1

ANEXA 1

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Herceptin 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Un flacon conine trastuzumab 150 mg, un anticorp monoclonal umanizat IgG1 produs dintr-o suspensie de cultur de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) i purificat prin afinitate i cromatografie prin schimb ionic, incluznd proceduri de inactivare viral specific i de eliminare. Soluia reconstituit de Herceptin conine trastuzumab 21 mg/ml. Pentru lista tuturor excipienilor, (vezi pct. 6.1). 3. FORMA FARMACEUTIC Pulbere pentru concentrat pentru soluie perfuzabil. Herceptin este o pulbere liofilizat de culoare alb pn la galben pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Neoplasm mamar Neoplasm mamar metastatic (NMM) Herceptin este indicat pentru tratamentul pacienilor cu neoplasm mamar metastatic, HER2 pozitiv: - ca monoterapie n cazul pacienilor tratai anterior cu cel puin dou regimuri chimioterapice

pentru boala lor metastatic. Chimioterapia anterioar trebuie s fi inclus cel puin o antraciclin i un taxan, cu excepia cazurilor n care aceste chimioterapice nu erau indicate. Pacienii cu receptori hormonali prezeni trebuie de asemenea s fi prezentat un eec la tratamentul hormonal, cu excepia cazurilor n care acest tip de tratament nu a fost indicat.

- n asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienilor care nu au urmat tratament

chimioterapic pentru boala lor metastatic i pentru care nu este indicat tratamentul cu antracicline.

- n asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienilor care nu au urmat tratament

chimioterapic pentru afeciunea lor metastatic. - n asociere cu un inhibitor de aromataz pentru tratamentul pacientelor n perioada

postmenopauz, cu neoplasm mamar metastatic, cu receptori hormonali prezeni, care nu au fost tratate anterior cu trastuzumab.

Neoplasm mamar incipient (NMI) Herceptin este indicat pentru tratamentul pacienilor cu neoplasm mamar incipient, HER2 pozitiv: - dup intervenie chirurgical, chimioterapie (neoadjuvant sau adjuvant) i radioterapie (dac

este cazul) (vezi pct. 5.1).

3

- dup chimioterapia adjuvant cu doxorubicin i ciclofosfamid, n asociere cu paclitaxel sau docetaxel.

- n asociere cu chimioterapia adjuvant constnd n docetaxel i carboplatin. - n asociere cu chimioterapia neoadjuvant, urmat de terapia adjuvant cu Herceptin, pentru

boala avansat local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm (vezi pct. 4.4 i 5.1). Herceptin trebuie utilizat numai la pacienii cu neoplasm mamar metastatic sau incipient, ale cror tumori exprim HER2 n exces sau care prezint amplificarea genei HER2, determinate prin metode precise i validate (vezi pct. 4.4 i 5.1). Cancer gastric metastatic (CGM) Herceptin n asociere cu capecitabin sau 5-fluorouracil i cisplatin este indicat pentru tratamentul pacienilor cu adenocarcinom gastric metastatic HER2 pozitiv sau a jonciunii gastroesofagiene, care nu au primit anterior tratament mpotriva cancerului pentru boala lor metastatic. Herceptin trebuie utilizat numai la pacienii cu cancer gastric metastatic, ale cror tumori exprim HER2 n exces, definite printr-un scor IHC 2+ i confirmate printr-un rezultat SISH sau FISH sau un scor IHC 3+. Trebuie utilizate metode de testare precise i validate (vezi pct. 4.4 i 5.1). 4.2 Doze i mod de administrare Testarea HER2 este obligatorie nainte de iniierea tratamentului (vezi pct. 4.4 i 5.1). Tratamentul cu Herceptin trebuie iniiat numai de ctre un medic cu experien n administrarea chimioterapiei citotoxice (vezi pct. 4.4). NMM Schema terapeutic alternativ la trei sptmni Doza iniial de ncrcare recomandat este de 8 mg/kg greutate corporal. Doza de ntreinere recomandat la intervale de trei sptmni este de 6 mg/kg greutate corporal, ncepnd la trei sptmni dup administrarea dozei de ncrcare. Schema terapeutic sptmnal Doza iniial de ncrcare de Herceptin recomandat este de 4 mg/kg greutate corporal. Doza de ntreinere sptmnal de Herceptin recomandat este de 2 mg/kg greutate corporal, ncepnd la o sptmn dup administrarea dozei de ncrcare. Administrarea n asociere cu paclitaxel sau docetaxel n studiile clinice pivot (H0648g, M77001), paclitaxel sau docetaxel au fost administrate n ziua care urmeaz primei doze de Herceptin (pentru doze, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru paclitaxel sau docetaxel) i imediat dup dozele urmtoare de Herceptin, dac doza precedent a fost bine tolerat. Administrarea n asociere cu un inhibitor de aromataz ntr-un studiu clinic pivot (BO16216), Herceptin i anastrozol au fost administrate din ziua 1. Nu au fost restricii privind intervalele de administrare ntre Herceptin i anastrozol (pentru doze, a se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru anastrozol sau ali inhibitori de aromataz). NMI Schema terapeutic sptmnal i la trei sptmni n schema terapeutic la trei sptmni, doza iniial de ncrcare recomandat de Herceptin este de 8 mg/kg greutate corporal. Doza de ntreinere recomandat de Herceptin la intervale de trei

4

sptmni este de 6 mg/kg greutate corporal, ncepnd la trei sptmni dup administrarea dozei de ncrcare. n schema terapeutic sptmnal (doza iniial de ncrcare de 4 mg/kg, urmat de 2 mg/kg n fiecare sptmn) concomitent cu paclitaxel dup chimioterapia cu doxorubicin i ciclofosfamid. (Vezi pct. 5.1 pentru chimioterapia cu dozare asociat). CGM Schema terapeutic la trei sptmni Doz iniial de ncrcare recomandat este de 8 mg/kg greutate corporal. Doza de ntreinere recomandat la intervale de trei sptmni este de 6 mg/kg greutate corporal, ncepnd la trei sptmni dup administrarea dozei de ncrcare. Neoplasm mamar (NMM i NMI) i cancer gastric (CGM) Durata tratamentului Pacienii cu NMM sau CGM trebuie tratai cu Herceptin pn la apariia progresiei bolii. Pacienii cu NMI trebuie tratai cu Herceptin pe o perioad de un an sau pn la recurena bolii, oricare apare prima. Reducerea dozei Nu s-au efectuat reduceri ale dozei de Herceptin n cursul studiilor clinice. Pacienii pot continua terapia n timpul perioadelor de mielosupresie reversibil indus de chimioterapie, dar n tot acest timp trebuie monitorizai cu atenie pentru decelarea complicaiilor neutropeniei. A se studia Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru paclitaxel, docetaxel sau inhibitor de aromataz, pentru informaii privind reducerea dozelor sau ntrzierea administrrii. Omiterea dozelor Dac se omite administrarea unei doze de Herceptin, n interval de o sptmn sau mai puin, atunci doza uzual de ntreinere (schema terapeutic sptmnal: 2 mg/kg; schema terapeutic la trei sptmni: 6 mg/kg) trebuie administrat ct mai curnd posibil. Nu se ateapt pn la ciclul urmtor planificat. Urmtoarele doze de ntreinere (schema terapeutic sptmnal: 2 mg/kg; respectiv, schema terapeutic la trei sptmni: 6 mg/kg) trebuie administrate conform schemei terapeutice iniiale. Dac se omite administrarea unei doze de Herceptin, pentru un interval de timp mai mare de o sptmn, medicamentul trebuie s se administreze n doz de rencrcare cu o durat de aproximativ 90 minute (schema terapeutic sptmnal: 4 mg/kg; schema terapeutic la trei sptmni: 8 mg/kg). Din acest moment, trebuie administrate urmtoarele doze de ntreinere (schema terapeutic sptmnal: 2 mg/kg; respectiv, schema terapeutic la trei sptmni: 6 mg/kg), (schema terapeutic sptmnal: se administreaz n fiecare sptmn, schema terapeutic la 3 sptmni: se administreaz la fiecare 3 sptmni). Grupe speciale de pacieni Datele clinice arat c cinetica Herceptin nu se modific n funcie de vrst sau de valoarea concentraiei plasmatice a creatininei (vezi pct. 5.2). n studiile clinice, pacienilor vrstnici nu li s-au administrat doze mai mici de Herceptin. Studiile de farmacocinetic la vrstnici i la pacienii cu insuficien renal sau hepatic nu au fost finalizate. n orice caz, ntr-o analiz populaional a farmacocineticii, vrsta i insuficiena renal nu au afectat distribuia trastuzumab. Copii i adolesceni Herceptin nu este recomandat pentru utilizare la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani, din cauza datelor insuficiente privind eficacitatea i sigurana.

5

Mod de administrare: Doza de ncrcare de Herceptin trebuie administrat sub form de perfuzie intravenoas cu durata de 90 minute. A nu se administra intravenos rapid i nici n bolus. Perfuzia intravenoas de Herceptin trebuie administrat de personalul sanitar specializat n controlul anafilaxiei i trebuie s fie disponibil un kit de urgen. Pacienii trebuie supravegheai cel puin ase ore dup administrarea primei perfuzii i timp de dou ore dup administrarea urmtoarelor perfuzii, pentru decelarea apariiei febrei, frisoanelor sau a altor simptome legate de perfuzie (vezi pct. 4.4 i 4.8). ntreruperea sau administrarea lent a perfuziei pot ajuta la controlul unor astfel de simptome. Perfuzia poate fi reluat cnd simptomele dispar. Dac doza iniial de ncrcare este bine suportat, dozele urmtoare pot fi administrate sub form de perfuzii cu durata de 30 de minute. Pentru instruciuni privind utilizarea i manipularea Herceptin, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murine sau la oricare dintre excipieni. Dispnee sever de repaus datorat complicaiilor afeciunii maligne avansate sau care necesit terapie suplimentar cu oxigen. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Testarea HER2 trebuie efectuat ntr-un laborator specializat care poate asigura validarea adecvat a procedurilor de testare (vezi pct. 5.1). n prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice, privind readministrarea la pacienii tratai anterior cu Herceptin ca tratament adjuvant. Cardiotoxicitate Consideraii generale La pacienii tratai cu Herceptin n monoterapie sau n asociere cu paclitaxel sau docetaxel, n special dup chimioterapia coninnd antraciclin (doxorubicin sau epirubicin), a fost observat insuficien cardiac (clasa II-IV NYHA). Aceasta poate fi moderat pn la sever i a fost asociat cu deces. (vezi pct. 4.8). Toi pacienii candidai la tratament cu Herceptin, n special cei expui anterior la o antraciclin i ciclofosfamid (AC), au nevoie de o evaluare cardiac iniial care s includ anamneza i examinarea fizic, ECG, echocardiogram, scintigrafie cardiac (MUGA) sau imagistic prin rezonan magnetic. nainte de a decide iniierea tratamentului cu Herceptin, trebuie fcut o evaluare atent a raportului risc-beneficiu. Deoarece timpul de njumtire plasmatic al Herceptin este de aproximativ 4-5 sptmni, Herceptin poate persista n circulaie timp de 20-25 sptmni dup oprirea tratamentului. Pacienii tratai cu antracicline dup oprirea tratamentului cu Herceptin pot prezenta risc crescut de cardiotoxicitate. Dac este posibil, medicii trebuie s evite tratamentele bazate pe antracicline o perioad de pn la 25 sptmni dup oprirea terapiei cu Herceptin. Dac sunt utilizate antraciclinele, funcia cardiac a pacientului trebuie monitorizat cu atenie. Evaluarea cardiologic standard trebuie luat n considerare la pacienii la care exist riscuri cardiovasculare dup screening-ul iniial. La toi pacienii funcia cardiac trebuie monitorizat n timpul tratamentului (de exemplu la fiecare 12 sptmni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienilor care dezvolt disfuncie cardiac. La pacienii care dezvolt disfuncie cardiac asimptomatic se pot face evaluri mai frecvente (de exemplu la fiecare 6-8 sptmni). Dac pacienii prezint o diminuare progresiv a funciei ventriculului stng, dar rmn asimptomatici, medicul

6

trebuie s ia n considerare ntreruperea tratamentului, dac nu s-a observat niciun beneficiu clinic al terapiei cu Herceptin. Este necesar precauie n tratamentul pacienilor cu insuficien cardiac simptomatic, cu hipertensiune arterial n antecedente sau boal coronarian ischemic diagnosticat i la pacienii cu neoplasm mamar incipient la care fracia de ejecie a ventricului stng (FEVS) este de 55% sau mai puin. Dac FEVS scade cu 10 puncte fracie de ejecie (FE) sub valoarea iniial I sub 50%, tratamentul trebuie ntrerupt temporar i se repet evaluarea FEVS dup aproximativ 3 sptmni. Dac FEVS nu se amelioreaz, sau continu s scad, trebuie avut serios n vedere ntreruperea definitiv a tratamentului, cu excepia cazurilor n care se consider c beneficiile pentru pacientul respectiv depesc riscurile. Toi aceti pacieni trebuie ndrumai ctre un cardiolog pentru evaluare i monitorizati ulterior. Dac n timpul tratamentului cu Herceptin se dezvolt insuficien cardiac simptomatic, aceasta trebuie tratat cu medicaia standard. La pacienii care dezvolt insuficien cardiac clinic semnificativ, trebuie avut serios n vedere ntreruperea tratamentului, cu excepia cazurilor n care se consider c beneficiile pentru pacientul respectiv depesc riscurile. Sigurana continurii sau relurii tratamentului cu Herceptin la pacienii care au prezentat cardiotoxicitate nu a fost studiat prospectiv. Cu toate acestea, majoritatea pacieniilor care au dezvoltat insuficien cardiac n cursul studiilor pivot (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, NSABP B31, NCCTG N9831, BCIRG 006, MO16432) au prezentat o ameliorare cu tratamentul medical standard. Acesta a inclus diuretice, glicozide cardiace, beta-blocante i/sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Majoritatea pacienilor cu simptome cardiace i dovezi ale beneficiilor clinice ale tratamentului cu Herceptin au continuat terapia cu Herceptin fr evenimente clinice cardiace suplimentare. Neoplasm mamar metastatic Herceptin i antraciclinele nu trebuie administrate concomitent, asociate n tratamentul neoplasmului mamar metastatic. Pacienii cu neoplasm mamar metastatic care au fost tratai anterior cu antracicline prezint, de asemenea, risc de cardiotoxicitate n cazul tratamentului cu Herceptin, dei riscul este mai redus dect n cazul utilizrii terapiei asociate de Herceptin i antracicline. Neoplasm mamar incipient (NMI) n cazul pacienilor cu neoplasm mamar incipient, evaluarea cardiac, aa cum a fost realizat iniial, trebuie repetat la fiecare 3 luni n timpul tratamentului i la fiecare 6 luni dup ntreruperea tratamentului o perioad de pn la 24 luni de la ultima administrare a Herceptin. La pacienii la care se administreaz chimioterapie coninnd antracicline este recomandat monitorizarea ulterioar anual o perioad de pn la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dac este observat o scdere continu a FEVS. Tratament adjuvant Herceptin i antraciclinele nu trebuie administrate concomitent, asociate n tratamentul adjuvant. La pacienii cu NMI a fost observat o cretere a incidenei evenimentelor cardiace simptomatice i asimptomatice atunci cnd Herceptin a fost administrat dup chimioterapia cu antracicline, comparativ cu administrarea unei scheme terapeutice care conine docetaxel i carboplatin fr antracicline i a fost mai marcat atunci cnd Herceptin a fost administrat concomitent cu taxani dect atunci cnd nu a fost administrat concomitant cu taxani. Indiferent de schema terapeutic utilizat, majoritatea evenimentelor cardiace simptomatice au aprut n primele 18 luni. n unul dintre cele 3 studii clinice pivot efectuate, n care a fost disponibil un timp median de urmrire de 5,5 ani (BCIRG006) a fost observat o cretere continu a frecvenei cumulate a evenimentelor cardiace simptomatice sau a celor

7

legate de FEVS la pacienii la care s-a administrat Herceptin concomitent cu un taxan dup tratamentul cu antracicline pn la 2,37% comparativ cu aproximativ 1% n dou brae comparative (antracicline plus ciclofosfamid urmate de taxan i taxan, carboplatin i Herceptin). Au fost exclui urmtorii pacieni cu NMI din studiul HERA, nu exist date despre raportul risc-beneficiu i, ca urmare, tratamentul nu este recomandat la pacienii cu: antecedente de insuficien cardiac congestiv confirmat aritmii necontrolate cu risc crescut angin pectoral care necesit tratament tulburare valvular semnificativ clinic dovada unui infarct transmural pe ECG hipertensiunea arterial slab controlat Tratament neoadjuvant-adjuvant La pacienii cu neoplasm mamar incipient eligibili pentru tratamentul neoadjuvant-adjuvant, Herceptin trebuie utilizat doar concomitent cu antracicline la pacienii care nu au mai fost tratai anterior cu chimioterapie i doar cu scheme terapeutice ce conin doze reduse de antracicline (dozele cumulative maxime: doxorubicin 180 mg/m2 sau epirubicin 360 mg/m2). Dac pacienilor li s-au administrat n cadrul tratamentului neoadjuvant concomitent doze reduse de antracicline i Herceptin, nu trebuie administrat chimioterapie citotoxic adiional dup intervenia chirurgical. Urmtorii pacieni au fost exclui din studiul clinic NOAH n tratamentul neoadjuvant-adjuvant i acest tratament nu este recomandat pentru asemenea pacieni cu:

insuficien cardiac clasa II sau mai mare (Clasificarea New York Heart Association (NYHA))

fracia de ejecie a ventricului stng (FEVS) este de < 55% msurat prin scintigrafie cardiac (MUGA) sau ecocardiografie

antecedende de insuficien cardiac congestiv confirmat, angin pectoral necesitnd medicaie antianginoas, evidenierea pe ECG a infarctului miocardic transmural, hipertensiunea arterial slab controlat (de exemplu tensiunea sistolic > 180 mm Hg sau diastolic > 100 mm Hg), valvulopatie semnificativ clinic sau aritmie necontrolat cu risc crescut.

n prezent, experiena privind tratamentul asociat cu trastuzumab i scheme terapeutice ce conin doze reduse de antracicline este limitat. n studiul clinic NOAH, Herceptin a fost administrat concomitent cu chimioterapia neoadjuvant care conine trei cicluri de doxorubicin neoadjuvant (180 mg/m2 doza cumulativ de doxorubicin). Incidena disfunciei cardiace simptomatice a fost sczut n braul cu Herceptin (2 din 115 pacieni, 1,7%). Doar civa pacieni din studiul clinic NOAH au avut vrsta > 65 ani. Ca urmare, la aceast grup de pacieni experiena clinic este limitat i, de aceea, tratamentul neoadjuvant-adjuvant nu este recomandat la pacienii cu vrsta peste 65 ani. Reacii la administrarea perfuziei, reacii anafilactoide i de hipersensibilitate Reaciile adverse grave la administrarea perfuziei cu Herceptin, care au fost raportate rar, includ dispnee, hipotensiune arterial, wheezing, hipertensiune arterial, bronhospasm, tahicardie supraventricular, reducere a saturaiei n oxigen, anafilaxie, tulburri respiratorii, urticarie i angioedem (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor evenimente apar n timpul sau ntr-o perioad de pn la 2,5 ore de la nceputul primei perfuzii. Dac apar astfel de reacii, perfuzia trebuie ntrerupt sau viteza de perfuzare trebuie ncetinit i pacientul trebuie monitorizat pn la dispariia tuturor simptomelor observate (vezi pct. 4.2). La majoritatea pacienilor, simptomele dispar i perfuziile de Herceptin se pot administra n continuare. Reaciile adverse grave au rspuns cu succes la terapia de susinere cu oxigen, beta-agoniti i corticosteroizi. n cazuri rare, aceste reacii sunt asociate cu o evoluie clinic

8

letal. Pacienii care prezint dispnee de repaus, determinat de complicaiile malignitii avansate sau comorbiditii, pot prezenta un risc mai mare de reacii finalizate cu deces la administrarea perfuziei. Ca urmare, aceti pacieni nu trebuie tratai cu Herceptin (vezi pct. 4.3). De asemenea, a fost raportat o ameliorare iniial urmat de deteriorare clinic i reacii ntrziate cu deteriorare clinic rapid. Au aprut decese n cteva ore sau n timp de pn la o sptmn de la administrarea perfuziei. Pacienii au experimentat n cazuri foarte rare un debut al simptomelor asociate perfuziei i al simptomelor pulmonare la mai mult de ase ore de la nceperea perfuziei cu Herceptin. Pacienii trebuie avertizai asupra posibilitii unui asemenea debut tardiv i trebuie s fie instruii s se adreseze medicului dac apar aceste simptome. Evenimente pulmonare Dup punerea pe pia, au fost raportate evenimente pulmonare severe la utilizarea de Herceptin (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au fost ocazional letale. n plus, au fost raportate cazuri de boal pulmonar interstiial incluznd infiltrate pulmonare, sindrom de detres respiratorie acut, pneumonie, pneumonit, revrsat pleural, tulburri respiratorii, edem pulmonar acut i insuficien respiratorie. Factorii de risc asociai cu apariia bolii pulmonare interstiiale includ tratament anterior sau concomitent cu alte medicamente antineoplazice cunoscute ca fiind asociate cu aceasta, precum taxani, gemcitabin, vinorelbin i radioterapie. Aceste evenimente pot s apar ca parte a reaciilor adverse legate de perfuzie sau a reaciilor cu debut tardiv. Pacienii care prezint dispnee de repaus determinat de complicaiile malignitii avansate sau comorbiditilor, pot prezenta un risc mai mare de evenimente pulmonare. Ca urmare, aceti pacieni nu trebuie tratai cu Herceptin (vezi pct. 4.3). Se recomand precauie pentru cazurile de pneumonit, n special la pacienii tratai concomitent cu taxani. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Nu s-au efectuat studii formale privind interaciunile medicamentoase. Lund n considerare rezultatele unei analize farmacocinetice populaionale (HO407g, HO551g, HO649g i HO648g), n studiile clinice nu s-au observat interaciuni semnificative clinic cu medicaia administrat concomitent. Efectele trastuzumabului asupra farmacocineticii altor medicamente antineoplazice Datele farmacocinetice din studiile clinice BO15935 i M77004 desfurate la femei cu NMM HER2 pozitiv, sugereaz c expunerea la paclitaxel i doxorubicin (i la metaboliii lor principali 6- hidroxil-paclitaxel, POH i doxorubicinol, DOL) nu se modific n prezena trastuzumabului (8 mg/kg sau 4 mg/kg i.v. doz de ncrcare, urmat de 6 mg/kg i.v. o dat la trei sptmni, respectiv 2 mg/kg i.v. n fiecare sptmn). Cu toate acestea, trastuzumab poate crete expunerea global a unuia dintre metaboliii doxorubicinei (7-deoxi-13-dihidro-doxorubicinona, D7D). Activitatea biologic a D7D i impactul clinic al creterii concentraiei acestui metabolit nu sunt clare. Datele din studiul JP16003, un studiu clinic cu trastuzumab, cu un singur bra (4 mg/kg i.v. doz de ncrcare i 2 mg/kg i.v. n fiecare sptmn) i docetaxel (60 mg/m2 i.v.), desfurat la femei japoneze cu NMM HER2 pozitiv, sugereaz c administrarea concomitent a trastuzumabului nu are niciun efect asupra farmacocineticii dup administrarea unei singure doze de docetaxel. Studiul JP19959 a fost un substudiu al BO18255 (ToGA), desfurat la pacieni japonezi, brbai i femei, cu cancer gastric avansat, pentru a evalua farmacocinetica cisplatinei i a capecitabinei, n cazul administrrii n asociere sau nu cu trastuzumab. Rezultatele acestui substudiu restrns au sugerat c expunerea la metaboliii bioactivi ai capecitabinei (de exemplu, 5-FU) nu a fost influenat de administrarea concomitent a cisplatinei sau de administrarea concomitent a cisplatinei plus trastuzumab. Cu toate acestea, capecitabina nsi a prezentat o concentraie mai mare i un timp de njumtire plasmatic prin eliminare mai lung, atunci cnd a fost administrat n asociere cu trastuzumab. De asemenea, datele sugereaz faptul c farmacocinetica cisplatinei nu a fost afectat de administrarea concomitent a capecitabinei sau de administrarea concomitent a capecitabinei plus trastuzumab.

9

Efectul medicamentelor antineoplazice asupra farmacocineticii trastuzumabului Prin compararea concentraiilor plasmatice ale trastuzumabului simulate dup administrarea acestuia n monoterapie (4 mg/kg doz de ncrcare /2 mg/kg i.v. n fiecare sptmn) i a concentraiilor plasmatice observate la femeile japoneze cu NMM HER2 pozitiv (studiul JP16003), nu a fost evideniat niciun efect farmacocinetic al administrrii concomitente de docetaxel asupra farmacocineticii trastuzumabului. Compararea rezultatelor privind farmacocinetica din dou studii clinice de faz II (BO15935 i M77004) i un studiu clinic de faz III (H0648g) n care pacienii au fost tratai concomitent cu Herceptin i paclitaxel i, dou studii de faz II n care Herceptin a fost administrat n monoterapie (W016229 i MO16982), desfurate la femei cu NMM HER2 pozitiv, indic o variaie a concentraiilor plasmatice medii i individuale de Herceptin n cadrul i ntre studii, ns efectul administrrii concomitente de paclitaxel asupra farmacocineticii trastuzumabului nu a fost clar. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Sarcina Studii privind reproducerea, efectuate la maimue cynomolgus, utilizndu-se doze de Herceptin de pn la 25 ori mai mari dect doza de ntreinere sptmnal la om, de 2 mg/kg nu au evideniat afectarea fertilitii sau efecte nocive asupra ftului. S-a observat c trastuzumab traverseaz bariera placentar n cursul dezvoltrii fetale timpurii (zilele 20-50 de gestaie) i tardive (zilele 120-150 de gestaie). Nu se cunoate dac Herceptin poate afecta capacitatea de reproducere. Pentru c studiile la animale privind reproducerea, nu sunt ntotdeauna predictive pentru reactivitatea uman, trebuie evitat administrarea de Herceptin n timpul sarcinii, cu excepia cazurilor cnd beneficiul potenial pentru mam depete riscul potenial pentru ft. n perioada dup punerea pe pia, la gravidele crora li s-a administrat Herceptin au fost raportate cazuri de cretere a funciei renale fetale i/sau insuficien renal n asociere cu oligohidramnios, unele asociate cu hipoplazia pulmonar letal a ftului. Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze o metod contraceptiv eficace n timpul tratamentului cu Herceptin i timp de cel puin 6 luni dup ce au ncetat tratamentul. Femeile care rmn gravide trebuie avertizate asupra posibilitii de lezare a ftului. Dac o gravid este tratat cu Herceptin, este oportun monitorizarea atent de ctre o echip multidisciplinar. Alptarea Un studiu desfurat la maimue cynomolgus n perioada de lactaie utilizndu-se doze de Herceptin de 25 ori mai mari dect doza de ntreinere sptmnal la om, de 2 mg/kg, a demonstrat c trastuzumab este excretat n lapte. Prezena trastuzumab n plasma puilor de maimu nou-nscui nu a fost asociat cu nici o reacie advers asupra creterii sau asupra dezvoltrii de la natere pn la vrsta de o lun. Nu se cunoate dac trastuzumab se excret n laptele uman. Avnd n vedere c IgG este secretat n laptele uman i potenialul de a duna nou-nscutului este necunoscut, femeile nu trebuie s alpteze n timpul terapiei cu Herceptin i 6 luni dup ultima doz. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. Pacienii care prezint simptome legate de administrarea perfuziei trebuie atenionai s nu conduc i s utilizeze utilaje pn la dispariia simptomelor. 4.8 Reacii adverse Printre cele mai grave i/sau frecvente reacii adverse raportate ca urmare a administrrii de Herceptin se numr cardiotoxicitate, reacii la administrarea perfuziei, hematotoxicitate (n particular neutropenie) i evenimente adverse pulmonare. La acest punct, au fost utilizate urmtoarele categorii de frecvene: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 i < 1/10), mai puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100), rare ( 1/10000 i < 1/1000) i foarte

10

rare (< 1/10000), cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Lista reaciilor adverse Reaciile adverse prezentate n tabelul urmtor sunt cele care au fost raportate ca urmare a administrrii de Herceptin n monoterapie sau n asociere cu chimioterapie n studiile clinice pivot i n perioada de dup punerea pe pia. Studiile clinice pivot includ: - H0648g i H0649g: Herceptin ca monoterapie sau n asociere cu paclitaxel pentru neoplasm

mamar metastatic. - M77001: Docetaxel, cu sau fr Herceptin pentru neoplasm mamar metastatic. - BO16216: Anastrozol cu sau fr Herceptin pentru neoplasm mamar la pacienii cu neoplasm

mamar metastazat, cu status-ul receptorilor HER2 i al receptorilor hormonali pozitiv. - BO16348: Herceptin ca monoterapie pentru neoplasm mamar HER2 pozitiv, dup administrarea

chimioterapiei adjuvante. - BO18255: Herceptin n asociere cu o fluoropirimidin i cisplatin, comparativ cu

chimioterapia singur ca tratament de prim linie, la pacienii cu cancer gastric avansat HER2 pozitiv.

- B-31, N9831: Herceptin administrat secvenial cu chimioterapia adjuvant cu doxorubicin i ciclofosfamid, n asociere cu paclitaxel.

- BCIRG 006: Herceptin administrat secvenial cu chimioterapia adjuvant cu doxorubicin i ciclofosfamid, n asociere cu docetaxel sau Herceptin administrat n asociere cu chimioterapia adjuvant coninnd docetaxel i carboplatin.

- MO16432: Herceptin administrat concomitent, asociat cu schema terapeutic neoadjuvant de doxorubicin plus paclitaxel, paclitaxel i ciclofosfamid plus metotrexat plus 5-fluorouracil, urmat postoperator de Herceptin n monoterapie adjuvant.

Toi termenii inclui au la baz cel mai mare procent observat n studiile clinice pivot. Aparate, sisteme i organe Reacia advers Frecvena

+Pneumonie Frecvente (< 1%) Sepsis neutropenic Frecvente Cistit Frecvente Herpes zoster Frecvente Infecie Frecvente Grip Frecvente Nasofaringit Frecvente Sinuzit Frecvente Infecie cutanat Frecvente Rinit Frecvente Infecie la nivelul tractului respirator superior Frecvente Infecie la nivelul tractului urinar Frecvente Erizipel Frecvente Celulit Frecvente

Infecii i infestri

Sepsis Mai puin frecvente Progresie a tumorii maligne Frecven

necunoscut Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi) Progresie a tumorii Frecven

necunoscut Neutropenie febril Foarte frecvente Anemie Frecvente Neutropenie Frecvente Trombocitopenie Frecvente Scdere a numrului de leucocite/leucopenie Frecvente

Tulburri hematologice i limfatice

Hipoprotrombinemie Frecven necunoscut

11

Aparate, sisteme i organe Reacia advers Frecvena Hipersensibilitate Frecvente +Reacie anafilactic Frecven

necunoscut

Tulburri ale sistemului imunitar

+oc anafilactic Frecven necunoscut

Scdere ponderal Frecvente Anorexie Frecvente

Tulburri metabolice i de nutriie

Hiperkaliemie Frecven necunoscut

Anxietate Frecvente Depresie Frecvente Insomnie Frecvente

Tulburri psihice

Gndire anormal Frecvente 1Tremor Foarte frecvente Ameeli Foarte frecvente Cefalee Foarte frecvente Neuropatie periferic Frecvente Parestezie Frecvente Hipertonie Frecvente Somnolen Frecvente Disgeuzie Frecvente Ataxie Frecvente Parez Rare

Tulburri ale sistemului nervos

Edem cerebral Frecven necunoscut

Conjunctivit Foarte frecvente Cretere a secreiei lacrimale Foarte frecvente Xeroftalmie Frecvente Edem papilar Frecven

necunoscut

Tulburri oculare

Hemoragie retinian Frecven necunoscut

Tulburri acustice i vestibulare

Surditate Mai puin frecvente

1Hipotensiune arterial Foarte frecvente 1Hipertensiune arterial Foarte frecvente 1Bti neregulate ale inimii Foarte frecvente 1Palpitaii Foarte frecvente 1Flutter cardiac Foarte frecvente +Insuficien cardiac (congestiv) Frecvente (2%) +1Tahiaritmie supraventricular Frecvente Cardiomiopatie Frecvente Scdere a fraciei de ejecie* Foarte frecvente Exudat pericardic Mai puin frecvente oc cardiogen Frecven

necunoscut Pericardit Frecven

necunoscut Bradicardie Frecven

necunoscut

Tulburri cardiace

Zgomot de galop prezent Frecven necunoscut

12

Aparate, sisteme i organe Reacia advers Frecvena +1Hipotensiune arterial Frecvente Vasodilataie Frecvente

Tulburri vasculare

Bufeuri Foarte frecvente +1Wheezing Foarte frecvente +*Dispnee Foarte frecvente

(14%) Astm bronic Frecvente Tuse Foarte frecvente Epistaxis Foarte frecvente Tulburri pulmonare Frecvente Faringit Frecvente Rinoree Foarte frecvente +Revrsat pleural Mai puin frecvente Pneumonie Rare +Fibroz pulmonar Frecven

necunoscut +Detres respiratorie Frecven

necunoscut +Insuficien respiratorie Frecven

necunoscut +Infiltrate pulmonare Frecven

necunoscut +Edem pulmonar acut Frecven

necunoscut

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale

+Sindrom de detres respiratorie acut Frecven necunoscut

+Bronhospasm Frecven necunoscut

+Hipoxie Frecven necunoscut

+Scdere a saturaiei n oxigen Frecven necunoscut

Edem laringian Frecven necunoscut

Ortopnee Frecven necunoscut

Edem pulmonar Frecven necunoscut

Diaree Foarte frecvente Vrsturi Foarte frecvente Grea Foarte frecvente 1Edem al buzelor Foarte frecvente Durere abdominal Foarte frecvente Pancreatit Frecvente Dispepsie Frecvente Hemoroizi Frecvente Constipaie Frecvente

Tulburri gastrointestinale

Xerostomie Frecvente Hepatit Frecvente Sensibilitate hepatic Frecvente Icter Rare Insuficien hepatic Frecven

necunoscut

Tulburri hepatobiliare

Afectare hepatocelular Frecvente

13

Aparate, sisteme i organe Reacia advers Frecvena Eritem Foarte frecvente Erupie cutanat tranzitorie Foarte frecvente 1Edem facial Foarte frecvente Acnee Frecvente Alopecie Frecvente Xerodermie Frecvente Echimoze Frecvente Hiperhidroz Frecvente Erupie cutanat maculopapular tranzitorie Frecvente Modificri ale unghiilor Frecvente Prurit Frecvente Angioedem Frecven

necunoscut Dermatit Frecven

necunoscut

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

Urticarie Frecven necunoscut

Artralgie Foarte frecvente 1Contractur muscular Foarte frecvente Mialgie Foarte frecvente Artrit Frecvente Durere de spate Frecvente Durere osoas Frecvente Spasme musculare Frecvente

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv

Durere cervical Frecvente

Tulburri renale Frecvente Glomerulonefrit membranoas Frecven

necunoscut Glomerulopatie Frecven

necunoscut

Tulburri renale i ale cilor urinare

Insuficien renal Frecven necunoscut

Afeciuni congenitale, familiale i genetice

Oligohidramnios Frecven necunoscut

Tulburri ale aparatului genital i snului

Inflamaie a snilor/Mastit Frecvente

Astenie Foarte frecvente Durere toracic Foarte frecvente Frisoane Foarte frecvente Fatigabilitate Foarte frecvente Simptome asemntoare gripei Foarte frecvente Reacii asociate perfuziei Foarte frecvente Durere Foarte frecvente Febr Foarte frecvente Edeme periferice Frecvente Stare general de ru Frecvente Inflamaie a mucoaselor Frecvente

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare

Edem Frecvente

14

Aparate, sisteme i organe Reacia advers Frecvena Leziuni, intoxicaii i complicaii legate de procedurile utilizate

Contuzii Frecvente

+ Denot reaciile adverse care au fost raportate n asociere cu o evoluie letal. 1 Denot reaciile adverse care au fost raportate n mare msur n asociere cu reaciile asociate

perfuziei. Nu sunt disponibile procente specifice. * Observate n terapia asociat dup antracicline i n asociere cu taxani. Not: Procentele specifice frecvenelor au fost prevzute n paranteze pentru termenii care au fost raportai n asociere cu o evoluie letal cu frecvena desemnat ca frecvente sau foarte frecvente. Procentele specifice frecvenelor se refer la numrul total al acestor evenimente, att letale ct i non-letale Urmtoarele reacii adverse au fost raportate n studiile clinice cu o frecven 1/10 n fiecare bra de tratament (n HERA, BO16348 1% la 1 an) i fr nicio diferen semnificativ ntre braul n cadrul cruia se administreaz Herceptin i braul comparator: letargie, hipoestezie, durere la nivelul extremitilor, durere orofaringian, conjunctivit, limfedem, cretere n greutate, toxicitate la nivelul unghiilor, durere musculo-scheletic, faringit, bronit, disconfort toracic, durere la nivelul etajului abdominal superior, gastrit, stomatit, vertij, bufeuri, hipertensiune arterial, sughi, sindromul eritrodiestezic palmar-plantar, mastodinie, onicorexis, dispnee de efort i disurie. Descrierea reaciilor adverse selectate Cardiotoxicitate Cardiotoxicitatea (insuficiena cardiac), clasa II-IV NYHA este o reacie advers frecvent care a fost observat la administrarea de Herceptin i a fost asociat cu deces (vezi pct. 4.4). n 3 studii clinice pivot n care s-a administrat trastuzumab adjuvant n asociere cu chimioterapie, incidena disfunciei cardiace de grad 3/4 (Insuficien Cardiac Congestiv simptomatic) a fost similar cu cea observat la pacienii la care s-a administrat chimioterapie ca monoterapie (de exemplu nu li s-a administrat Herceptin) i la pacienii la care Herceptin a fost administrat secvenial cu un taxan (0,3-0,4%). Incidena a fost crescut la pacienii la care Herceptin a fost administrat concomitent cu un taxan (2,0%). Sigurana continurii sau relurii tratamentului cu Herceptin la pacienii care au prezentat cardiotoxicitate nu a fost studiat prospectiv. Totui, majoritatea pacieniilor care au dezvoltat insuficien cardiac n cursul studiilor clinice pivot (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, B31, N9831, BCIRG 006, MO16432) au prezentat o ameliorare cu tratamentul medical standard. Acesta a inclus diuretice, glicozide cardiace, beta blocante i/sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Majoritatea pacienilor cu simptome cardiace i beneficii clinice ale tratamentului cu Herceptin au continuat terapia cu Herceptin fr evenimente clinice cardiace suplimentare (pentru informaii referitoare la identificarea i controlul factorilor de risc, vezi pct. 4.4). n cadrul tratamentului neoadjuvant, experiena privind administrarea concomitent a Herceptin i schema terapeutic cu doze mici de antracicline este limitat. Reacii la administrarea perfuziei, reacii anafilactoide i hipersensibilitate n tratamentul metastatic se estimeaz c aproximativ 40% dintre pacienii tratai cu Herceptin vor prezenta unele forme de reacii legate de perfuzie. Cu toate acestea, majoritatea reaciilor legate de perfuzie sunt de intensitate uoar pn la moderat (clasificarea NCI-CTC) i tind s apar mai devreme n timpul tratamentului, adic n timpul primei, celei de a doua sau a treia perfuzii i mai puin frecvent la perfuziile urmtoare. Reaciile includ, dar nu sunt limitate la, frisoane, febr, erupie cutanat tranzitorie, grea i vrsturi, dispnee i cefalee (vezi pct. 4.4). n timpul administrrii primei sau celei de a doua perfuzii cu Herceptin au aprut reacii anafilactice severe care au necesitat o intervenie suplimentar imediat i au fost asociate cu deces (vezi pct. 4.4).

15

Hematotoxicitate Neutropenia febril a aprut foarte frecvent. Reaciile adverse care au aprut frecvent includ anemie, leucopenie, trombocitopenie i neutropenie. Nu se cunoate frecvena cu care a aprut hipoprotrombinemia. Riscul de apariie a neutropeniei poate fi uor crescut atunci cnd trastuzumab este administrat cu docetaxel dup tratamentul cu antracicline. Evenimente pulmonare n asociere cu utilizarea Herceptin au aprut reacii adverse pulmonare severe, care au fost asociate cu deces. Acestea includ, dar nu sunt limitate la, infiltrate pulmonare, sindromul de detres respiratorie acut, pneumonie, pneumonit, revrsat pleural, detres respiratorie, edem pumonar acut i insuficien respiratorie (vezi pct. 4.4). Detalii privind msurile de reducere ale riscului, care sunt n concordan cu Planul de management al riscului sunt prezentate la punctul Atenionri i precauii speciale pentru utilizare (pct. 4.4). 4.9 Supradozaj n studiile clinice la om nu exist experien privind utilizarea unei doze mai mari dect cea recomandat. n studiile clinice la om nu s-a administrat Herceptin n monoterapie la o doz unic mai mare de 10 mg/kg. Dozele pn la aceast valoare au fost bine tolerate. 5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1. Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC03 Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, anti receptor 2 al factorului de cretere epidermal uman (HER2). Exprimarea n exces a HER2 este observat n 20-30% din cazurile de cancere primare de sn. Studiile privind procentele prezenei HER2 pozitiv din cancerul gastric (CG) utiliznd o metod imunohistochimic (IHC) i hibridizarea florescent in situ (FISH) sau hibridizarea cromozomic in situ (CISH), au demonstrat c exist o variaie larg a prezenei HER2 pozitiv, cuprins ntre 6,8% i 34,0% pentru IHC i ntre 7,1% i 42,6% pentru FISH. Studiile indic faptul c pacienii cu neoplasm mamar ale cror tumori prezint exprimare n exces a HER2, au o durat mai mic de supravieuire fr semne de boal dect cei ale cror tumori nu au HER2 n exces reprezentai. Poriunea extracelular a receptorului (ECD, p105) poate fi eliberat n circuitul sanguin i msurat n eantioane plasmatice. Mecanism de aciune Trastuzumab se leag cu afinitate i specificitate nalt de subdomeniul IV, o regiune juxta-membranar a poriunii extracelulare a HER2. Legarea trastuzumab de HER2 inhib semnalizarea HER2 independent de ligand i previne clivajul proteolitic al domeniului su extracelular, un mecanism de activare a HER2. Ca rezultat, n studiile in vitro i la animale s-a artat c trastuzumab inhib proliferarea celulelor tumorale umane cu exprimare n exces a HER2. n plus, trastuzumab este un mediator puternic al citotoxicitii mediate celular dependent de anticorpi (ADCC). n vitro, acest tip de citotoxicitate mediat de trastuzumab este orientat preferenial asupra celulelor neoplazice cu HER2 n exces n comparaie cu celulele tumorale care nu au aceast caracteristic. Detectarea exprimrii n exces a HER2 sau a amplificrii genei HER2 Detectarea exprimrii n exces a HER2 sau a amplificrii genei HER2 n neoplasmul mamar Herceptin trebuie utilizat numai la pacienii ale cror tumori prezint exprimare n exces a HER2 sau amplificarea genei HER2, determinate printr-o metod precis i validat. Excesul HER2 trebuie determinat utiliznd o metod imunohistochimic (IHC) la nivelul blocurilor tumorale fixe (vezi pct. 4.4). Amplificarea genei HER2 trebuie detectat prin utilizarea hibridizrii florescente in situ (FISH) sau a hibridizrii cromozomice in situ (CISH) a blocurilor tumorale fixe. Pacienii sunt eligibili pentru

16

tratamentul cu Herceptin dac prezint o exprimare n exces a HER2 accentuat, exprimat printr-un scor IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea FISH sau CISH. Pentru asigurarea acurateii i reproductibilitii rezultatelor, testele trebuie efectuate n laboratoare specializate care pot asigura validarea metodei de testare. Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de coloraie IHC este urmtorul: Scor Gradul de coloraie Evaluarea

exprimrii n exces a HER2

0 Nu se observ colorarea membranei sau aceasta intereseaz < 10% din celulele tumorale Negativ

1+ La > 10% dintre celulele tumorale este detectat o colorare membranar vag, abia perceptibil. Membrana acestor celule este colorat numai parial.

Negativ

2+ La > 10% dintre celulele tumorale este detectat o colorare complet a membranei, slab pn la moderat. Echivoc

3+ La > 10% dintre celulele tumorale este detectat o colorare complet a membranei, intens. Pozitiv

n general, FISH este considerat pozitiv dac raportul dintre numrul de multiplicri al genelor HER2 per celul tumoral i numrul multiplicrilor cromozomului 17 este mai mare sau egal cu 2, sau dac exist mai mult de 4 multiplicri ale genelor HER2 per celul tumoral i nu a fost utilizat controlul cu cromozomul 17. n general, CISH este considerat pozitiv dac exist mai mult de 5 multiplicri ale genelor HER2 per nucleu la mai mult de 50% din celulele tumorale. Pentru instruciuni complete asupra performanelor testelor i interpretare, v rugm s verificai instruciunile testelor validate de tip FISH sau CISH. De asemenea, se aplic recomandrile oficiale pentru testarea HER2. Pentru oricare alte metode care pot fi utilizate pentru evaluarea proteinelor HER2 sau a exprimrii genei, aceste analize trebuie efectuate doar de laboratoare care pot furniza performan adecvat i metode validate. n mod obligatoriu aceste metode trebuie s fie precise i cu o acuratee suficient de mare pentru a demonstra exprimarea n exces a HER2 i trebuie s fie capabile s disting ntre un grad moderat (corespunztor cu +2) i un grad intens (corespunztor cu +3) a exprimrii n exces a HER2. Detectarea exprimrii n exces a HER2 sau a amplificrii genei HER2 n cancerul gastric Pentru detectarea exprimrii n exces sau a amplificrii genei HER2 trebuie utilizate numai metode precise i validate. IHC este recomandat ca prim modalitate de testare i n cazurile n care status-ul amplificrii genei HER2 este, de asemenea, necesar, trebuie aplicat hibridizarea in situ prin amplificarea semnalului cu argint (SISH) sau o tehnic FISH. Cu toate acestea, tehnologia SISH este recomandat pentru a permite evaluarea n paralel a histologiei i morfologiei tumorii. Pentru a asigura validarea procedurilor de testare i generarea de rezultate precise i reproductibile, testarea HER2 trebuie realizat ntr-un laborator prevzut cu personal instruit. Instruciuni complete privind performana metodei i interpretarea rezultatelor trebuie luate din informaiile din prospectul medicamentului furnizate de metodele de testare a HER2 utilizate. n studiul clinic ToGA (BO18255), pacienii ale cror tumori au fost fie IHC3+ sau FISH pozitiv au fost definii ca HER2 pozitiv i astfel inclui n studiu. Pe baza rezultatelor din studiile clinice, efectele benefice au fost limitate la pacienii cu valoarea cea mai mare a exprimrii n exces a proteinei HER2, definite printr-un scor IHC 3+ sau un scor IHC 2+ i un rezultat pozitiv la testarea FISH.

17

ntr-un studiu comparativ al metodelor (studiul D008548) a fost observat un grad mare de concordan (>95%) ntre tehnicile SISH i FISH utilizate pentru detectarea amplificrii genei HER2 la pacienii cu cancer gastric. Exprimarea n exces a HER2 trebuie determinat utiliznd o metod imunohistochimic (IHC) a blocurilor tumorale fixe; amplificarea genei HER2 trebuie detectat prin utilizarea hibridizrii in situ utiliznd metoda SISH sau FISH a blocurilor tumorale fixe. Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de coloraie IHC este urmtorul: Scor Specimen chirurgical -

gradul de coloraie Specimen de biopsie gradul de coloraie

Evaluarea exprimrii n exces a HER2

0 Nicio reactivitate sau reactivitate membranoas la < 10% din celulele tumorale

Nicio reactivitate sau reactivitate membranoas la niciuna din celulele tumorale

Negativ

1+

La 10% dintre celulele tumorale o reactivitate membranoas slab/foarte puin perceptibil; membrana acestor celule este reactiv numai parial

Grup de celule tumorale cu o reactivitate membranoas slab/foarte puin perceptibil indiferent de procentul de celule tumorale colorate

Negativ

2+

La 10% dintre celulele tumorale o reactivitate membranoas bazolateral sau lateral, slab pn la moderat complet

Grup de celule tumorale cu o reactivitate membranoas bazolateral sau lateral, slab pn la moderat complet, indiferent de procentul de celule tumorale colorate

Echivoc

3+

La 10% dintre celulele tumorale o reactivitate membranoas bazolateral sau lateral, complet intens.

Grup de celule tumorale cu o reactivitate membranoas bazolateral sau lateral, complet intens, indiferent de procentul de celule tumorale colorate

Pozitiv

n general, SISH sau FISH este considerat pozitiv dac raportul dintre numrul de multiplicri a genelor HER2 per celul tumoral i numrul multiplicrilor cromozomului 17 este mai mare sau egal cu 2. Eficacitate clinic i siguran NMM Herceptin a fost administrat n studii clinice n monoterapie (Herceptin singur) la pacienii cu neoplasm mamar metastazat, ale cror tumori exprim HER2 n exces i la care tratamentul bolii lor metastatice cu una sau mai multe scheme chimioterapice a fost ineficace. Herceptin a fost administrat, de asemenea, n asociere cu paclitaxel sau docetaxel, la pacienii care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala lor metastatic. Pacienii care au utilizat anterior chimioterapie adjuvant care conine antracicline, au fost tratai cu paclitaxel (175 mg/m2 n perfuzie cu durata de 3 ore) asociat sau nu cu Herceptin. ntr-un studiu clinic pivot cu docetaxel (100 mg/m2 administrat n perfuzie cu durata de o or), cu sau fr Herceptin, 60% dintre pacieni au utilizat anterior chimioterapie adjuvant care conine antracicline. Pacienii au fost tratai cu Herceptin pn la progresia bolii.

18

Eficacitatea asocierii de Herceptin cu paclitaxel la pacienii care nu au utilizat anterior chimioterapie adjuvant cu antracicline nu a fost studiat. n orice caz, asocierea Herceptin cu docetaxel a fost eficace, indiferent dac pacienii au urmat sau nu tratament anterior adjuvant cu antracicline. Metoda de evaluare a excesului HER2, utilizat pentru a stabili eligibilitatea pacienilor n studiile clinice pivot pentru tratamentul cu Herceptin n monoterapie i Herceptin plus paclitaxel, s-a bazat pe tehnici de colorare imunohistochimice pentru HER2 pe eantioanele din tumori mamare, utiliznd anticorpi monoclonali murini CB11 i 4D5. Aceste esuturi tumorale au fost fixate cu formol sau fixator Bouin. Evaluarea acestei investigaii s-a realizat ntr-un laborator central utiliznd o scal de la 0 la 3+. Pacienii clasificai ca nivel de coloraie 2+ sau 3+ au fost inclui n studiu, iar cei cu 0 sau 1+ au fost exclui. Mai mult de 70% dintre pacienii inclui au prezentat HER2 de grad 3+. Datele obinute sugereaz c efectele benefice au fost mai mari la pacienii cu grad mai mare de exprimare n exces a HER2 (3+). Metoda principal de testare utilizat pentru a determina pozitivitatea HER2 n testul pivot cu docetaxel, cu sau fr Herceptin, a fost imunohistochimia. Un numr mic de pacieni au fost testai utiliznd hibridizarea florescent in situ (FISH). n acest studiu clinic, 87% dintre pacienii inclui erau IHC3+ iar 95% dintre pacienii inclui erau IHC3+ i/sau FISH-pozitiv. Schema terapeutic sptmnal n NMM Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizarea n monoterapie i n terapie asociat sunt prezentate n tabelul urmtor:

Parametru Monoterapie Terapie asociat

Herceptin1

N=172

Herceptin plus

paclitaxel2

N=68

Paclitaxel2

N=77

Herceptin plus

docetaxel3

N=92

Docetaxel3

N=94 Rata de rspuns (I 95%)

18% (13 - 25)

49% (36 - 61)

17% (9 - 27)

61% (50-71)

34% (25-45)

Durata median a rspunsului (luni) (I 95%)

9,1 (5,6-10,3)

8,3 (7,3-8,8)

4,6 (3,7-7,4)

11,7 (9,3-15,0)

5,7 (4,6-7,6)

Durata median a TTP (luni) (I 95%)

3,2 (2,6-3,5)

7,1 (6,2-12,0)

3,0 (2,0-4,4)

11,7 (9,2-13,5)

6,1 (5,4-7,2)

Durata median a supravieuirii (luni) (I 95%)

16,4 (12,3-ne)

24,8 (18,6-33,7)

17,9 (11,2-23,8)

31,2 (27,3-40,8)

22,74 (19,1-30,8)

TTP = timpul pn la progresia bolii ;ne indic faptul c nu s-a putut estima sau nu a fost atins nc. 1. Studiul H0649g: subpopulaia de pacieni IHC3+ 2. Studiul H0648g: subpopulaia de pacieni IHC3+ 3. Studiul M77001: Set de analiz complet (intenie de tratament), rezultate la 24 luni Tratament asociat cu Herceptin i anastrozol Herceptin n asociere cu anastrozol a fost studiat ca tratament de prim linie la pacientele n perioada postmenopauz, cu neoplasm mamar metastatic, cu receptori HER2 exprimai n exces, cu status-ul receptorilor hormonali (adic receptori de estrogen (ER) i/sau receptori de progesteron (PR)) pozitiv. Supravieuirea fr progresie a fost de dou ori mai mare n braul Herceptin plus anastrozol comparativ cu braul cu anastrozol (4,8 luni comparativ cu 2,4 luni). Ali parametri pentru care s-au observat mbuntiri n cazul tratamentului asociat, sunt: rspunsul general (16,5% comparativ cu 6,7%); rata beneficiului clinic (42,7% comparativ cu 27,9%); timpul pn la progresie (4,8 luni

19

comparativ cu 2,4 luni). Nu s-a nregistrat nicio diferen ntre cele dou brae de tratament, privind timpul pn la rspuns i durata rspunsului. Valoarea median a supravieuirii generale a fost extins cu 4,6 luni pentru pacienii din braul cu tratament asociat. Diferena nu a fost semnificativ statistic, i totui, mai mult de jumtate dintre pacientele din braul cu anastrozol monoterapie, dup progresia bolii, au fost transferate n braul cu schema terapeutic cu Herceptin. NMM Schema terapeutic la trei sptmni Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizarea n monoterapie non-comparativ i n terapie asociat sunt prezentate n tabelul urmtor: Parametru Monoterapie Terapie asociat

Herceptin1

N=105

Herceptin2

N=72

Herceptin plus paclitaxel3

N=32

Herceptin plus docetaxel4

N=110 Rata de rspuns (I 95%)

24% (15 - 35)

27% (14 - 43)

59% (41-76)

73% (63-81)

Durata median a rspunsului (luni) (limite)

10,1 (2,8-35,6)

7,9 (2,1-18,8)

10,5 (1,8-21)

13,4 (2,1-55,1)

Durata median a TTP (luni) (I 95%)

3,4 (2,8-4,1)

7,7 (4,2-8,3)

12,2 (6,2-ne)

13,6 (11-16)

Durata median a supravieuirii (luni) (I 95%)

ne ne ne

47,3 (32-ne)

TTP = timpul pn la progresia bolii ;ne indic faptul c nu s-a putut estima sau nu a fost atins nc. 1. Studiul WO16229: doza de ncrcare de 8 mg/kg, urmat de 6 mg/kg schem terapeutic la

3 sptmni 2. Studiul MO16982: doza de ncrcare de 6 mg/kg pe sptmn timp de trei sptmni; urmat

de 6 mg/kg schem terapeutic la 3 sptmni 3. Studiul BO15935 4. Studiul MO16419 Localizri ale progresiei bolii Frecvena progresiei la nivel hepatic a fost semnificativ redus la pacienii tratai cu asocierea de Herceptin cu paclitaxel, comparativ cu administrarea de paclitaxel n monoterapie (21,8% comparativ cu 45,7%; p=0,004). Mai muli pacieni tratai cu Herceptin i paclitaxel au prezentat progresie a bolii la nivelul sistemului Nervos Central, comparativ cu cei tratai numai cu paclitaxel (12,6% comparativ cu 6,5%; p=0,377). NMI Neoplasm mamar incipient este definit ca un carcinom mamar primar, invaziv, fr metastaze Ca tratament adjuvant Herceptin a fost investigat n 4 studii clinice de amploare, multicentrice, randomizate: - Studiul HERA a fost realizat cu scopul de a compara, pe o perioad de un an, tratamentul cu

Herceptin, administrat o dat la trei sptmni comparativ cu observaie, la pacienii HER2 pozitivi, dup intervenie chirurgical, chimioterapie standard i radioterapie (dac a fost cazul). Pacienii desemnai pentru tratament cu Herceptin au primit o doz iniial de ncrcare de 8 mg/kg, urmat de doze de 6 mg/kg o dat la trei sptmni pe o perioad de un an.

20

- Studiile NCCTG N9831 i NSABP B31 care cuprind analiza comun au fost efectuate pentru a investiga utilitatea clinic a asocierii tratamentului cu Herceptin cu paclitaxel dup chimioterapia cu AC, n plus studiul NCCTG N9831 a investigat, de asemenea, adugarea secvenial de Herceptin la chimioterapia ACP la pacienii cu neoplasm mamar, n stadiu incipient, HER2 pozitiv, dup intervenie chirurgical.

- Studiul BCIRG 006 a fost efectuat pentru a investiga asocierea tratamentului cu Herceptin cu docetaxel fie dup chimioterapia cu AC sau n combinaie cu docetaxel i carboplatin la pacienii cu neoplasm mamar, n stadiu incipient, HER2 pozitiv, dup intervenie chirurgical.

n studiul clinic HERA, neoplasm mamar incipient a fost limitat la adenocarcinom mamar primar, invaziv, operabil, cu afectarea ganglionilor limfatici axilari sau fr afectarea ganglionilor limfatici axilari dac tumorile au diametrul de cel puin 1 cm. n analiza comun a studiilor clinice NCCTG N9831 i NSABP B31, neoplasmul mamar n stadiu incipient a fost limitat la femeile cu neoplasm mamar operabil cu risc ridicat, definit ca HER2 pozitiv i cu afectarea ganglionilor limfatici axilari sau HER2 pozitiv i fr afectarea ganglionilor limfatici axilari cu caracteristici de risc crescut (dimensiunea tumorii > 1 cm i RE negativ sau dimensiunea tumorii > 2 cm, indiferent de statusul hormonal). n studiul clinic BCIRG 006, neoplasm mamar n stadiu incipient, HER2 pozitiv a fost definit ca pacieni fie cu afectarea ganglionilor limfatici, fie cu risc crescut fr afectarea ganglionilor cu afectarea ganglionar definit ca negativ (pN0), i cel puin 1 din urmtorii factori: dimensiunea tumorii mai mare de 2 cm, receptor estrogenic i receptor pentru progesteron negativ, gradul histologic i/sau nuclear 2-3, sau vrsta < 35 ani). Rezultatele din studiul clinic HERA privind eficacitatea sunt rezumate n tabelul urmtor: Parametru Bra

observaional N = 1693

Herceptin 1 an N = 1693

Valoarea-P comparativ cu braul observaional

Riscul relativ comparativ cu braul observaional

Supravieuirea fr semne de boal

- Nr. pacieni cu evenimente

219 (12,9 %) 127 (7,5 %) < 0,0001 0,54

- Nr. pacieni fr evenimente

1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %)

Supravieuirea fr recuren

- Nr. pacieni cu evenimente

208 (12,3 %) 113 (6,7 %) < 0,0001 0,51

- Nr. pacieni fr evenimente

1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %)

Supravieuirea fr semne de boal la distan

- Nr. pacieni cu evenimente

184 (10,9 %) 99 (5,8 %) < 0,0001 0,50

- Nr. pacieni fr evenimente

1508 (89,1 %) 1594 (94,2 %)

Studiul BO16348 (HERA): 12 luni perioad de urmrire Pentru obiectivul primar al studiului, SFSB, riscul relativ obiectivat ca beneficiu absolut i anume rata supravieuirii fr semne de boal la 2 ani, a fost de 7,6% (85,8% comparativ cu 78,2%) n favoarea braului cu Herceptin.

21

n studiile clinice NCCTG N9831 i NSABP B31, Herceptin a fost administrat n asociere cu paclitaxel, dup chimioterapia cu AC.

Doxorubicina i ciclofosfamida au fost administrate concomitent dup cum urmeaz:

- doxorubicin administrat intravenos n bolus, 60 mg/m2, la fiecare 3 sptmni timp de 4 cicluri terapeutice.

- ciclofosfamida administrat intravenos, 600 mg/m2 n decurs de 30 minute, la fiecare

3 sptmni timp de 4 cicluri terapeutice.

Paclitaxel n asociere cu Herceptin a fost administrat dup cum urmeaz:

- paclitaxel administrat intravenos - 80 mg/m2 sub form de perfuzie i.v. continu, n fiecare sptmn, timp de 12 sptmni

sau - paclitaxel administrat intravenos - 175 mg/m2 sub form de perfuzie i.v. continu, la

fiecare 3 sptmni timp de 4 cicluri terapeutice (n ziua 1 a fiecrui ciclu terapeutic) Rezultatele privind eficacitatea din analiza comun a studiilor clinice NCCTG 9831 i NSABP B-31 sunt prezentate n tabelul de mai jos. Durata median a perioadei de urmrire a fost de 1,8 ani pentru pacienii din braul ACP i de 2,0 ani pentru pacienii din braul ACPH.

Parametru ACP (n=1697)

ACPH (n=1672)

Riscul relativ comparativ cu ACP

(I 95%) Valoarea p

Supravieuirea fr semne de boal Nr. pacieni cu evenimente (%)

261 (15,4)

133 (7,9)

0,48 (0,39, 0,59)

p

22

sau - docetaxel administrat intravenos - 75 mg/m2 sub form de perfuzie i.v. n decurs de 1 or,

la fiecare 3 sptmni timp de 6 cicluri terapeutice (ziua 2 a ciclului 1, apoi ziua 1 a fiecrui ciclu urmtor).

care a fost urmat apoi de: - carboplatin ASC int = 6 mg/ml i min administrat sub form de perfuzie i.v. n decurs

de 30-60 minute, repetat la fiecare 3 sptmni pentru un total de 6 cicluri terapeutice Herceptin a fost administrat sptmnal cu chimioterapie i ulterior la 3 sptmni un total de 52 sptmni. Rezultatele privind eficacitatea din studiul BCIRG 006 sunt prezentate n tabelul de mai jos. Durata median a timpului de urmrire a fost de 2,9 ani pentru pacienii din braul ACD i de 3,0 ani pentru fiecare din braele ACDH i DCarbH. Sumar al analizei eficacitii n studiul BCIRG 006 ACD comparativ cu ACDH

Parametru

ACD (N=1073)

ACDH (N=1074)

Riscul relativ comparativ cu ACD (I 95%)

Valoarea p Supravieuirea fr semne de boal Nr. pacieni cu evenimente 195 134 0,61 (0,49, 0,77)

p

23

n studiul clinic BCIRG 006, 213/1075 pacieni din braul DCarbH (TCH), 221/1074 pacieni din braul ACDH (ACTH) i 217/1073 pacieni din braul ACD (ACT) au avut un indice de performan fizic Karnofsky 90 (80 sau 90). n acest subgrup de pacieni nu a fost observat ca beneficiu supravieuirea fr semne de boal (SFSB) (riscul relativ = 1,16, I 95% [0,73, 1,83] pentru DCarbH (TCH) comparativ cu ACD (ACT); riscul relativ 0,97, I 95% [0,60, 1,55] pentru ACDH (ACTH) comparativ cu ACD). n plus, a fost efectuat o analiz exploratorie retrospectiv a seturilor de date din analiza comun a studiilor clinice NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006 care combin evenimentele SFSB i evenimentele cardiace simptomatice i prezentat sumar n tabelul urmtor:

ACPH (comparativ cu

ACP) (NSABP B-31 i NCCTG N9831)

ACDH (comparativ cu

ACD) (BCIRG 006)

DCarbH (comparativ cu

ACD) (BCIRG 006)

Analiza de eficacitate primar SFSB Riscul relativ

(I 95%) Valoarea p

0,48

(0,39, 0,59) p

24

care a fost urmat de Paclitaxel 175 mg/m2 administrate la interval de 3 sptmni timp de 4 cicluri terapeutice,

care a fost urmat de

CMF (Ciclofosfamid, Metotrexat, 5-fluorouracil) n ziua 1 i ziua 8 la fiecare 4 sptmni timp de 3 cicluri terapeutice

care a fost urmat dup intervenia chirurgical de

cicluri suplimentare de Herceptin adjuvant (pentru a completa 1 an de tratament) Rezultatele privind eficacitatea din studiul MO16432 sunt prezentate n tabelul de mai jos. Durata median a perioadei de urmrire a fost de 3,8 ani n braul cu Herceptin.

Parametru

Chimioterapie + Herceptin (n=115)

Numai chimioterapie

(n=116)

Supravieuire fr semne de boal

Risc relativ (I 95%)

Nr. pacieni cu evenimente 46 59 0,65 (0,44, 0,96) p=0,0275

Rspuns complet patologic total* (I 95%))

40% (31,0, 49,6)

20,7% (13,7, 29,2)

P=0,0014

Supravieuirea general Risc relativ (I 95%)

Nr. pacieni cu evenimente 22 33 0,59 (0.35, 1,02) p=0,0555

* definit ca absena oricrei forme de neoplasm invaziv att la nivelul snului ct i ganglionilor axilari A fost estimat un beneficiu absolut de 13 procente n favoarea braului cu Herceptin n ceea ce privete supravieuirea fr semne de boal o perioad de 3 ani (65% comparativ cu 52%). CGM Herceptin a fost investigat ntr-un studiu clinic randomizat, deschis, de faz III, ToGA (BO18255) n asociere cu chimioterapie comparativ cu chimioterapia singur. Chimioterapia a fost administrat dup cum urmeaz:

- capecitabin - 1000 mg/m2 administrat oral de dou ori pe zi, timp de 14 zile, la fiecare 3 sptmni pentru 6 cicluri (seara n ziua 1 pn dimineaa n ziua 15 a fiecrui ciclu terapeutic)

sau - 5-fluorouracil administrat intravenos 800 mg/m2 i zi sub form de perfuzie i.v. continu,

timp de 5 zile, la fiecare 3 sptmni pentru 6 cicluri terapeutice (zilele 1 pn la 5 ale fiecrui ciclu).

Fiecare dintre aceste tratamente a fost administrat cu:

- cisplatin - 80 mg/m2, la fiecare 3 sptmni pentru 6 cicluri, n ziua 1 a fiecrui ciclu terapeutic.

25

Rezultatele din studiul BO18225 privind eficacitatea sunt rezumate n tabelul urmtor: Parametru FP

N = 290 FP+H

N = 294 RR (I 95%) Valoarea p

Supravieuirea general, valoarea median n luni

11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046

Perioada de supravieuire fr progresia bolii, valoarea median n luni

5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002

Timpul pn la progresia bolii, valoarea median n luni

5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003

Rata de rspuns general, % 34,5% 47,3% 1,70a (1,22, 2,38)

0,0017

Durata rspunsului, valoarea median n luni

4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001

FP+H: Fluoropirimidin/cisplatin + Herceptin FP: Fluoropirimidin/cisplatin a Risc relativ estimat Pacienii care au fost recrutai n studiul clinic nu au fost anterior tratai pentru adenocarcinom gastric HER2 pozitiv, inoperabil, avansat local sau recurent i/sau metastatic sau a jonciunii gastroesofagiene, neinfluenat de tratamentul curativ. Criteriul final de evaluare principal a fost supravieuirea general care a fost definit ca durata de timp de la data randomizrii pn la data decesului din orice cauz. La momentul analizei un total de 349 pacieni randomizai au decedat: 182 pacieni (62,8%) din braul de control i 167 pacieni (56,8%) din braul de tratament. Majoritatea cazurilor de deces au fost datorate evenimentelor legate de afeciunile asociate cancerului. Analizele retrospective de subgrup arat c efectele pozitive ale tratamentului sunt limitate la tumorile int cu valori mai mari ale proteinei HER2 (IHC 2+/FISH+ sau IHC 3+). Pentru FP, respectiv FP+H, valoarea median a perioadei de supravieuire general pentru grupul cu exprimare mare a HER2 a fost de 11,8 luni, comparativ cu 16 luni, RR 0,65 (0,51-0,83 I 95%) i valoarea median a perioadei de supravieuire fr progresia bolii a fost de 5,5 luni fa de 7,6 luni, RR 0,64 (0,51-0,79 I 95%). Pentru supravieuirea general, RR a fost de 0,75 (0,51-1,11 I 95%) n grupul IHC 2+/FISH+ i de 0,58 (0,41-0,81 I 95%) n grupul IHC 3+/FISH+. ntr-o analiz exploratorie de subgrup efectuat n studiul clinic TOGA (BO18255), nu a existat un beneficiu aparent privind supravieuirea general la administrarea suplimentar de Herceptin la pacienii cu ECOG PS 2 la momentul iniial [RR 0,96 (0,51-1,79 I 95%)], la cei cu boal necuantificabil [RR 1,78 (0,87-3,66 I 95%)] i la cei cu boal avansat local [RR 1,20 (0,29-4,97 I 95%)]. Imunogenitate Producerea de anticorpi a fost evaluat la 903 pacieni cu neoplasm mamar, tratai cu Herceptin n monoterapie sau n asociere cu chimioterapie. Anticorpii anti-trastuzumab umani au fost detectai la un singur pacient; acesta nu a prezentat manifestri alergice. Nu sunt disponibile date privind imunogenitatea pentru Herceptin n cancerul gastric. Copii i adolesceni Agenia European a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Herceptin la toate subgrupele de copii i adolesceni n neoplasmul mamar i cancerul gastric. Vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni.

26

5.2 Proprieti farmacocinetice Farmacocinetica trastuzumab a fost studiat la pacienii cu neoplasm mamar metastatic, neoplasm mamar incipient i la pacienii cu cancer gastric avansat. Nu au fost efectuate studii formale specifice cu Herceptin privind interaciunile medicament-medicament. Neoplasm mamar S-a demonstrat c perfuziile intravenoase de scurt durat cu 10, 50, 100, 250 i 500 mg trastuzumab administrate o dat pe sptmn determin o farmacocinetic non-liniar, n care clearance-ul scade cu creterea dozei. Timp de njumtire plasmatic Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare este de 28-38 zile i, consecutiv, perioada de eliminare este de pn la 27 sptmni (190 zile sau 5 timpi de njumtire plasmatic prin eliminare). Farmacocinetica la starea de echilibru Starea de echilibru trebuie atins n aproximativ 25 sptmni. La evaluarea farmacocineticii populaiei (modelul dependent, dou compartimente) la pacienii cu neoplasm mamar metastatic inclui n studii de faz I, II i III, valoarea median a ASC estimat o perioad de peste trei sptmni la starea de echilibru a fost de trei ori 578 mgzi/l (1677 mgzi/l) cu administrarea unei doze de 2 mg/kg la 3 sptmni i de 1793 mg zi/l cu o doz de 6 mg/kg n fiecare din cele trei sptmni; valoarea median estimat a concentraiilor maxime a fost de 104 mg/l i de 189 mg/l i a concentraiilor plasmatice naintea administrrii urmtoarei doze a fost de 64,9 mg/l, respectiv de 47,3 mg/l. La pacienii cu neoplasm mamar incipient, la care s-a administrat Herceptin cu doza de ncrcare de 8 mg/kg, urmat de doze de 6 mg/kg la fiecare trei sptmni, utiliznd modelul independent sau analiza non-compartimental (NCA) media concentraiei minime la starea de echilibru, msurat la ciclul 13 (sptmna 37) a fost de 63 mg/l, care a fost comparabil cu cea raportat anterior la pacienii cu neoplasm mamar metastatic tratai cu schema terapeutic sptmnal. Clearance (Cl) Clearance-ul caracteristic al trastuzumab (pentru o greutate corporal de 68 kg) a fost de 0,241 l/zi. S-a evaluat influena particularitilor pacientului (de exemplu vrsta sau concentraia plasmatic a creatininei) asupra distribuiei trastuzumab. Datele obinute evideniaz c aceasta nu este modificat la nici unul din aceste grupuri de pacieni (vezi pct. 4.2), totui studiile nu au fost create specific pentru a investiga impactul insuficienei renale asupra farmacocineticii. Volumul de distribuie n toate studiile clinice, volumul de distribuie n compartimentul central (Vc) i periferic (Vp) la pacientul caracteristic a fost de 3,02 l, respectiv 2,68 l. Antigen liber circulant La unii pacienii cu neoplasm mamar cu HER2 exprimat n exces, s-au gsit concentraii plasmatice detectabile ale poriunii extracelulare circulante de receptor HER2 (antigen liber). Determinarea valorilor iniiale ale acestui antigen liber n eantioanele de plasm a artat prezena antigenului la 64% dintre pacieni (286/447), cu valori de pn la 1880 ng/ml (medie 11 ng/ml). Pacienii, care au avut concentraii iniiale de antigen circulant superioare, au dovedit o probabilitate mai mare de a avea valori sczute ale concentraiei plasmatice minime la starea de echilibru. Totui, n condiiile administrrii de doze sptmnale, la majoritatea pacienilor cu concentraii plasmatice superioare de antigen liber s-au realizat concentraii plasmatice terapeutice de trastuzumab n sptmna a 6-a i nu s-a observat o relaie semnificativ ntre valorile de baz ale concentraiei plasmatice a antigenului liber i rspunsul clinic.

27

Cancer gastric avansat Farmacocinetica la starea de echilibru A fost utilizat un model farmacocinetic populaional bicompartimental, non-linear, pe baza datelor din studiul de faz III BO18255, pentru a estima profilul farmacocinetic la starea de echilibru la pacienii cu cancer gastric avansat, administrnd trastuzumab cu o doz de ncrcare de 8 mg/kg, urmat de o doz de ntreinere de 6 mg/kg timp de 3 sptmni. Concentraiile plasmatice de trastuzumab observate au fost sczute i astfel, clearance-ul total a fost estimat ca fiind mai ridicat la pacienii cu cancer gastric avansat, comparativ cu pacienii cu neoplasm mamar la care s-a administrat acelai regim de dozare. Nu este cunoscut explicaia pentru aceast observaie. La concentraii crescute, clearance-ul total este dominat de clearance-ul linear, iar timpul de njumtire plasmatic la pacienii cu cancer gastric avansat este de aproximativ 26 zile. Valoarea median estimat a ASC la starea de echilibru (o perioad de peste 3 sptmni la starea de echilibru) este egal cu 1213 mgzi/l, valoarea median a Cmax la starea de echilibru este egal cu 132 mg/l i valoarea median a Cmin la starea de echilibru este egal cu 27,6 mg/l. Nu exist date privind valoarea domeniului extracelular circulant al receptorului HER2 (antigen liber) din plasma pacienilor cu cancer gastric. 5.3 Date preclinice de siguran n studii cu durat de pn la 6 luni, nu s-a evideniat toxicitate dup administrarea de doz unic sau dup administrarea de doze repetate i nici fenomene toxice asupra funciei de reproducere n studiile de teratogenitate, de fertilitate feminin sau de toxicitate n gestaia avansat/traversarea placentei. Herceptin nu este genotoxic. Un studiu referitor la trehaloz, un excipient major din compoziia medicamentului nu a dovedit niciun fel de toxicitate. Nu s-au realizat studii pe termen lung la animale pentru stabilirea potenialului carcinogen al Herceptin sau pentru determinarea efectelelor sale asupra fertilitii masculine. 6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Clorhidrat de L-histidin L-histidin , - trehaloz dihidrat Polisorbat 20 6.2 Incompatibiliti Herceptin nu se amestec sau dilueaz cu alte produse cu excepia celor menionate la pct. 6.6. A nu se dilua cu soluii de glucoz, deoarece acestea pot produce agregarea proteinelor. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani Dup reconstituirea cu ap pentru preparate injectabile, soluia obinut este stabil fizic i chimic timp de 48 de ore la 2C -8C. Orice soluie reconstituit rmas, trebuie nlturat. Soluiile perfuzabile de Herceptin sunt stabile fizic i chimic timp de 24 ore la temperaturi care nu depesc 30C, n pungi din clorur de polivinil, polietilen sau polipropilen, care conin soluie injectabil de clorur de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

28

Din punct de vedere microbiologic, soluia reconstituit de Herceptin i soluia perfuzabil de Herceptin trebuie utilizate imediat. Produsul nu este destinat depozitrii dup reconstituire i diluare, dect dac aceasta se realizeaz n condiii aseptice controlate i validate. Dac soluiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea n ceea ce privete timpul i condiiile de folosire revine utilizatorului. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare A se pstra la frigider (2C-8C). 6.5 Natura i coninutul ambalajului Herceptin flacon Flacon cu capacitatea de 15 ml din sticl transparent de tip I cu dop din cauciuc butilic laminat cu film de fluoro-rezin coninnd 150 mg de trastuzumab. Fiecare cutie contine un flacon. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare Trebuie utilizat o tehnic de asepsie adecvat. Fiecare flacon de Herceptin se reconstituie cu 7,2 ml de ap pentru preparate injectabile (cutia nu conine i fiola cu solvent). Trebuie evitat utilizarea altor solveni de reconstituire. Se obin 7,4 ml soluie pentru o doz de unic utilizare, care conine trastuzumab aproximativ 21 mg/ml, la un pH de aproximativ 6,0. O depire de volum de 4% asigur extragerea din fiecare flacon a dozei de 150 mg de Herceptin precizat pe etichet. n timpul reconstituirii, Herceptin trebuie manipulat cu atenie. Dac la reconstituire sau la agitare se formeaz o cantitate excesiv de spum, pot s apar probleme n ceea ce privete cantitatea de Herceptin care se poate extrage din fiecare flacon. A nu se congela soluia reconstituit. Instruciuni pentru reconstituire 1) Cu ajutorul unei seringi sterile se injecteaz lent 7,2 ml ap pentru preparate injectabile n flaconul care conine Herceptin sub form de liofilizat, direcionnd jetul ctre masa de liofilizat. 2) Rotii uor flaconul pentru a favoriza reconstituirea soluiei. NU AGITAI! Uoara spumare n timpul reconstituirii nu este neobinuit. Flaconul trebuie lsat nemicat timp de aproximativ 5 minute. Herceptin reconstituit const dintr-o soluie transparent, incolor pn la galben pal, care trebuie s fie complet lipsit de particule vizibile. Determinarea volumului de soluie necesar se face:

n funcie de doza de ncrcare de 4 mg trastuzumab /kg sau de doza sptmnal de 2 mg trastuzumab /kg:

Volum (ml) = Greutatea corporal (kg) x doza (4 mg/kg pentru ncrcare sau 2 mg/kg pentru ntreinere) 21 ( mg/ml, concentraia soluiei reconstituite)

n funcie de doza de ncrcare de 8 mg trastuzumab/kg sau de dozele urmtoare de 6 mg trastuzumab/kg o dat la 3 sptmni

Volum (ml) = Greutatea corporal (kg) x doza (8 mg/kg pentru ncrcare sau 6 mg/kg pentru ntreinere) 21 ( mg/ml, concentraia soluiei reconstituite)

29

Cantitatea necesar de soluie trebuie extras din flacon i se adaug ntr-o pung de perfuzie, care conine 250 ml soluie de clorur de sodiu 0,9%. Nu se utilizeaz soluii care conin glucoz (vezi pct. 6.2). Punga trebuie ntoars uor pentru omogenizarea soluiei i pentru a evita spumarea. Perfuzia preparat trebuie administrat imediat. Dac diluia a fost realizat aseptic, soluia poate fi pstrat timp de 24 de ore (a nu se pstra la temperaturi de peste 30C). Medicamentele cu administrare parenteral trebuie s fie inspectate vizual nainte de utilizare, pentru decelarea oricror particule sau modificri de culoare. Herceptin este pentru administrare unic, deoarece medicamentul nu conine conservani. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. Nu s-au observat incompatibiliti ntre Herceptin i pungile din clorur de polivinil, polietilen sau polipropilen. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/00/145/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI Data primei autorizri: 28 august 2000 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 28 August 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu

30

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Herceptin 600 mg/5 ml soluie injectabil 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Un flacon cu 5 ml conine trastuzumab 600 mg, un anticorp monoclonal umanizat IgG1 produs dintr-o suspensie de cultur de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) i purificat prin afinitate i cromatografie prin schimb ionic, incluznd proceduri de inactivare viral specific i de eliminare. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Soluie injectabil Soluie limpede pn la opalescent, incolor pn la galben pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Neoplasm mamar Neoplasm mamar metastatic (NMM) Herceptin este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu neoplasm mamar metastatic (NMM), HER2 pozitiv: - ca monoterapie n cazul pacienilor tratai anterior cu cel puin dou scheme chimioterapice

pentru boala lor metastatic. Chimioterapia anterioar trebuie s fi inclus cel puin o antraciclin i un taxan, cu excepia cazurilor n care aceste chimioterapice nu erau indicate. Pacienii cu receptori hormonali prezeni trebuie de asemenea s fi prezentat un eec la tratamentul hormonal, cu excepia cazurilor n care acest tip de tratament nu a fost indicat.

- n asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienilor care nu au urmat tratament

chimioterapic pentru boala lor metastatic i pentru care nu este indicat tratamentul cu antracicline.

- n asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienilor care nu au urmat tratament

chimioterapic pentru boala lor metastatic. - n asociere cu un inhibitor de aromataz pentru tratamentul pacientelor n perioada

postmenopauz, cu NMM, cu receptori hormonali prezeni, care nu au fost tratate anterior cu trastuzumab.

Neoplasm mamar incipient (NMI) Herceptin este indicat pentru tratamentul pacienilor cu neoplasm mamar incipient (NMI), HER2 pozitiv: - dup intervenie chirurgical, chimioterapie (neoadjuvant sau adjuvant) i radioterapie (dac

este cazul) (vezi pct. 5.1).

31

- dup chimioterapia adjuvant cu doxorubicin i ciclofosfamid, n asociere cu paclitaxel sau docetaxel.

- n asociere cu chimioterapia adjuvant constnd n docetaxel i carboplatin. - n asociere cu chimioterapia neoadjuvant, urmat de terapia adjuvant cu Herceptin, pentru

boala avansat local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm (vezi pct. 4.4 i 5.1). Herceptin trebuie utilizat numai la pacienii cu neoplasm mamar metastatic sau incipient, ale cror tumori exprim HER2 n exces sau care prezint amplificarea genei HER2, determinate prin metode precise i validate (vezi pct. 4.4 i 5.1). 4.2 Doze i mod de administrare Testarea HER2 este obligatorie nainte de iniierea tratamentului (vezi pct. 4.4 i 5.1). Tratamentul cu Herceptin trebuie iniiat numai de ctre un medic cu experien n administrarea chimioterapiei citotoxice (vezi pct. 4.4) i trebuie administrat numai de ctre un profesionist din domeniul sntii. Este important s verificai etichetele produsului pentru a v asigura c pacientului i se administreaz formularea farmaceutic corect (intravenoas sau subcutanat n doz fix), aa cum a fost prescris. Herceptin pentru administrare subcutanat nu este destinat administrrii intravenoase i trebuie administrat numai pe cale subcutanat. n prezent, sunt disponibile informaii limitate referitoare la trecerea pacientului de la o formulare farmaceutic la cealalt. Doze Doza recomandat de Herceptin pentru administrare subcutanat este de 600 mg/5 ml, indiferent de greutatea corporal a pacientului. Nu este necesar o doz de ncrcare. Aceast doz trebuie administrat pe cale subcutanat, n decurs de 2-5 minute, la interval de trei sptmni. n studiul clinic pivot (BO22227), Herceptin pentru administrare subcutanat a fost administrat ca tratament neoadjuvant/adjuvant la pacienii cu neoplasm mamar incipient. Schema chimioterapic administrat preoperator a constat n docetaxel (75 mg/m2), urmat de FEC (5-FU, epirubicin i ciclofosfamid), administrat n doz standard. Vezi pct. 5.1 pentru dozele corespunztoare polichimioterapiei. Durata tratamentului Pacienii cu NMM trebuie tratai cu Herceptin pn la progresia bolii. Pacienii cu NMI trebuie tratai cu Herceptin pe o perioad de un an sau pn la recurena bolii, oricare apare prima. Reducerea dozei Doza de Herceptin nu a fost redus pe durata studiilor clinice. Pacienii pot continua tratamentul n timpul perioadelor de mielosupresie reversibil indus de chimioterapie, dar n tot acest timp trebuie monitorizai cu atenie pentru identificarea complicaiilor neutropeniei. A se studia Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP-ul) pentru paclitaxel, docetaxel sau inhibitor de aromataz, pentru informaii privind reducerea dozelor sau ntrzierea administrrii. Dac fracia de ejecie a ventriculului stng (FEVS) scade cu 10 puncte fracie de ejecie (FE) sub valoarea iniial I sub 50%, tratamentul trebuie ntrerupt temporar i se repet evaluarea FEVS n aproximativ 3 sptmni. Dac FEVS nu se mbuntete sau continu s scad, sau a fost dezvoltat ICC, trebuie avut serios n vedere ntreruperea definitiv a tratamentului, cu excepia cazurilor n care se consider c beneficiile pentru pacientul respectiv depesc riscurile. Toi aceti pacieni trebuie ndrumai ctre un medic cardiolog pentru evaluare i trebuie monitorizai ulterior.

32

Omiterea dozelor Dac se omite o doz de Herceptin pentru administrare subcutanat, este recomandat ca urmtoarea doz de 600 mg (doza omis) s fie administrat ct mai curnd posibil. Intervalul dintre administrrile consecutive de Herceptin pentru administrare subcutanat nu trebuie s fie mai mic de trei sptmni. Grupe speciale de pacieni Studiile de farmacocinetic efectuate la vrstnici i la pacieni cu insuficien renal sau hepatic nu au fost finalizate. ntr-o analiz populaional a farmacocineticii, vrsta i insuficiena renal nu au afectat cinetica trastuzumab. Copii i adolesceni Herceptin nu prezint utilizare relevant la copii i adolesceni. Mod de administrare Doza de 600 mg trebuie administrat numai sub form de injecie subcutanat, n decurs de 2-5 minute. Locul de injectare trebuie ales alternativ ntre coapsa stng i cea dreapt. Noile injectri trebuie administrate la cel puin 2,5 cm distan fa de locul anterior i niciodat n zone n care pielea este nroit, cu vnti, sensibil sau ntrit. n timpul tratamentului cu Herceptin pentru administrare subcutanat, alte medicamente cu administrare subcutanat trebuie injectate, de preferin, n locuri diferite. Pacienii trebuie monitorizai timp de ase ore dup administrarea primei injecii i timp de dou ore dup administrarea urmtoarelor injecii, pentru identificarea de semne sau simptome caracteristice reaciilor adverse legate de administrarea medicamentului (vezi pct. 4.4 i 4.8). Pentru instruciuni privind utilizarea i manipularea Herceptin pentru administrare subcutanat, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice, hialuronidaze sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1. Dispnee sever de repaus din cauza complicaiilor afeciunii maligne avansate sau care necesit oxigenoterapie suplimentar. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Testarea HER2 trebuie efectuat ntr-un laborator specializat care poate asigura validarea adecvat a procedurilor de testare (vezi pct. 5.1). n prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice privind repetarea tratamentului la pacienii tratai anterior cu Herceptin ca tratament adjuvant. Disfuncie cardiac Consideraii generale Pacienii tratai cu Herceptin prezint un risc crescut pentru dezvoltarea insuficienei cardiace congestive (ICC) (clasa II-IV conform New York Heart Association [NYHA]) sau disfuncie cardiac asimptomatic. Aceste evenimente au fost observate la pacienii crora li s-a administrat Herceptin n monoterapie sau n asociere cu paclitaxel sau docetaxel, n special dup chimioterapia cu antracicline (doxorubicin sau epirubicin). Acestea pot fi moderate pn la severe i au fost asociate cu deces (vezi pct. 4.8). Suplimentar, este necesar precauie n cazul tratamentului pacienilor cu risc cardiac crescut de exemplu, hipertensiune arterial, boal arterial coronarian documentat, ICC, FEVS < 55%, vrst naintat.

33

Toi pacienii candidai pentru tratamentul cu Herceptin, n special cei expui anterior la o antraciclin i la ciclofosfamid, au nevoie de o evaluare cardiac iniial care s includ anamneza i examinarea fizic, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma i/sau scintigrafia cardiac (MUGA) sau imagistica prin rezonan magnetic. Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienilor care dezvolt disfuncie cardiac. Evalurile cardiace, aa cum au fost efectuate iniial, trebuie repetate la interval de 3 luni n timpul tratamentului i la interval de 6 luni dup ncetarea tratamentului, timp de pn la 24 luni de la ultima administrare a Herceptin. nainte de a decide iniierea tratamentului cu Herceptin, trebuie efectuat o evaluare atent a raportului beneficiu-risc. Deoarece timpul de njumtire plasmatic al trastuzumabului este de aproximativ 28-38 zile, acesta poate rmne n circulaie pn la 27 sptmni dup oprirea tratamentului cu Herceptin. Pacienii tratai cu antracicline dup oprirea tratamentului cu Herceptin pot prezenta risc crescut de disfuncie cardiac. Dac este posibil, medicii trebuie s evite tratamentele bazate pe antracicline o perioad de pn la 27 sptmni dup oprirea terapiei cu Herceptin. Dac sunt utilizate antraciclinele, funcia cardiac a pacientului trebuie monitorizat cu atenie. Evaluarea cardiologic standard trebuie luat n considerare la pacienii la care exist riscuri cardiovasculare dup screening-ul iniial. Funcia cardiac trebuie monitorizat n timpul tratamentului la toi pacienii (de exemplu, la interval de 12 sptmni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienilor care dezvolt disfuncie cardiac. La pacienii care dezvolt disfuncie cardiac asimptomatic se pot face evaluri mai frecvente (de exemplu, la interval de 6-8 sptmni). Dac pacienii prezint o diminuare progresiv a funciei ventriculului stng, dar rmn asimptomatici, medicul trebuie s ia n considerare ntreruperea tratamentului, dac nu s-a observat niciun beneficiu clinic al terapiei cu Herceptin. Sigurana continurii sau relurii tratamentului cu Herceptin la pacienii care au prezentat disfuncie cardiac nu a fost studiat prospectiv. Dac FEVS scade cu 10 puncte fracie de ejecie (FE) sub valoarea iniial I sub 50%, tratamentul trebuie ntrerupt temporar i se repet evaluarea FEVS n aproximativ 3 sptmni. Dac FEVS nu se mbuntete sau continu s scad, sau a fost dezvoltat ICC simptomatic, trebuie avut serios n vedere ntreruperea definitiv a tratamentului, cu excepia cazurilor n care se consider c beneficiile pentru pacientul respectiv depesc riscurile. Toi aceti pacieni trebuie ndrumai ctre un medic cardiolog pentru evaluare i monitorizai ulterior. Dac pacienii dezvolt insuficien cardiac simptomatic n timpul tratamentului cu Herceptin, aceasta trebuie tratat cu medicaia standard pentru ICC. Majoritatea pacienilor din studiile clinice pivot care au dezvoltat ICC sau disfuncie cardiac asimptomatic, au prezentat o ameliorare dup administrarea tratamentului medical standard pentru ICC. Acesta a inclus un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA) i un beta-blocant. Majoritatea pacienilor cu simptome cardiace i dovezi ale beneficiilor clinice ale tratamentului cu Herceptin au continuat terapia cu Herceptin fr evenimente clinice cardiace suplimentare. Neoplasm mamar metastatic Herceptin i antraciclinele nu trebuie administrate concomitent pentru tratamentul NMM. Pacienii cu NMM care au fost tratai anterior cu antracicline prezint, de asemenea, risc de disfuncie cardiac n cazul tratamentului cu Herceptin, dei riscul este mai redus dect n cazul utilizrii terapiei asociate cu Herceptin i antracicline. Neoplasm mamar incipient n cazul pacienilor cu NMI, evalurile cardiace, aa cum au fost realizate iniial, trebuie repetate la interval de 3 luni n timpul tratamentului i la interval de 6 luni dup ntreruperea tratamentului, timp de pn la 24 luni de la ultima administrare a Herceptin. La pacienii la care se administreaz chimioterapie coninnd antracicline, este recomandat monitorizarea ulterioar anual, o perioad de pn la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dac este observat o scdere continu a FEVS.

34

Pacienii cu antece