Download - insulina rapida

Transcript
  • 1

    ANEXA I

    REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

  • 2

    1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI NovoRapid 100 U/ml soluie injectabil. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV 1 ml soluie conine 100 U insulin aspart* (echivalent cu 3,5 mg). 1 flacon conine 10 ml echivalent cu 1000 U. *Insulina aspart este obinut pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant. Excipient cu efecte cunoscute: 100 U NovoRapid conin sodiu aproximativ 30 mcmol, adic NovoRapid conine sodiu mai puin de 1 mmol (23 mg) pe doz, adic practic NovoRapid nu conine sodiu. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Soluie injectabil. Soluia este, limpede, incolor i apoas. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Tratamentul diabetului zaharat la aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 2 ani i peste. 4.2 Doze i mod de administrare Doze Potena analogilor de insulin, incluznd insulina aspart este exprimat n uniti (U), n timp ce potena insulinei umane este exprimat n uniti internaionale (UI). Doza de NovoRapid este individualizat i stabilit de ctre medic n concordan cu necesitile pacientului. De regul, NovoRapid trebuie utilizat n asociere cu insuline cu aciune intermediar sau prelungit. Suplimentar, NovoRapid poate fi utilizat n perfuzie continu subcutanat de insulin (PCSI) n pompe adecvate pentru perfuzia de insulin sau administrat intravenos de ctre specialitii n domeniul sntii. Monitorizarea glicemiei i ajustarea dozelor de insulin sunt recomandate pentru obinerea unui control glicemic optim. n mod obinuit, necesarul individual de insulin pentru aduli i copii este de 0,5-1,0 U/kg i zi. n regimul de tratament bazal-bolus, 50-70% din necesarul de insulin poate fi asigurat de NovoRapid, iar restul de o insulin cu aciune intermediar sau de lung durat. Ajustarea dozei poate fi necesar dac pacienii i intensific activitatea fizic, i modific dieta obinuit sau n timpul bolilor asociate. Grupuri speciale de pacieni Vrstnici (cu vrsta 65 de ani)

  • 3

    NovoRapid poate fi administrat la pacienii vrstnici. Ca n cazul tuturor insulinelor, la vrstnici, monitorizarea glicemiei trebuie intensificat i dozele de insulin aspart ajustate n funcie de necesitaile individuale. Insuficien renal i hepatic Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacientului. Similar tuturor insulinelor, la pacienii cu insuficien renal sau hepatic, monitorizarea glicemiei trebuie intensificat i dozele de insulin aspart ajustate n funcie de necesitile individuale. Copii i adolesceni NovoRapid poate fi utilizat la copii cu vrsta de 2 ani i peste, preferenial fa de insulina solubil uman numai n cazul n care debutul rapid al aciunii poate fi benefic (vezi pct. 5.1. i 5.2). De exemplu n cazul corelrii injeciilor cu mesele. Nu au fost efectuate studii clinice cu NovoRapid la copii cu vrsta sub 2 ani. NovoRapid trebuie utilizat la aceast grup de vrst doar sub supraveghere medical atent. Trecerea de la administrarea altor insuline n cazul nlocuirii altor insuline, poate fi necesar ajustarea dozei de NovoRapid i a dozei de insulin bazal. NovoRapid are un debut mai rapid i o durat mai scurt a aciunii dect insulina uman solubil. Atunci cnd se injecteaz subcutanat n peretele abdominal, debutul aciunii va fi la 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifest ntre 1 i 3 ore de la administrare. Durata aciunii este de 3-5 ore. Se recomand monitorizarea atent a glicemiei n timpul transferului i n primele sptmni dupa aceea (vezi pct. 4.4). Mod de administrare NovoRapid este un analog de insulin cu aciune rapid. NovoRapid se administreaz subcutanat, prin injectare n peretele abdominal, coaps, bra, regiunea deltoidian sau gluteal. Locurile de injectare trebuie schimbate de fiecare dat n cadrul aceleiai regiuni anatomice pentru a reduce riscul de lipodistrofie. Ca n cazul tuturor insulinelor, administrarea subcutanat la nivelul peretelui abdominal asigur o absorbie mai rapid dect din alte locuri de injectare. Prin comparaie cu insulina uman solubil debutul rapid al aciunii NovoRapid se menine, indiferent de locul de injectare. Similar tuturor insulinelor, durata aciunii variaz n funcie de doz, locul injectrii, fluxul sanguin, temperatur i activitatea fizic. Datorit debutului rapid al aciunii, NovoRapid trebuie n general administrat imediat nainte de mas. Cnd este necesar, NovoRapid poate fi administrat curnd dup mas. Administrare cu seringa: NovoRapid flacoane trebuie utilizat cu seringi pentru insulin cu gradaiile pentru uniti corespunztoare. NovoRapid flacoane este nsoit de un prospect cu instruciuni detaliate de utilizare, care trebuie urmate. Administrarea n perfuzie continu subcutanat de insulin (PCSI) : NovoRapid poate fi utilizat n PCSI n pompe adecvate pentru perfuzia de insulin. PCSI trebuie administrat n peretele abdominal. Locurile de administrare trebuie rotate. Atunci cnd este utilizat n pompele de insulin, NovoRapid nu trebuie amestecat cu alt tip de insulin. Pacienii care utilizeaz pompe de insulin trebuie instruii corespunztor privind utilizarea pompei i

  • 4

    utilizarea corect a rezervorului i cateterului pompei (vezi pct. 6.6). Setul de perfuzare (cateterul i acul) trebuie schimbat n concordan cu instruciunile furnizate mpreun cu acesta. Pacienii care i administreaz NovoRapid n PCSI trebuie s aib la ndemn un sistem alternativ de administrare a insulinei , n cazul unei eventuale defectri a pompei. Administrare intravenoas: Dac este necesar, NovoRapid poate fi administrat intravenos de ctre personal medical de specialitate. Pentru administrarea intravenoas, sistemele de perfuzare cu NovoRapid 100 U/ml la concentraii de insulin aspart de la 0,05 U/ml la 1,0 U/ml, n soluii perfuzabile de clorur de sodiu 0,9%, glucoz 5% sau 10%, inclusiv clorur de potasiu 40 mmol/l i utiliznd pungi de perfuzie din polipropilen, sunt stabile 24 ore la temperatura camerei. Dei stabil n timp, o anumit cantitate de insulin va fi adsorbit iniial la suprafaa materialului din care este confecionat punga de perfuzie. Monitorizarea glicemiei este necesar n timpul perfuziei cu insulin. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni (vezi pct. 6.1). 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare nainte de a cltori n zonele cu fus orar diferit, pacientul trebuie s cear sfatul medicului deoarece aceasta poate nsemna faptul c pacientul va trebui s i administreze insulina i s consume alimente la ore diferite. Hiperglicemie Folosirea unor doze inadecvate sau ntreruperea tratamentului, n special n cazul diabetului zaharat de tip 1, poate duce la hiperglicemie i cetoacidoz diabetic. De obicei, primele simptome de hiperglicemie apar treptat pe parcursul ctorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, grea, vrsturi, somnolen, tegumente uscate i eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului i respiraie cu miros de aceton. n diabetul zaharat de tip 1, evenimente hiperglicemice netratate duc eventual la cetoacidoz diabetic, potenial letal. Hipoglicemie Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate s duc la hipoglicemie. Dac doza de insulin este prea mare fa de necesar poate s apar hipoglicemia. n caz de hipoglicemie sau dac este suspectat o hipoglicemie, nu trebuie administrat NovoRapid. Dup stabilizarea glicemiei pacientului, se poate lua n considerare ajustarea dozei (vezi pct. 4.8 i 4.9). Pacienii la care controlul glicemiei este mbuntit substanial, de exemplu prin tratament intensiv cu insulin, pot constata o schimbare a simptomelor obinuite de avertizare a hipoglicemiei i ca urmare trebuie sftuii n acest sens. De obicei, la pacienii cu diabet zaharat care a debutat cu mult timp n urm, simptomele de avertizare pot s dispar. O consecin farmacodinamic a aciunii rapide a analogilor de insulin este faptul c o posibil hipoglicemie se manifest mai precoce dup administrare dect n cazul insulinei umane solubile. ntruct NovoRapid trebuie administrat n strns corelaie cu mesele, trebuie avut n vedere instalarea rapid a efectului farmacologic la pacienii cu boli asociate sau care utilizeaz i alt tratament, la care este de ateptat o ntrziere a absorbiei principiilor alimentare.

  • 5

    Afeciunile concomitente, n special infeciile i strile febrile cresc, de obicei, necesarul de insulin al pacienilor. Afeciunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificri ale dozei de insulin. Cnd se schimb tipul de insulin administrat pacienilor cu un altul, simptomele precoce de avertizare a hipoglicemiei se pot modifica sau pot deveni mai puin pronunate fa de cele prezentate sub tratamentul cu insulina anterioar. nlocuirea altor insuline nlocuirea la un pacient a tipului sau mrcii de insulin trebuie fcut numai sub supraveghere medical strict. Schimbarea concentraiei, mrcii (productorului), tipului, originii (animal, insulin uman sau analog de insulin uman) i/sau metodei de fabricaie (tehnologie ADN recombinant fa de insulina de origine animal) pot face necesare modificri ale dozei. La pacienii la care s-a nlocuit un alt tip de insulin cu NovoRapid poate fi necesar creterea frecvenei administrrilor sau o modificare a dozelor fa de insulinele folosite obinuit. Dac este necesar modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doz sau n timpul primelor sptmni sau luni de tratament. Reacii la locul de injectare Ca n orice tratament cu insulin, pot aprea reacii la locul de injectare, care includ: durere, eritem, urticarie, inflamaie, echimoz, tumefacie i prurit. Schimbarea continu prin rotaie a locurilor de injectare n cadrul aceleiai regiuni anatomice poate ajuta la reducerea riscului de apariie al acestor reacii. De regul, aceste reacii dispar pe parcursul ctorva zile, pn la cteva sptmni. n cazuri rare, reaciile la locul de injectare pot necesita ntreruperea administrrii NovoRapid. Asocierea NovoRapid cu pioglitazona Au fost raportate cazuri de insuficien cardiac atunci cnd pioglitazona a fost utilizat n asociere cu insulina, n special la pacieni cu factori de risc pentru insuficiena cardiac. Acest fapt trebuie reinut atunci cnd se ia n considerare asocierea pioglitazonei cu NovoRapid. Dac se utilizeaz aceast asociere, pacienii trebuie monitorizai pentru semne i simptome de insuficien cardiac, surplus ponderal i edeme. Tratamentul cu pioglitazon trebuie oprit n cazul n care se manifest o deteriorare a simptomelor cardiace. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Se cunosc mai multe medicamente care influeneaz metabolismul glucozei. Urmtoarele substane pot reduce necesarul de insulin al pacienilor: antidiabetice orale, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), beta- blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilai, steroizi anabolizani i sulfonamide. Urmtoarele substane pot crete necesarul de insulin al pacienilor: contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de cretere i danazol. Beta-blocantele pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotid/lanreotid pot fie s creasc sau s reduc necesarul de insulin. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scdere a glicemiei. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Sarcina

  • 6

    NovoRapid (insulin aspart) poate fi utilizat n timpul sarcinii. Datele obinute din dou studii clinice randomizate (322 i 27 de sarcini expuse) nu indic reacii adverse ale insulinei aspart asupra sarcinii sau sntii ftului/noului nscut, comparativ cu insulina uman (vezi pct. 5.1). Att n timpul sarcinii ct i n perioada de concepie, se recomand controlul intensificat al glicemiei i monitorizarea gravidelor cu diabet zaharat (diabet de tip 1, diabet de tip 2 sau diabet gestaional). De regul, necesarul de insulin scade n primul trimestru de sarcin i crete n al doilea i al treilea trimestru . Dup natere, necesarul de insulin revine n mod normal rapid la valorile anterioare sarcinii. Alptarea n timpul alptrii nu exist restricii privind tratamentul cu NovoRapid. Tratamentul cu insulin al mamelor care alpteaz nu prezint risc pentru copil. Totui, poate fi necesar ajustarea dozei de NovoRapid. Fertilitatea Studiile privind reproducerea la animale nu au evideniat diferene ntre insulina aspart i insulina uman asupra fertilitii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Capacitatea pacienilor de a se concentra i reaciona a poate fi afectat de hipoglicemie. Aceasta poate reprezenta un risc n situaiile n care aceste capaciti sunt de importan special (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea unui utilaj). Pacienii trebuie sftuii s ia msuri de precauie pentru a evita hipoglicemia n timpul conducerii vehiculului. Aceasta este important ndeosebi la cei cu simptome minore sau fr simptome de avertizare a hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. n aceste circumstane se recomand evitarea conducerii vehiculelor. 4.8 Reacii adverse a. Sumarul profilului de siguran Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz NovoRapid sunt n principal datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este reacia advers cea mai frecvent n cursul tratamentului. Frecvena cu care apare hipoglicemia variaz cu grupul de pacieni, doze i nivelul de control glicemic, vezi mai jos pct. c. La iniierea tratamentului cu insulin pot s apar tulburri de refracie i edeme; aceste reacii sunt, de regul, tranzitorii. mbuntirea rapid a controlului glicemic se poate asocia cu neuropatie acut dureroas, care este, de regul, reversibil. Intensificarea tratamentului cu insulin urmat de mbuntirea brusc a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporar a retinopatiei diabetice, n timp ce mbuntirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice. b. Lista reaciilor adverse prezentate sub form de tabel Reaciile adverse enumerate mai jos se bazeaz pe datele din studiile clinice i sunt prezentate n funcie de frecven i clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme i organe. Categoriile de frecven sunt definite dup urmtoarea convenie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 i < 1/10); mai puin frecvente ( 1/1000 i 1/100); rare ( 1/10000 i 1/1000); foarte rare ( 1/10000), cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).

  • 7

    Tulburri ale sistemului imunitar

    Mai puin frecvente urticarie, erupie cutanat tranzitorie, erupii

    Foarte rare Reacii anafilactice*

    Tulburri metabolice i de nutriie

    Foarte frecvente Hipoglicemie*

    Tulburri ale sistemului nervos Rare Neuropatie periferic (neuropatie dureroas)

    Tulburri oculare Mai puin frecvente Tulburri de refracie

    Mai puin frecvente Retinopatie diabetic

    Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

    Mai puin frecvente Lipodistrofie*

    Tulburri generale i la nivelul locului de administrare

    Mai puin frecvente reacii la nivelul locului de administrare

    Mai puin frecvente Edem

    *vezi pct. c c. Descrierea reaciilor adverse selectate Reacii anafilactice: Apariia reaciilor de hipersensibilitate generalizat (incluznd erupie cutanat tranzitorie generalizat, prurit, transpiraii, tulburri gastro-intestinale, angioedem, dificulti la respiraie, palpitaii i hipotensiune arterial) este foarte rar dar poate pune viaa n pericol. Hipoglicemia: Hipoglicemia este cel mai frecvent raportat reacie advers. Poate surveni dac doza de insulin este prea mare comparativ cu necesarul de insulin. Hipoglicemia sever poate determina pierderea contienei i/sau convulsii i poate avea ca rezultat afectarea temporar sau permanent a funciei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regul, brusc. Acestea pot s includ transpiraii reci, tegumente palide i reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaie de oboseal sau slbiciune neobinuit, confuzie, dificulti de concentrare, somnolen, senzaie exagerat de foame, tulburri de vedere, cefalee, grea i palpitaii. n studiile clinice, frecvena hipoglicemiei variaz cu grupul de pacieni, doze i nivelul de control glicemic. n timpul studiilor clinice, rata general de hipoglicemie nu a fost diferit ntre pacienii tratai cu insulin aspart fa de insulina uman. Lipodistrofia: Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofia, lipodistrofia) poate s apar la nivelul locului de injectare. Schimbarea continu a locurilor de injectare n cadrul unei regiuni poate ajuta la reducerea riscului de apariie a acestor reacii. d. Copii i adolesceni Pe baza experienei dup punerea pe pia i din studiile clinice, frecvena, tipul i severitatea reaciilor adverse observate la copii i adolesceni, nu au prezentat diferene fa de experiena din populaia general. e. Alte grupe speciale de pacieni

  • 8

    Pe baza experienei dup punerea pe pia i din studiile clinice, frecvena, tipul i severitatea reaciilor adverse observate la pacienii vrstnici i pacienii cu insuficien renal sau hepatic, nu au prezentat diferene fa de experiena din populaia general. 4.9 Supradozaj Pentru insulin nu poate fi definit un supradozaj specific. Hipoglicemia se poate dezvolta n mai multe stadii dac sunt administrate doze prea mari comparativ cu necesarul pacienilor: Episoadele hipoglicemice uoare se pot trata prin ingestie de glucoz sau produse care conin

    zahr. Pacienii cu diabet zaharat vor fi sftuii s aib ntotdeauna asupra lor alimente care conin zahr.

    Episoadele hipoglicemice severe, cu pierderea contienei se pot trata fie cu glucagon (0,5 - 1 mg) injectat intramuscular sau subcutanat de ctre o persoan instruit, fie cu glucoz introdus intravenos de ctre personalul medical. Dac pacienii nu rspund la glucagon n decurs de 10 pn la 15 minute, trebuie administrat i glucoz intravenos. Dup recptarea contienei, pentru a preveni recderea, se recomand administrarea oral de glucide.

    5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: Terapia antidiabetic. Insuline i analogi injectabili, cu aciune rapid: codul ATC: A10AB05. Mecanism de aciune i efecte farmacodinamice Efectul insulinei aspart de scdere a glicemiei se datorete facilitrii captrii glucozei, urmat de legarea insulinei de receptorii de la nivelul celulelor musculare i adipoase i inhibarea simultan a producerii glucozei n ficat. NovoRapid are un debut al aciunii mai rapid i o aciune de scdere a glicemiei mai pronunat dect insulina uman solubil, aa cum s-a evideniat pe perioada primelor patru ore dup mas. Dup injectarea subcutanat, NovoRapid are o durat de aciune mai scurt dect insulina uman solubil.

    Timp (ore)

    Glic

    emie

    (mm

    ol/l

    Figura I. Valorile glicemiei dup o singur doz de NovoRapid injectat imediat nainte de mas

  • 9

    (curba continu) sau dup injectarea de insulin uman solubil cu 30 minute nainte de mas (curba ntrerupt) la pacienii cu diabet zaharat de tip 1. Cnd NovoRapid se injecteaz subcutanat, debutul aciunii survine n decurs de 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifest ntre 1 i 3 ore dup injectare. Durata de aciune este cuprins ntre 3 i 5 ore. Eficacitate clinic Studiile clinice efectuate la pacieni cu diabet zaharat de tip 1 au demonstrat o scdere a glicemiei postprandiale mai accentuat dup administrarea de NovoRapid comparativ cu insulina uman solubil (figura I). n dou studii deschise, desfurate pe termen lung, n care au fost inclui 1070, respectiv 884 pacieni cu diabet zaharat de tip 1, NovoRapid a redus homoglobina glicozilat cu 0,12% (I 95% 0,03; 0,22) i cu 0,15% (I 95% 0,05; 0,26), comparativ cu insulina uman; o diferen cu semnificaie clinic discutabil. Studiile clinice efectuate la pacieni cu diabet zaharat tip I au demonstrat un risc redus de hipoglicemie nocturn cu insulina aspart comparativ cu insulina uman solubil. Riscul de hipoglicemie diurn nu a crescut semnificativ. Grupuri speciale de pacieni Vrstnici (cu vrsta 65 de ani) Un studiu randomizat, dublu orb, ncruciat de FC/FD, n care s-a comparat insulina aspart cu insulina uman solubil, a fost efectuat la pacieni vrstnici cu diabet zaharat tip 2 (19 pacieni cu vrsta cuprins ntre 65 i 83 de ani, vrsta medie 70 de ani). Diferenele relative ntre proprietile farmacodinamice ale insulinei aspart (GIRmax,ASCGIR, 0-120 min) i insulinei umane solubile la pacieni vrstnici au fost similare cu cele observate la subieci sntoi i la subieci mai tineri cu diabet zaharat. Copii i adolesceni La copii mici (20 pacieni cu vrsta cuprins ntre 2 i 6 ani, timp de 12 sptmni, dintre care 4 copii cu vrsta mai mic de 4 ani) a fost efectuat un studiu cu insulin uman solubil preprandial comparativ cu insulin aspart postprandial, iar la copii (6 12 ani) i adolesceni (13 17 ani) a fost efectuat un studiu FC/FD cu doz unic. Profilul farmacodinamic al insulinei aspart la copii a fost asemntor cu profilul farmacocinetic al insulinei aspart la aduli. Sarcina Un studiu clinic care a comparat sigurana i eficacitatea insulinei aspart fa de insulina uman n tratamentul femeilor cu diabet zaharat de tip 1 gravide (322 sarcini expuse (insulin aspart: 157; insulin uman: 165)), nu a indicat nici o reacie advers a insulinei aspart asupra sarcinii sau asupra sntii ftului/noului nscut. n plus, datele dintr-un studiu clinic care a inclus 27 de femei cu diabet gestaional, randomizate pe tratament cu insulin aspart, fa de insulin uman (insulin aspart: 14, insulin uman: 13), au artat profile de siguran similare ntre tratamente. Insulina aspart este echipotent molar cu insulina uman solubil. 5.2 Proprieti farmacocinetice Absorbie, distribuie i eliminare n NovoRapid substituirea aminoacidului prolin cu acid aspartic n poziia B28 reduce tendina de a forma hexameri observat la insulina uman solubil. De aceea, NovoRapid este absorbit mai rapid din esutul subcutanat comparativ cu insulina uman solubil.

  • 10

    Timpul de atingere a concentraiei plasmatice maxime este, n medie, jumtate din cel pentru insulina uman solubil. Valoarea medie a concentraiei plasmatice maxime de 492 256 pmol/l (interval de variaie: 30-40) a fost atins dup 40 minute de la injectarea subcutanat a dozei de 0,15 U/kg la pacienii cu diabet zaharat de tip 1. Concentraia plasmatic a insulinei a revenit la valoarea iniial la aproximativ 4-6 ore dup administrare. Viteza de absorbie a fost mai mic la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, ducnd la reducerea Cmax (352240 pmol/l) i la o ntrziere a tmax (60 minute, cu interval de variaie: 50 - 90 minute). Variaiile intraindividuale ale tmax sunt semnificativ mai mici pentru NovoRapid dect pentru insulina uman solubil, n timp ce variabilitatea intraindividual a Cmax este mai mare pentru NovoRapid. Grupuri speciale de pacieni Vrstnici (cu vrsta 65 de ani) Diferenele relative n ceea ce privete proprietile farmacocinetice ale insulinei aspart fa de insulina uman solubil, la pacieni vrstnici (65 83 de ani, vrsta medie 70 de ani), cu diabet zaharat tip 2, au fost similare cu cele observate la subieci sntoi i la subieci mai tineri cu diabet zaharat. La pacienii vrstnici s-a observat o vitez de absorbie sczut, cu tmax ntrziat (82 (interval intercvartil: 60 120 minute), n timp ce Cmax a fost similar cu cea observat la subieci mai tineri cu diabet zaharat tip 2 i uor mai mic dect la subiecii cu diabet zaharat tip 1. Insuficien hepatic Un studiu de farmacocinetic cu doz unic de insulin aspart a fost efectuat la 24 de subieci cu funcie hepatic cuprins ntre normal i afectat sever. La subiecii cu insuficien hepatic, viteza de absorbie a fost sczut i mai variabil, rezultnd un tmax ntrziat cu aproximativ 50 de minute la subiecii cu funcie hepatic normal i 85 de minute la subiecii cu insuficien hepatic moderat i sever. ASC, Cmax i Cl/F au fost similare la subieci cu funcie hepatic redus, comparativ cu subieci cu funcie hepatic normal. Insuficien renal Un studiu de farmacocinetic cu doz unic de insulin aspart a fost efectuat la 18 subieci cu funcie renal cuprins ntre normal i afectat sever. Nu s-a evideniat un efect clar al valorilor clearance-ului creatininei asupra ASC, Cmax, Cl/F i tmax ale insulinei aspart. Aceste date sunt limitate la subieci cu insuficien renal moderat i sever. Subiecii cu insuficien renal necesitnd dializ nu au fost investigai n acest sens. Copii i adolesceni: Proprietile farmacocinetice i farmacodinamice ale NovoRapid au fost studiate la copii (6-12 ani) i adolesceni (13-17 ani) cu diabet zaharat de tip 1. Insulina aspart a fost rapid absorbit la ambele grupe de vrst, cu tmax similar celui al adulilor. Totui, Cmax a diferit ntre grupele de vrst, demonstrnd importana individualizrii dozelor de NovoRapid. 5.3 Date preclinice de siguran Datele non-clinice nu au evideniat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenionale farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitatea dup doze repetate, genotoxicitatea i toxicitatea asupra funciei de reproducere i dezvoltare. Studii in vitro, care includ legarea de receptorii insulinei i IGF-1 i efectele asupra creterii celulare, au demonstrat c insulina aspart se comport foarte asemntor cu insulina uman. Studiile demonstreaz, de asemenea, c disocierea insulinei aspart de pe receptorul insulinei este echivalent cu cea a insulinei umane. 6. PROPRIETI FARMACEUTICE

  • 11

    6.1 Lista excipienilor Glicerol Fenol Metacrezol Clorur de zinc Fosfat disodic dihidrat Clorur de sodiu Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Ap pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibiliti Unele substane adugate la NovoRapid pot provoca degradarea insulinei aspart, de exemplu medicamentele care conin tioli sau sulfii. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, exceptnd insulina NPH (protamin insulin neutr Hagedorn) i soluiile perfuzabile menionate la pct. 4.2. 6.3 Perioada de valabilitate nainte de deschidere: 30 luni n timpul utilizrii sau cnd este pstrat ca rezerv: Medicamentul trebuie pstrat maximum 4 sptmni. A se pstra la temperaturi sub 30C. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare nainte de deschidere: A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. n timpul utilizrii sau cnd este pstrat ca rezerv: A se pstra la temperaturi sub 30C. A nu se pstra la frigider. A nu se congela. A se pstra flaconul n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin. Pentru condiiile de pstrare a medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura i coninutul ambalajului 10 ml soluie injectabil n flacon (din sticl tip I) nchis cu un dop ( cauciuc bromobutilic/poliizoprenic) i cu un capac protector din plastic. Mrimi de ambalaj 1 sau 5 flacoane a 10 ml sau un ambalaj multiplu coninnd 5 pachete a 1 x flacoane de 10 ml. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare Acele i seringile sunt destinate utilizrii individuale. Medicamentul nu trebuie utilizat dac soluia nu este clar, incolor i apoas. NovoRapid care a fost congelat nu trebuie folosit. NovoRapid poate fi utilizat n pompele de insulin (PCSI) aa cum este descris la pct. 4.2. Cateterele cu suprafaa interioar confecionat din polietilen sau poliolefin au fost evaluate i gsite ca fiind compatibile cu pompele de insulin.

  • 12

    Pacienii trebuie sftuii s arunce acele, dup fiecare injectare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Novo Nordisk A/S Novo All DK-2880 Bagsvrd Danemarca 8. NUMELE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/99/119/001 EU/1/99/119/008 EU/1/99/119/015 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI Data primei autorizri: 7 Septembrie 1999 Data ultimei rennoiri: 30 Aprilie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

  • 13

    1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI NovoRapid Penfill 100 U/ml soluie injectabil n cartu. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV 1 ml soluie conine 100 U insulin aspart* (echivalent cu 3,5 mg). 1 cartu conine 3 ml echivalent cu 300 U. *Insulina aspart este obinut pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant. Excipient cu efecte cunoscute: 100 U NovoRapid conin sodiu aproximativ 30 mcmol, adic NovoRapid conine sodiu mai puin de 1 mmol (23 mg) pe doz, adic practic NovoRapid nu conine sodiu. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Soluie injectabil n cartu. Penfill. Soluia este, limpede, incolor i apoas. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Tratamentul diabetului zaharat la aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 2 ani i peste. 4.2 Doze i mod de administrare NovoRapid este un analog de insulin cu aciune rapid. Doze Potena analogilor de insulin, incluznd insulina aspart este exprimat n uniti (U), n timp ce potena insulinei umane este exprimat n uniti internaionale (UI). Doza de NovoRapid este individualizat i stabilit de ctre medic n concordan cu necesitile pacientului. De regul, NovoRapid trebuie utilizat n asociere cu insuline cu aciune intermediar sau prelungit. Suplimentar, NovoRapid poate fi utilizat n perfuzie continu subcutanat de insulin (PCSI) n pompe adecvate pentru perfuzia de insulin sau administrat intravenos de ctre specialitii n domeniul sntii. Monitorizarea glicemiei i ajustarea dozelor de insulin sunt recomandate pentru obinerea unui control glicemic optim. n mod obinuit, necesarul individual de insulin pentru aduli i copii este de 0,5-1,0 U/kg i zi. n regimul de tratament bazal-bolus, 50-70% din necesarul de insulin poate fi asigurat de NovoRapid, iar restul de o insulin cu aciune intermediar sau de lung durat. Ajustarea dozei poate fi necesar dac pacienii i intensific activitatea fizic, i modific dieta obinuit sau n timpul bolilor asociate. Grupuri speciale de pacieni Vrstnici (cu vrsta 65 de ani)

  • 14

    NovoRapid poate fi administrat la pacienii vrstnici. Ca n cazul tuturor insulinelor, la vrstnici, monitorizarea glicemiei trebuie intensificat i dozele de insulin aspart ajustate n funcie de necesitaile individuale. Insuficien renal i hepatic Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacientului. Similar tuturor insulinelor, la pacienii cu insuficien renal sau hepatic, monitorizarea glicemiei trebuie intensificat i dozele de insulin aspart ajustate n funcie de necesitile individuale. Copii i adolesceni NovoRapid poate fi utilizat la copii cu vrsta de 2 ani i peste, preferenial fa de insulina solubil uman numai n cazul n care debutul rapid al aciunii poate fi benefic (vezi pct. 5.1. i 5.2). De exemplu n cazul corelrii injeciilor cu mesele. Nu au fost efectuate studii clinice cu NovoRapid la copii cu vrsta sub 2 ani. NovoRapid trebuie utilizat la aceast grup de vrst doar sub supraveghere medical atent. Trecerea de la administrarea altor insuline n cazul nlocuirii altor insuline, poate fi necesar ajustarea dozei de NovoRapid i a dozei de insulin bazal. NovoRapid are un debut mai rapid i o durat mai scurt a aciunii dect insulina uman solubil. Atunci cnd se injecteaz subcutanat n peretele abdominal, debutul aciunii va fi la 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifest ntre 1 i 3 ore de la administrare. Durata aciunii este de 3-5 ore. Se recomand monitorizarea atent a glicemiei n timpul transferului i n primele sptmni dupa aceea (vezi pct. 4.4). Mod de administrare NovoRapid este un analog de insulin cu aciune rapid. NovoRapid se administreaz subcutanat, prin injectare n peretele abdominal, coaps, bra, regiunea deltoidian sau gluteal. Locurile de injectare trebuie schimbate de fiecare dat n cadrul aceleiai regiuni anatomice pentru a reduce riscul de lipodistrofie. Ca n cazul tuturor insulinelor, administrarea subcutanat la nivelul peretelui abdominal asigur o absorbie mai rapid dect din alte locuri de injectare. Prin comparaie cu insulina uman solubil debutul rapid al aciunii NovoRapid se menine, indiferent de locul de injectare. Similar tuturor insulinelor, durata aciunii variaz n funcie de doz, locul injectrii, fluxul sanguin, temperatur i activitatea fizic. Datorit debutului rapid al aciunii, NovoRapid trebuie n general administrat imediat nainte de mas. Cnd este necesar, NovoRapid poate fi administrat curnd dup mas. Administrare cu un sistem de administrare a insulinei: NovoRapid Penfill trebuie utilizat cu sisteme de administrare a insulinei Novo Nordisk i ace NovoFine sau NovoTwist. NovoRapid Penfill este nsoit de un prospect cu instruciuni detaliate de utilizare, care trebuie urmate. NovoRapid flacoane este nsoit de un prospect cu instruciuni detaliate de utilizare, care trebuie urmate. Administrarea n perfuzie continu subcutanat de insulin (PCSI) : NovoRapid poate fi utilizat n PCSI n pompe adecvate pentru perfuzia de insulin. PCSI trebuie administrat n peretele abdominal. Locurile de administrare trebuie rotate. Atunci cnd este utilizat n pompele de insulin, NovoRapid nu trebuie amestecat cu alt tip de insulin.

  • 15

    Pacienii care utilizeaz pompe de insulin trebuie instruii corespunztor privind utilizarea pompei i utilizarea corect a rezervorului i cateterului pompei (vezi pct. 6.6). Setul de perfuzare (cateterul i acul) trebuie schimbat n concordan cu instruciunile furnizate mpreun cu acesta. Pacienii care i administreaz NovoRapid n PCSI trebuie s aib la ndemn un sistem alternativ de administrare a insulinei, n cazul unei eventuale defectri a pompei. Administrare intravenoas: Dac este necesar, NovoRapid poate fi administrat intravenos de ctre personal medical de specialitate. Pentru administrarea intravenoas, sistemele de perfuzare cu NovoRapid 100 U/ml la concentraii de insulin aspart de la 0,05 U/ml la 1,0 U/ml, n soluii perfuzabile de clorur de sodiu 0,9%, glucoz 5% sau 10%, inclusiv clorur de potasiu 40 mmol/l i utiliznd pungi de perfuzie din polipropilen, sunt stabile 24 ore la temperatura camerei. Dei stabil n timp, o anumit cantitate de insulin va fi adsorbit iniial la suprafaa materialului din care este confecionat punga de perfuzie. Monitorizarea glicemiei este necesar n timpul perfuziei cu insulin. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni (vezi pct. 6.1). 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare naintea de a cltori n zonele cu fus orar diferit, pacientul trebuie s cear sfatul medicului deoarece aceasta poate nsemna faptul c pacientul va trebui s i administreze insulina i s consume alimente la ore diferite. Hiperglicemie Folosirea unor doze inadecvate sau ntreruperea tratamentului, n special n cazul diabetului zaharat de tip 1, poate duce la hiperglicemie i cetoacidoz diabetic. De obicei, primele simptome de hiperglicemie apar treptat pe parcursul ctorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, grea, vrsturi, somnolen, tegumente uscate i eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului i respiraie cu miros de aceton. n diabetul zaharat de tip 1, evenimente hiperglicemice netratate duc eventual la cetoacidoz diabetic, potenial letal. Hipoglicemie Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate s duc la hipoglicemie. Dac doza de insulin este prea mare fa de necesar poate s apar hipoglicemia. n caz de hipoglicemie sau dac este suspectat o hipoglicemie, nu trebuie administrat NovoRapid. Dup stabilizarea glicemiei pacientului, se poate lua n considerare ajustarea dozei (vezi pct. 4.8 i 4.9). Pacienii la care controlul glicemiei este mbuntit substanial, de exemplu prin tratament intensiv cu insulin, pot constata o schimbare a simptomelor obinuite de avertizare a hipoglicemiei i ca urmare trebuie sftuii n acest sens. De obicei, la pacienii cu diabet zaharat care a debutat cu mult timp n urm, simptomele de avertizare pot s dispar. O consecin farmacodinamic a aciunii rapide a analogilor de insulin este faptul c o posibil hipoglicemie se manifest mai precoce dup administrare dect n cazul insulinei umane solubile. ntruct NovoRapid trebuie administrat n strns corelaie cu mesele, trebuie avut n vedere

  • 16

    instalarea rapid a efectului farmacologic la pacienii cu boli asociate sau utilizeaz i alt tratament, la care este de ateptat o ntrziere a absorbiei principiilor alimentare. Afeciunile concomitente, n special infeciile i strile febrile cresc, de obicei, necesarul de insulin al pacienilor. Afeciunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificri ale dozei de insulin. Cnd se schimb tipul de insulin administrat pacienilor cu un altul, simptomele precoce de avertizare a hipoglicemiei se pot modifica sau pot deveni mai puin pronunate fa de cele prezentate sub tratamentul cu insulina anterioar. nlocuirea altor insuline nlocuirea la un pacient a tipului sau mrcii de insulin trebuie fcut numai sub supraveghere medical strict. Schimbarea concentraiei, mrcii (productorului), tipului, originii (animal, insulin uman sau analog de insulin uman) i/sau metodei de fabricaie (tehnologie ADN recombinant fa de insulina de origine animal) pot face necesare modificri ale dozei. La pacienii la care s-a nlocuit un alt tip de insulin cu NovoRapid poate fi necesar creterea frecvenei administrrilor sau o modificare a dozelor fa de insulinele folosite obinuit. Dac este necesar modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doz sau n timpul primelor sptmni sau luni de tratament. Reacii la locul de injectare Ca n orice tratament cu insulin, pot aprea reacii la locul de injectare, care includ: durere, eritem, urticarie, inflamaie, echimoz, tumefacie i prurit. Schimbarea continu prin rotaie a locurilor de injectare n cadrul aceleiai regiuni anatomice poate ajuta la reducerea riscului de apariie al acestor reacii. De regul, aceste reacii dispar pe parcursul ctorva zile, pn la cteva sptmni. n cazuri rare, reaciile la locul de injectare pot necesita ntreruperea administrrii NovoRapid. Asocierea NovoRapid cu pioglitazona Au fost raportate cazuri de insuficien cardiac atunci cnd pioglitazona a fost utilizat n asociere cu insulina, n special la pacieni cu factori de risc pentru insuficiena cardiac. Acest fapt trebuie reinut atunci cnd se ia n considerare asocierea pioglitazonei cu NovoRapid. Dac se utilizeaz aceast asociere, pacienii trebuie monitorizai pentru semne i simptome de insuficien cardiac, surplus ponderal i edeme. Tratamentul cu pioglitazon trebuie oprit n cazul n care se manifest o deteriorare a simptomelor cardiace. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Se cunosc mai multe medicamente care influeneaz metabolismul glucozei. Urmtoarele substane pot reduce necesarul de insulin al pacienilor: antidiabetice orale, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), beta- blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilai, steroizi anabolizani i sulfonamide. Urmtoarele substane pot crete necesarul de insulin al pacienilor: contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de cretere i danazol. Beta-blocantele pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotid/lanreotid pot fie s creasc sau s reduc necesarul de insulin. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scdere a glicemiei. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea

  • 17

    Sarcina NovoRapid (insulin aspart) poate fi utilizat n timpul sarcinii. Datele obinute din dou studii clinice randomizate (322 i 27 de sarcini expuse) nu indic reacii adverse ale insulinei aspart asupra sarcinii sau sntii ftului/noului nscut, comparativ cu insulina uman (vezi pct. 5.1.) Att n timpul sarcinii ct i n perioada de concepie, se recomand controlul intensificat al glicemiei i monitorizarea gravidelor cu diabet zaharat (diabet de tip 1, diabet de tip 2 sau diabet gestaional). De regul, necesarul de insulin scade n primul trimestru de sarcin i crete n al doilea i al treilea trimestru . Dup natere, necesarul de insulin revine n mod normal, rapid la valorile anterioare sarcinii. Alptarea n timpul alptrii nu exist restricii privind tratamentul cu NovoRapid. Tratamentul cu insulin al mamelor care alpteaz nu prezint risc pentru copil. Totui, poate fi necesar ajustarea dozei de NovoRapid. Fertilitatea Studiile privind reproducerea la animale nu au evideniat diferene ntre insulina aspart i insulina uman asupra fertilitii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Capacitatea pacienilor de a se concentra i reaciona a poate fi afectat de hipoglicemie. Aceasta poate reprezenta un risc n situaiile n care aceste capaciti sunt de importan special (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea unui utilaj). Pacienii trebuie sftuii s ia msuri de precauie pentru a evita hipoglicemia n timpul conducerii vehiculului. Aceasta este important ndeosebi la cei cu simptome minore sau fr simptome de avertizare a hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. n aceste circumstane se recomand evitarea conducerii vehiculelor. 4.8 Reacii adverse a. Sumarul profilului de siguran Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz NovoRapid sunt n principal datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este reacia advers cea mai frecvent n cursul tratamentului. Frecvena cu care apare hipoglicemia variaz cu grupul de pacieni, doze i nivelul de control glicemic, vezi mai jos pct. c. La iniierea tratamentului cu insulin pot s apar tulburri de refracie i edeme; aceste reacii sunt, de regul, tranzitorii. mbuntirea rapid a controlului glicemic se poate asocia cu neuropatie acut dureroas, care este, de regul, reversibil. Intensificarea tratamentului cu insulin urmat de mbuntirea brusc a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporar a retinopatiei diabetice, n timp ce mbuntirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice. b. Lista reaciilor adverse prezentate sub form de tabel Reaciile adverse enumerate mai jos se bazeaz pe datele din studiile clinice i sunt prezentate n funcie de frecven i clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme i organe. Categoriile de frecven sunt definite dup urmtoarea convenie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 i < 1/10); mai

  • 18

    puin frecvente ( 1/1000 i 1/100); rare ( 1/10000 i 1/1000); foarte rare ( 1/10000), cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). Tulburri ale sistemului imunitar

    Mai puin frecvente urticarie, erupie cutanat tranzitorie, erupii

    Foarte rare Reacii anafilactice*

    Tulburri metabolice i de nutriie

    Foarte frecvente Hipoglicemie*

    Tulburri ale sistemului nervos Rare Neuropatie periferic (neuropatie dureroas)

    Tulburri oculare Mai puin frecvente Tulburri de refracie

    Mai puin frecvente Retinopatie diabetic

    Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

    Mai puin frecvente Lipodistrofie*

    Tulburri generale i la nivelul locului de administrare

    Mai puin frecvente reacii la nivelul locului de administrare

    Mai puin frecvente Edem

    *vezi pct. c c. Descrierea reaciilor adverse selectate Reacii anafilactice: Apariia reaciilor de hipersensibilitate generalizat (incluznd erupie cutanat tranzitorie generalizat, prurit, transpiraii, tulburri gastro-intestinale, angioedem, dificulti la respiraie, palpitaii i hipotensiune arterial) este foarte rar dar poate pune viaa n pericol. Hipoglicemia: Hipoglicemia este cel mai frecvent raportat reacie advers. Poate surveni dac doza de insulin este prea mare comparativ cu necesarul de insulin. Hipoglicemia sever poate determina pierderea contienei i/sau convulsii i poate avea ca rezultat afectarea temporar sau permanent a funciei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regul, brusc. Acestea pot s includ transpiraii reci, tegumente palide i reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaie de oboseal sau slbiciune neobinuit, confuzie, dificulti de concentrare, somnolen, senzaie exagerat de foame, tulburri de vedere, cefalee, grea i palpitaii. n studiile clinice, frecvena hipoglicemiei variaz cu grupul de pacieni, doze i nivelul de control glicemic. n timpul studiilor clinice, rata general de hipoglicemie nu a fost diferit ntre pacienii tratai cu insulin aspart fa de insulina uman. Lipodistrofia: Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofia, lipodistrofia) poate s apar la locul de injectare. Schimbarea continu a locurilor de injectare n cadrul unei regiuni poate ajuta la reducerea riscului de apariie a acestor reacii. d. Copii i adolesceni Pe baza experienei dup punerea pe pia i din studiile clinice, frecvena, tipul i severitatea reaciilor adverse observate la copii i adolesceni, nu au prezentat diferene fa de experiena din populaia general.

  • 19

    e. Alte grupe speciale de pacieni Pe baza experienei dup punerea pe pia i din studiile clinice, frecvena, tipul i severitatea reaciilor adverse observate la pacienii vrstnici i pacienii cu insuficien renal sau hepatic, nu au prezentat diferene fa de experiena din populaia general. 4.9 Supradozaj Pentru insulin nu poate fi definit un supradozaj specific. Hipoglicemia se poate dezvolta n mai multe stadii dac sunt administrate doze prea mari comparativ cu necesarul pacienilor: Episoadele hipoglicemice uoare se pot trata prin ingestie de glucoz sau produse care conin

    zahr. Pacienii cu diabet zaharat vor fi sftuii s aib ntotdeauna asupra lor alimente care conin zahr.

    Episoadele hipoglicemice severe, cu pierderea contienei se pot trata fie cu glucagon (0,5 - 1 mg) injectat intramuscular sau subcutanat de ctre o persoan instruit, fie cu glucoz introdus intravenos de ctre personalul medical. Dac pacienii nu rspund la glucagon n decurs de 10 pn la 15 minute, trebuie administrat i glucoz intravenos. Dup recptarea contienei, pentru a preveni recderea, se recomand administrarea oral de glucide.

    5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: Terapia antidiabetic. Insuline i analogi injectabili cu aciune rapid: codul ATC: A10AB05. Mecanism de aciune i efecte farmacodinamice Efectul insulinei aspart de scdere a glicemiei se datorete facilitrii captrii glucozei, urmat de legarea insulinei de receptorii de la nivelul celulelor musculare i adipoase i inhibarea simultan a producerii glucozei n ficat. NovoRapid are un debut al aciunii mai rapid i o aciune de scdere a glicemiei mai pronunat dect insulina uman solubil, aa cum s-a evideniat pe perioada primelor patru ore dup mas. Dup injectarea subcutanat, NovoRapid are o durat de aciune mai scurt dect insulina uman solubil.

    Timp (ore)

    Glic

    emie

    (mm

    ol/l

  • 20

    Figura I. Valorile glicemiei dup o singur doz de NovoRapid injectat imediat nainte de mas (curba continu) sau dup injectarea de insulin uman solubil cu 30 minute nainte de mas (curba ntrerupt) la pacienii cu diabet zaharat de tip 1. Cnd NovoRapid se injecteaz subcutanat, debutul aciunii survine n decurs de 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifest ntre 1 i 3 ore dup injectare. Durata de aciune este cuprins ntre 3 i 5 ore. Eficacitate clinic Studiile clinice efectuate la pacieni cu diabet zaharat de tip 1 au demonstrat o scdere a glicemiei postprandiale mai accentuat dup administrarea de NovoRapid comparativ cu insulina uman solubil (figura I). n dou studii deschise, desfurate pe termen lung, n care au fost inclui 1070, respectiv 884 pacieni cu diabet zaharat de tip 1, NovoRapid a redus homoglobina glicozilat cu 0,12% (I 95% 0,03; 0,22) i cu 0,15% (I 95% 0,05; 0,26), comparativ cu insulina uman; o diferen cu semnificaie clinic discutabil. Studiile clinice efectuate la pacieni cu diabet zaharat tip I au demonstrat un risc redus de hipoglicemie nocturn cu insulina aspart comparativ cu insulina uman solubil. Riscul de hipoglicemie diurn nu a crescut semnificativ. Grupuri speciale de pacieni Vrstnici (cu vrsta 65 de ani) Un studiu randomizat, dublu orb, ncruciat de FC/FD, n care s-a comparat insulina aspart cu insulina uman solubil, a fost efectuat la pacieni vrstnici cu diabet zaharat tip 2 (19 pacieni cu vrsta cuprins ntre 65 i 83 de ani, vrsta medie 70 de ani). Diferenele relative ntre proprietile farmacodinamice ale insulinei aspart (GIRmax,ASCGIR, 0-120 min) i insulinei umane solubile la pacieni vrstnici au fost similare cu cele observate la subieci sntoi i la subieci mai tineri cu diabet zaharat. Copii i adolesceni La copii mici (20 pacieni cu vrsta cuprins ntre 2 i 6 ani, timp de 12 sptmni, dintre care 4 copii cu vrsta mai mic de 4 ani) a fost efectuat un studiu cu insulin uman solubil preprandial comparativ cu insulin aspart postprandial, iar la copii (6 12 ani) i adolesceni (13 17 ani) a fost efectuat un studiu FC/FD cu doz unic. Profilul farmacodinamic al insulinei aspart la copii a fost asemntor cu profilul farmacocinetic al insulinei aspart la aduli. Sarcina Un studiu clinic care a comparat sigurana i eficacitatea insulinei aspart fa de insulina uman n tratamentul femeilor cu diabet zaharat de tip 1 gravide (322 sarcini expuse (insulin aspart: 157; insulin uman: 165)), nu a indicat nici o reacie advers a insulinei aspart asupra sarcinii sau asupra sntii ftului/noului nscut. n plus, datele dintr-un studiu clinic care a inclus 27 de femei cu diabet gestaional, randomizate pe tratament cu insulin aspart, fa de insulin uman (insulin aspart: 14, insulin uman: 13), au artat profile de siguran similare ntre tratamente. Insulina aspart este echipotent molar cu insulina uman solubil. 5.2 Proprieti farmacocinetice Absorbie, distribuie i eliminare n NovoRapid substituirea aminoacidului prolin cu acid aspartic n poziia B28 reduce tendina de a

  • 21

    forma hexameri observat la insulina uman solubil. De aceea, NovoRapid este absorbit mai rapid din esutul subcutanat comparativ cu insulina uman solubil. Timpul de atingere a concentraiei plasmatice maxime este, n medie, jumtate din cel pentru insulina uman solubil. Valoarea medie a concentraiei plasmatice maxime de 492 256 pmol/l (interval de variaie: 30-40) a fost atins dup 40 minute de la injectarea subcutanat a dozei de 0,15 U/kg la pacienii cu diabet zaharat de tip 1. Concentraia plasmatic a insulinei a revenit la valoarea iniial la aproximativ 4-6 ore dup administrare. Viteza de absorbie a fost mai mic la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, ducnd la reducerea Cmax (352240 pmol/l) i la o ntrziere a tmax (60 minute, cu interval de variaie: 50 - 90 minute). Variaiile intraindividuale ale tmax sunt semnificativ mai mici pentru NovoRapid dect pentru insulina uman solubil, n timp ce variabilitatea intraindividual a Cmax este mai mare pentru NovoRapid. Grupuri speciale de pacieni Vrstnici (cu vrsta 65 de ani) Diferenele relative n ceea ce privete proprietile farmacocinetice ale insulinei aspart fa de insulina uman solubil, la pacieni vrstnici (65 83 de ani, vrsta medie 70 de ani), cu diabet zaharat tip 2, au fost similare cu cele observate la subieci sntoi i la subieci mai tineri cu diabet zaharat. La pacienii vrstnici s-a observat o vitez de absorbie sczut, cu tmax ntrziat (82 (interval intercvartil: 60 120 minute), n timp ce Cmax a fost similar cu cea observat la subieci mai tineri cu diabet zaharat tip 2 i uor mai mic dect la subiecii cu diabet zaharat tip 1. Insuficien hepatic: Un studiu de farmacocinetic cu doz unic de insulin aspart a fost efectuat la 24 de subieci cu funcie hepatic cuprins ntre normal i afectat sever. La subiecii cu insuficien hepatic, viteza de absorbie a fost sczut i mai variabil, rezultnd un tmax ntrziat cu aproximativ 50 de minute la subiecii cu funcie hepatic normal i 85 de minute la subiecii cu insuficien hepatic moderat i sever. ASC, Cmax i Cl/F au fost similare la subieci cu funcie hepatic redus, comparativ cu subieci cu funcie hepatic normal. Insuficien renal: Un studiu de farmacocinetic cu doz unic de insulin aspart a fost efectuat la 18 subieci cu funcie renal cuprins ntre normal i afectat sever. Nu s-a evideniat un efect clar al valorilor clearance-ului creatininei asupra ASC, Cmax, Cl/F i tmax ale insulinei aspart. Aceste date sunt limitate la subieci cu insuficien renal moderat i sever. Subiecii cu insuficien renal necesitnd dializ nu au fost investigai n acest sens. Copii i adolesceni: Proprietile farmacocinetice i farmacodinamice ale NovoRapid au fost studiate la copii (6-12 ani) i adolesceni (13-17 ani) cu diabet zaharat de tip 1. Insulina aspart a fost rapid absorbit la ambele grupe de vrst, cu tmax similar celui al adulilor. Totui, Cmax a diferit ntre grupele de vrst, demonstrnd importana individualizrii dozelor de NovoRapid. 5.3 Date preclinice de siguran Datele non-clinice nu au evideniat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenionale farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitatea dup doze repetate, genotoxicitatea i toxicitatea asupra funciei de reproducere i dezvoltare. Studii in vitro, care includ legarea de receptorii insulinei i IGF-1 i efectele asupra creterii celulare, au demonstrat c insulina aspart se comport foarte asemntor cu insulina uman. Studiile demonstreaz, de asemenea, c disocierea insulinei aspart de pe receptorul insulinei este echivalent cu cea a insulinei umane.

  • 22

    6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Glicerol Fenol Metacrezol Clorur de zinc Fosfat disodic dihidrat Clorur de sodiu Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Ap pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibiliti Unele substane adugate la NovoRapid pot provoca degradarea insulinei aspart, de exemplu medicamentele care conin tioli sau sulfii. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, exceptnd insulina NPH (protamin insulin neutr Hagedorn) i soluiile perfuzabile menionate la pct. 4.2. 6.3 Perioada de valabilitate nainte de deschidere: 30 luni n timpul utilizrii sau cnd este pstrat ca rezerv: Medicamentul trebuie pstrat maximum 4 sptmni. A se pstra la temperaturi sub 30C. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare nainte de deschidere: A se pstra la frigider (2C 8C), dar nu aproape de congelator. A nu se congela. n timpul utilizrii sau cnd este pstrat ca rezerv: A se pstra la temperaturi sub 30C. A nu se pstra la frigider. A nu se congela. A se pstra cartuul n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin. Pentru condiiile de pstrare a medicamentului, vezi pct. 6.3 6.5 Natura i coninutul ambalajului 3 ml soluie injectabil n cartu (din sticl de tip 1) prevzut cu piston (din cauciuc bromobutilic) i nchis cu un disc (din cauciuc bromobutilic/poliizoprenic). Mrimi de ambalaj: 5 i 10 cartue. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare Acele i NovoRapid Penfill sunt destinate utilizrii individuale. Cartuul nu trebuie reumplut. Medicamentul nu trebuie utilizat dac soluia nu este clar, incolor i apoas. NovoRapid care a fost congelat nu trebuie folosit. Pacientul trebuie sftuit s arunce acele dup fiecare injectare.

  • 23

    NovoRapid poate fi utilizat n pompele de insulin (PCSI) aa cum este descris la pct. 4.2. Cateterele cu suprafaa interioar confecionat din polietilen sau poliolefin au fost evaluate i gsite ca fiind compatibile cu pompele de insulin. n cazul situaiilor de urgen aprute la utilizatorii cureni de NovoRapid (spitalizare sau defecte de funcionare ale pen-ului cu insulin), NovoRapid poate fi extras dintr-un cartu cu o sering de tip U100. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Novo Nordisk A/S Novo All DK-2880 Bagsvrd Danemarca 8. NUMELE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/99/119/003 EU/1/99/119/006 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI Data primei autorizri: 7 Septembrie 1999 Data ultimei rennoiri: 30 Aprilie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

  • 24

    1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI NovoRapid FlexPen 100 U/ml soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV 1 ml soluie conine 100 U insulin aspart* (echivalent cu 3,5 mg).1 stilou injector (pen) preumplut conine 3 ml echivalent cu 300 U. *Insulina aspart este obinut pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant. Excipient cu efecte cunoscute: 100 U NovoRapid conin sodiu aproximativ 30 mcmol, adic NovoRapid conine sodiu mai puin de 1 mmol (23 mg) pe doz, adic practic NovoRapid nu conine sodiu. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut. FlexPen. Soluia este, limpede, incolor i apoas. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Tratamentul diabetului zaharat la aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 2 ani i peste. 4.2 Doze i mod de administrare NovoRapid este un analog de insulin cu aciune rapid. Doze Potena analogilor de insulin, incluznd insulina aspart este exprimat n uniti (U), n timp ce potena insulinei umane este exprimat n uniti internaionale (UI). Doza de NovoRapid este individualizat i stabilit de ctre medic n concordan cu necesitile pacientului. De regul, NovoRapid trebuie utilizat n asociere cu insuline cu aciune intermediar sau prelungit. Suplimentar, NovoRapid poate fi utilizat n perfuzie continu subcutanat de insulin (PCSI) n pompe adecvate pentru perfuzia de insulin sau administrat intravenos de ctre specialitii n domeniul sntii. Monitorizarea glicemiei i ajustarea dozelor de insulin sunt recomandate pentru obinerea unui control glicemic optim. n mod obinuit, necesarul individual de insulin pentru aduli i copii este de 0,5-1,0 U/kg i zi. n regimul de tratament bazal-bolus, 50-70% din necesarul de insulin poate fi asigurat de NovoRapid, iar restul de o insulin cu aciune intermediar sau de lung durat. Ajustarea dozei poate fi necesar dac pacienii i intensific activitatea fizic, i modific dieta obinuit sau n timpul bolilor asociate. Grupuri speciale de pacieni

  • 25

    Vrstnici (cu vrsta 65 de ani) NovoRapid poate fi administrat la pacienii vrstnici. Ca n cazul tuturor insulinelor, la vrstnici, monitorizarea glicemiei trebuie intensificat i dozele de insulin aspart ajustate n funcie de necesitaile individuale. Insuficien renal i hepatic Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacientului. Similar tuturor insulinelor, la pacienii cu insuficien renal sau hepatic, monitorizarea glicemiei trebuie intensificat i dozele de insulin aspart ajustate n funcie de necesitile individuale. Copii i adolesceni NovoRapid poate fi utilizat la copii cu vrsta de 2 ani i peste, preferenial fa de insulina solubil uman numai n cazul n care debutul rapid al aciunii poate fi benefic (vezi pct. 5.1. i 5.2). De exemplu n cazul corelrii injeciilor cu mesele. Nu au fost efectuate studii clinice cu NovoRapid la copii cu vrsta sub 2 ani. NovoRapid trebuie utilizat la aceast grup de vrst doar sub supraveghere medical atent. Trecerea de la administrarea altor insuline n cazul nlocuirii altor insuline, poate fi necesar ajustarea dozei de NovoRapid i a dozei de insulin bazal. NovoRapid are un debut mai rapid i o durat mai scurt a aciunii dect insulina uman solubil. Atunci cnd se injecteaz subcutanat n peretele abdominal, debutul aciunii va fi la 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifest ntre 1 i 3 ore de la administrare. Durata aciunii este de 3-5 ore. Se recomand monitorizarea atent a glicemiei n timpul transferului i n primele sptmni dupa aceea (vezi pct. 4.4). Mod de administrare NovoRapid este un analog de insulin cu aciune rapid. NovoRapid se administreaz subcutanat, prin injectare n peretele abdominal, coaps, bra, regiunea deltoidian sau gluteal. Locurile de injectare trebuie schimbate de fiecare dat n cadrul aceleiai regiuni anatomice pentru a reduce riscul de lipodistrofie. Ca n cazul tuturor insulinelor, administrarea subcutanat la nivelul peretelui abdominal asigur o absorbie mai rapid dect din alte locuri de injectare. Prin comparaie cu insulina uman solubil debutul rapid al aciunii NovoRapid se menine, indiferent de locul de injectare. Similar tuturor insulinelor, durata aciunii variaz n funcie de doz, locul injectrii, fluxul sanguin, temperatur i activitatea fizic. Datorit debutului rapid al aciunii, NovoRapid trebuie n general administrat imediat nainte de mas. Cnd este necesar, NovoRapid poate fi administrat curnd dup mas. Administrare cu un dispozitiv de administrare FlexPen : NovoRapid FlexPen este un stilou injector (pen) preumplut, realizat pentru a fi utilizat mpreun cu acele de unic folosin NovoFine sau NovoTwist, cu lungime de maxim 8mm. FlexPen elibereaz ntre 1 i 60 de uniti de insulin, n trepte de cte 1 unitate. NovoRapid FlexPen are un sistem de codare cu culori i este nsoit de prospect care conine instruciuni detaliate de utilizare care trebuie urmate. Administrarea n perfuzie continu subcutanat de insulin (PCSI) : NovoRapid poate fi utilizat n PCSI n pompe adecvate pentru perfuzia de insulin. PCSI trebuie administrat n peretele abdominal. Locurile de administrare trebuie rotate.

  • 26

    Atunci cnd este utilizat n pompele de insulin, NovoRapid nu trebuie amestecat cu alt tip de insulin. Pacienii care utilizeaz pompe de insulin trebuie instruii corespunztor privind utilizarea pompei i utilizarea corect a rezervorului i cateterului pompei (vezi pct. 6.6). Setul de perfuzare (cateterul i acul) trebuie schimbat n concordan cu instruciunile furnizate mpreun cu acesta. Pacienii care i administreaz NovoRapid n PCSI trebuie s aib la ndemn un sistem alternativ de administrare a insulinei, n cazul unei eventuale defeciuni a pompei. Administrare intravenoas: Dac este necesar, NovoRapid poate fi administrat intravenos de ctre personal medical de specialitate. Pentru administrarea intravenoas, sistemele de perfuzare cu NovoRapid 100 U/ml la concentraii de insulin aspart de la 0,05 U/ml la 1,0 U/ml, n soluii perfuzabile de clorur de sodiu 0,9%, glucoz 5% sau 10%, inclusiv clorur de potasiu 40 mmol/l i utiliznd pungi de perfuzie din polipropilen, sunt stabile 24 ore la temperatura camerei. Dei stabil n timp, o anumit cantitate de insulin va fi adsorbit iniial la suprafaa materialului din care este confecionat punga de perfuzie. Monitorizarea glicemiei este necesar n timpul perfuziei cu insulin. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni (vezi pct. 6.1). 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare naintea de a cltori n zonele cu fus orar diferit, pacientul trebuie s cear sfatul medicului deoarece aceasta poate nsemna faptul c pacientul va trebui s i administreze insulina i s consume alimente la ore diferite. Hiperglicemie Folosirea unor doze inadecvate sau ntreruperea tratamentului, n special n cazul diabetului zaharat de tip 1, poate duce la hiperglicemie i cetoacidoz diabetic. De obicei, primele simptome de hiperglicemie apar treptat pe parcursul ctorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, grea, vrsturi, somnolen, tegumente uscate i eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului i respiraie cu miros de aceton. n diabetul zaharat de tip 1, evenimente hiperglicemice netratate duc eventual la cetoacidoz diabetic, potenial letal. Hipoglicemie Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate s duc la hipoglicemie. Dac doza de insulin este prea mare fa de necesar poate s apar hipoglicemia. n caz de hipoglicemie sau dac este suspectat o hipoglicemie, nu trebuie administrat NovoRapid. Dup stabilizarea glicemiei pacientului, se poate lua n considerare ajustarea dozei (vezi pct. 4.8 i 4.9). Pacienii la care controlul glicemiei este mbuntit substanial, de exemplu prin tratament intensiv cu insulin, pot constata o schimbare a simptomelor obinuite de avertizare a hipoglicemiei i ca urmare trebuie sftuii n acest sens. De obicei, la pacienii cu diabet zaharat care a debutat cu mult timp n urm, simptomele de avertizare pot s dispar. O consecin farmacodinamic a aciunii rapide a analogilor de insulin este faptul c o posibil hipoglicemie se manifest mai precoce dup administrare dect n cazul insulinei umane solubile.

  • 27

    ntruct NovoRapid trebuie administrat n strns corelaie cu mesele, trebuie avut n vedere instalarea rapid a efectului farmacologic la pacienii cu boli asociate sau utilizeaz i alt tratament, la care este de ateptat o ntrziere a absorbiei principiilor alimentare. Afeciunile concomitente, n special infeciile i strile febrile cresc, de obicei, necesarul de insulin al pacienilor. Afeciunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificri ale dozei de insulin Cnd se schimb tipul de insulin administrat pacienilor cu un altul, simptomele precoce de avertizare a hipoglicemiei se pot modifica sau pot deveni mai puin pronunate fa de cele prezentate sub tratamentul cu insulina anterioar. nlocuirea altor insuline nlocuirea la un pacient a tipului sau mrcii de insulin trebuie fcut numai sub supraveghere medical strict. Schimbarea concentraiei, mrcii (productorului), tipului, originii (animal, insulin uman sau analog de insulin uman) i/sau metodei de fabricaie (tehnologie ADN recombinant fa de insulina de origine animal) pot face necesare modificri ale dozei. La pacienii la care s-a nlocuit un alt tip de insulin cu NovoRapid poate fi necesar creterea frecvenei administrrilor sau o modificare a dozelor fa de insulinele folosite obinuit. Dac este necesar modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doz sau n timpul primelor sptmni sau luni de tratament. Reacii la locul de injectare Ca n orice tratament cu insulin, pot aprea reacii la locul de injectare, care includ: durere, eritem, urticarie, inflamaie, echimoz tumefacie i prurit. Schimbarea continu prin rotaie a locurilor de injectare n cadrul aceleiai regiuni anatomice poate ajuta la reducerea riscului de apariie al acestor reacii. De regul, aceste reacii dispar pe parcursul ctorva zile, pn la cteva sptmni. n cazuri rare, reaciile la locul de injectare pot necesita ntreruperea administrrii NovoRapid. Asocierea NovoRapid cu pioglitazona Au fost raportate cazuri de insuficien cardiac atunci cnd pioglitazona a fost utilizat n asociere cu insulina, n special la pacieni cu factori de risc pentru insuficiena cardiac. Acest fapt trebuie reinut atunci cnd se ia n considerare asocierea pioglitazonei cu NovoRapid. Dac se utilizeaz aceast asociere, pacienii trebuie monitorizai pentru semne i simptome de insuficien cardiac, surplus ponderal i edeme. Tratamentul cu pioglitazon trebuie oprit n cazul n care se manifest o deteriorare a simptomelor cardiace. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Se cunosc mai multe medicamente care influeneaz metabolismul glucozei. Urmtoarele substane pot reduce necesarul de insulin al pacientului: antidiabetice orale, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), beta- blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilai, steroizi anabolizani i sulfonamide. Urmtoarele substane pot crete necesarul de insulin al pacientului: contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de cretere i danazol. Beta-blocantele pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotid/lanreotid pot fie s creasc sau s reduc necesarul de insulin. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scdere a glicemiei.

  • 28

    4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Sarcina NovoRapid (insulin aspart) poate fi utilizat n timpul sarcinii. Datele obinute din dou studii clinice randomizate (322 i 27 de sarcini expuse) nu indic reacii adverse ale insulinei aspart asupra sarcinii sau sntii ftului/noului nscut, comparativ cu insulina uman (vezi pct. 5.1. Att n timpul sarcinii ct i n perioada de concepie, se recomand controlul intensificat al glicemiei i monitorizarea gravidelor cu diabet zaharat (diabet de tip 1, diabet de tip 2 sau diabet gestaional). De regul, necesarul de insulin scade n primul trimestru de sarcin i crete n al doilea i al treilea trimestru . Dup natere, necesarul de insulin revine n mod normal rapid la valorile anterioare sarcinii. Alptarea n timpul alptrii nu exist restricii privind tratamentul cu NovoRapid. Tratamentul cu insulin al mamelor care alpteaz nu prezint risc pentru copil. Totui, poate fi necesar ajustarea dozei de NovoRapid. Fertilitatea Studiile privind reproducerea la animale nu au evideniat diferene ntre insulina aspart i insulina uman asupra fertilitii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Capacitatea pacienilor de a se concentra i reaciona a poate fi afectat de hipoglicemie. Aceasta poate reprezenta un risc n situaiile n care aceste capaciti sunt de importan special (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea unui utilaj). Pacienii trebuie sftuii s ia msuri de precauie pentru a evita hipoglicemia n timpul conducerii vehiculului. Aceasta este important ndeosebi la cei cu simptome minore sau fr simptome de avertizare a hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. n aceste circumstane se recomand evitarea conducerii vehiculelor. 4.8 Reacii adverse a. Sumarul profilului de siguran Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz NovoRapid sunt n principal datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este reacia advers cea mai frecvent n cursul tratamentului. Frecvena cu care apare hipoglicemia variaz cu grupul de pacieni, doze i nivelul de control glicemic, vezi mai jos pct. c. La iniierea tratamentului cu insulin pot s apar tulburri de refracie i edeme; aceste reacii sunt, de regul, tranzitorii. mbuntirea rapid a controlului glicemic se poate asocia cu neuropatie acut dureroas, care este, de regul, reversibil. Intensificarea tratamentului cu insulin urmat de mbuntirea brusc a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporar a retinopatiei diabetice, n timp ce mbuntirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice. b. Lista reaciilor adverse prezentate sub form de tabel Reaciile adverse enumerate mai jos se bazeaz pe datele din studiile clinice i sunt prezentate n funcie de frecven i clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme i organe. Categoriile de frecven

  • 29

    sunt definite dup urmtoarea convenie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 i < 1/10); mai puin frecvente ( 1/1000 i 1/100); rare ( 1/10000 i 1/1000); foarte rare ( 1/10000), cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). Tulburri ale sistemului imunitar

    Mai puin frecvente urticarie, erupie cutanat tranzitorie, erupii

    Foarte rare Reacii anafilactice*

    Tulburri metabolice i de nutriie

    Foarte frecvente Hipoglicemie*

    Tulburri ale sistemului nervos Rare Neuropatie periferic (neuropatie dureroas)

    Tulburri oculare Mai puin frecvente Tulburri de refracie

    Mai puin frecvente Retinopatie diabetic

    Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

    Mai puin frecvente Lipodistrofie*

    Tulburri generale i la nivelul locului de administrare

    Mai puin frecvente reacii la nivelul locului de administrare

    Mai puin frecvente Edem

    *vezi pct. c c. Descrierea reaciilor adverse selectate Reacii anafilactice: Apariia reaciilor de hipersensibilitate generalizat (incluznd erupie cutanat tranzitorie generalizat, prurit, transpiraii, tulburri gastro-intestinale, angioedem, dificulti la respiraie, palpitaii i hipotensiune arterial) este foarte rar dar poate pune viaa n pericol. Hipoglicemia: Hipoglicemia este cel mai frecvent raportat reacie advers. Poate surveni dac doza de insulin este prea mare comparativ cu necesarul de insulin. Hipoglicemia sever poate determina pierderea contienei i/sau convulsii i poate avea ca rezultat afectarea temporar sau permanent a funciei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regul, brusc. Acestea pot s includ transpiraii reci, tegumente palide i reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaie de oboseal sau slbiciune neobinuit, confuzie, dificulti de concentrare, somnolen, senzaie exagerat de foame, tulburri de vedere, cefalee, grea i palpitaii. n studiile clinice, frecvena hipoglicemiei variaz cu grupul de pacieni, doze i nivelul de control glicemic. n timpul studiilor clinice, rata general de hipoglicemie nu a fost diferit ntre pacienii tratai cu insulin aspart fa de insulina uman. Lipodistrofia: Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofia, lipodistrofia) poate s apar la nivelul locului de injectare. Schimbarea continu a locurilor de injectare n cadrul unei regiuni poate ajuta la reducerea riscului de apariie a acestor reacii. d. Copii i adolesceni Pe baza experienei dup punerea pe pia i din studiile clinice, frecvena, tipul i severitatea reaciilor adverse observate la copii i adolesceni, nu au prezentat diferene fa de experiena din populaia

  • 30

    general. e. Alte grupe speciale de pacieni Pe baza experienei dup punerea pe pia i din studiile clinice, frecvena, tipul i severitatea reaciilor adverse observate la pacienii vrstnici i pacienii cu insuficien renal sau hepatic, nu au prezentat diferene fa de experiena din populaia general. 4.9 Supradozaj Pentru insulin nu poate fi definit un supradozaj specific. Hipoglicemia se poate dezvolta n mai multe stadii dac sunt administrate doze prea mari comparativ cu necesarul pacienilor: Episoadele hipoglicemice uoare se pot trata prin ingestie de glucoz sau produse care conin

    zahr. Pacienii cu diabet zaharat vor fi sftuii s aib ntotdeauna asupra lor alimente care conin zahr.

    Episoadele hipoglicemice severe, cu pierderea contienei se pot trata fie cu glucagon (0,5 - 1 mg) injectat intramuscular sau subcutanat de ctre o persoan instruit, fie cu glucoz introdus intravenos de ctre personalul medical. Dac pacienii nu rspund la glucagon n decurs de 10 pn la 15 minute, trebuie administrat i glucoz intravenos. Dup recptarea contienei, pentru a preveni recderea, se recomand administrarea oral de glucide.

    5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: Terapia antidiabetic. Insuline i analogi injectabili cu aciune rapid: codul ATC: A10AB05. Mecanism de aciune i efecte farmacodinamice Efectul insulinei aspart de scdere a glicemiei se datorete facilitrii captrii glucozei, urmat de legarea insulinei de receptorii de la nivelul celulelor musculare i adipoase i inhibarea simultan a producerii glucozei n ficat. NovoRapid are un debut al aciunii mai rapid i o aciune de scdere a glicemiei mai pronunat dect insulina uman solubil, aa cum s-a evideniat pe perioada primelor patru ore dup mas. Dup injectarea subcutanat, NovoRapid are o durat de aciune mai scurt dect insulina uman solubil.

  • 31

    Timp (ore)

    Glic

    emie

    (mm

    ol/l

    Figura I. Valorile glicemiei dup o singur doz de NovoRapid injectat imediat nainte de mas (curba continu) sau dup injectarea de insulin uman solubil cu 30 minute nainte de mas (curba ntrerupt) la pacienii cu diabet zaharat de tip 1. Cnd NovoRapid se injecteaz subcutanat, debutul aciunii survine n decurs de 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifest ntre 1 i 3 ore dup injectare. Durata de aciune este cuprins ntre 3 i 5 ore. Eficacitate clinic Studiile clinice efectuate la pacieni cu diabet zaharat de tip 1 au demonstrat o scdere a glicemiei postprandiale mai accentuat dup administrarea de NovoRapid comparativ cu insulina uman solubil (figura I). n dou studii deschise, desfurate pe termen lung, n care au fost inclui 1070, respectiv 884 pacieni cu diabet zaharat de tip 1, NovoRapid a redus homoglobina glicozilat cu 0,12% (I 95% 0,03; 0,22) i cu 0,15% (I 95% 0,05; 0,26), comparativ cu insulina uman; o diferen cu semnificaie clinic discutabil. Studiile clinice efectuate la pacieni cu diabet zaharat tip I au demonstrat un risc redus de hipoglicemie nocturn cu insulina aspart comparativ cu insulina uman solubil. Riscul de hipoglicemie diurn nu a crescut semnificativ. Grupuri speciale de pacieni Vrstnici (cu vrsta 65 de ani) Un studiu randomizat, dublu orb, ncruciat de FC/FD, n care s-a comparat insulina aspart cu insulina uman solubil, a fost efectuat la pacieni vrstnici cu diabet zaharat tip 2 (19 pacieni cu vrsta cuprins ntre 65 i 83 de ani, vrsta medie 70 de ani). Diferenele relative ntre proprietile farmacodinamice ale insulinei aspart (GIRmax,ASCGIR, 0-120 min) i insulinei umane solubile la pacieni vrstnici au fost similare cu cele observate la subieci sntoi i la subieci mai tineri cu diabet zaharat. Copii i adolesceni La copii mici (20 pacieni cu vrsta cuprins ntre 2 i 6 ani, timp de 12 sptmni, dintre care 4 copii cu vrsta mai mic de 4 ani) a fost efectuat un studiu cu insulin uman solubil preprandial comparativ cu insulin aspart postprandial, iar la copii (6 12 ani) i adolesceni (13 17 ani) a fost efectuat un studiu FC/FD cu doz unic. Profilul farmacodinamic al insulinei aspart la copii a fost

  • 32

    asemntor cu profilul farmacocinetic al insulinei aspart la aduli. Sarcina Un studiu clinic care a comparat sigurana i eficacitatea insulinei aspart fa de insulina uman n tratamentul femeilor cu diabet zaharat de tip 1 gravide (322 sarcini expuse (insulin aspart: 157; insulin uman: 165)), nu a indicat nici o reacie advers a insulinei aspart asupra sarcinii sau asupra sntii ftului/noului nscut. n plus, datele dintr-un studiu clinic care a inclus 27 de femei cu diabet gestaional, randomizate pe tratament cu insulin aspart, fa de insulin uman (insulin aspart: 14, insulin uman: 13), au artat profile de siguran similare ntre tratamente. Insulina aspart este echipotent molar cu insulina uman solubil. 5.2 Proprieti farmacocinetice Absorbie, distribuie i eliminare n NovoRapid substituirea aminoacidului prolin cu acid aspartic n poziia B28 reduce tendina de a forma hexameri observat la insulina uman solubil. De aceea, NovoRapid este absorbit mai rapid din esutul subcutanat comparativ cu insulina uman solubil. Timpul de atingere a concentraiei plasmatice maxime este, n medie, jumtate din cel pentru insulina uman solubil. Valoarea medie a concentraiei plasmatice maxime de 492 256 pmol/l (interval de variaie: 30-40) a fost atins dup 40 minute de la injectarea subcutanat a dozei de 0,15 U/kg la pacienii cu diabet zaharat de tip 1. Concentraia plasmatic a insulinei a revenit la valoarea iniial la aproximativ 4-6 ore dup administrare. Viteza de absorbie a fost mai mic la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, ducnd la reducerea Cmax (352240 pmol/l) i la o ntrziere a tmax (60 minute, cu interval de variaie: 50 - 90 minute). Variaiile intraindividuale ale tmax sunt semnificativ mai mici pentru NovoRapid dect pentru insulina uman solubil, n timp ce variabilitatea intraindividual a Cmax este mai mare pentru NovoRapid. Grupuri speciale de pacieni Vrstnici (cu vrsta 65 de ani) Diferenele relative n ceea ce privete proprietile farmacocinetice ale insulinei aspart fa de insulina uman solubil, la pacieni vrstnici (65 83 de ani, vrsta medie 70 de ani), cu diabet zaharat tip 2, au fost similare cu cele observate la subieci sntoi i la subieci mai tineri cu diabet zaharat. La pacienii vrstnici s-a observat o vitez de absorbie sczut, cu tmax ntrziat (82 (interval intercvartil: 60 120 minute), n timp ce Cmax a fost similar cu cea observat la subieci mai tineri cu diabet zaharat tip 2 i uor mai mic dect la subiecii cu diabet zaharat tip 1. Insuficien hepatic Un studiu de farmacocinetic cu doz unic de insulin aspart a fost efectuat la 24 de subieci cu funcie hepatic cuprins ntre normal i afectat sever. La subiecii cu insuficien hepatic, viteza de absorbie a fost sczut i mai variabil, rezultnd un tmax ntrziat cu aproximativ 50 de minute la subiecii cu funcie hepatic normal i 85 de minute la subiecii cu insuficien hepatic moderat i sever. ASC, Cmax i Cl/F au fost similare la subieci cu funcie hepatic redus, comparativ cu subieci cu funcie hepatic normal. Insuficien renal Un studiu de farmacocinetic cu doz unic de insulin aspart a fost efectuat la 18 subieci cu funcie renal cuprins ntre normal i afectat sever. Nu s-a evideniat un efect clar al valorilor clearance-ului creatininei asupra ASC, Cmax, Cl/F i tmax ale insulinei aspart. Aceste date sunt limitate la subieci cu insuficien renal moderat i sever. Subiecii cu insuficien renal necesitnd dializ nu au fost investigai n acest sens.

  • 33

    Copii i adolesceni: Proprietile farmacocinetice i farmacodinamice ale NovoRapid au fost studiate la copii (6-12 ani) i adolesceni (13-17 ani) cu diabet zaharat de tip 1. Insulina aspart a fost rapid absorbit la ambele grupe de vrst, cu tmax similar celui al adulilor. Totui, Cmax a diferit ntre grupele de vrst, demonstrnd importana individualizrii dozelor de NovoRapid. 5.3 Date preclinice de siguran Datele non-clinice nu au evideniat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenionale farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitatea dup doze repetate, genotoxicitatea i toxicitatea asupra funciei de reproducere i dezvoltare. Studii in vitro, care includ legarea de receptorii insulinei i IGF-1 i efectele asupra creterii celulare, au demonstrat c insulina aspart se comport foarte asemntor cu insulina uman. Studiile demonstreaz, de asemenea, c disocierea insulinei aspart de pe receptorul insulinei este echivalent cu cea a insulinei umane. 6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Glicerol Fenol Metacrezol Clorur de zinc Fosfat disodic dihidrat Clorur de sodiu Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Ap pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibiliti Unele substane adugate la NovoRapid pot provoca degradarea insulinei aspart, de exemplu medicamentele care conin tioli sau sulfii. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, exceptnd insulina NPH (protamin insulin neutr Hagedorn) i soluiile perfuzabile menionate la pct. 4.2. 6.3 Perioada de valabilitate nainte de deschidere: 30 luni n timpul utilizrii sau cnd este pstrat ca rezerv: Medicamentul trebuie pstrat maximum 4 sptmni. A se pstra la temperaturi sub 30C. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare nainte de deschidere: A se pstra la frigider (2C 8C), dar nu aproape de congelator. A nu se congela. n timpul utilizrii sau cnd este pstrat ca rezerv: A se pstra la temperaturi sub 30C. A nu se pstra la frigider. A nu se congela. A se pstra FlexPen acoperit cu capacul, pentru a fi protejat de lumin.

  • 34

    Pentru condiiile de pstrare a medicamentului, vezi pct. 6.3 6.5 Natura i coninutul ambalajului 3 ml soluie injectabil n cartu (din sticl de tip 1) prevzut cu piston (din cauciuc bromobutilic) i nchis cu disc (din cauciuc bromobutilic/poliizoprenic), n pen de unic folosin, din polipropilen, preumplut cu doze multiple. Mrimi de ambalaj: 1 (cu sau fr ace), 5 (fr ace) i 10 (fr ace) pen-uri preumplute. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare Acele i NovoRapid FlexPen sunt destinate utilizrii individuale. Cartuul nu trebuie reumplut. Medicamentul nu trebuie utilizat dac soluia nu este clar, incolor i apoas. NovoRapid care a fost congelat nu trebuie folosit. Pacientul trebuie sftuit s arunce acele dup fiecare injectare. NovoRapid poate fi utilizat n pompele de insulin (PCSI) aa cum este descris la pct. 4.2. Cateterele cu suprafaa interioar confecionat din polietilen sau poliolefin au fost evaluate i gsite ca fiind compatibile cu pompele de insulin. n cazul situaiilor de urgen aprute la utilizatorii cureni de NovoRapid (spitalizare sau defecte de funcionare ale pen-ului cu insulin), NovoRapid poate fi extras din FlexPen cu o sering de tip U100. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Novo Nordisk A/S Novo All DK-2880 Bagsvrd Danemarca 8. NUMELE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/99/119/009 EU/1/99/119/010 EU/1/99/119/011 EU/1/99/119/017 EU/1/99/119/018 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI Data primei autorizri: 7 Septembrie 1999 Data ultimei rennoiri: 30 Aprilie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

  • 35

    1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI NovoRapid InnoLet 100 U/ml soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV 1 ml soluie conine 100 U insulin aspart* (echivalent cu 3,5 mg).1 stilou injector (pen) preumplut conine 3 ml echivalent cu 300 U. *Insulina aspart este obinut pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae. Excipient cu efecte cunoscute: 100 U NovoRapid conin sodiu aproximativ 30 mcmol, adic NovoRapid conine sodiu mai puin de 1 mmol (23 mg) pe doz, adic practic NovoRapid nu conine sodiu. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut. InnoLet. Soluia este, limpede, incolor i apoas. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Tratamentul diabetului zaharat la aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 2 ani i peste. 4.2 Doze i mod de administrare NovoRapid este un analog de insulin cu aciune rapid. Doze Potena analogilor de insulin, incluznd insulina aspart este exprimat n uniti (U), n timp ce potena insulinei umane este exprimat n uniti internaionale (UI). Doza de NovoRapid este individualizat i stabilit de ctre medic n concordan cu necesitile pacientului. De regul, NovoRapid trebuie utilizat n asociere cu insuline cu aciune intermediar sau prelungit. Suplimentar, NovoRapid poate fi utilizat n perfuzie continu subcutanat de insulin (PCSI) n pompe adecvate pentru perfuzia de insulin sau administrat intravenos de ctre specialitii n domeniul sntii. Monitorizarea glicemiei i ajustarea dozelor de insulin sunt recomandate pentru obinerea unui control glicemic optim. . n mod obinuit, necesarul individual de insulin pentru aduli i copii este de 0,5-1,0 U/kg i zi. n regimul de tratament bazal-bolus, 50-70% din necesarul de insulin poate fi asigurat de NovoRapid, iar restul de o insulin cu aciune intermediar sau de lung durat. Ajustarea dozei poate fi necesar dac pacienii i intensific activitatea fizic, i modific dieta obinuit sau n timpul bolilor asociate. Grupuri speciale de pacieni

  • 36

    Vrstnici (cu vrsta 65 de ani) NovoRapid poate fi administrat la pacienii vrstnici. Ca n cazul tuturor insulinelor, la vrstnici, monitorizarea glicemiei trebuie intensificat i dozele de insulin aspart ajustate n funcie de necesitaile individuale. Insuficien renal i hepatic Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacientului. Similar tuturor insulinelor, la pacienii cu insuficien renal sau hepatic, monitorizarea glicemiei trebuie intensificat i dozele de insulin aspart ajustate n funcie de necesitile individuale. Copii i adolesceni NovoRapid poate fi utilizat la copii cu vrsta de 2 ani i peste, preferenial fa de insulina solubil uman numai n cazul n care debutul rapid al aciunii poate fi benefic (vezi pct. 5.1. i 5.2). De exemplu n cazul corelrii injeciilor cu mesele. Nu au fost efectuate studii clinice cu NovoRapid la copii cu vrsta sub 2 ani. NovoRapid trebuie utilizat la aceast grup de vrst doar sub supraveghere medical atent. Trecerea de la administrarea altor insuline n cazul nlocuirii altor insuline, poate fi necesar ajustarea dozei de NovoRapid i a dozei de insulin bazal. NovoRapid are un debut mai rapid i o durat mai scurt a aciunii dect insulina uman solubil NovoRapid are un debut mai rapid i o durat mai scurt a aciunii dect insulina uman solubil. Atunci cnd se injecteaz subcutanat n peretele abdominal, debutul aciunii va fi la 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifest ntre 1 i 3 ore de la administrare. Durata aciunii este de 3-5 ore. Se recomand monitorizarea atent a glicemiei n timpul transferului i n primele sptmni dupa aceea (vezi pct. 4.4). Mod de administrare NovoRapid este un analog de insulin cu aciune rapid. NovoRapid se administreaz subcutanat, prin injectare n peretele abdominal, coaps, bra, regiunea deltoidian sau gluteal. Locurile de injectare trebuie schimbate de fiecare dat n cadrul aceleiai regiuni anatomice pentru a reduce riscul de lipodistrofie. Ca n cazul tuturor insulinelor, administrarea subcutanat la nivelul peretelui abdominal asigur o absorbie mai rapid dect din alte locuri de injectare. Prin comparaie cu insulina uman solubil debutul rapid al aciunii NovoRapid se menine, indiferent de locul de injectare. Similar tuturor insulinelor, durata aciunii variaz