFROPATIA I A

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

26/58

Caracteristicile IgA prezente in mezangi

- IgA tip - sarcina electrica redusa

- glicolizare anormala a N-aceltylgalactosaminein care galactoza este 1.3 legata cu acid sialic

EFROPATIA IgA

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA I A

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

27/58

Structura unei molecule normale IgA1

A

VL

CL

VHVL

VH

CLCH1

CH2CH2

CH3CH3

GalNAcOSer/ Thr

B

1,3 2,3 2,6

Acid sialic

Acid sialic

Prof.Dr.M.Voiculesc

CH1

EFROPATIA IgA

EFROPATIA I A

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

28/58

EFROPATIA IgA - Patogenie

1.3 glicoziltransferaza (1)

IgA1 autoagregare

IgA cu continut in Gal (2)

Mecanismul alterariiIgA

GlicozilareaCI(3)

(IgA1- IgG)CI nefritogene depuse

mezangial

Depozite IgA1(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA I A

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

29/58

Caracteristicile IgA prezente in mezangi

Modificari dimensiune / sarcina afecteazaregiuneaBalamalei

:

Modificarile cuarternare afecteaza interactiuneaIgA1 cualte structuri si altereaza:

- clearance hepatic IgA1 prin receptorul ASGPR(asialoglicoproteinic),ligandul fiind galactoza

- formarea de CI- interactiunea domeniului CH2 cu Fc- formarea de macroagregate IgA sau IgA-F- interactiunea cu componente extracelulare

EFROPATIA IgA - Patogenie

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA I A i

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

30/58

Mecanismul leziunilor celulare

- Depozitele de IgA1 activeaza celulele mezangiale prin intermediulreceptorului

de tip Fc: proliferarea celulelor mezangiale producerea de citokine

activeaza local complementul: calea alterna:

+ prezenta C3, C5b-9+ absenta C1, C2, C4

EFROPATIA IgA - Patogenie

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA I A

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

31/58

Anomalii ale raspunsului imun

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

EFROPATIA IgA P

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

32/58

n nefropatiaIgA Berger s-a observat:limfocite B IgAlimfocite Th IgAlimfocite Ts IgAlimfocitelor Th2 iL-10(+)

Th1 mediaz rspunsul imun celular si produce: IL-2

INFgTh2 mediaz rspuns imun umoral si produce:

IL-4 IL-10

IL-13

EFROPATIA IgA - Patogeneza

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA P t

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

33/58

Th1 Th2 IL 2 IL 4IFN - IL 10

IL 13

TsTh

Limfocit IgAPredominanta limfocitelor Th2 determinat n citometria cu

flux

(Ebihara, I, NDT, 2001;16:178

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA - Patogeneza

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

34/58

Anomalii ale celulelormesangiale

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

EFROPATIA IgA P t i

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

35/58

Celulele mezangiale

- modificari in activitatea de: sinteza secretie

- fenotip mezangial: proinflamator profibrotic

- productia de: PDGF- (platelet derived growth factor) TGF- (transforming growth factor)

EFROPATIA IgA - Patogenie

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA P t

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

36/58

- Celulele mezangiale au ASPG-R specific pentru

rezidiuterminal al IgA.

- Interactiunea dintre fragmentul Fc IgA1 si FcALFA R al

celulelor mezangiale induce productia de citokine.

- Citokinele inhiba expresia ARNm hepatic a ASGP-Rsi

fixarea si internalizarea IgA1 la nivelul hepatic.

EFROPATIA IgA - Patogeneza

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA P t

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

37/58

IgA1 anormal glicosilatautoagregare

IgA1 macromolecular

cuplare cu Ig

Hipertrofie sI hiperplaziemesangilal

captare mesangial

Acumulare

glomerular

fixare crescut

Matriceextracelular

Captaremesangial

CIC cu IgA1 macromolecularautoantigen

EFROPATIA IgA - Patogeneza

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA P t

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

38/58

Energic

Suboptimal

Captare mesangial

Rspuns imun

Inflamatiecronic

Inflamatie acut

Influxpolimorfonucleare

Influx macrofage

Apoptoz:- celule rezidente- polimorfonucleare

Eliminarea infectiei

Vindecare

Persistenta

infectiei

EFROPATIA IgA - Patogeneza

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

39/58

Clinica

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

40/58

Hematurie:

EFROPATIA IgA

linica (1)

- microscopica: 30 - 40%

- dureri in flancuri

- edeme < 10%- HTA < 10%

- IRAc < 10%

- macroscopica: 40 - 50% episodica: 1-7 zile

initiata de boli infectioase: faringite amigdalite pneumonii gastroenterite infectii urinare (M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

41/58

Principalele tablouri clinice:

- hematurie macroscopica episodica

- hematurie si proteinurie asimptomatica

- GMP. rapid progresiva

- sindrom nefrotic

- IRCr

EFROPATIA IgA

linica (2)

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

42/58

Diagnostic

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

EFROPATIA IgA - Diagnostic

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

43/58

Clinic:

- valoare orientativa- hematurie macroscopica

- varsta inaintata

EFROPATIA IgA - Diagnostic

iagnostic

Histologic:

- de certitudine- MO:

- modificari mezangialeminime- proliferare focala / difuza

- excrescente glomerulare- IF:- depozite mezangiale IgA- IgM, IgG, lanturi K si - C3, C5, C1q , Properdina

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

44/58

Prognostic

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

EFROPATIA IgA - Prognostic

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

45/58

- supravietuirea la 10 ani: 80 90%

- 30% din cazuri ajung la IRCr- rata IRCr = 1% / an- factori de prognostic defavorabil:

- varsta inaintata

- IR severa- proteinuria severa- HTA- leziuni severe glomerulare si tubulo -interstitiale

- genotip IEC - DD

EFROPATIA IgA - Prognostic

Prognostic

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

46/58

Tratament

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

EFROPATIA IgA - Tratament

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

47/58

EFROPATIA IgA - Tratament

Tatament -principii:

1. Prevenirea / reducerea patrunderii Ag

- diet cu Ag gluten

- ndeprtarea Ag infectiosi tonsilectomie antibiotice

- scderea permeabilitatii membranelor cromoglicat disodic acid S aminosalicilic

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA - Tratament

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

48/58

EFROPATIA IgA - Tratament

2. Modularea rspunsului imun- reducerea nivelului IgA- imunosupresie

corticosteroizi ciclofosfamid

azotioprin micofenolat mofetil ciclosporin Ig

- disolutia CI Danazol

- terapie antiagregant / anticoagulant aspirin dipiridamol + nosforin

- diverse

IEC / sartani ulei de peste (M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

49/58

Corticosteroizi60 mg/ zi, 3-4 sapt.,reducerea dozei

la 10 mg / zi, 24 luni

Ciclofosfamida + Dipiridamol + Warfarina Fenitoina Antiagregante plachetare

Urokinaza Dapsona Acizi grasi esentiali Ciclosporina

HTA + proteinurie: inhibitori ACE

EFROPATIA IgA

ratament (1)

(M. Voiculescu, 2005

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

50/58

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

51/58

Transplant renal

Apar depozite IgA pe rinichiul grefat in 2/3din cazuri

in primele 2 3 luni.Evolutia grefei este insa BUNA (10 ani).

Riscul recidivei pe grefa = 30 50%

EFROPATIA IgA

ratament (2)

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

52/58

Boli asociate cu depoziteglomerulare IgA

Cauze primare

Nefropatia IgA Purpura Henoch Schonlein

Prof.Dr.M.Voiculesc

EFROPATIA IgA

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

53/58

Boli asociate cu depoziteglomerulare IgA Cauze secundare

Boli de ficat: ficat alcoolic, ciroza biliara primitiva, cirozacriptogenica, hepatita B, schistosomiaza

Boli de intestine: boala celiaca, colita ulcerativa cronica,boala Crohn Boli de piele: dermatite herpetiforme,psoriazis Boli de plaman sau bronsice: sarcoidoza, hemosiderozapulmonara idiopatica, fibroza cistica

Neoplazie: carcinom pulmonar, de laringe si pancreas,micozis fungoid

Infectie: virusul imunodeficientei umane,leproza

Prof.Dr.M.Voiculesc

EFROPATIA IgA

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

54/58

Boli asociate cu depoziteglomerulare IgA Cauze secundare

Alte dezordini sistemice sau imunologice: lupus

eritematos sistemic, poliartrita reumatoida,crioglobulinemie, artrita psoriazica, spondilitaanchilozanta, sindromul Sjogren, sindromul Behcet,sindromul Reiter, trombocitopenie fam imuna, IgAmonoclonala - mediata, sindromul Goodpasture

Boli asociate cu nefropatia IgA: anticorpi citoplasmici

antineutrofilici - vasculite asociate, nefropatie diabetica,

nefropatie membranoasa, granulomatoza Wegener

Prof.Dr.M.Voiculesc

EFROPATIA IgA

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

55/58

EFROPATIA IgA - Patogeneza

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

56/58

- Nivelul glicoformelorIgAcare expun ac. sialic n 2.6linkaj cu N-acetilgalactoramin si GalNAC sugereaztruncareaglicanilor 0-lincati.

- Incubarea glicoformelor IgA din nefrotic IgA

Bergerproliferarea apoptoza sinteza de Na

EFROPATIA IgA Patogeneza

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA - Patogeneza

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

57/58

- puternic glicozilat- glicanii sunt fixati la serin sau treonin ntre

CH1siCH2n regiuneahingea rezidului fiecrui lant greu.

- IgA din nefropatia Berger are structuraberant

scderea continutului n Gal cresterea expunerii rezidiului GalNAc

(A.Amore et all; 2001 J. Amboc. Nephrol.12:1862-71)

EFROPATIA IgA Patogeneza

(M. Voiculescu, 2005

EFROPATIA IgA - Patogeneza

8/14/2019 Nefropatia IgA - Boala Berger

58/58

- datorit interactiunii carbohidratilor,IgAdinnefropatiile Berger are rata fixrii crescut fat de:

lectine (gliadin, pokeweed, etc.) glicoproteine mesangiale (fibronectina,laminina)

- interactiunea carbohidrailor controleazreactivitateaIgA cu enzimele lizozomele

- glicozilarea incomplet a regiunii balamaleipoate fisecundar deficientei genetice a 1-3

EFROPATIA IgA Patogeneza