Vasilache (Criscov) Geanina Irina

61
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „GRIGORE. T. POPA” IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ IMUNOLOGIA BOLII LUPICE, CORELAŢII ÎNTRE PARAMETRII IMUNOLOGICI LA DEBUT ŞI SUB TERAPIE, ÎN EVOLUŢIA BOLII -REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT- CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC, PROF. UNIV. DR. Evelina MORARU DOCTORAND, Geanina Irina VASILACHE (CRIŞCOV) 2014

description

LES

Transcript of Vasilache (Criscov) Geanina Irina

Page 1: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

„GRIGORE. T. POPA” IAŞI

FACULTATEA DE MEDICINĂ

IMUNOLOGIA BOLII LUPICE, CORELAŢII ÎNTRE PARAMETRII IMUNOLOGICI LA DEBUT ŞI SUB

TERAPIE, ÎN EVOLUŢIA BOLII

-REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT-

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC, PROF. UNIV. DR. Evelina MORARU

DOCTORAND, Geanina Irina VASILACHE (CRIŞCOV)

2014

Page 2: Vasilache (Criscov) Geanina Irina
Page 3: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

i

CUPRINS ABREVIERI…………………………………………….………………..1

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

Capitolul 1. INTRODUCERE ………………………………………………………5

Capitolul 2. EPIDEMIOLOGIA, ETIOLOGIA ŞI PATOGENIA BOLII LUPICE

……………………………………………………………………………6

2.1. Epidemiologia bolii lupice……………………………….………6

2.1.1. Incidenţă. Prevalenţă……………………….…………6 2.1.2. Morbiditate. Mortalitate……………………………...7

2.1.3. Adolescenţa şi boala lupică……………….…………..7

2.2. Etiologia bolii lupice………………………………….…….…...8 2.2.1. Factori genetici……………………….............……….8

2.2.2. Factori hormonali…………………………………….9

2.2.3. Factori de mediu…………………………………….10

2.2.4. Lupusul indus medicamentos…………….………….10 2.3.Patogenia şi imunologia bolii lupice………………………..…11

2.3.1. Patogenia bolii lupice…………………….………….11

2.3.2. Imunologia bolii lupice…………………….………..16

Capitolul 3. SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC…………………………..….…..19

Capitolul 4. TABLOUL CLINIC ŞI BIOLOGIC AL LUPUSULUI ERITEMATOS

SISTEMIC………………………………………....................................22 4.1. Manifestări de debut în lupus ………………………………....22

4.2. Manifestări în evoluția bolii lupice.……………………...........23

4.3.Lupusul şi sarcina……………………………………...……...37 4.4. Fenomenul lupic la nou-născut …………………..…………….38

4.5. Tabloul biologic în lupus ………………………………………39

4.6. Criterii de clasificare în lupusul eritematos sistemic…………...40

Page 4: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

ii

Capitolul 5. COMPLICAŢIILE, TRATAMENTUL ŞI EVOLUŢIA LUPUSULUI ERITEMATOS SISTEMIC……………………………43

5.1. Complicaţiile lupusului eritematos sistemic……………………43

5.2. Tratamentul lupusului eritematos sistemic……………………45

5.2.1. Măsuri igieno-dietetice………………………………45 5.2.2. Terapia medicamentoasă…………………………….46

5.3. Monitorizarea activităţii bolii lupice…………………………53

5.4. Evoluţia şi prognosticul în lupusul pediatric…………………...56

CONTRIBUŢII PERSONALE

Capitolul 6. MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI PERSONAL…………57

6.1. Motivaţia studiului……………………………………………...57 6.2. Obiectivele studiului……………………………………………58

Capitolul 7. ASPECTE METODOLOGICE ALE CERCETĂRII…………………59

7.1.Protocol de studiu……………………………………………….59

7.2. Metode de lucru…………………………………………………60 7.3. Metode de prelucrare statistică a datelor………………………62

Capitolul 8. REZULTATE PRIVIND STUDIUL ASPECTELOR IMUNOLOGICE ÎN BOALA LUPICĂ LA COPIL……………………………………68

8.1. Aspecte demografice ...………….…………………………..68

8.2. Manifestări de debut în LESp………………………………..71 8.3. Aspecte corelaţionale între manifestările clinico-biologice la

debutul bolii şi în dinamică…………………………….…....76

8.4. Starea de nutriţie în LESp………………..………………….84

8.5. Corelații între parametrii imunologici (titrul AcADNdc, C`3, C`4) şi activitatea bolii……………………………………....87

8.6. Aspecte corelaţionale privind manifestările biologice şi

parametrii imunologici …………………………………….114 8.7. Corelarea parametrilor biologici cu activitatea bolii ……....118

Page 5: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

iii

8.8. Afectarea renală în LES …………………………………...129

8.9. Remisia în LESp versus schemele terapeutice …………….136

8.10. Analiza multivariată privind profilul clinico-biologic al pacientului cu predispoziție la recădere în LES ...……….139

Capitolul 9. DISCUŢII …………………………………………………………141

Capitolul 10. CONCLUZII ………………………………………………………154

Capitolul 11.

PERSPECTIVELE STUDIULUI …………………………………156

BIBLIOGRAFIE …………………………………………………………158

ANEXE ……………………………………………………………………………....174

ANEXA 1. Consimţământul informat al pacientului ……………174

ANEXA 2.Model de fişă de urmărire al pacientului ……………..177 ANEXA 3. Prezentări de cazuri clinice …………………………...179

LUCRĂRI PUBLICATE ŞI ACCEPTATE ÎN PERIOADA STUDIULUI DOCTORAL

Page 6: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

4

LISTĂ ABREVIERI SELECTIVE

AAN -anticorpi anti-nucleari

Ac -anticorpi AcACL -Ac anticardiolipinici

AcAFL -anticorpi antifosfolipidici

Ac antiADNdc - anticorpi anti-ADN dublu catenari Ac anti-Sm - Ac anti-Smith

Ac anti β2-GP I -anticorpi anti-b2-glicoproteină I

ACR - American College of Rheumatology Ag - antigen

AI -autoimun

AJI -Artrită juvenilă idiopatică

ATS -ateroscleroză AZA -Azathioprină

C -complement

CL -celule lupice CRP -proteina C reactivă

CS -corticosteroizi

CT -corticoterapie

CYC -Ciclofosfamida DXM -Dexametazonă

FR -factor reumatoid

HCQ -Hidroxiclorochină HLA -human leukocyte antigen

HTA -hipertensiune arterială

ICAM -Intercellular Adhesion Molecule 1 IF -imunofluorescenţă

Ig -imunoglobulină

IL -interleukină

IR -insuficienţă renală LA -anticoagulant lupic

LE -lupus eritematos

LEM -lupus indus medicamentos LES -lupus eritematos sistemic

LESp -lupus eritematos pediatric

LNP -lupus neuropsihiatric

Page 7: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

5

MBG -membrană bazală glomerulară

ME -microscopie electronică MMF -Mycophenolat de mofetil

MP -Metilprednisolon

MTX -Methotrexat

NAV -necroză avasculară NK -natural killer

NL -nefrită lupică

PDN -Prednison SAFL -sindrom antifosfolipidic

Th -T helper

VSH -viteza de sedimentare a hematiilor

CUVINTE CHEIE-lupus eritematos sitemic, lupus pediatric, autoanticorpi

antiADNdc, AAN, patogenia bolii lupice, imunologia bolii lupice,

tratamentul bolii lupice.

MENŢIUNE

Teza de Doctorat cuprinde: -partea generală structurată în 5 capitole şi partea personală organizată

în 6 capitole;

-un număr total de 127 Tabele, 98 Figuri ; -o secţiune cu 3 anexe;

-referinţele bibliografice sunt în număr de 297 titluri;

-articole publicate şi acceptate

Rezumatul Tezei de Doctorat cuprinde:

-un număr limitat, selectat de Tabele şi Figuri, cu păstrarea

numerotării lor din Teză -bibliografia este selectivă, păstrând, de asemenea, numerotarea din

Teză.

Page 8: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

6

Page 9: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

7

CONTRIBUŢII PERSONALE

CAPITOLUL 6

MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI

PERSONAL

6.1. Motivaţia studiului

Lupusul eritematos sistemic este o boală cronică autoimună

caracterizată prin prezenţa autoanticorpilor împotriva antigenelor proprii, formarea de complexe imune şi perturbări imunologice ce pot conduce la

afectarea oricărui organ în evoluţie. Boala lupică este mai agresivă la copil în

comparaţie cu boala adultului, la acest aspect contribuind şi afectarea renală care este mai frecventă şi care semnează practic de multe ori prognosticul

cazului.

Lucrarea își propune monitorizarea imunologică a pacienţilor cu Lupus eritematos sistemic, depistarea unor corelaţii între parametrii

imunologici, terapia instituită şi evoluţia bolii.

În România s-au efectuat şi publicat puţine cercetări privind boala

lupică la copil şi în particular despre imunologia acestei boli. Prin urmare, originalitatea tezei derivă atât din patologia abordată cât şi din tematica

dificilă a acestei patologii.

Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii “Sfânta Maria” Iaşi şi în particular Clinica II Pediatrie-este centrul regional pentru patologia autoimună

la copil, deservind practic toate judeţele Moldovei. Prin urmare, pacienţii luaţi

în studiu provin dintr-o arie geografică largă, aspect important pentru studiu. Nu în ultimul rând sarcina survenită pe boală lupică activă poate pune

probleme de ordin medical (pediatric, obstetrical) dar şi de etică şi de ordin

religios; este o situaţie reală cu care ne-am confruntat în practica de zi cu zi.

Pe lângă aceste observaţii, originalitatea temei este asigurată şi de dinamica excepţională publicată în acest domeniu şi de faptul că permite o

colaborare multidisciplinară (cardiologică, hematologică, nefrologică,

neurologică, psihiatrică, dermatologică şi nu în ultimul rând obstetricală).

Page 10: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

8

6.2. Obiectivele studiului

1. Prelucrarea datelor demografice în lotul de studiu reprezentat de pacienţii care întrunesc criteriile de clasificare pentru lupus.

2. Realizarea unor corelaţii clinico-biologice utile în diagnostic; prelucrarea

critică a datelor.

3. Studiul implicaţiilor nutriţionale în evoluţia bolii şi relaţia cu măsurile terapeutice.

4. Relatarea şi sugerarea unor modele evolutive în funcţie de anumiţi

parametrii clinico-biologici ai tipului de disfuncţie imună. 5. Monitorizarea imunologică activă şi realizarea unor corelaţii între aceşti

parametri, terapie şi evoluţia bolii la nivelul diferitelor organe şi sisteme

afectate. 6. Aprecierea rezultatelor terapiei în diverse regimuri de imunosupresie.

7. Susţinerea pe argumente clinico-biologice prelucrate statistic a profilului

pacientului cu predispoziţie la recădere.

8. Realizarea unor corelaţii statistice între manifestările clinico-biologice şi imunologice la debutul bolii şi în dinamică.

Page 11: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

9

CAPITOLUL 7

ASPECTE METODOLOGICE ALE

CERCETĂRII

Studiul propus este unul retro-prospectiv, al unui lot alcătuit din 47 de

copii, cu vârsta cuprinsă între 6-19 ani, diagnosticaţi cu Lupus eritematos

sistemic, monitorizaţi şi trataţi în Clinica II Pediatrie a Spitalului Clinic de

Urgenţă pentru Copii “Sfânta Maria”-Iaşi, în perioada ianuarie 2003-august 2014 (intervalul de urmărire al pacienţilor în cadrul studiului a fost de 12 ani).

Principalul criteriu de includere în studiu îl constituie diagnostiul de

Lupus eritematos sistemic ce întruneşte criteriile necesare clasificării American College of Rheumatology(ARA)revizuite în 1997.

Criteriile de excludere din studiu au fost:

- copiii care nu întrunesc criterii suficiente pentru diagnosticul de boală

lupică, având un sindrom lupus-like sau lupus incomplet; - copiii cu afectare renală severă ce necesită supraveghere de

specialitate în Clinica de Nefrologie Pediatrică.

7.1.Protocol de studiu Frecvenţa vizitelor la medic a variat de la o dată/lună (pentru pacienţii

instabili, la debut, care au necesitat o monitorizarea mai strânsă, precum şi

pentru cei cu tratament imunosupresiv) şi până la de două ori pe an pentru cei

care au intrat în remisiune sau au avut o activitate minimă a bolii. Pentru pacienţii cu tratament cronic monitorizarea a fost impusă (pe lângă

supravegherea bolii în sine) şi de determinarea toxicităţii şi efectelor

secundare ale medicamentelor. Consimţământul informat al pacientului a fost adus la cunoştinţă

aparţinătorilor/ tutorilor legali ai copilului, precum şi pacientului, la fiecare

internare (Anexa 1). S-a explicat familiei natura cronică a afecţiunii, evoluţia imprevizibilă

şi necesitatea unor internări regulate impuse de boală şi de terapia acesteia. S-a

explicat de asemenea şi protocolul de investigare, necesitatea monitorizării

sistematice prin investigaţii biologice şi paraclinice. S-a discutat şi despre posibilitatea efectuării unor manevre invazive pe durata supravegherii, precum

medulogramă, endoscopie, iar pentru endoscopie s-a realizat un consimţământ

Page 12: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

10

informat separat, în care se explică procedura, riscurile anesteziei şi ale

manevrei în sine. Fiecare internare a cuprins anamneză, examen clinic minuţios pe

aparate şi sisteme, investigaţii biologice de rutină şi investigaţii biologice

ţintite pentru monitorizarea activităţii bolii şi pentru decelarea efectelor

secundare ale terapiei. De asemenea, funcţie de prezenţa unor noi semne/simptome sau de existenţa complicaţiilor, protocolul s-a lărgit adaptat

la caz şi s-a completat cu investigaţii paraclinice.

Pentru înregistrarea datelor s-a folosit o fişă de urmărire a pacientului (Anexa 2) efectuată după un model adaptat necesităţilor de investigare,

monitorizare şi tratament ale bolii. Fişa s-a completat cu toate datele la fiecare

prezentare a pacientului în clinică, iar pentru pacienţii aflaţi deja în evidenţă s-au consultat foile de observaţie ale acestora de unde s-au notat datele necesare.

În final datele au fost sistematizate într-o bază de date Microsoft

Office Excel, în vederea prelucrării statistice.

7.2. Metode de lucru

Anamneza Pentru cazurile nou diagnosticate:

- s-a insistat în cadrul anamnezei asupra duratei de timp de la primele

manifestări şi până la prezentarea în clinică;

- pe simptomele de debut ale pacientului;

- pe prezenţa unor manifestări similare sau a altor manifestări

autoimune în cadrul familiei. La cazurile aflate în evidenţă s-a insistat asupra semnelor şi simptomelor care

pot:

- anunţa recăderea bolii;

- indica menţinerea activităţii bolii;

- semnala prezenţa unor efecte secundare ale terapiei. Examenul clinic pe aparate şi sisteme a presupus:

- aprecierea stării generale a pacientului;

- evaluarea statusului nutriţional în relaţie cu afecţiunea autoimună

cronică şi cu terapia cortizonică/imunosupresivă cu repercusiuni

negative pe dezvoltarea staturo-ponderală; - examenul sistematic pe aparate şi sisteme cu atenţie deosebită asupra

manifestărilor caracteristice bolii (afectare cutanată, articulară,

musculară, cardio-pulmonară, digestivă, neuropsihiatrică);

Page 13: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

11

- surprinderea semnelor şi simptomelor ce pot sugera recăderea/efectele

secundare ale terapiei şi încercarea de a discerne care dintre acestea se

datorează bolii şi care terapiei. Investigaţiile biologice s-au realizat în cadrul Laboratorului Spitalului

Clinic de Urgenţă Pentru Copii “Sfânta Maria, Iaşi şi în cadrul unor

laboratoare private (analizele care nu au fost disponibile din motive obiective-lipsă reactivi) şi decontate de spital.

Investigaţiile biologice au constat din analize de rutină, la care s-au

adăugat investigaţiile imunologice specifice bolii lupice şi cele adresate

decelării unor patologii subiacente necesare în luarea deciziei terapeutice. Investigaţiile paraclinice s-au efectuat în Spitalul Clinic de Urgenţă

Pentru Copii “Sfânta Maria” Iaşi şi în Ambulatoriu integrat al spitalului.

Tratamentul de bază în boala lupică fără afectare renală severă este reprezentat de corticoterapie, dar şi de terapia imunosupresivă. Pacienţii au

primit funcţie de forma de afectare mai multe scheme terapeutice.

Toate schemele care conţin cortizon au fost dublate de terapie adjuvantă ce a constat din preparate de calciu şi protectoare gastrice, regim

alimentar desodat, evitarea consumului de dulciuri şi grăsimi în exces.

Intrarea în remisiune este definită de remiterea/ameliorarea

manifestărilor clinice şi biologice (remiterea febrei, a elementelor cutanate, a artralgiilor, diminuarea considerabilă/remiterea sindromului inflamator, a

AcADNdc, fracţia C3 a complementului, ameliorarea anemiei

intrainflamatorii, a leucopeniei).

Page 14: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

12

CAPITOLUL 8

REZULTATE PRIVIND STUDIUL

ASPECTELOR IMUNOLOGICE ÎN BOALA

LUPICĂ LA COPIL

8.1. Aspecte demografice

Incidenţa cazurilor de LESp Lotul de studiu a fost constituit din 47 pacienţi urmăriţi de-a lungul a

367 internări. Incidenţa cazurilor noi de LESp la numărul de internări/an este

detaliată în Fig. 8.1. Se remarcă faptul că cele mai multe cazuri noi diagnosticate au fost în 2013 (9 cazuri).

Fig. 8.1. Incidenţa cazurilor cu LESp în Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii

“Sfânta Maria” Iaşi

Repartiţia pe sexe

Este remarcată predominanţa semnificativă a bolii lupice la pacienţii de sex feminin (80.9%, 38 cazuri) faţă de cei de sex masculin (19.1% - 9

cazuri), într-un raport de 4.22:1 (Fig. 8.2.).

Fig.8.2. Frecvenţa LESp în funcţie de sexul pacienţilor

Page 15: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

13

Mediul de provenienţă al pacienţilor cu LESp

Analiza în funcţie de mediul de provenienţă demonstrează faptul că cei mai mulţi pacienţi provin din mediul rural, 76.6% faţă de doar 23.4% din

mediul urban (Fig.8.3).

Fig.8.3. Frecvenţa LESp în funcţie de mediul de provenienţă al pacienţilor

Vârsta pacienţilor cu LESp Vârsta medie a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 12.6 ani ± 3DS,

cu valori minime de 6 ani şi maxime de 17.1 ani. Este remarcat de asemenea

faptul că 50% din cazurile intrate în studiu au vârsta mai mică de 12 ani (medianavârstă=12ani).

Distribuţia cazurilor pe grupe de vârstă evidenţiază o frecvenţă

maximă pentru grupa de vârstă 12-14ani (13 cazuri-27.66%), ceea ce confirmă ipoteza predominanţei bolii la pubertate şi adolescență (Fig.8.4.).

Histogram: Varsta pacientilor cu LES

Kolmogorov-Smirnov d=.10744, p> .20; Lil l iefors p<.20

Expected Normal

1

3

5

7

13

10

8

4 6 8 10 12 14 16 18

varsta <= Category Boundary [ani]

0

2

4

6

8

10

12

14

16

No

. o

f o

bs.

1

3

5

7

13

10

8

Fig. 8.4. Histograma valorilor vârstei pacienţilor pediatrici cu LESp

Page 16: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

14

În cazul copiilor cu LESp de sex feminin este remarcat faptul că

aceștia prezintă o vârstă medie (13.07ani±3DS) semnificativ mai mare (F=5.98, p=0.018, 95%CI) comparativ cu pacienţii de sex masculin

(10.44ani±2.31DS) (Fig. 8.5., Tabel 8.6.). Categ. Box & Whisker Plot: Varsta

F(1,45) = 5.9854, p = 0.0184; Kruskal-Wallis-H(1,47) = 6.1275, p = 0.0133

Mean

Mean±SE

Mean±SD

13.07

10.44

13.07

10.44

feminin masculin7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

Var

sta

[ani

]

13.07

10.44

Fig.8.5.Valorile medii vârstei pacienţilor cu LESp versus sexul

Tabel 8.6. Testul pentru compararea valorilor medii ale vârstei pacienţilor cu

LESp versus sexul

F (95% interval de confidenţă) p

Testul ANOVA 5.985396 0.018396

8.2. Manifestări de debut în LESp

Manifestările de debut obișnuite sunt febra, artralgiile, rash-ul facial

(eritem „în fluture”), fatigabilitatea, astenia, scăderea ponderală. Cele mai frecvente manifestări de debut la lotul studiat au fost

artralgiile (40 cazuri-85.1%), urmate de febră (25 cazuri-53.2%)(Fig. 8.6.).

Fig.8.6. Manifestările de debut în LESp

Page 17: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

15

Manifestări rare de debut Manifestări rare la debutul bolii în lotul studiat au fost-

trombocitopenia 4 cazuri (8.5%), pericardita 5 cazuri (10.6%), alopecia-1 caz

(2.1%).

Interval de timp debut-diagnostic LESp

Intervalul mediu de timp de la debutul simptomelor la momentul

confirmării diagnosticului a fost de 5.4±8.46 luni, cu valori minime de o

lună şi maxime de 48 luni. Valorile intervalelor quartilice demonstrează

faptul că 25% dintre pacienţii cu LESp au fost diagnosticaţi după 5 luni

de la debutul simptomelor (Fig.8.9.). Histogram: Intervalul de timp de la primele simptome la diagnostic (luni)

4

9

12

8

5

4

2

1 1 1

1 2 3 5 7 8 12 13 14 48

interval [luni]

0

2

4

6

8

10

12

14

No

. o

f o

bs.

4

9

12

8

5

4

2

1 1 1

Mean [luni] Std.Dev Minimum Maximum

5.424 8.455879 1 48

Fig. 8.9. Distribuţia valorilor intervalului de debut-diagnostic LESp

8.3. Aspecte corelaţionale între manifestările clinico-biologice la

debutul bolii şi în dinamică

Pericardita la debut şi în dinamică

Fig.8.12.Repartiţia cazurilor în funcţie de frecvenţa cazurilor cu pericardită la

debut şi în dinamică

Page 18: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

16

Există o asociere semnificativă între activitatea LES şi prezenţa

pericarditei (χ2=7.53, p=0.0103, 95%CI), în 38.3% din cazuri a fost prezentă pericardita în dinamică (Fig.8.13, Tabel 8.13).

Fig.8.13. Repartiţia cazurilor în funcţie de pericardită versus activitatea LESp

Tabel 8.13. Parametrii estimaţi în testarea prezenţei pericarditei şi activitatea LESp

df=2 Chi-pătrat 2

p

95% interval de încredere

Pearson Chi-pătrat - 2 7.534797 0.010359

M-L Chi-square 6.292903 0.04301

Coeficient de corelaţie

(Spearman Rank R) -0.609642 0.03898

Trombocitopenia la debut şi în dinamică

Din numărul total de cazuri luate în studiu se remarcă faptul că trombocitopenia a fost prezentă la debut în 4 cazuri (8.5%), iar în dinamică, pe

parcursul bolii a fost prezentă într-un procent variabil de cazuri (0%-16% )

funcţie de momentul evaluării şi numărul cazurilor evaluate (Fig.8.14.).

Fig.8.14. Repartiţia cazurilor în funcţie de frecvenţa cazurilor cu trombocitopenie

la debut şi în dinamică

Page 19: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

17

Există o asociere semnificativă între activitatea LESp şi prezenţa

trombocitopeniei (χ2=8.04, p=0.0132, 95%CI), în 27.7% din cazuri a fost prezentă trombocitopenia în dinamică (Fig. 8.15., Tabel 8.16.).

Fig.8.15.Repartiţia cazurilor în funcţie de trombocitopenie versus activitatea LESp

Tabel 8.16. Param. estimaţi în testarea prezenţei trombocitopeniei şi activităţii

LESp

df=2 Chi-pătrat 2

p

95% interval de încredere

Pearson Chi-pătrat - 2 8.045819 0.013228

M-L Chi-square 7.726747 0.005708

Coeficient de corelaţie

(Spearman Rank R) -0.716029 0.04743

Pericardita şi trombocitopenia: corelaţia cu parametrii

imunologici(ADNdc, C`3, C`4) Pericardită versus Ac antiADNdc. Ac antiADNdc prezintă valori

semnificativ mai mari în cazul prezenţei pericarditei atât la debut cât şi în

dinamică (F=11.05, p=0.0094, 95%CI) (Fig.8.16., Tabel 8.18.).

Categ. Box & Whisker Plot: Ac antiADNdc vs. pericardita

F(2,48) = 11.0517, p = 0.00949; Kruskal-Wallis-H(2,51) = 1.7088, p = 0.4255

Mean

Mean±SE

Mean±SD

91.66

125.00

99.95

91.66

125.00

99.95

absenta debut dinamica

pericardita

-100

-50

0

50

100

150

200

250

300

Ac a

ntiA

DNdc

91.66

125.00

99.95

Fig.8.16.Valorile medii ale Ac antiADNdc versus pericardită

Page 20: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

18

Tabel 8.18.Testul pentru compararea valorilor medii ale Ac antiADNdc

versus pericardită

F (95% interval de confidenţă) p

Testul ANOVA 11.051719 0.009496

Pericardită versus C`3

Valorile C`3 sunt semnificativ mai mici în cazul pericarditei la debut (F=7.22, p=0.035, 95% CI), acestea în dinamică prezentând valori uşor

crescute însă inferioare cazurilor în care pericardita a fost absentă (Fig. 8.17.,

Tabel 8.20.). Categ. Box & Whisker Plot: C'3 (90-120 mg/dl)

F(2,28) = 7.2273, p = 0.03548; KW-H(2,31) = 8.1452, p = 0.0170

Mean

Mean±SE

Mean±SD

115.3

43.0

56.3

115.3

43.0

56.3

absenta debut dinamica

pericardita

20

40

60

80

100

120

140

160

180

C'3

115.3

43.0

56.3

Fig. 8.17.Valorile medii ale C`3 versus pericardită

Tabel 8.20.Testul pentru compararea valorilor medii ale C`3 versus pericardită

F (95% interval de confidenţă) p

Testul ANOVA 7.227291 0.0354797

Trombocitopenie versus Ac antiADNdc

Valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mari la debut în cazul

prezenţei trombocitopeniei, iar în dinamică valorile se normalizează (F=6.338, p=0.0271, 95%CI) (Fig.8.19., Tabel 8.24.).

Page 21: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

19

Categ. Box & Whisker Plot: Ac antiADNdc

F(2,48) = 6.3381, p = 0.027148; KW-H(2,51) = 11.9129, p = 0.03843

Mean

Mean±SE

Mean±SD

95.0129.4

17.0

95.0129.4

17.0

absenta debut dinamica

trombocitopenie

-100

-50

0

50

100

150

200

250

300A

c an

tiAD

Ndc 95.0

129.4

17.0

Fig.8.19.Valorile medii ale Ac antiADNdc versus trombocitopenie

Tabel 8.24.Testul pentru compararea valorilor medii ale Ac antiADNdc versus trombocitopenie

F (95% interval de confidenţă) p

Testul ANOVA 6.338 0.0271

Trombocitopenie versus C`3

Valorile C`3 sunt semnificativ mai mici atât la debut cât şi în

dinamică în cazul prezenţei trombocitopeniei (F=15.506, p=0.0239, 95%CI)

(Fig.8.20., Tabel 8.26.).

Categ. Box & Whisker Plot: C'3 (90-120 mg/dl)

F(2,28) = 15.5064, p = 0.02391; KW-H(2,31) = 6.9419, p = 0.01393

Mean

Mean±SE

Mean±SD

112.7

40.5

62.0

112.7

40.5

62.0

absenta debut dinamica

trombocitopenie

20

40

60

80

100

120

140

160

180

C'3

(90-

120

MG

/DL)

112.7

40.5

62.0

Fig.8.20.Valorile medii ale C`3 versus trombocitopenie

Page 22: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

20

Tabel 8.26.Testul pentru compararea valorilor medii ale C`3 versus

trombocitopenie

F (95% interval de confidenţă) p

Testul ANOVA 15.506 0.0239

8.4. Starea de nutriţie în LESp

În lotul luat în studiu s-a remarcat faptul că 34 de pacienţi (72.34%) au avut un status nutriţional normal evaluat pe baza indicatorilor

antropometrici (BMI, DS), 8 pacienţi (17.02%) au prezentat hipotrofie

ponderală, iar 5 pacienţi (10.64%) au avut exces ponderal (Fig.8.22.).

Fig.8.22. Starea de nutriţie în LESp la debut

Evaluarea valorilor parametrilor imunologici versus starea de

nutriţie

Se constată faptul că statusul nutriţional normal se corelează direct cu titrul mediu crescut al AcADNdc (114.55 UI/ml), în timp ce în cazul excesului

ponderal şi al hipotrofiei valorile medii ale acestor anticorpi sunt mai mici

(55.11UI/ml, respectiv 31.02UI/ml), semnificativ statistic (p=0.025) (Fig.8.23.).

Page 23: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

21

Categ. Box & Whisker Plot: C'3 vs. starea de nutritie

F(2,28) = 5.0668, p = 0.01455; Kruskal-Wallis-H(2,31) = 4.5521, p = 0.01693

Mean

Mean±SE

Mean±SD

76.14

114.26

118.25

76.14

114.26

118.25

hipotrofie normoponderal exces ponderal

Stare de nutritie

40

60

80

100

120

140

160

180

C'3

(m

g/d

l)

76.14

114.26

118.25

Fig. 8.23.Valorile medii ale Ac antiADNdc în LESp versus starea de nutriţie

De asemenea, statusul nutriţional normal şi excesul ponderal se

corelează direct cu valori medii crescute ale fracţiei C`3 a complementului

(114.26mg/dl, respectiv 118.25mg/dl) , în timp ce în cazul hipotrofiei valorile

medii ale C`3 sunt scăzute (76.14mg/dl), cu semnificaţie statistică (p=0.0145) (Fig.8.24.).

Categ. Box & Whisker Plot: Ac antiADNdc vs. starea de nutritie

F(2,48) = 11.4117, p = 0.02537; Kruskal-Wallis-H(2,51) = 12.0303, p = 0.03624

Mean

Mean±SE

Mean±SD

31.02

114.55

55.11

31.02

114.55

55.11

hipotrofie normoponderal exces ponderal

Stare de nutritie

-100

-50

0

50

100

150

200

250

300

Ac

an

tiAD

Nd

c (n

<2

0u

/l)

31.02

114.55

55.11

Fig.8.24.Valorile medii ale C`3 în LESp versus starea de nutriţie

Page 24: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

22

8.5. Corelații între parametrii imunologici

(titrul AcADNdc, C`3, C`4) şi activitatea bolii

Ac antiADNdc

Valoarea medie a Ac antiADNdc la internare în LESp a fost de 97.10 ± 145.54 DS, înregistrându-se valori minime de 0.05 UI/ml şi maxime de 600

UI/ml. Valorile quartilice indică faptul că 25% din cazuri au prezentat valori

ale Ac antiADNdc mai mari de 97.00 UI/ml (Q75=97.00 UI/ml), iar 50% dintre aceştia prezentau valori mai mari de 39.0 UI/ml (mediana=39.0 UI/ml)

(Fig.8.26.). Histogram: Ac antiADNdc

Kolmogorov-Smirnov d=.25537, p<.01 ; Lil l iefors p<.01

Expected Normal

0 0

28

7

4

12

01 1

0 01

2

-100 -50 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600

X <= Category Boundary

0

5

10

15

20

25

30

35

No

. o

f o

bs.

0 0

28

7

4

12

01 1

0 01

2

Fig.8.26. Histograma valorilor Ac antiADNdc la internare în LESp

Ac antiADNdc versus statusul bolii Valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mici în cazul remisiei

LES (F=11.64, p=0.0205, 95%CI) (Fig.8.27.). Categ. Box & Whisker Plot: Ac antiADNdc

F(1,49) = 11.6451, p = 0.02057; Kruskal-Wallis-H(1,51) = 10.5782, p = 0.02090

Mean

Mean±SE

Mean±SD

104.36

33.77

104.36

33.77

LES activ LES remisiune

stare LES

-100

-50

0

50

100

150

200

250

300

Ac

antiA

DN

dc

104.36

33.77

Fig. 8.27. Valorile medii ale Ac antiADNdc în LESp versus statusul bolii

Page 25: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

23

Evaluarea predicţiei Ac antiADNdc în răspunsul pozitiv la

tratamentul LESp

Analiza curbei ROC a demonstrat faptul că valorile Ac antiADNdc în

evoluţie pot fi considerate predictive pentru remisia LESp. Interpretarea s-a făcut pe baza ariei de sub curbă ce a indicat o putere de predicţie semnificativă

(p=0.0219, 95%CI) a valorilor Ac antiADNdc privind remisia LESp(AUCAc

antiADNdc =0.838, 95%CI→[0.463÷0.814]) (Tabel 8.36., Fig.8.29.).

Tabel 8.36. Parametrii estimaţi în analiza curbei ROC

Aria de sub curba ROC

Variabile

testate

Aria de

sub

curbă

(AUC)

Eroare

Std.

Nivel de

semnificaţie.b

(p)

AUC 95% Interval de confidenţă

Limita inf. Limita sup.

Ac antiADNdc .838 .090 .0219 .463 .814

b. Ipoteza nulă: aria = 0.5

Fig. 8.29. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicţia

remisiei pe baza Ac antiADNdc

Page 26: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

24

C`3 Histogram: C'3 (90-120 mg/dl)

Kolmogorov-Smirnov d=.12103, p> .20; Lil l iefors p> .20

Expected Normal

4

19

14

7

3

0 50 100 150 200 250

C'3 <= Category Boundary

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

No

. o

f o

bs.

4

19

14

7

3

90-120 mg/dl

Fig.8.30. Histograma valorilor C`3 la internare în LESp

C`3 versus statusul bolii În funcţie de statusul bolii a fost evaluat nivelul C`3. Astfel, se

remarcă faptul că valorile C`3 sunt semnificativ mai mari în cazul remisiei

LESp (F=9.01, p=0.039, 95%CI) (Fig. 8.31.). Categ. Box & Whisker Plot: C'3 (90-120 mg/dl)

F(1,29) = 9.0106, p = 0.039185; Kruskal-Wallis-H(1,31) = 9.1607, p = 0.036885

Mean

Mean±SE

Mean±SD

104.6

148.1

104.6

148.1

LES activ LES remisiune

stare LES

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

C'3

(90-

120

mg/

dl)

104.6

148.1

Fig.8.31.Valorile medii ale C`3 în LESp versus statusul bolii

Evaluarea predicţiei C`3 în răspunsul pozitiv la tratamentul LESp

Analiza curbei ROC a demonstrat faptul că valorile C`3 în evoluţie pot fi considerate predictive pentru remisia LES. Interpretarea s-a făcut pe

baza ariei de sub curbă ce a indicat o putere de predicţie semnificativă

Page 27: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

25

(p=0.008, 95%CI) a valorilor crescute ale C`3 privind remisia LES, (AUCC`3

=0.898, 95%CI→[0.645÷0.95]) (Tabel 8.40., Fig. 8.33.).

Tabel 8.40. Parametrii estimaţi în analiza curbei ROC

Aria de sub curba ROC

Variabile testate Aria de

sub curbă

(AUC)

Eroare Std.

Nivel de semnificaţie.b

(p)

AUC

95% Interval de confidenţă

Limita inf. Limita sup.

C`3 .898 .078 .008 .645 .950

b. Ipoteza nulă: aria = 0.5

Fig. 8.33. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicţia

remisiei pe baza C`3

Imunoglobulina IgA

Tabel 8.45.Valorile IgA la internare în LESp

Med

ie

IgA

Media Dev.st

d

Er.st

d

Mi

n Max Q25

Media

na Q75 -

95% +95%

627.

7

377.

4

878.

0 486.8

118.

1

20.

4

1404.

0

249.

9 355.0

966.

2

Page 28: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

26

Histogram: IgA la internare

Kolmogorov-Smirnov d=.24172, p> .20; Lil l iefors p<.05

Expected Normal

moment=internare

0 0

2 2

3

4

6

8

6

4

3

2

3

2

1

0

1

-50

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

550

600

650

700

750

800

850

900

950

1000

1050

1100

1150

1200

1250

1300

1350

1400

1450

1500

1550

IgA mg/dl <= Category Boundary

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

No

. of o

bs.

0

2 2

3

4

6

8

6

4

3

2

3

2

1

0

1

IgA (90-450mg/dl )

Fig. 8.38. Histograma valorilor IgA la internare în LESp

Imunoglobulina IgA versus statusul bolii

În funcţie de statusul bolii a fost evaluat nivelul IgA. Astfel, se remarcă faptul că valorile IgA scad semnificativ în cazul remisiei LESp

(F=7.69, p=0.036, 95%CI) (Tabel 8.46., Fig. 8.39.).

Tabel 8.46.Valorile IgA în LESp versus statusul bolii

Media

IgA

Media Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75

-95% +95%

LES activ

480.38 347.77 612.99 414.65 65.56 1.31 1404.00 188.25 330.89 858.15

LES remisie

211.27 146.44 276.11 84.35 28.12 2.80 293.45 200.85 223.27 253.98

F(1,47) = 7.697, p = 0.03606;

Categ. Box & Whisker Plot: IgA (90-450mg/dl)

F(1,47) = 7.6979, p = 0.03606; Kruskal-Wallis-H(1,49) = 3.0849, p = 0.02790

Mean

Mean±SE

Mean±SD

480.4

211.3

480.4

211.3

LES activ LES remisiune

Stare LES

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

IgA

[mg/

dl]

480.4

211.3

Fig. 8.39.Valorile medii ale IgA în LESp versus statusul bolii

Page 29: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

27

Evaluarea în dinamică a IgA în LESp

Valorile IgA în dinamică prezintă scăderi în cazul LESp activ însă aceste valori se menţin la nivel superior faţă de cele ale cazurilor ce au

prezentat remisiune (F=140.56, p=0.0190, 95%CI) (Tabel 8.47., Fig. 8.40.).

Tabel 8.47.Valorile IgA în LESp versus statusul bolii

Media

IgA Dev.std Er.std

Media

IgA Dev.std Er.std

Moment

(internare) LES activ LES remisie

1 627.6 486.8 118.1 259.6 116.8 34.6

2 429.9 157.8 78.9 223.7 127.5 69.1

3 513.46 471.3 235.7 249.5 169.4 49.5

4 478.5 231.2 28.4 2.8 1.6 0.8

5 358 125.6 31.4 214.8 157.6 75.6

6 797.1 509.3 294.0 263.63 163.9 85.9

7 639.01 95.6 52.7 293.45 174.8 77.6

8 573 168.9 44.8 253.98 251.6 64.2

9 536.4 236.4 69.8 253.18 197.4 58.3

10 518.3 178.9 89.7 210.52 106.8 42.5

11 497.6 125.9 78.4 199.78 92.5 15.8

12 369.47 25.0 17.7 223.27 87.6 18.6

13 300.5 61.0 43.1 200.85 91.4 11.7

14 345.8 256.17 89.54 184.7 107.3 12.9

15 319.7 126.87 23.6 199.4 116.2 9.5

16 391.3 148.9 34.8 287.4 144.8 8.4

17 371.8 168.78 76.3 210.6 116.8 7.9

F(1,47) = 140.56933, p = 0.0190550;

Page 30: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

28

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)

IgA - in dinamica

LES ACTIV

LES REMISIUNE

627.7

430.0

513.5478.5

358.0

797.1

639.0

573.0

536.4518.3

497.6

369.5

300.5

345.8

319.7

391.3371.9

627.7

430.0

513.5478.5

358.0

797.1

639.0

573.0

536.4518.3

497.6

369.5

300.5

345.8

319.7

391.3371.9

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

MOMENT (internare)

-500-450-400-350-300-250-200-150-100

-500

50100150200250300350400450500550600650700750800850900950

1000

Va

lue

s I

gA

(9

0-4

50

mg

/dl)

627.7

430.0

513.5478.5

358.0

797.1

639.0

573.0

536.4518.3

497.6

369.5

300.5

345.8

319.7

391.3371.9

Fig. 8.40.Valorile medii ale IgA în dinamică, în LESp versus statusul bolii

Evaluarea predicţieiIgA în răspunsul pozitiv la tratamentul LESp

Analiza curbei ROC a demonstrat faptul că valorile IgA în evoluţie pot fi considerate predictive pentru remisia LESp. Interpretarea s-a făcut pe

baza ariei de sub curbă ce a indicat o putere de predicţie semnificativă

(p=0.047, 95%CI) a valorilor IgA privind remisia LES, (AUCIgA=0.689, 95%CI→[0.542÷0.835]) (Tabel 8.48., Fig. 8.41.).

Tabel8.48. Parametrii estimaţi în analiza curbei ROC

Aria de sub curba ROC

Variabile testate Aria de

sub curbă

(AUC)

Eroare

Std.

Nivel de

semnificaţie.b

(p)

AUC

95% Interval de confidenţă

Limita inf. Limita sup.

IgA 0.689 0.075 0.0479 0.542 0.835

b. Ipoteza nulă: aria = 0.5

Page 31: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

29

Fig. 8.41. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicţia

remisiei pe baza IgA

Imunoglobulina G

Tabel 8.49. Valorile IgG la internare în LESp

Medie

IgG

Media Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75

-95% +95%

1077.5 284.2 1870.8 1595.3 376.0 49.6 6824.0 172.4 482.5 1478.6

Histogram: IgG mg/dl (800-1800)

Kolmogorov-Smirnov d=.25967, p<.15 ; Lil l iefors p<.01

Expected Normal

Include condition: moment=internare

0

13

11

8

6

5

3

1

-500

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

5500

6000

6500

7000

7500

X <= Category Boundary

0

2

4

6

8

10

12

14

16

No

. of o

bs.

0

13

11

8

6

5

3

1IgG: 800-1800 mg/dl

Fig. 8.42. Histograma valorilor IgG la internare în LESp

Page 32: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

30

Imunoglobulina IgG versus statusul bolii În funcţie de statusul bolii a fost evaluat nivelul IgG. Astfel, se

remarcă faptul că valorile IgG nu se modifică semnificativ în cazul remisiei

LESp (F=0.1126, p=0.738, 95%CI) (Tabel 8.50., Fig.8.43.).

Tabel 8.50.Valorile IgG în LESp versus statusul bolii

Media

IgG

Media Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75

-95% +95%

LES

activ 1176.8 778.7 1574.8 1211.0 196.4 49.6 6824.0 208.0 929.4 1561.4

LES

remisie 1315.6 955.4 1675.8 468.6 156.2 877.8 2127.0 936.9 1032.6 1619.9

F(1,47) = 0.1126, p = 0.738;

Categ. Box & Whisker Plot: IgG

F(1,45) = 0.1126, p = 0.7387; Kruskal-Wallis-H(1,47) = 1.4827, p = 0.2233

Mean

Mean±SE

Mean±SD

1176.8

1315.6

1176.8

1315.6

LES activ LES remisiune

stare LES

-200

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

2200

2400

2600

IgG

(8

00

-18

00

mg

/dl)

1176.8

1315.6

Fig. 8.43.Valorile medii ale IgG în LESp versus statusul bolii

Evaluarea în dinamică a IgG în LESp Valorile IgG în dinamică prezintă scăderi în cazul LESp activ însă

aceste valori se menţin la nivel comparativ faţă de cele ale cazurilor ce au

prezentat remisiune (F=0.1126, p=0.738, 95%CI) (Tabel 8.51., Fig. 8.44.).

Page 33: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

31

Tabel 8.51.Valorile IgG în LESp versus statusul bolii

Media

IgG Dev.std Er.std

Media

IgG Dev.std Er.std

Moment

(internare) LES activ LES remisie

1 1077.501 2127

2 1853.4 1835.77

3 896.5 1619.85

4 477.645 1521.5

5 749.86 1032.62

6 1692.08 976.92

7 1553.51 936.91

8 1017 911.96

9 1191.02 877.8

10 1587.6 812.6

11 2411.17 798.6

12 1730.79 754.2

13 1561.43 768.9

14 1160.72 780.7

15 1104.7 785.2

16 989.4 776.2

F(1,47) = 0.1126, p = 0.7387;

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)

IgG (800-1800 mg/dl)

LES ACTIV

LES REMISIUNE

2127.0

1835.8

1619.8

1521.5

1032.6

976.9

936.9

912.0

877.8

812.6

798.6

754.2

768.9

780.7

785.2776.2

2127.0

1835.8

1619.8

1521.5

1032.6

976.9

936.9

912.0

877.8

812.6

798.6

754.2

768.9

780.7

785.2776.2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

MOMENT (internare)

-1000

-500

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

Va

lue

s [m

g/d

l] 2127.0

1835.8

1619.8

1521.5

1032.6

976.9

936.9

912.0

877.8

812.6

798.6

754.2

768.9

780.7

785.2776.2

Fig. 8.44.Valorile medii ale IgG în dinamică în LESp versus statusul bolii

Page 34: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

32

Evaluarea predicţieiIgG în răspunsul pozitiv la tratamentul LESp

Analiza curbei ROC a demonstrat faptul că valorile IgG în evoluţie nu pot fi considerate predictive pentru remisia LES. Interpretarea s-a făcut pe

baza ariei de sub curbă ce a indicat o putere de predicţie nesemnificativă

(p=0.224, 95%CI) a valorilor IgG privind remisia LES, (AUCIgG=0.368,

95%CI→[0.204÷0.533]) (Tabel 8.52., Fig. 8.45.). Tabel 8.52. Parametrii estimaţi în analiza curbei ROC

Aria de sub curba ROC

Variabile testate Aria de

sub curbă

(AUC)

Eroare

Std.

Nivel de

semnificaţie.b

(p)

AUC

95% Interval de confidenţă

Limita inf. Limita sup.

IgG .368 .084 .224 .204 .533

b. Ipoteza nulă: aria = 0.5

Fig. 8.45. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicţia

remisiei pe baza IgG

Celule lupice (CL)-au fost prezente la 18 pacienţi (38.3%) (Fig.

8.54.).

Fig. 8.54. Frecvenţa celulelor lupice în LESp

Page 35: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

33

Studiul prezenţei celulelor lupice în cazul stadiului LESp a demonstrat

o frecvenţă (4.3%) semnificativ mai mică (χ2=6.54, p=0.01053, 95%CI) a

cazurilor la care s-au identificat celule lupice şi boala a înregistrat remisie

(Fig. 8.55., Tabel 8.63.).

Fig. 8.55. Frecvenţa celulelor lupice versus remisia LESp

Tabel 8.63. Parametrii estimaţi în asocierea prezenţei CL versus remisia LESp

df=1 Chi-pătrat 2

p

95% interval de încredere

Pearson Chi-pătrat - 2 5.400000 0.02014

M-L Chi-square 6.542686 0.01053

Coeficient de corelaţie

(Spearman Rank R) -0.671642 0.02003

Evaluarea în dinamică a frecvenţei celulelor lupice în LESp

Se constată faptul că frecvenţa cazurilor ce au prezentat remisiunea

LESp a crescut semnificativ în dinamică în cazul absenţei CL (Fig. 8.57.).

Fig. 8.57. Frecvenţa celulelor lupice versus LESp remisie/momentul internării

Page 36: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

34

Evaluarea predicţiei prezenţei CL în răspunsul pozitiv la

tratamentul LESp Analiza curbei ROC a demonstrat faptul că prezenţa celulelor lupice

în evoluţie poate fi considerată predictivă pentru LESp activ. Interpretarea s-a

făcut pe baza ariei de sub curbă ce a indicat o putere de predicţie semnificativă

(p=0.0495, 95%CI) a prezenţei celulelor lupice în LESp activ(AUCceluleL=0.718, 95%CI→[0.59÷0.806]) (Tabel 8.65., Fig. 8.58.).

Tabel 8.65. Parametrii estimaţi în analiza curbei ROC

Variabile testate Aria de

sub curbă

(AUC)

Eroare

Std.

Nivel de

semnificaţie.b

(p)

AUC

95% Interval de confidenţă

Limita inf. Limita sup.

Celule lupice .718 .054 .0495 .594 .806

b. Ipoteza nulă: aria = 0.5

Fig. 8.58. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicţia

remisiei pe baza CL

8.6. Aspecte corelaţionale privind manifestările biologice şi

parametrii imunologici

AcADNdc

Valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaţie inversă semnificativă cu valorile hemoglobinei în cazul LESp activ (r=-0.43, p=0.002, 95%CI),

pentru valori scăzute ale hemoglobinei pacienţii prezintă valori mari ale Ac

antiADNdc (Tabel 8.70., Fig. 8.63.).

Page 37: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

35

Tabel 8.70. Parametrii estimaţi în corelaţia valorilor hemoglobinei versus Ac

antiADNdc

Hb vs.Ac antiADNdc Coeficient de corelaţie Nivel de semnificaţie (p)

-0.4352 0.002

Scatterplot: Hemoglobina vs. Ac antiADNdc (Casewise MD deletion)

Ac antiADNdc = 451.46 - 30.46 * Hemoglobina

Correlation: r = -0.4352

6 8 10 12 14 16 18 20

Hemoglobina (g/dl)

-100

0

100

200

300

400

500

600

700

Ac

an

tiAD

Nd

c (u

/l)

95% confidence Fig. 8.63. Dreapta de regresie pentru valorile hemoglobinei versus Ac antiADNdc

În cazul valorilor VSH, valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaţie directă semnificativă în cazul LESp activ (r=0.502, p<<0.01, 95%CI),

pentru valori crescute ale VSH pacienţii prezintă valori mari ale Ac

antiADNdc (Tabel 8.72., Fig. 8.65.). Tabel 8.72. Parametrii estimaţi în corelaţia valorilor VSH versus Ac antiADNdc

VSH vs.Ac antiADNdc Coeficient de corelaţie Nivel de semnificaţie (p)

0.50247 0.000

Scatterplot: VSH vs. Ac antiADNdc (Casewise MD deletion)

Ac antiADNdc = 19.295 + 1.7674 * VSH

Correlation: r = 0.50247

-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160

VSH (mm/h)

-100

0

100

200

300

400

500

600

700

Ac

antiA

DN

dc (u

/l)

95% confidence Fig. 8.65. Dreapta de regresie pentru valorile VSH versus Ac antiADNdc

Page 38: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

36

C`3

Valorile C`3 au prezentat o corelaţie directă semnificativă cu valorile Hb în cazul LESp activ (r=0.34, p=0.035, 95%CI), pentru valori crescute ale

hemoglobinei pacienţii prezintă valori mari ale C`3 (Tabel 8.73., Fig. 8.66.). Tabel 8.73. Parametrii estimaţi în corelaţia valorilor hemoglobinei versus C`3

Hb vs.C`3 Coeficient de corelaţie Nivel de semnificaţie

0.3488 0.0359

Scatterplot: Hemoglobina vs. C'3 (Casewise MD deletion)

C'3 = -.0623 + 9.2122 * Hemoglobina

Correlation: r = 0.34882

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Hemoglobina (g/dl)

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

C'3

(m

g/d

l)

95% confidence Fig. 8.66. Dreapta de regresie pentru valorile hemoglobinei versus C`3

Valorile VSH nu au prezentat o corelaţie semnificativă cu valorile C`3 în cazul LESp activ (r=-0.08, p=0.637, 95%CI) (Tabel 8.75., Fig. 8.68.).

Tabel 8.75. Parametrii estimaţi în corelaţia valorilor VSH versus C`3

VSH vs.C`3 Coeficient de corelaţie Nivel de semnificaţie

-0.0899 0.637

Scatterplot: VSH vs. C'3 (Casewise MD deletion)

C'3 = 112.07 - .1304 * VSH

Correlation: r = -0.0899

-20 0 20 40 60 80 100 120

VSH mm/h

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

C'3

(mg/

dl)

95% confidence Fig. 8.68. Dreapta de regresie pentru valorile VSH versus C`3

Page 39: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

37

8.7. Corelarea parametrilor biologici cu activitatea bolii

Evaluarea valorilor globulelor albe versus activitatea LESp

Valorile scăzute ale globulelor albe reflectă în mod semnificativ activitatea LESp(F=4.604, p=0.0325, 95%CI). În lotul analizat 50% din

cazurile cu LESp activ prezintă valori mai mici de 6200 GA/mm3(Tabel 8.77.,

Fig. 8.70.).

Tabel 8.77. Evaluarea valorilor globulelor albe în LESp versus statusul bolii

Media

GA

[/mm3]

Media Dev.s

td

Er.st

d

Mi

n Max

Q2

5

Media

na

Q7

5 -95% +95

%

LES activ

6329.8 5865.6

6793.9

2203.3

233.5

2740

15750

4780

6200 7400

LES remis

ie

7255.1 6779.2

7731.0

3851.0

241.6

1240

24980

4600

6410 8600

F(1,47) =4.604248, p=0.032598;

Categ. Box & Whisker Plot: Globule albe/mm3

F(1,341) = 4.6042, p = 0.0326; Kruskal-Wallis-H(1,343) = 5.352, p = 0.02449

Mean

Mean±SE

Mean±SD

7255.08

6329.78

7255.08

6329.78

LES remisie LES activ3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

11000

12000

Glo

bu

le a

lbe

/mm

3 (

50

00

-10

00

0)

7255.08

6329.78

Fig. 8.70.Valorile medii ale globulelor albe în LESp versus statusul bolii

Evaluarea valorilor hemoglobinei (Hb) versus activitatea LESp

Hemoglobina prezintă valori semnificativ mai mici în cazul LESp activ (F=4.604, p=0.0325, 95%CI). În lotul analizat 50% din cazurile cu LESp

Page 40: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

38

activ prezintă valori ale hemoglobinei mai mici de 11.61g/dl (Tabel 8.83., Fig.

8.76.).

Tabel 8.83.Evaluarea valorilor hemoglobinei în LESp versus statusul bolii

Media

Hb

[g/dl]

Media

Dev.s

td

Er.s

td

Mi

n

Ma

x

Q2

5

Media

na

Q7

5

-

95

%

+95

%

LES

activ 11.61

11.

40

11.8

2 1.72 0.11

5.4

0

14.

70

10.

60 11.70

12.

80

LES

remis

ie

12.43 12.

16

12.7

0 1.26 0.14

9.2

0

18.

70

11.

80 12.50

13.

10

F(1,47) =16.68218, p=0.000055;

Categ. Box & Whisker Plot: Hemoglobina vs. activitatea bolii

F(1,337) = 16.6822, p = 0.00006; Kruskal-Wallis-H(1,339) = 15.433, p = 0.00009

Mean

Mean±SE

Mean±SD

11.61

12.43

11.61

12.43

LES activ LES remisie9.5

10.0

10.5

11.0

11.5

12.0

12.5

13.0

13.5

14.0

He

mo

glo

bin

a (

g/d

l)

11.61

12.43

Fig. 8.76.Valorile medii ale hemoglobinei în LESp versus statusul bolii

Evaluarea valorilor trombocitelor versus activitatea LESp

Trombocitele prezintă valori semnificativ mai mici în cazul LESp

activ (F=4.51, p=0.0344, 95%CI). În lotul analizat 50% din cazurile cu LESp activ prezintă valori ale trombocitelor mai mici de 247500/mm

3 (Tabel 8.91.,

Fig.8.80.).

Page 41: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

39

Tabel 8.91. Evaluarea valorilor trombocitelor în LESp versus statusul bolii

Media

Tr

[/mm3]

Media Dev.st

d Er.std Min Max Q25

Media

na Q75 -95% +95%

LES

remi

sie

292864

.0

27735

3.0

30837

5.0

12452

1.9

7875.4

56

3000

.

8780

00

2120

00

27300

0

3450

00

LES

activ

263090

.9

24807

2.2

27810

9.6

70883.

0

7556.1

58

1210

00

5090

00

2090

00

24750

0

3010

00

F(1,47) =4.510476, p=0.034418;

Categ. Box & Whisker Plot: Trombocite vs. activitatea bolii

F(1,336) = 4.5105, p = 0.0344; Kruskal-Wallis-H(1,338) = 3.3901, p = 0.0365

Mean

Mean±SE

Mean±SD

292864.0

263090.9

292864.0

263090.9

LES remisie LES activ1.4E5

1.6E5

1.8E5

2E5

2.2E5

2.4E5

2.6E5

2.8E5

3E5

3.2E5

3.4E5

3.6E5

3.8E5

4E5

4.2E5

4.4E5

Tro

mb

oci

te /

mm

3

292864.0

263090.9

Fig. 8.80.Valorile medii ale trombocitelor în LESp versus statusul bolii

Corelaţia valorilor VSH-ul cu activitatea bolii

Studiul observaţional a evidenţiat faptul că bolnavii cu boala activă au

VSH crescut şi că valoarea se corelează cu activitatea bolii, aspect demonstrat în analiza următoare (Tabel 8.94., Fig. 8.82.).

Tabel 8.94.Evaluarea valorilor VSH în LESp versus statusul bolii

Media

VSH

Media Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75

-95% +95%

LES activ 40.07 35.67 44.47 35.08 2.23 2.00 150.00 12.00 26.00 62.00

LES remisie 10.60 9.29 11.90 5.94 0.66 2.00 27.00 6.00 10.00 13.00

F(1,47) =57.203, p <<.01;

Page 42: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

40

Categ. Box & Whisker Plot: VSH vs. activitatea bolii

F(1,327) = 57.2031, p = 0.0000; KW-H(1,329) = 71.3103, p = 0.0000

Mean

Mean±SE

Mean±SD

40.07

10.60

40.07

10.60

LES activ LES remisie0

10

20

30

40

50

60

70

80

VS

H (

mm

/h)

40.07

10.60

Fig. 8.82. Valorile medii ale VSH în LESp versus statusul bolii

8.9. Remisia în LESp versus schemele terapeutice

Fig. 8.93. Remisia în LES în funcţie de schema de tratament (evaluare în dinamică)

Este remarcat faptul că în cazul tratamentului PDN alternativ cu

Azathioprină (Imuran) a fost înregistrată cea mai mare rată de remisie, de

asemenea un rezultat bun fiind obţinut în cazul schemei de tratament cu PDN zilnic. În concluzie, rezultatele studiului demonstrează faptul că schema de

tratament influenţează în mod semnificativ remisia LES (χ2=48.91,

p=0.002749, 95%CI) (Fig. 8.93.).

Page 43: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

41

Tabel 8.107.Valorile Ac antiADNdc în LESp versus tratament

Moment

(internare

)

MediaAc antiADNdc vs. tratament

PDN

zilnic

PDN

alternati

v

PDN

alternativ cu

Azathioprină

PND

+

MTX

Azathioprină

+

PDN zilnic

evaluare 2 306 135.2 27.9 96.1 228.4

evaluare 3 286.2 127.7 23.5 69.2 215.6

evaluare 4 257.1 95.6 31 47.5 198.3

evaluare 5 214.8 86.4 59.35 41.8 178.6

evaluare 6 114.95

72.4 15.5 38.5 145.6

evaluare 7 107.6 41.2 10.7 38.4 132.4

F(1,47) =31.54, p = 0.01806;

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)

Ac antiADNdc(u/l)

PDN zilnic

PDN alternativ

PDN alternativ cu Imuran

PND+MTX

Imuran+PDN zilnic

306.0

286.2

257.1

214.8

115.0

107.6

306.0

286.2

257.1

214.8

115.0

107.6

27.9 23.5

31.0

59.4

15.5 10.7

27.9 23.5

31.0

59.4

15.5 10.7

evaluare 2

evaluare 3

evaluare 4

evaluare 5

evaluare 6

evaluare 7

MOMENT

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

260

280

300

320

340

360

380

400

Va

lue

s

306.0

286.2

257.1

214.8

115.0

107.6

27.9 23.5

31.0

59.4

15.5 10.7

Fig. 8.94.Valorile medii ale AcantiADNdc în dinamică, în LESp versus tratament

Se remarcă faptul că în remisiune valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ

mai mici în cazul utilizării schemei de tratament cu Azathioprină si Prednison alternativ (Tabel 8.107., Fig. 8.94.).

Tabel 8.108 . Valorile C`3 în LESp versus tratament

Moment

(internare

)

Media C`3 vs. tratament

PDN

zilni

c

PDN

alternati

v

PDN

alternativ cu

Azathioprină

PND

+

MTX

Azathioprină

+

PDN zilnic

evaluare 2 57.2 65.9 68 53.2 51.3

Page 44: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

42

Moment

(internare

)

Media C`3 vs. tratament

PDN

zilni

c

PDN

alternati

v

PDN

alternativ cu

Azathioprină

PND

+

MTX

Azathioprină

+

PDN zilnic

evaluare 3 79.2 73.6 62 83 75.8

evaluare 4 102.8 94.8 71.2 106.3 97.8

evaluare 5 127.5 109.8 89.04 112.6 145.3

evaluare 6 139.4 112.3 93.5 121.3 161

evaluare 7 168.9 144.1 116.2 135.8 229.8

F(1,47) =23.7, p = 0.02796;

Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)

C'3 (90-120 mg/dl)

PDN zilnic

PDN alternativ

PDN alternativ cu Imuran

PND+MTX

Imuran+PDN zilnic

57.2

79.2

102.8

127.5 139.4

168.9

57.2

79.2

102.8

127.5 139.4

168.9

68.0

62.0

71.2

89.093.5

116.2

68.0

62.0

71.2

89.093.5

116.2

evaluare 2

evaluare 3

evaluare 4

evaluare 5

evaluare 6

evaluare 7

MOMENT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

170

180

190

200

210

220

230

240

250

Va

lue

s C

`3(m

g/d

l)

57.2

79.2

102.8

127.5 139.4

168.9

68.0

62.0

71.2

89.093.5

116.2

Fig.8.95.Valorile medii ale C`3 în dinamică, în LESp versus tratament

Comparând valoarea C`3 în diversele scheme terapeutice utilizate se

remacă normalizarea valorii acestuia dar cu menţinerea celor mai mici valori

în schema cu Azathioprină şi PDN alternativ (Tabel 8.108., Fig. 8.95.).

8.10. Analiza multivariată privind profil clinico-biologic al

pacientului cu predispoziție la recadere în LES Regresia logistică pentru predicţia caracteristicilor clinice/

biologice asupra recăderilor în LES. În studiul următor s-au analizat

parametrii care pot influenţa recăderea în LES, prin analiză multivariată.

Page 45: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

43

Analiza multivariată a permis realizarea unui model care să definească

factorii predictivi pentru recădere. Regresia logistică oferă un mijloc util pentru modelarea dependenţei unei variabile de răspuns dihotomic (LES

activ/LES remisie) faţă de una sau mai multe variabile explicative numite

„predictori”, care pot fi categorice sau continue. Riscul este modelat

matematic sub forma unei ecuaţii ca o colecţie de variabile predictor. Modelarea poate avea o etapă unică în care sunt incluse simultan toate

covariabilele, sau poate fi realizată în trepte, fie incluzând treptat o serie de

predictori fie prin excluderea treptată a unora. Analiza multivariată a demonstrat faptul că valorile titrului AcADNdc

(HR=3.07, p=0.021), C`3 (HR=2.15, p=0.019), Hb (HR=1.86, p=0.044), IgA

(HR=1.95, p=0.038), prezenţa celulelor lupice (HR=2.68, p=0.026), afectarea renală (HR=4.003, p=0.014), afectarea pulmonară (HR=2.99, p=0.029) şi

infecţia (HR=2.68, p=0.007) sunt factori de predicţie semnificativi pentru

recăderea în LES (Tabel 8. 109., Tabel 8.110., Tabel 8.111.). Tabel 8.109. Testul pentru verificarea validităţii modelului (metoda „enter”)

Hosmer and Lemeshow Test

Step Chi-square

(Testul χ2)

df

(grade de libertate)

Sig.p

(nivel de semnificaţie)

1 18.69 14 0.1945

Tabel 8.110. Rezultatul verificării puterii de predicţie a modelului

Model Summary

Step -2 Log likelihood Cox & Snell R

Square

Nagelkerke R

Square

1 16.98 0.574 0.681

Tabel 8.111.Coeficienţii şi parametrii estimaţi în regresia logistică privind

recăderea în LESp

Parametrii

clinici/biologici B S.E. Wald Sig.p

Exp(B)

HR

95% CI for

EXP(B)

Limita

inf.

Limita

sup.

Parametrii biologici

sexul masculin .345 .052 2.687 .064 1.056 .968 1.987

titrul AcADNdc -

2.984 .261 3.567 .021 3.071 1.564 4.861

Page 46: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

44

C'3 1.849 .846 4.542 .019 2.157 1.031 4.575

C`4 .264 .125 1.962 .052 0.315 0.053 0.978

trombocitopenia -.062 .018 .087 .864 .958 0.981 2.014

anemia(Hb) -

1.454 .191 2.055 .044 1.869 1.594 3.757

VSH -

2.084 .151 3.242 .023 1.919 1.658 3.285

IgA -

3.402 .032 5.882 .038 1.957 1.098 3.806

IgE -

1.597 .057 2.874 .054 1.069 0.994 1.598

celule lupice (+) 3.541 .064 4.695 .026 2.684 1.264 3.007

Parametrii clinici

afectarea renala 3.003 .004 5.538 .014 4.003 1.995 5.010

afectarea pulmonara 2.003 .002 2.442 .029 2.997 1.993 4.002

afectarea

neurologică 0.035 .217 .027 .965 0.965 0.631 1.476

Sindromul

antifosfolipidic (SAFL)

0.651 .001 2.642 .394 0.871 0.596 5.001

infecţia 1.979 .244 5.691 .007 2.684 1.687 3.944

χ2 test statistic = 4.813 (gradul de potrivire al modelului); df = 8; p = 0.2409; 95%CI.

CI – interval de confidenţă, df-grade de libertate, HR-rata hazardului, SE-eroare

standard

Page 47: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

45

CAPITOLUL 9

DISCUŢII

Studiul de faţă a încercat să surprindă o serie de aspecte clinice,

biologice, imunologice, terapeutice şi evolutive ale unei boli complexe, greu

de diagnosticat şi monitorizat şi al cărui tratament reprezintă o provocare şi

pentru cei mai experimentaţi pediatrii, reumatologi şi nefrologi. De asemenea am încercat să realizez o serie de corelaţii între

parametrii menţionaţi şi să surprind, prin analiză statistică, indicatorii

predictivi ai recăderii în boala lupică la copil.

Date demografice

Se estimează ca în lume sunt 5 milioane de persoane care suferă de o

formă de lupus; 70% dintre aceştia au LES, iar 90% din bolnavi sunt femei cu

vârsta între 15-44 ani. În Europa sunt 500.000 de persoane cu LES, din care 9000 locuiesc în

România (257).

Există puţine date în literatura de specialitate privind demografia bolii lupice la copil în România, iar date despre numărul copiilor cu lupus din

România nu au fost semnalate.

Dacă raportăm numărul de subiecţi (47) incluşi în lotul de studiu la perioada studiului de 12 ani şi la aria geografică întinsă din care provin aceste

cazuri (întreaga Moldovă) este un număr aparent mic, dar trebuie să ţinem

cont de numeroase aspecte:

Din analiza statistică s-a remarcat predominanţa semnificativă a bolii lupice la sexul feminin (38 cazuri, 80.9%) în comparaţie cu sexul masculin (9

cazuri, 19.1%), raportul pe sexe fiind similar cu cel al unor studii din literatură

(4.22:1) (11). Literatura raportează o vârstă medie de diagnostic de 12-13 ani (15).

Acest aspect a fost evaluat şi la lotul nostru de studiu şi am constatat o vârstă

medie de diagnostic a bolii lupice de 12.6 ani ± 3DS, cu valori minime de 6 ani şi maxime de 17.1 ani. Este remarcat de asemenea faptul că jumătate din

cazurile intrate în studiu au vârsta mai mică de 12 ani.

Distribuţia cazurilor pe grupe de vârstă evidenţiază o frecvenţă

maximă pentru grupa de vârstă 12-14 ani (13 cazuri-27.66%), ceea ce

Page 48: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

46

confirmă ipoteza predominanţei bolii la pubertate şi adolescență, conform

datelor din literatură (12).

Monitorizarea pacienţilor cu LESp

Frecvenţa medie de urmărire a fost de 7.6 internări per pacient (7.6 ±

6.3DS). Au existat pacienţi cu peste 20 de internări în clinică într-un interval

mediu de urmărire de 19 luni, dar şi pacienţi cu 1-2 internări. Explicaţia pentru aceştia din urmă ar fi complianţa scăzută, mediul social şi/sau educaţional

precar sau împlinirea vârstei de 18 ani şi pierderea din urmărire. Totodată, cei

cu internări puţine în Clinica II Pediatrie au avut şi o formă uşoară de boală dar, deşi s-a recomandat, în lipsa acuzelor subiective pacienţii nu s-au

prezentat la control. Pacienţii cu multe internări au avut şi complicaţii ale bolii

şi exacerbări, unele chiar grave.

Interval debut-diagnostic LESp

Intervalul de timp de la primele simptome şi până la stabilirea

diagnosticului pozitiv variază de la 1 lună la 5 luni (media fiind de 4-8 luni),

funcţie de ţara de origine (15). Am încercat să abordăm acest aspect şi în studiul nostru şi am

constatat faptul că intervalul mediu de timp de la debut la diagnostic a fost de

5.4 ± 8.46 luni, cu valori minime de o lună şi maxime de 48 luni, dar majoritatea pacienţilor (75%) au fost diagnosticaţi sub intervalul de 5 luni,

ceea ce concordă cu datele din literatură. Putem afirma că întârzierea

diagnosticării în cazurile la care au trecut mai mult de 5 luni până la confirmare se datorează mai multor factori: simptomele de debut au fost

nespecifice şi au mimat alte afecţiuni, durata crescută de la apariţia

simptomelor şi momentul prezentării într-un serviciu de specialitate,

complianţa scăzută a unor familii prin status socio-economic şi educaţional precar.

Manifestări clinico-biologice de debut în LESp

Cele mai comune şi nespecifice modalităţi de debut în LESp sunt: febra, alopecia, fatigabilitatea, scăderea în greutate, inflamaţie difuză

generalizată (demonstrată prin limfadenopatii generalizate,

hepatosplenomegalie).

Cele mai frecvente manifestări de debut la lotul studiat au fost artralgiile (40 cazuri-85.1%), febra (25 cazuri-53.2%), rash-ul (22 cazuri-

46.8%), mialgiile (13 cazuri-27.7%), astenia (12 cazuri-25.5%).

Literatura semnalează că manifestările cutanate la debut în LESp variază de la 60-80% din cazuri, iar acest procent creşte până la 85% în

Page 49: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

47

perioada de stare a bolii. În studiul nostru au fost semnalate manifestări

cutanate la debut la 46.8% cazuri, deci într-un procent relativ apropiat faţă de cel menţionat în literatură.

Alte manifestări clinico-biologice de debut la lotul de pacienţi luaţi în

studiu au fost afectarea renală la 15 cazuri (31.9%) însă fără criterii de nefrită

lupică şi anemia intrainflamatorie prezentă în 70.21% din cazuri. Dintre manifestările mai rare de debut s-au remarcat-trombocitopenia

în 4 cazuri, 8.5% (în literatură fiind semnalată într-un procent de aproximativ

două ori mai mare, 15%), pericardita în 5 cazuri (10.6%) şi alopecia într-un caz (2.1%).

Studiul statistic a demonstrat faptul că există o asociere semnificativă

între activitatea bolii lupice şi prezenţa pericarditei (χ2=7.53, p=0.0103, 95%CI), iar Ac antiADNdc prezintă valori semnificativ mai mari în cazul

prezenţei pericarditei la debut (F=11.05, p=0.0094, 95%CI), în timp ce

valorile C`3 şi C`4 sunt semnificativ mai mici (F=7.22, p=0.035, 95% CI,

respectiv F=15.78, p=0.025, 95%CI). De asemenea, s-a demonstrat faptul că există o asociere semnificativă

între activitatea LES şi prezenţa trombocitopeniei la debut (χ2=8.04,

p=0.0132, 95%CI), iar valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mari la debut în cazul asocierii tombocitopeniei (F=6.338, p=0.0271, 95%CI), în timp

ce valorile C`3 şi C`4 sunt semnificativ mai mici (F=15.506, p=0.0239,

95%CI, respectiv F=24.09, p=0.0142, 95%CI).

Starea de nutriţie şi corelaţii cu parametrii imunologici

Există puţine date în literatură legate de existenţa unor corelaţii

privind statusul nutriţional şi parametrii imunologici, de aceea am considerat

oportun studiul acestui aspect. Am constatat faptul că, în lotul de studiu au fost 34 de pacienţi

(72.34%) care au avut un status nutriţional normal evaluat pe baza

indicatorilor antropometrici (BMI, DS), 8 pacienţi (17.02%) au prezentat hipotrofie ponderală, iar 5 pacienţi (10.64%) au avut exces ponderal la debut,

în timp ce literatura raportează prezenţa hipotrofiei ponderale într-un procent

de două ori mai mare ( 35%) din cazuri la debut (103).

Se constată faptul că statusul nutriţional normal se corelează direct cu titrul mediu crescut al AcADNdc şi cu valori crescute ale fracţiei C`3 a

complementului; excesul ponderal se corelează direct, semnificativ din punct

de vedere statistic cu valori medii mai mici ale Ac antiADNdc şi cu valori

Page 50: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

48

medii crescute ale fracţiei C`3 şi scăzute ale C`4; hipotrofia se corelează cu

valori medii mai mici ale AcADNdc şi cu valori medii scăzute ale C`3 şi C`4. Trebuie să ţinem cont însă în interpretarea acestor date de faptul că

hipotrofia (care poate fi o manifestare întâlnită la debutul bolii) nu este

neapărat apanajul bolii active, întrucât majoritatea pacienţilor cu boală lupică

luaţi în studiu au primit corticoterapie, care este recunoscută că determină un exces ponderal.

Implicarea hematologică

A fost raportată ca fiind în până la 100% din cazuri, deşi această afectare depinde, la rândul ei, de factori ce ţin de rasă şi etnie.

Hemoglobina (Hb)

Cea mai frecventă este anemia din boala cronică, care este o anemie normocromă, normocitară. Dacă perioada de la debutul afecţiunii este

îndelungată, atunci această anemie tinde să fie hipocromă microcitară, făcând-

o greu de diferenţiat de anemia carenţială. Fierul tinde să fie scăzut în ambele

tipuri de anemie, iar valoarea feritinei de cele mai multe ori nu ajută la diferenţierea acestor două forme întrucât aceasta are valori de obicei crescute,

fiind un reactant de fază acută. Chiar şi în cazurile care asociază carenţă

marţiala adevărată feritina poate fi crescută. Cea mai utilă ar fi determinarea receptorilor solubili ai transferinei, care sunt crescuţi când anemia carenţială

este prezentă.

În evaluare anemiei am ţinut cont de numeroase alte cauze ale acesteia, în afară de carenţa şi inflamaţia cronică: anemia hemolitică asociată

(talasemie, sicklemie), hipersplenismul, pierderile sanguine gastrointestinale şi

menstruale, dieta inadecvată, anemia aplastică sau anemia prin Ac anti-

eritrocitari. Testul Coombs este pozitiv în aproximativ 30-40% din cazuri, dar

numai 10-15% din pacienţi au hemoliză evidentă (167, 266).

În studiul nostru, la debut anemia intrainflamatorie a fost prezentă în 70.21% din cazuri, iar anemia carenţială la 68.08% din cazuri.

În dinamică, la lotul analizat, 50% din cazuri au avut valori ale

Hb<11,6 g/dl iar nivelul Hb s-a corelat semnificativ statistic cu activitatea

bolii (F=4.604, p=0.0325, 95%CI), iar indicii eritrocitari au avut valori scăzute semnificativ în dinamică (microcitoza-χ

2=39.16, p=0.029, 95%CI,

hipocromia-χ2=58.02, p=0.036, 95%CI.

Page 51: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

49

Globulele albe (GA)

Leucopenia apare în 20-40% din cazurile de LESp şi poate fi pe seama limfopeniei sau granulocitopeniei. Poate reflecta activitatea bolii şi

aproximativ 50% din pacienţi au leucocite<4500/mm3 (267).

Mai comună este limfopenia şi de obicei nu necesită terapie specifică.

Dacă însă limfocitele au valori < 500/mm3 atunci trebuie căutate şi alte cauze, o infecţie virală subiacentă sau SAM. Granulocitopenia este secundară de

obicei depresiei granulocitare, sechestrării splenice şi mai rar Ac anti-

granulocitari sau supresiei precursorilor; lecopenia poate apare şi ca urmare a terapiei (268).

La lotul studiat am analizat GA şi formula leucocitară şi am realizat

diverse corelaţii între aceşti parametri şi activitatea bolii. S-a constatat că leucopenia se corelează semnificativ cu activitatea

bolii (F=4.604, p=0.0325, 95%CI), 50% din cazurile cu LES activ prezentând

valori mai mici de 6200 GA/mm3. Limfocitele au prezentat valori semnificativ

mai mici în cazul bolii active (F=4.62, p=0.032, 95%CI), iar limfopenia (<1500/mm3) a fost mai frecventă decât neutropenia, aspect remarcat la 20-

75% din pacienți, mai ales în cursul bolii active. Neutrofilia a avut valori

semnificativ mai mari în boala activă (F=6.45, p=0.011, 95%CI).

Trombocitele (Tr)

Trombocitopenia poate apare şi în cursul evoluţiei bolii, printr-o serie

de mecanisme (272). Pacienţii cu Purpură trombocitopenică “idiopatică” trebuie

supravegheaţi prin determinarea AAN întrucât au risc mare de a dezvolta LES.

Pe parcursul bolii trombocitopenia a fost prezentă într-un procent

variabil de cazuri (0%-16% ) funcţie de momentul evaluării şi numărul cazurilor evaluate.

Trombocitopenia uşoară (100.000-150.000/mm3) este prezentă în 15-

45% din cazuri. Din numărul total de cazuri luate în studiu se remarcă faptul că

trombocitopenia a fost prezentă la debut în 4 cazuri (8.5%), iar în dinamică, pe

parcursul bolii a fost prezentă într-un procent variabil de cazuri (0%-16% )

funcţie de momentul evaluării şi numărul cazurilor evaluate. Există o asociere semnificativă între activitatea LES şi prezenţa

trombocitopeniei (χ2=8.04, p=0.0132, 95%CI), în 27.7% din cazuri a fost

prezentă trombocitopenia în dinamică.

Page 52: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

50

Valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mari la debut în cazul

prezenţei trombocitopeniei, iar în dinamică valorile se normalizează (F=6.338, p=0.0271, 95%CI).

Valorile C`3 si C`4 sunt semnificativ mai mici in caz de asociere a

trombocitopeniei (F=15.506, p=0.0239, 95%CI, respectiv F=24.09, p=0.0142,

95%CI). Pot fi afectate concomitent două sau toate cele 3 linii celulare, situaţie

în care trebuie să avem în vedere, în afară de LES activ, şi alte cauze : SAM

(272) infecţii cu herpes virusuri (CMV, VEB), apalzie medulară secundară Ac/acţiunii citokinelor supresoare/mielofibrozei.

Imunograma

Într-un studiu de cohortă publicat în 2013 în Pediatric Rheumatology realizat pe 442 pacienţi cu vârstă pediatrică care asociau

hipergamaglobulinemie s-a arătat că acest aspect se asociază cel mai frecvent

cu boală autoimună, iar la pacientele cu hipergamaglobulinemie/IgG care

asociau concomitent leucopenie, anemie şi CRP normal predicţia de boală autoimună este de 95% (273).

În urma studiului statistic am demonstrat faptul că valorile IgA scad

semnificativ în cazul remisiei LES (F=7.69, p=0.036, 95%CI), iar analiza curbei ROC a arătat că valorile IgA în evoluţie pot fi considerate predictive

pentru remisia LES (p=0.047, 95%CI).În schimb, celelalte fracţii ale Ig au

prezentat rezultate opuse.

AAN

Valorile AAN în dinamică prezintă o evoluţie oscilantă în cazul LES

activ însă aceste valori se menţin la nivel superior faţă de cele ale cazurilor ce

au prezentat remisiune (F=23.64, p=0.0254, 95%CI) iar prin analiza curbei ROC am evidențiat că valorile AAN în evoluţie pot fi considerate predictive

pentru remisia LES (p=0.002, 95%CI)

Ac antiADNdc În prezent se cunoaşte importanţa acestor Ac în diagnosticarea şi

monitorizarea activităţii bolii. Ac antiADNdc tip IgG se pot demonstra la 70-

80% din pacienţii cu LES activ (276). Ac antiADNdc apar mai frecvent la

copil comparativ cu boala adultului (93% versus 63%) (277). În contrast, unii pacienţi pot avea predominant ADNdc tip IgM sau titruri mici de Ac

antiADNdc tip IgG. Aceşti Ac sunt mai puţin utili pentru diagnostic şi pot

apare în asociere cu alte boli: LEM, AJI, Sdr. Sjogren, infecţii cronice, boli hepatice cronice (278), situaţii în care nu au semnificaţie clinică.

Page 53: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

51

La lotul nostru de studiu am demonstrat faptul că nivelul crescut al Ac

antiADNdc se corelează cu activitatea bolii (F=11.64, p=0.0205, 95%CI), iar prin analiza curbei ROC am demonstrat că valorile Ac antiADNdc în evoluţie

pot fi considerate predictive pentru remisia LES (p=0.0219, 95%CI), ceea ce

concordă cu datele din literatură.

De asemenea tot prin studiu statistic am demonstrat faptul că valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaţie inversă semnificativă cu valorile Hb în

cazul LES activ (r=-0.43, p=0.002, 95%CI), altfel spus, pentru valori scăzute

ale Hb pacienţii prezintă valori mari ale Ac antiADNdc; de asemenea, valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaţie directă semnificativă cu valorile VSH

în cazul LES activ (r=0.502, p<<0.01, 95%CI), pentru valori crescute ale VSH

pacienţii prezintă valori mari ale Ac antiADNdc.

C`3

La lotul nostru de studiu am demonstrat faptul că nivelul scăzut al C`3

se corelează cu activitatea bolii (F=9.01, p=0.039, 95%CI), iar prin analiza

curbei ROC am demonstrat că valorile C`3 în evoluţie pot fi considerate predictive pentru remisia LES (p=0.008, 95%CI), date semnalate şi în

literatură . De asemenea, valorile C`3 au prezentat o corelaţie directă

semnificativă cu valorile Hb (r=0.34, p=0.035, 95%CI), pentru valori crescute ale Hb pacienţii prezintă valori mari ale C`3 şi cu valorile crescute ale VSH în

cazul LES activ (r=-0.08, p=0.637, 95%CI).

C`4 La lotul nostru de studiu am demonstrat faptul că nivelul scăzut al C`4

se corelează cu remisiunea bolii (F=10.43, p=0.054, 95%CI), iar prin analiza

curbei ROC am demonstrat că valorile C`4 în evoluţie nu pot fi considerate

predictive pentru remisia LES (p=0.643, 95%CI) date ce contrazic unele studii.

Valorile C`4 nu au prezentat însă corelaţii semnificative cu Hb, Ht şi

VSH-ul copiilor cu LES activ, atât coeficienţii de corelaţie cât şi nivelul de semnificaţie al testelor au indicat absenţa asocierilor.

Într-un studiu efectuat în 2010 pe 51 de pacienţi cu LES activ s-a

demonstrat că determinarea seriată a AcADNdc, precum şi a nivelelor de C`3

şi C`4 sunt utile pentru diagnosticul recăderii în boala lupică precum şi pentru luarea unei decizii terapeutice optime (288), aspect confirmat şi în studiul

nostru din datele expuse, dar si prin analiza multivariata privind profilul

biologic al pacientului cu predispoziţie la recădere.

Page 54: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

52

Celulele lupice (CL)

Deşi în literatură nu sunt multe date privind abordarea corelaţiilor prezenţei sau absenţei celulelor lupice cu statusul bolii lupice am încercat să

studiez acest aspect la lotul nostru de studiu. S-a remarcat că CL au fost

prezente în 18 cazuri (38.3%) şi s-a demonstrat o frecvenţă (4.3%)

semnificativ mai mică (χ2=6.54, p=0.01053, 95%CI) a cazurilor la care s-au

identificat celule lupice şi boala a înregistrat remisie. Analiza curbei ROC a

demonstrat faptul că prezenţa celulelor lupice în evoluţie poate fi considerată

predictivă pentru LES activ (p=0.0495, 95%CI).

Reactanţii de fază acută

În cazul valorilor VSH, valorile Ac antiADNdc au prezentat o

corelaţie directă semnificativă în cazul LES activ (r=0.502, p<<0.01, 95%CI), pentru valori crescute ale VSH pacienţii prezintă valori mari ale Ac

antiADNdc şi se corelează cu activitatea bolii (p <<.01)

Valorile VSH nu au prezentat o corelaţie semnificativă cu valorile C`3

în cazul LES (r=-0.08, p=0.637, 95%CI). Fibrinogenul prezintă valori semnificativ mai mari în cazul LES activ

(F=20.9, p=0.0344, 95%CI). În lotul analizat 50% din cazurile cu LES activ

prezintă valori ale fibrinogenului mai mari de 409 mg/dl (p=0.00001).

Tratamentul

Corticoterapia este necesară de cele mai multe ori în boala lupică şi

adesea dozele mari sunt asociate cu efecte secundare importante. Clinicianul trebuie să judece bine argumentele pro şi contra instituirii terapiei cortizonice.

De multe ori copiii percep CT şi efectele secundare ale acesteia ca fiind mai

rele decât boala în sine şi prin urmare pot să nu adere la terapie aşa cum ne-am

dori. CT de atac constă în doze mari de 2mg/Kgc/zi; adesea se utilizează

schema cu doze mari de CS iv (Metilprednisolon)-3 pulsaţii, 3 zile consecutiv,

urmate de CS oral în doze progesiv scăzânde, până la o doză minimă ce menţine remisiunea clinică şi biologică a bolii. Pulsaţiile se utilizează şi în caz

de recădere a bolii.

Odată cu obţinerea controlului bolii se tentează o reducere a

intervalului de administrare a CT în regim alternativ (o dată la două zile). Este tentant să se reducă dozele cât mai rapid, dar din experienţa din literatură şi

din experienţa noastră s-a demonstrat că acest lucru trebuie realizat cu

prudenţă pentru că mulţi copii prezintă recădere şi trebuie să revină la dozele mari de atac.

Page 55: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

53

Obţinerea aderenţei la CT la adolescenți este o adevărată provocare,

datorită efectelor secundare ale steroizilor, efecte ce survin pe un teren labil fizic şi psihoemoţional (199).

În lotul nostru de studiu cea mai bună rată de remisiune s-a obţinut în

cazul schemei de tratament cu Prednison alternativ cu Azathioprină. De

asemenea, valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mici în cazul utilizării schemei terapeutice cu Azathioprină şi Prednison, ceea ce concordă

cu datele prezentate anterior în care am demonstrat că remisiunea LESp se

asociază cu valori scăzute ale Ac anti ADNdc.

Supravieţuirea în boala lupică

În urmă cu 30 de ani se raporta o rată de supravieţuire la 5 ani la

populaţia pediatrică de 82,6%, iar la 10 ani de 76,1% . Studii recente au arătat că în prezent rata de supravieţuire la 5 ani este >95%, iar la 10 ani >85% (16).

Rata mortalităţii este asociată cu o serie de factori: statusul

socioeconomoic, accesul la îngrijirile medicale, nivelul de educaţie al

pacientului/familiei sale, rasă, etnie, infecţii, activitatea bolii, implicarea afectării renale/neurologice (16).

În lotul luat în studiu s-a înregistrat un singur deces la o adolescentă

de 16 ani, prin afectare concomitentă renală (insuficiență renală acută fulminantă) şi neurologică (vasculită cerebrală cu status convulsivant).

LES şi sarcina

La pacienţii luaţi în studiu s-au înregistrat două situaţii de sarcină pe boală lupică, ambele fiind adolescente de 15 ani, nici una nu era în remisiune

la momentul în care au rămas însărcinate, iar sarcina a agravat evoluţia bolii la

ambele paciente. Ambele situaţii s-au soldat cu avort terapeutic impus de

boala activă.

Profilul pacientului cu boală lupică cu predispoziţie la recădere

În final, cu ajutorul analizei multivariate am realizat un profil al

pacientului cu predispoziţie la recădere si am demonstrat faptul că o serie de parametri clinici şi biologici pot prezice riscul recăderii: titrul crescut al

AcADNdc (HR=3.07, p=0.021), C`3 (HR=2.15, p=0.019), Hb (HR=1.86,

p=0.044), IgA (HR=1.95, p=0.038), prezenţa celulelor lupice (HR=2.68,

p=0.026), afectarea renală (HR=4.003, p=0.014), afectarea pulmonară (HR=2.99, p=0.029) şi infecţia (HR=2.68, p=0.007).

Page 56: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

54

CAPITOLUL 10

CONCLUZII

Pe baza obiectivelor propuse la începutul studiului şi în urma

prelucrării statistice critice a datelor am formulat următoarele concluzii utile

în practica clinică:

1. Boala lupică la copil este mai frecventă la sexul feminin în comparaţie

cu cel masculin ( 4.22:1), cele mai multe cazuri au vârsta cuprinsă

între 12-14 ani. 2. Intervalul mediu de timp de la debut la diagnostic a fost de 5.4 ± 8.46

luni. Au fost cazuri la care manifestările de debut au fost cele

obişnuite în boala lupică: artralgiile (85.1%), febra (53.2%), rash-ul

(46.8%), mialgiile (27.7%), astenia (25.5%) dar şi situaţii în care manifestările de debut au fost dintre cele considerate mai rare

(trombocitopenia- 8.5%, pericardita-10.6%, alopecia-2.1%).De aici

derivă importanţa supravegherii în dinamică a aşa ziselor “Purpure trombocitopenice imunologice” şi căutarea activă a tuturor cauzelor

de pericardită cu etiologie aparent neelucidată.

3. Există corelaţii statistice între prezenţa trombocitopeniei şi a pericarditei la debut cu activitatea bolii, ambele situaţii asociindu-se

pe de o parte cu valori mult mai mari ale Ac antiADNdc şi pe de altă

parte cu valori semnificativ mai mici ale C`3 şi C`4.

4. Din punct de vedere nutriţional pacienţii pot avea un status normal chiar şi în boala activă, asociind valori medii mari ale Ac antiADNdc.

De asemenea, boala activă asociată cu valori concomitent scăzute ale

fracţiilor C`3 şi C`4 ale complementului se poate asocia şi cu hipotrofie. Corticoterapia influenţează statusul nutriţional în exces.

5. Activitatea bolii se corelează semnificativ din punct de vedere statistic

cu o serie de parametri imunologici: titrul crescut al Ac antiADNdc, cu valorile scăzute ale fracţiilor C`3 şi C`4 ale complementului şi cu

prezenţa celulelor lupice dar şi biologici: sindrom inflamator

important (VSH, fibrinogen), anemie, leucopenie (mai frecvent

Page 57: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

55

limfopenie), trombocitopenie, valorile crescute ale ureei şi creatininei

şi clearance-ul scăzut al creatininei. 6. O serie de parametrii imunologici pot fi consideraţi predictivi în

evoluţie pentru remisiunea bolii:valorile scăzute ale Ac antiADNdc,

titrul AAN, valoarea C`3, IgA; în schimb, C`4, IgG, IgM nu s-au

dovedit a fi predictivi pentru remisiunea bolii. 7. Anemia din boala lupică la copil este mai frecvent intrainflamatorie,

dar multe din aceste cazuri asociază şi carenţă de fier; anemia se

corelează cu valorile crescute ale Ac antiADNdc, cu valorile scăzute ale C`3 şi cu inflamaţia; valorile C`4 nu au prezentat însă corelaţii

semnificative statistic cu anemia.

8. Afectarea renală la debut (definită la lotul de studiu prin prezenţa hematuriei/ proteinuriei/ cilindruriei) a fost prezentă la 15 cazuri

(31.9%), iar în dinamică a prezentat o creştere semnificativă ,

corelându-se cu activitatea bolii şi cu valorile crescute ale Ac

antiADNdc dar nu şi cu cele două fracţii ale C. 9. Terapia cortizonică este baza tratamentului în această afecţiune

imună; cea mai bună rată de remisie s-a obținut prin utilizarea terapiei

alternative cu Prednison şi Azathioprină, deşi în faza de atac evoluţia spre ameliorare şi intrarea în remisiune s-a obţinut considerabil şi la

cazurile cu terapie cortizonică zilnică.

10. În lotul studiat au fost două cazuri de sarcină survenită pe boală activă, în ambele cazuri boala a fost agravată de sarcină şi au necesitat

efectuarea avortului terapeutic. Din cei 47 de pacienţi studiaţi decesul

a survenit într-un singur caz (sex F), în contextul afectării renale

concomitent cu cea neurologică severă. 11. Analiza multivariată a permis conturarea profilului pacientului

pediatric cu predispoziţie la recădere, acest aspect fiind definit de

următorii parametrii: valori mari ale titrului AcADNdc, valori scăzute ale C`3 ale hemoglobinei şi ale IgA, prezenţa celulelor lupice afectare

renală, pulmonară şi prezența infecției.

12. Lupusul pediatric rămâne o afecţiune dificilă din punct de vedere al diagnosticului dar şi al terapiei, cu evoluţie imprevizibilă, este un

“teren” intens explorat dar încă insuficient cunoscut.

Page 58: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

56

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Manson JJ, Rahman A. Systemic lupus erythematosus. Orphanet J

Rare Dis 2006;1:6.

2. Rahman A, Isenberg DA. Mechanisms of disease. Systemic lupus

erythematosus. N Engl J Med 2008; 358: 929-39.

3. Kamphuis S, Silverman ED. Prevalence and burden of pediatriconset

systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 538-46. 4. Suzuki M, Ross GF, Wiers K et al. Identification of a urinary proteomic

signature for lupus nephritis in children. Pediatr Nephrol. 2007; 22: 2047-57. [Medline].

5. Brunner HI, Gladman DD, Ibanez D et al. Difference in disease

features between childhood-onset and adult-onset systemic lupus

erythematosus. Arthritis Rheum 2008; 58: 556-62. 8. Pons-Estel GJ, Alarcon GS, Scofield L et al. Understanding the

epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Semin

Arthritis Rheum 2010; 39: 257-68.

11. Lu LJ, Wallace DJ, Ishimori ML et al. Male systemic lupus erythematosus: a review of sex disparities in this disease. Lupus

2010;19: 119-29.

14. Murphy G, Isenberg D. Effect of Gender on Clinical Presentation in Systemic Lupus Erythematosus. Rheumatology 2013; 52(12): 2108-

2115.

24. Gatto M, Zen M, Ghirardello A et al. Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rev 2013; 12: 523-36.

30. Hughes T, Sawalha A.The role of epigenetic variation in the

pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther

2011; 13: 245. 32. Lin S, HsiehS, LinY et al. A whole genome methylation analysis of

systemic lupus erythematosus: hypomethylation of the IL10 and

IL1R2 promoters is associated with disease activity. Genes Immun 2012; 13: 214-220.

59. Dall'era MC, Cardarelli PM, Preston BT et al.Type I interferon

correlates with serological and clinical manifestations of SLE Annals

Page 59: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

57

of the rheumatic diseases 2005; Vol. 64, no. 12: 1692–1697.ISSN

0003-4967. 65. Lieberman LA, Tsokos GC. The IL-2defect in systemic lupus

erythematosus disease has an expansive effect on host immunity.

Journal of Biomedicine and Biotechnology 2010; ISSN 1110-7243.

73. Yu B, ShaoY, Yue X et al. Copy number variations of Interleukin-12B and T-bet are associated with systemic lupus erythematosus.

Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 1201-1205.

80. Barkhudarova F, Dahnrich C, Rosemann A et al. Diagnostic value and clinical laboratory associations of antibodies against

recombinant ribosomal P0, P1 and P2 proteins and their native

heterocomplex in a Caucasian cohort with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 2011;13:R20.

87. Souza A, da Silva LM, Oliveira FR et al. Anti-nucleosome and anti-

chromatin antibodies are present in active systemic lupus

erythematosus but not in the cutaneous form of the disease. Lupus 2009; 18(3): 223-9.

156. Inzinger M, Salmhofer W, Binder B. Neonatal lupus erythematosus

and its clinical variability.Journal of the German Society of Dermatology 2012; 19(6): 407-410.

161. Rassbach, C., Shah, N., & Davis, A. A 6-year-old girl with extensive

bullous skin lesions. Pediatric Annals 2012; 41(6), 229-231 171. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS et al. Derivation and validation of the

Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification

criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64:

2677-86. 174. Mehrani T, Petri M. IgM anti-beta2 glycoprotein I is protective

against lupus nephritis and renal damage in systemic lupus

erythematosus. J Rheumatol 2011; 38: 450-3 180. Lertchaisataporn K, Kasitanon N, Wangkaew S et al. An Evaluation

of the Association of Leukopenia and Severe Infection in Patients

With Systemic Lupus Erythematosus.J Clin Rheumatol 2013; 19(3):

115-120. 192. Alarcon GS, McGwin G, Bertoli AM et al. Effect of

hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus

erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis 2007; 66: 1168-72.

Page 60: Vasilache (Criscov) Geanina Irina

58

205. Ginzler EM, Wofsy D, Isenberg D et al. Nonrenal disease activity

following mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide as induction treatment for lupus nephritis: findings in a multicenter,

prospective, randomized, open-label, parallel-group clinical trial.

Arthritis Rheum 2010; 62:211-21.

213. Condon M, Ashby D, Pepper RJ et al. Prospective observational single centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating

lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral

steroids. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1280-6. 221. Isenberg D, Gordon C, Licu D et al. Efficacy and safety of atacicept

for prevention of flares in patients with moderate to severe systemic

lupus erythematosus: 52-wk data (April-SLE trial). Ann. Rheum. Dis 2013; 72(3): 91.

229. Alchi B, Jayne D, Labopin M et al. Autologous haematopoietic stem

cell transplantation for systemic lupus erythematosus: data from the

European Group for Blood and Marrow Transplantation registry. Lupus 2012, DOI: 10.1177/0961203312470729

286. Gilliam BE, Ombrello AK, Burlingame RW et al. Measurement of

Autoantibodies in Pediatric-Onset SystemicLupus Erythematosus and Their Relationship with Disease-Associated Manifestations. Semin

Arthritis Rheum; 2012; 41: 840-848

294. Lightstone L. Minimising steroids in lupus nephritis - will B cell depletion pave the way? Lupus 2013; 22(4): 390-399

296. Mariana Postal M, Oliveira Peliçari K, Sinicato NA et al. Th1/Th2

cytokine profile in childhood-onset systemic lupus

erythematosus.Cytokine.Volume 61, Issue 3, March 2013, Pages 785–79

Page 61: Vasilache (Criscov) Geanina Irina