Download - Bazele Neurochimice Ale Comportamentului Tot

Transcript

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74

BAZELE NEUROCHIMICE ALE COMPORTAMENTULUI

1.Premise ale implicarii neuromediatorilor in comportament Cercetarea diferitelor tulburari si boli psihice si somatice este un domeniu in continua dezvoltare in cadrul neurostiinelor. Patologia moleculara vizeaza dezlegarea mecanismelor celulare si biomoleculare care stau la baza SNC-ului. Bazele moleculare ale comportamentului sunt reprezentate de transmiterea impulsului nervos de la centrii cerebrali care initiaza comportamentul (ex:hipotalamusul in comportamentul de hranire) sau de la receptorii periferici care alerteaza creierul asupra initierii unui comportament adaptativ (ex:receptorii durerii in cadrul efectului polisinaptic de aparare),spre efectorii care realizeaza comportamentul (ex:contractii muscular localizate). Neuromediatorii sunt acele substante care realizeaza transmiterea informatiei nervoase de la neuron la neuron, precum si de la neuron la fibra musculara striata sau neteda sau la o celula din compozitia unei glande. Cercetarea neuromediatorilor este complicata si anevoioasa, presupunand tehnici microscopice asociate cu prelucrarea computerizata a datelor, precum si diverse dificulati tehnice (ex:flexibilitatea limitata a fibrelor implantate in creier sau dificulatile masuratorilor precise in timpul miscarii). Cunoasterea functiilor neuromediatorilor, dar si a consecintelor alterarii lor,ghideaza cercetarea in farmacologie spre sintetizarea unor medicamente care sa trateze anomaliile de comportament.

2. Tehnici experimentale utilizate in cercetarea comportamentelor modulate de neuromediatori specifici

Neurochimia a luat un avant remarcabil in ultimele doua decenii, datorita dezvoltarii stiintelor aferente (neurobiologia, neurostiintele, neurofarmacologia), dar si prin perfectionarea tehnicilor de cercetare. Cu ajutorul acestora, au fost studiati neuromediatori deja cunoscuti, in zone cerebrale diferite si in situatii diverse, pentru a se clarifica rolurile lor deja cunoscute, dar si pentru descoperirea de noi functii ale acestora (ex : substante care erau cunoscute ca fiind hormoni, cum ar fi histamina in hipotalamus, au fost identificate si in terminatiile neuronale, actionand ca neuromediatori). Sunt descoperite destul de frecvent macromolecule care sunt new entries in categoria neurotransmitatorilor, fapt ce necesita studii suplimentare, pentru a clarifica functiile specifice ale acestora, lucru realizat cu ajutorul tehnicilor experimentale. Clasic, la baza neurochimiei experimentale stau cateva tehnici, si anume : - asa-numita "chirurgie stereotaxica, prin care, dupa ce cobaii sunt anesteziati, se introduce o canula intr-o anumita zona cerebrala in care se doreste identificarea neurmediatorului respectiv. Coordonatele trebuie sa fie cat mai exacte (se masoara in mm), 1

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74 acuratetea cercetarii depinzand in primul rand de acest aspect. Apoi se injecteaza diferite substante care sa asigure un mediu propice izolarii si identificarii substantei de cercetat. - cea mai cunoscuta si utilizata tehnica in neurochimie este microdializa intracerebrala in vivo , care consta in analiza unei probe de dializa in LCR artificial. Aceasta tehnica are o rezolutie temporala, de ex. la glutamat, de 10-30 de minute (masoara concentratia de glutamat la 10-30 de minute). Pentru o rezolutie temporala mai buna (de 5-20 de secunde), microdializa se poate cupla online cu tehnica denumita electroforeza capilara cu fluorescenta indusa de LASER. Aceasta asociere permite si detectarea modificarilor chimice in probe comportamentale dinamice, adica masurarea concentratiei de neuromediator in timp ce animalul executa o micare. Alte metode folosite in cercetarea neurochimica sunt reprezentate de tehnicile electroanalitice, care monotorizeaza eliberarea neuromediatorului in timpul comportamentului si eliberarea de molecule specifice din celule izolate. Prin voltametria ciclica cu scanare rapida se pot masura schimbarile de concentratie ale dopaminei la animale care se misca liber ; de asemenea, tehnica ofera si o foarte buna rezolutie temporala si selectivitate.Aceasta prezinta urmatoarele etape : -se introduce o fibra de carbon intr-un capilar de sticla, fibra servind drept senzor voltametric - se executa o manevra de crestere si de scadere ciclica a potentialului pentru a fi oxidata molecula studiata, iar variatiile concentratiilor acesteia sunt afisate ca niste amprente cu ajutorul unui sistem performant de scanare. Se obtine astfel o voltamograma ce permite interpretarea datelor cu o marja de eroare minora. Ultimul pas in algoritmul experimental, dupa obtinerea datelor, il reprezinta analiza anatomopatologica, in care se realizeaza sectiuni fine din creierul animalului sacrificat, pentru a se verifica sub microscop coordonatele reale ale plasarii probei.

3.Clasificarea neuromediatorilor Criteriile pe baza carora un mesager chimic poate fi considerat un neuromediator sunt: -este sintetizat in neuron; -este prezentat in terminatia presinaptica si este eliberat in cantitati suficiente pentru a-si exercita presupusa actiune asupra neuronului postsinaptic sau a organului efector; -daca este injectat are exact aceleasi efecte pe care le are in vitro(ex:activeaza aceleasi canale ionice sau aceeasi cale a mesagerului second, in celula postsinaptica); -exista un mecanism specific de eliminare din spatiul sinaptic; Sistemul nervos functioneza pe baza a doua clase de substante chimice: A.Neuromeditori cu molecula mica: Acetilcolina; 2

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74 Amine biogene :dopamina, (nor)adrenalina, serotonina, histamina; Aminoacizi: GABA, glicina, glutamat;

B.Peptide neuroactive (in functie de localizarea tisulara): Hormoni secretati de hipotalamus: TRH, GnRH, somatostatina, CRH, STH-RH; Hormonii neurohipofizei: vosopresina, oxitocina; Peptide pituitare: adrenocorticotrop, B-endorfina, MSH, prolactina, LH, STH, TSH; Peptide gastrointestinale: Polipeptidul Intestinal Vasoactiv VIP, colecistokinina CLK, gastrina, substanta P, neurotensina, metionina-enkefalina, leucina-enkefalina, insulina, glucagon, bombesina, secretina, somatostatina, motilina; Neuromediatori cardiaci: hormonul atrial natriuretic; Alti neuromediatori: angiotensina II, bradikinina, peptidele somnului, calcitonina, CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide), neuropeptidul Y, neuropeptidul Yy, galanina, substanta K (neurokinina);

4.Rolul neuromediatorilor in comportament

Cunoasterea neuromediatorilor implicati in comportament prezinta o importanta deosebita in intelegerea diferitelor tipuri de comportament uman normal si anormal si ofera o premisa reala in tratamentul medicamentos al deviatiilor de comportament. Implicatiile cercetarii comportamentului din punct de vedere molecular sunt majore in psihiatrie, insa intelegerea rolurilor complexe ale neuromediatorilor, corelata cu interrelatia dintre comportament si celelalte laturi ale psihicului uman (ex: afectivitatea sau gandirea), ofera perspective terapeutice si in psihologie.

4.1 Acetilcolina Acetilcolina este cel mai raspandit neuromediator din sistemul nervos. Receptorii colinergici (postsinaptici) sunt de doua feluri : nicotinici : se gasesc in ganglionii vegetativi, in placile motorii si in SNC ; periferici reactie rapida muscarinici : se intalnesc in sinapsele muschilor netezi si in SNC (sunt mai numerosi decat cei nicotinici) ; centrali reactie lenta

Prin identificare biochimica si prin tehnici de clonare moleculara ale subtipurilor de receptori de acetilcolina, s-a stabilit ca exista forme multiple de receptori muscarinici (M1 , M2, M3, M4 si M5) si nicotinici(N1 si N2) la nivelul creierului si ca distributia lor variaza de la o regiune la alta. Diferentele de exprimare ale subtipurilor de receptori in diferitele regiuni ale creierului pot 3

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74 explica efectele multiple si complexe ale medicamentelor care actioneaza asupra receptorilor colinergici (ex : antagonistii M1 pot facilita memoria). Acetilcolina se gaseste in neuronii motori din maduva spinarii(, ), in neuronii din sinapsele neuromusculare (muschii scheletici), in toti neuronii din sinapsele preganglionare simpatice si parasimpatice si in neuronii din sinapsele postganglionare parasimpatice. In ganglionii bazali se gasesc foarte multi neuroni care sintetizeaza acetilcolina, in comparatie cu restul regiunilor din SNC. Acetilcolina este sintetizata din colina si acetil-CoA in prezenta colin-acetil-transferazei. Colina nu poate fi sintetizata din celule nervoase, ea fiind preluata din alimentatie si adusa la SNC de curentul sangvin. Captarea colinei din sange este stimulata de excitarea nervoasa si blocata de hemicolina, care trimite colina in metabolismul fosfolipidelor. In neuroni, acetilcolina se gaseste atat in forma libera in citoplasma, cat si in forma stocata , in veziculele sinaptice. In urma eliberarii ei in fanta sinaptica, acetilcolians e leaga de receptorii specifici din membrana postisinaptica, determinand depolarizarea, cu aparitia unui potential de actiune. Efectele sunt in functie de celula pe acre actioneaza acetilcolina : contractia musculara : datorita eliberarii Ca++ sarcoplasmatic secretia glandulara

La nivel cardiovascular, acetilcolina are o actiune cardioinhibitoare(ceea ce explica moartea subita in anumite situatii de traume in ficat, in zona sinusului carotidian sau in ochi manevra Valsalva). Efectul se explica prin crestere conductantei (permeabilitatii) pt K+ acativarea canalelor de K+ hiperpolarizare (creste potentialul de repaus). Dupa exercitarea efectului sinaptic, acetilcolina este inactivata de acetilcolinesteraza, care o degradeaza in elementele ei componente, din care colina se poate reabsorbi in butonul presinaptic si poate participa la formarea unor noi molecule de acetilcolina. Patologia acetilcolinei este clasificata in functie de localizarea sinaptica in care actioneaza agentul patogen. - Bolile demielinizante (ex: scleroza laterala amiotrofica) afecteaza elementele presinaptice, impedicand eliminarea de acetilcolina. Alterarea sintezei acetilcolinei este produsa de substante cum ar fi hemicolina, acetilcolinele halogenate, derivatii stirilpiridinici Eliberarea restrictive de acetilcolina poate fi produa de adiminstrarea de anestezice generale(barbiturice, cloroform, halotan), anestezice locale administrate in cantitati mari(procaina), Mg sau toxina botulinica.

Exista blocanti reversibili ai receptorilor postsinaptici ai acetilcolinei(ex : curara, dtubocuranina), dar si ireversibili (ex : -bungarotoxina). Acetilcolinesteraza poate fi blocata si de agenti anticolinesterazici precum fizostigmina(ezerina) si neostigmina(blocaj prin depolarizare colinergica prelungita reversibila), dar si de substante organofosforice (ex : diizopropilfluorofosfatul), care produc o inhibitie ireversibila a acetilcolinesterazei (blocaj prin depolarizare colinergica prelungita ireversibila).

4

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74 Organofosforicele determina o acumulare masiva de acetilcolina in fanta sinaptica cu contractii intense musculare, urmate de paralizie generala si moarte prin asfixie. Exista un antidot (PAM 2 pridinaldoxinmetiotid) care rupe legatura dintre compusii organofosforici si acetilcolinesteraza. La nivel periferic, o afectiune somatica importanta pusa in legatura cu deficitul de acetilcolina este myasthenia gravis. Aceasta boala este produsa de anticorpi specifici care blocheaza receptorii postsinaptici de acetilcolina. Boala, cunoscuta mai frecvent sub numele de miastenie, se manifesta printr-un deficit motor si o fatigabilitate a muschilor scheletici. Testul de anticolinesterazice (edrofoniu) pune diagnosticul de miastenie. Pentru confirmarea diagnosticului se detecteaza in ser anticorpii antireceptori de acetilcolina, care sunt detectabili la aproximativ 80% din pacientii miastenici. Tratamentul cu anticolinesterazice (ex : cu piridostigmina) amelioreaza suferinta majoritatii pacientilor, dar nu vindeca boala. Timectomia(indepartarea chirurgicala a timusului) ofera posibilitatea unui beneficiu pe termen lung in anumite cazuri. Se poate opta si pentru imunosupresie (glucocorticoizi, azatioprina, metotrexat) si pentru plasmafereza in situatii de urgenta. La nivel cortical , acetilcolina a fost pusa in legatura, de catre multi autori, cu tulburarile de dispozitie : aceasta ar avea la baza dezechilibrul acetilcolina-noradrenalina la nivelul sistemului limbic si al cortexului cerebral -raport mare : depresie -raport mic : manie Un corolar al acestor constatari a fost folosirea anticolinergicelor care opereaza pe receptorii muscarinici(centrali) in vederea ameliorarii dispozitiei. Medicamentele respective sunt cunoscute sub denumirea de antidepresive triciclice si sunt printre primele antidepresive cunoscute : Amitriptilina, Nortriptilina, Doxepin. Din pacate, multe din reprezentantele acestor clase au timp de latenta ridicat (2-3 saptamani) si efecte secundare semnificative, generand asa-numitul sindrom anticolinergic(atropinic) : constipatie, uscaciunea gurii, tulburari de acomodare vizuala, inainte de aparitia primelor beneficii terapeutice. Din acest motiv utilizarea antidepresivelor triciclice a fost redusa, la ora actuala fiind medicamente de linia a doua, dupa inhibitorii recaptarii selective a serotoninei. Degradarea neuronilor acetilcolinergici a fost raportata si in boala Alzheimer (la nivelul nucelului Meynert), precum si in sindromul Down. Receptorii colinergici ar juca un rol important in memorie (deoarece acestia se gasesc in cantitati mari in hipocamp)

4.2. Adrenalina/ Noradrenalina

5

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74

Au efecte foarte asemanatoare, diferentele constand numai in cantitate (nordrenalina este sintetizata in cantitati mai mari) si in amploarea efectului (adrenalina are efecte mai puternice). Noradrenalina este mediatorul chimic al terminatiilor fibrelor postganglionare simpatice. Cea mai mare populatie de neuroni noradrenergici se gaseste in substanta cenusie a puntii (locus coeruleus) si in nucleii laterali ai tegumentului (mezencefal). Biosinteza catecolaminelor are loc in corpul celular al neuronului, unde are loc si sinteza veziculelor sinaptice in care sunt depozitate catecolaminele. Veziculele sunt transportate prin axolema inspre terminatiie axonale (butonii terminali). Noradrenalina se elibereaza la nivelul fantei sinaptice prin exocitoza veziculelor sinaptice, proces mediat de Ca2+. Degradarea catecolaminelor se realizeaza de catre COMT (catecol-O-metil-transferaza) si de MAO (monoaminoxidaza). Catecolaminele sunt cei mai important neuromediatori care intervin in raspunsul de fuga sau lupta (fight or flight), in fata unui pericol. Adrenalina intervine in reglarea temperaturii corpului, a presiunii arteriale si a frecventei respiratorii, iar noradrenalina este extrem de importanta in dezvoltarea normala a sistemului vizual. Noradrenalina este implicata in ciclul somn-veghe, aparitia starii de anxietate (panica) sau in tulburarile de dispozitie. Actiunile noradrenalinei si adrenalinei la nivel central sunt foarte difuze (in toate ariile corticale ), catecolaminele fiind considerate de multi autori un indicator fidel al raportului semnal/ zgomot in SNC. Cantitatile crescute de catecolamine ar corespunde unui numar crescut de semnale insa mai greu de procesat; invers, o cantitate scazuta de catecolamine (mai putin semnal) ar facilita procesarea lor mai usoara, permitand focalizarea atentiei. O crestere a cantitatilor de catecolamine se inregistreaza la tipul de personalitate A; intrucat acesti indivizi sunt tot timpul alerti, concentrati, ocupati, nivelul lor de catecolamine este mai ridicat decat limita normala, fapt ce ii expune unei incidente marite a afectiunilor cardiovasculare (infarct miocardic acut, hipertensiune arteriala).

4.3 Dopamina

Calea sintezei catecolaminelor include sinteza dopaminei din L-DOPA. Datorita lipsei enzimelor care transforma dopamina in noradrenalina(dopamin--hidroxilaza) si eventual a

6

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74 celei care transforma noradrenalina in adrenalina (fenil-etanol-amina-N-metil-transferaza), unii neuroni sunt specializati doar in sinteaza dopaminei. Nucleii dopaminergici se intalnesc in partea compacta a substantei negre, care trimite eferente la nucleii striati si este asociata cu miscarea voluntara. Afectarea acestor nuceli si a circuitului nigro-striat produce sindromul parkinsonian. Aria tegmentala ventrala are nuceli dopaminergici care se proiecteaza in cortexul frontal, cingulat, nucleus accumbens si in alte structuri limbice. Nucleul arcuat al hipotalamusului are neuroni dopaminergici ce se proiecteaza in glanda pituitara. O mare cantitate de dopamina din SNC este concentrata in corpus striatum. Dopamina este metabolizata in acid dihidroxifenilacetic si acid homovanilic. Acesta din urma este folosit ca indice periferic al turnoverului central al dopaminei. In masura in care unele medicamente folosite in tratamentul schizofreniei au un efect antidopaminenergic, titrul acidului homovanilic poate fi un indicator de complianta pentru aceasta categorie de pacienti. Cea mai mare importanta functional si clinica este data de dopamina care se gaseste in doua structuri distincte: tractul mezostriat (nigrostriat) : face legatura intre substanta neagra si nucleul caudat si putamen. Scaderea dopaminei din aceste sstructuri este asociata cu aparitia bolii Parkinson, fapt argumentat indirect si de a) eficacitatea medicamentelor de tip levo-dopa, care amelioreaza akinezia si dezechilibrul postural in aceasta boala b) efectele adverse ale tratamentului cu antipsihotice neselective si care include in cea mai mare parte simptome Parkinson-like

- tractul mezolimboctorical: cuprinde doua structuri ale sistemului limbic. Ex :nuceul accumbens, amigdala,hipocampul,cortexul cingular. Aceasta structura ar fi stimulata in schizofrenie, fapt demonstrat indirect de eficacitatea tratamentului cu antipsihotice blocante ale receptorilor dopa-2, numerosi la acest nivel cortical. Titrul de dopamina in SNC a fost asociat si cu modificari ale dispozitiei. Astfel, dopamina, in cantitati mari, este implicata in aparitia starilor maniacale, iar in cantitati mici, in depresie. Frecvent, dopamina este citata ca mediator al dependentei de drog, in masura in care consumul de droguri determina cresterea secretiei de dopamina, in special la nivelul sistemului limbic, iar aceasta crestere sustine, la randul sau, motivatia pentru consumul de droguri.

4.4. Serotonina Serotonina (5-(OH)-triptamina) se gaseste la om in proportii variate: 90% in celulele enterocromafine ale tractului gastrointestinal, 8-10% in plachetele sangvine si 1-2% in SNC. Cea mai mare cantitate de serotonina din SNC se pare ca se gaseste in nucleul rafeului din trunchiul cerebral. Sinteza serotoninei porneste de la triptofan, care prin intermediul triptofan-hidroxilazei se transforma in 5-hidroxitriptofan, iar apoi, prin decarboxilare in serotonina. 7

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74 In neuroni, serotonina se gaseste stocata in vezicule sinaptice, dar si in forma libera, in citoplasma somei neuronale si in aceea a terminatiilor nervoase. Exista 14 clase de receptori serotoninergici, toti cuplati cu protein G si a caror activare presupune manifestarea mesagerilor secunzi (cAMO, CA 2+, IP3, cGMP). Localizarea si functia acestor receptori este diversa: Receptorii 5-HT1A (presinaptici [predominant in nucleul rafeului median si dorsal] si postsinaptici [din hipocamp, septum si unele straturi corticale) inhiba adenilat-ciclaza si sunt asociati cu inhibitia comportamentala; Receptorii 5-HT1B sunt asociati cu depresia; Receptorii 5-HT1D influenteaza vascularizatia cerebrala si ar fi implicati in aparitia migrenei;

Spre deosebire de alti mediatori, efectele serotineni sunt duale, atat inhibitorii (cortexul cerebral), cat si excitatorii ( cortexul limbic). Un important rol al serotoninei este in mecanismul somnului, in care intervine alaturi de noradrenalina si dopamina. Serotonina este principalul neuromediator responsabil de inducerea somnului lent, in timp ce acetilcolina si catecolaminele ( dopamina si noradrenalina) induc somnul paradoxal, prin actiune pe neuronii din substanta cenusie a punitii (locus coeruleus). Trezirea este facilitate de SRAA. Serotonina este implicata si in transmiterea durerii si in sistemele care mediaza starea de liniste. Metabolizarea serotoninei este realizata (ca si in cazul catecolaminelor) de MAO, ceea ce ofera perspective terapeutice medicamentoase, via manipularea medicamentoasa a titrului de MAO.

4.5. GABA

Acidul -aminobutiric (GABA) este considerat, cel putin la mamifere, cel mai important neuromediator inhibitor al SNC. Este sintetizat din acidul glutamic, reactie catalizata de o decarboxilaza specifica. Exista doua grupuri de receptori : GABAa si GABAb. Primul grup de receptori mediaza inhibitia postsinaptica, crescand influxul de Cl- ; potentiatori ai acestor receptori sunt barbituricele si benzodiazepinele. Receptorii GABAb inhiba eliberarea celorlalti neuromediatori(prin hipervoltajul cauzat de activitatea canalelor de Ca++) si scad excitabilitatea neuronala , crescand conductanta K+ si facilitand aparitia potentialului postsinaptic inhibitor tardiv.

S-a observat ca GABA intervine in procese care tin de fiziologia sistemului nervos(a fost observata o crestere de trei ori mai mare a cantitatii de GABA in somn, fata de starea de 8

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74 veghe), cat si in diverse stari patologice ale acestuia(o crestere a GABA a fost detectata in tulburari afective, in special in depresie). -GABA inhiba nucleul tegmental pedunculo-pontin, influentand astfel comportamentele motivationale. -Substante care blocheaza GABA produc convulsii,ceea ce sugereaza ca scaderea anormala a acestui neuromediator ar fi responsabila de crizele de epilepsie. - Valori scazute ale glutamic-acid-carboxilazei in ganglionii bazali au fost raportate in boala Parkinson, insa nu s-au stabilit inca foarte clar relatiile de cauzalitate intre aceasta afectiune si aceste constatari. - Cercetari mai recente arata un efect tropic pozitiv al GABA asupra celulelor neuronale aflate in dezvoltare

4.6. Enkefalinele si Endorfinele Descoperirea endorfinelor in 1975 a fost considerat aproape un miracol pentru neurofarmacologie, pentru ca a putut oferi o explicatie satisfacatoare (evidence-based) pentru mecanismul biomolecular de diminuare a senzatiei dureroase. Apartin clasei de neuropetptide denumita opioide endogene, datorita asemanarii lor cu morfina. Dupa Fields exista 3 clase de peptide opioide endogene: Enkefalinele; Familia proopiomelanocortinelor (POMC) (al caror precursor este exprimat in glanda pituitara, iar peptidele derivate din el sunt eliberate in circulatie ca raspuns la stress); Dinorfinele; Toate aceste peptide au in comun secventa aminoacidica de inceput Tyr-Gly-Gly-Phe. Exista 3 clase majore de receptori opioizi: miu (numerosi in talamus si amigdala; cu rol in reglarea durerii si in coordonare senzitivo-motorie), delta (mai ales in putamen si in nucleus accumbens) si kappa (din hipotalamus-aria preoptica; implicati in echilibrul hidric, ingestia alimentelor si perceptia durerii). Alkaloizii opioizi (morfina) sunt agonistii potenti ai receptorilor miu. Enkefalinele endogene sunt active pe repetorii miu si delta, iar dinorfinele sunt antagoniste pe receptorii kappa. Toate cele 3 tipuri de receptori opioizi sunt raspandite pretutindeni in SNC, sugerand functiile variate ale opioidelor endogene. Enkefalinele se gasesc in cornul posterior al maduvei spinarii, substanta cenusie periapeductala, sistemul limbic, ganglionii bazali. Studiul enkefalinelor in cazuri fiziologice si patologice ajuta la intelegerea mecanismelor intime ale bolilor (in special a celor neurologice). Atunci cand individul ia contact cu un stimul dureros, substanta P este cea care transmite, la nivelul cornului posterior, informatia 9

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74 dureroasa de la protoneuron la deutoneuronul caii spino-talamice. Aceasta transmisie poate fi modulata de un neuron intermediar medular, via eliberarea de enkefalina, in acest fel diminuand intensitatea senzatiei dureroase. Acest mecanism molecular este descris pe larg in teoria portii de intrare, care se refera la reglarea intensitatii durerii la nivel medular ( gate control theory of pain).

4.7. Alti neuromediatori

Histamina hormon local (autacoid) avand rol important in reactiile inflamatorii, in controlul vascularizatiei, muschilor netezi sau secretiei glandelor endocrine. Exista cel putin doua subtipuri de receptori histaminergici (H1 si H2), pe care histamina produce efecte diferite si care sunt localizati in organe diferite. Histamina este neuromediator la nevertebrate, dar exista si studii care atesta acest rol si la vertebrate, din acest punct de vedere fiind sugestive efectele medicamentelor antihistaminice asupra ritmului nictemeral(favorizeaza somnul) si asupra ciclului foame-satietate(efect stimulant pe centrul foamei). Glutamatul, aspartatul si posibil homocisteatul sunt importanti neuromediatori excitatori ai SNC. Nivelele anormale ale acestora se gasesc in agresivitate, impulsivitate si in tulburarile schizofrenice. Glutamatul, relative uniform distribuit in SNC, este implicat in metabolismul carbohidratilor si proteinelor. Barbituricele si progesteronul inhiba indirect efectele glutamatului. Oxidul nitric (NO) si metabolitii acidului arahidonic (prostaglandinele) pot sa medieze eliberarea de neuromediatori. Ei sunt sintetizatila cerere si eliberati prin difuziune, far implicarea veziculelor specializate sau a receptorilor. Ca si neuromediatorii incapsulati(de exemplu acetilcolina) care sunt eliberati prin exocitoza dupa legarea de membrana presinaptica, acesti mediatori chimici sunt activati de o crestere a Ca++ , deci sunt afectati de blocantele canalelor de Ca++. Colecistokinona(CCK) ar juca rolul de mediator in atacurile de panica. Receptorii CCK-B sunt implicati in tulburarile obsesiv-compulsive. Glicina, alaturi de GABA, este un neuromediator inhibitor in SNC. Functia lui este de a regla activitatea L- glutamatului. Efectele glicinei sunt foarte asemanatoare cu cele ale GABA(receptorii celor doua pot fi distinsi doar cu ajutorul unor teste farmacologice : stricnina blocheaza receptorii glicinei si bicuculina blocheaza receptorii GABA). Gelanina- este o neuropeptida cerebrala implicata in modularea unei varietati de procese comportamentale si cognitive, incluzand hranirea, comportamentul sexual, invatarea si memorarea. Gelanina este implicata si in raspunsurile comportamentale anxioase, ca efect al expunerii la stressul acut, desi acest rol al ei ramane neclar.

10

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74

11

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74

12

Nedelcu Alexandra-Beatrice si Stan Giulia-Elena Grupa 73 Grupa 74

13