?Neurotiine

Contiina de sine Raionament Motivare

Instinct Reflex Tactism

Vertebrate Nevertebrate

Timp geologic

Biologia molecular a excitabilitii

ExcitabilitateExcitabilitate - capacitatea p (condiia) unui sistem viu de a capta condiia) semnale specifice, ca form de specifice, actualizare a informaiei, necesare informaiei, organizrii lui ntru adaptabilitate i continuitate

Relaia semnal - stimul semnal receptor stimul ? Interaciunea stimul - receptor

Interaciunea stimul - receptor fizic stimul chimic Receptor

?

rspuns

De la transport ionic membranar la comportament

Monostrat fosfolipidic lipide

Bistrat lipidic p

Apa

molecul lipidic

molecul proteic

Sistemul de transport ionic membranar (STIM)-C Canale ionice l i i - Pompe ionice - Transportori ionici

Canale ionice Canale ionice controlate (gated)

- controlate (gated) de voltaj - controlate (gated) de mediator - controlate (gated) mecanicCanale ionice fr poart necontrolate (nongated)

Canale ionice fr poart necontrolate (nongated) Semnificatie fiziologica

Canale ionice cu poart controlate (gated) Voltaj dependente

Canale ionice cu poart controlate (gated) Controlate chimic

Canale ionice Ach

Schema generala a receptorului de NMDANMDA N-metil-D-aspartat; PCP- fenciclidina; MK-801 - dizocilpina

2 20 M, CA3 CONTROL

B Bicuculin

20 nM, CA3 00

K Kainat

CRIZ EVOCAT CRIZ

CRIZ SPONTAN

Bicuculina

Canale ionice cu poart controlate (gated) Controlate mecanic

STIM

situs de ancorare intracelular membran celular

protein fibrilar extrcelular membran celular intracelular

STIMextrcelular situs de ancorare

membran celular

intracelular protein fibrilar poart

Canale de potasiu 4-amino-piridin Tetraetilamoniu Glibenclamid Fenciclidin

Canale de calciu Nifedipin Nimodipin Verapamil Nicardipin Cadmiu, lantan Ceriu ZonisamidOmegaconotoxin

Canale de sodiu Dizociplin Feniciclidin Analogi de tedisamil Difgenilamin 2 carboxilat

Bepridil Efonidipin

Analogi de tedisamil Fenciclidin Dopamina Alfa-dendrotoxin Charybdotoxin Englitazon g Azimilida Dimetilsulfoxid Dizocilpin Mibefradil Nichel, cesiu NitrendipinClordiazepoxid

Penfluridol Flunorizin

Blocani de canale ionice

POMPE IONICEparticulariti funcionale -t transport activ-ioni, mol. organice t ti i i l i - implic reacii enzimatice - rat mic de transport

POMPE IONICEclasificare - ti P tip - tip F - tip V - tip ABC

Na+, K+, H+, Ca++

Molecule mici

citosol

Pompe tip P

Pompe ti F i P tip i tipV

Pompe ti ABC P tip (transporteri)

POMPE IONICEtip P -P Pompa N K Na-K - Schatzmann 1953 glicozide cardiace - Skou, 1957 ATP-aza activata de Na i K 1977, PN

situs oubaina

gradient electrochimic citosol

gradient electrochimic

extracelular

citosol

ROL

POMPE IONICEtip P

Pompa Ca

Pompa de CaExtracel A

Intracel. N Situsul ATP-azei Situs de legare a Ca2+ Calmodulin Situsul de legare a ATP

C

POMPE IONICE- tip F- sintetizeaz ATP pe baza gradientului de H

- tip V intoduc H in lisosomi si vezicule sinaptice

POMPE IONICEtip ABC

Transportori ionici- Na/Ca - Na/H - Na/HCO3 - Na/ aa, Na/G - Cl/HCO3 - Na/K/2Cl - K/Cl

H+ H+

K+

3Na+

Ca2+

TRANSPORTORI

POMPE

K+ Cl-

CANALE

K+ Ca2+

ClAA Na+

Componentele sistemului de transport ionic membranar. Cl-

Distribuia sarcinilor electrice

Valorile concentraiilor ionice i a potenialului Nernst n celula nervoas

Ion Concentraie Concentraie extracelular intracelular (mM) (mM) + K 5 14 0 C l1 10 10 + Na 1 45 10

Potenial Nernst (mV) 8 9 .0 0 0 2 1 8 9 3 6 4 .0 4 5 6 5 0 1 4 7 1 .4 2 4 1 3 2 1 4

Ec. Goldman

Ec. Nerst

Potenial de aciune

0 mV

PA Na+ K+

+20depolarizare repolarizare

Pm (mV)

50

depolarizare

- 60hiperpolarizare repolarizare

timp (ms) Variaia potenialului de membran n raport cu activitatea celulei nervoase

I. Date generale SNC - 1011 neuroni;

Transmiterea i procesarea semnalului n sistemul nervos

- 1000 sinapse/neuron - alte mecanisme de comunicare - neuron=microprocesor ?

Transmiterea i procesarea semnalului n sistemul nervosRepere istorice L.Galvani 1791- 97-electricitatea L Galvani 1791 97 electricitatea animal A.Volta-bateria electric J.Bernstein- potential bioelectric Ch. Sherrington 1897- Si Ch Sh i t 1897 Sinapsa Cole i Curtis -1939, Hodkin&Katz Hodkin & Katz- 1949- PA / Na Otto Loewi-1920- Ach

Componenta trigger si de conducere trigger

Transmiterea sinaptic electricmodel tridimensional al sinapsei electrice: A. Seciune prin sinaps. sinaps Fiecare din cele dou membrane conine cte o jumtate din canalul sinaptic. B.Conformaia B Conformaia conexonului variaz cu starea nchis/deschis. C. Semnificaie funcional ?

Neurotransmitori cu molecul mic i enzimele lor de biosintezTransmitor Transmitor Acetil colin Amine biogene Dopamin D i Epinefrin Norepinefrin Serotonin Histamin Aminoacizi GABA Glutamat Glicin Glutamat decarboxilaz Specificitate probabil Enzime din metabolismul general Enzime din metabolismul general Cale specific nedeterminat Cale specific nedeterminat Tirozin hid Ti i hidroxilaz il Tirozin hidroxilaz i dopamin b hidroxilaz Tirozin hidroxilaz i dopamin b hidroxilaz Triptofan hidroxilaz Histidin decarboxilaz Specific Specific Specificitate incert Specific S ifi Enzime Colin acetiltransferaz Activitate Specific

Peptide cerebrale neuroactive clasificate dup localizarea tisularCategoria Peptide Hormoni eliberatori hipotalamici TRH, GnRH, Somatostatin, CRH, GH-RH GHHormoni neurohipofizari Peptide hipofizare Vasopresin, Oxitocin ACTH, B-endorfin, A-MSH, Prolactin, BALH, GH, TSH VIP, CCK, Gastrin, Neurotensin, MetMetEnkefalin, Leu-Enkefalin, SP, LeuInsulin, Glucagon, Bombezin, Secretin, SST, TRH, Motilin ANF Angiotensina II, Bradikinin, Calcitonin, CGRP, NPYY, Galanin, Substana K (Neurokinina A), Peptide de somn

Peptide gastrointestinale

Peptide cardiace

Altele

Sinapsa chimicSegment presinaptic

AGONITI

E

ANTAGONITISinaps excitatorie

Segment postsinaptic

Sinaps inhibitorie

sinapsa colinergic

.

Receptori colinergici Nicotinici Ag.nicotina Atg. d-tubocurarina Muscarinici Ag.muscarina, pilocarpina Atg. atropina

Nicotinici musculari Nicotinici neuronali Ag.oxotremorina Ag.feniltrimetilamoniu Ag.dimetilfenilpiperazina Atg. propilbenzilcolina Atg. d-tubocurarina citisina Atg. trimetafan, bungarotoxin embrionar (1)2 jonctional (1)2 nicotinici neuronali li 2-5 nicotinici neuronali 2-10 muscarinici M1 5 1-5

R. MUSCARINICI

Muscarinici M1 pirenzepin Muscarinici M2 metoctramin Muscarinici M3 hexahidrosiladifenidol Muscarinici M4 himbacin Muscarinici M5 ?

Distribuia receptorilor colinergici I. Distribuia periferic - m.scheletic (N) - s n v (N+M) II. Distribuia central SNC (N+M) III. Alte roluri orgs. unicelulare dezvoltare orgs. pluricelulare difereniere

I.Distribuia receptorilor colinergici Receptorii nicotinici musculari embrionari - pe t t suprfaa fib i musculare toat f fibrei l neinervat sau denervat - au o rat mare a turnoverlui Receptorii nicotinici musculari joncionali - la nivelul jonciunii neuromusculare - au o rat mic a turnoverlui

I.Distribuia receptorilor colinergici Receptorii nicotinici neuronali - sp.i psp.din creasta neural, au proprieti id ti i ti identice - gg. postsinp. sp.,psp. i MS. Receptorii muscarinici neuronali postgg.psp. m.n.visceral, - postgg psp - m n visceral miocard glande secretorii - postgg.sp.- piloerecie, sudoraie

II.Distribuia receptorilor colinergici -interneuronilor-corpul striat- controlul motor extrapiramidal i memorie -neuronilor de proiecie: din nc.bazali,conectati cu hipocampusul bulbul olfactiv i cortex.(Meynert- b. Alz. -din tr.cerebral, conectati cu talamusul, nc. interpeduncular,coliculii. sup - cel. Renshaw

Sinapsa ColinergicaTransportor de colina (ChT) Transportor vezicular ACh (VAchT) ( ) ACh

ACh

vesamicolChAT

ACh AcCoA

Colina

ACh

fisostigmina

AChE

hemicoliniumColina + Ac-

Trasportor de colina (ChT)- 13 segmente transmembranare - grad mare de conservare d d filogenetic - in alte esuturi, (Km=10-100 mol/L) - in neuron Na dependent situsuri neuron, dependent, de fosforilare, (Km= 1-5 mol/L) - co-localizat n membr. vezicular cu VAchT i n membrana sinaptic

Trasportor de colina (ChT)- blocarea endocitozei colinei ? - nr. i activitii ChT din membrana sinaptic - stimularea sintezei i elib. ACh ? - nr. i activitii ChT din membrana sinaptic - captarea Ch = factor de control al biosintezei i eliberrii ACh - tratamentul cu hemicolin ?

Transportor vezicular de acetilcolina (VAChT)- 12 segmente transmembranare - gena localizat pe Cr.X in apropierea genei de sinteza a ChAT - este un antiporter H+ / ACh, ATP depentent - este inhibat selectiv de vesamicol

Acetilcolinesteraza (AChE)-Este un important factor de control al transmiterii sinaptice - animale knock out prezinta un tremor continuu, dezvoltare deficitar, disfuncii neurologice -Inhibitori AChE: sarinul, compui Inhibitori sarinul organofosforici induc fibrilaii musculare, blocarea activitii musculare

Acetilcolinesteraza (AChE)-succinilcolina blocant muscular competitiv - miorelaxant - anticolinesteraze - t t ti li t tratament pentru t t miastenia gravis, B.Alzhaimer -inhibitori reversibili: edrofonium, galamina

Rspunsuri biochimice mediate prin receptorii colinergici muscarinici ACh NE

-AdrR A S GTP ATP

AC i

M2/M4 mAChR

cAMP

GTP

Stimularea fosfolipazei C fosfoinozitid-specifica

M(1,3,5) mAChR PI-PLCProtein kinazaC

GTP

q/11

PIP2PIPPI

Ca2+

Diacilglicerol g IP3

ACh

M2/M4 mAChR GTP

i

K+

Basic Neurochemistry G. Siegel, Elsevier, 2006

sinapsa adrenergic

Subtipuri de receptori 1-adrenergici 1A Aminoacizi 430-476 Cromosom 8 Cale efectoare Ca2+, PKC Distributie inim, ficat inim ficat, cerebellum, cortex cerebral, vase sanguine 1B 515 5 Ca2+, PKC 1D 560 20 Ca2+, PKC

splin, rinichi, aorta, splin rinichi aorta creier fetal cortex cerebral vase sang

Subtipuri de receptori 2-adrenergici 2A 2B 2C 461 4 cAMP inim,plmn aorta, hipocampus bulb olfactiv,

Aminoacizi 450 450 Cromosom 10 2 Cale efectoare cAMP cAMP Distribution pancreas, ficat, intestin subire, talamus locus ceruleus hipocampus

Subtipuri de receptori -adrenergici 1 Aminoacizi Cromosom Cale efectoare Distributie 477 10 cAMP 2 413 5 cAMP 3 402/408 8 cAMP

inim, rinichi, plmn,ficat creier, cortex cerebral cerebel cerebral, cerebel, esut adipos hipotalamus hipocampus, cortex cerebral, muschi neted, bulb olfactiv

Caracteristici ale oarecilor knockout pentru receptori catecolaminergiciKnockoutReceptor adrenergic 1A Receptor adrenergic 1B Receptor adrenergic 1D Receptor adrenergic 2A Receptor adrenergic 2B Receptor adrenergic 2C R t d i Receptor adrenergic 1 Receptor adrenergic 2 Receptor adrenergic 3

FenotipScderea presiunii arteriale Scderea presiunii arteriale i a rspunsului la stimulenii SNC Scderea presiunii arteriale Creterea activitii simpatice, tahicardie Scderea rspunsului vasoconstrictor la agonitii 2 Fr F un fenotip evident f ti id t Majoritatea mor prenatal Modificri de tonus vascular i de metabolism energetic n stres Modificarea concentraiilor de leptin i insulin dup tratamentul cu agoniti

Sinapsa noradrenergica

Sinapsa glutamatergica

Transportori sinaptici