UNIVERSITATEA “LUCIAN BLAGA” SIBIU -...
Transcript of UNIVERSITATEA “LUCIAN BLAGA” SIBIU -...
1
UNIVERSITATEA “LUCIAN BLAGA” SIBIU
FACULTATEA DE MEDICINĂ “VICTOR PAPILIAN”
REZUMAT
TEZA DE DOCTORAT
MENOPAUZA PRECOCE ÎN PATOLOGIA TIROIDIANĂ
AUTOIMUNĂ
Coordonator ştiinţific:
Prof. Dr. Ion Gheorghe Totoianu
Doctorand:
Ciocan Mihaela
2011
2
CUPRINS
INTRODUCERE................................................ ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
PARTEA I DATE GENERALE......................... ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
CAPITOLUL 1. FUNCŢIA TIROIDIANĂ ....... ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
1.1. SINTEZA, TRANSPORTUL ŞI EXCREŢIA HORMONILOR TIROIDIENIERROR! BOOKMARK NOTDEFINED.
1.2. INVESTIGAREA FUNCŢIEI TIROIDIENE:...................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
CAPITOLUL 2. PATOLOGIA TIROIDIANĂ AUTOIMUNĂERROR! BOOKMARK NOTDEFINED.
2.1. AUTOIMUNITATEA TIROIDIANĂ.............................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.2.2. EPIDEMIOLOGIA BOLII TIROIDIENE AUTOIMUNE....ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.2.3. TIROIDITA AUTOIMUNĂ ........................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
2.3.1. Anatomopatologie ................................................ Error! Bookmark not defined.2.3.2. Etiopatogenie ....................................................... Error! Bookmark not defined.2.3.3. Diagnostic ............................................................ Error! Bookmark not defined.2.3.4. Evoluţie clinică .................................................... Error! Bookmark not defined.2.3.5. Diagnostic diferenţial .......................................... Error! Bookmark not defined.2.3.6. Tratament............................................................. Error! Bookmark not defined.
2.4. BOALA GRAVES-BASEDOW ..................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.2.4.1. Etiopatogenie ....................................................... Error! Bookmark not defined.2.4.2. Tablou clinic ........................................................ Error! Bookmark not defined.2.4.3. Explorări paraclinice........................................... Error! Bookmark not defined.2.4.4. Complicaţii........................................................... Error! Bookmark not defined.2.4.5. Diagnostic diferenţial .......................................... Error! Bookmark not defined.2.4.6. Tratament............................................................. Error! Bookmark not defined.
CAPITOLUL 3. MENOPAUZA........................ ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
3.1. NOMENCLATURĂ ŞI STADIALIZARE .......................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.3.2. VÂRSTA MENOPAUZEI NATURALE.........................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.3 3. AXUL HIPOTALAMO-HIPOFIZO-GONADIC...............ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.3.4. MANIFESTĂRILE CLINICE ALE MENOPAUZEI..........ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
3.4.1. Manifestările subiective ....................................... Error! Bookmark not defined.3.4.2. Manifestările obiective......................................... Error! Bookmark not defined.
3.5. TRATAMENTUL MENOPAUZEI................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.3.5.1. Riscuri şi beneficii ale terapiei de substituţie estrogenică . Error! Bookmark not
defined.3.5.2. Terapii alternative terapiei estrogenice ............... Error! Bookmark not defined.
CAPITOLUL 4. INSUFICIENŢELE OVARIENEERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
4.1. CLASIFICAREA INSUFICIENŢELOR OVARIENE ........ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.4.1.1. Insuficienţa ovariană primară şi secundară ........ Error! Bookmark not defined.4.1.2. Insuficienţa ovariană prepubertară şi postpubertarăError! Bookmark not defined.4.1.3. Clasificarea hipogonadismelor ............................ Error! Bookmark not defined.
4.2 .TEHNICI DE EXPLORARE A INSUFICIENŢEI OVARIENEERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.4.2.1. Explorarea ovulaţiei ............................................ Error! Bookmark not defined.4.2.2. Explorarea secreţiei hormonale ovariene............ Error! Bookmark not defined.4.2.3. Alte investigaţii .................................................... Error! Bookmark not defined.
4.3. INSUFICIENTA OVARIANA PREMATURA .................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.4.3.1. Etiologia insuficienţei ovariene premature.......... Error! Bookmark not defined.4.3.2. Epidemiologia menopauzei premature................. Error! Bookmark not defined.4.3.3. Insuficienţa ovariană prematură autoimună........ Error! Bookmark not defined.4.3.4. Investigarea insuficienţei ovariene premature..... Error! Bookmark not defined.
3
4.3.5. Aspecte particulare ale menopauzei precoce....... Error! Bookmark not defined.
PARTEA A II-A CERCETĂRI PERSONALE.. ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
CAPITOLUL 5. STUDIUL MENOPAUZEI PRECOCE ÎN PATOLOGIA TIROIDIANĂAUTOIMUNĂ.................................................................. ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
5.1. OBIECTIVELE CERCETARII.....................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.5.2. MATERIAL ŞI METODĂ ..........................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
5.2.1. Populaţia ţintă ..................................................... Error! Bookmark not defined.5.2.2. Criteriile de includere .......................................... Error! Bookmark not defined.5.2.3. Criteriile de excludere ......................................... Error! Bookmark not defined.5.2.4. Structura studiului................................................ Error! Bookmark not defined.5.2.5. Definirea variabilelor .......................................... Error! Bookmark not defined.5.2.6. Metodele de investigare ....................................... Error! Bookmark not defined.5.2.7. Analiza statistică .................................................. Error! Bookmark not defined.
CAPITOLUL 6. ANALIZA FACTORILOR ASOCIAŢI CU VÂRSTA MENOPAUZEI LAPACIENTELE CU BOALĂ TIROIDIANĂ AUTOIMUNĂERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
6.1. SCOPUL ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI ......................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.6.2. MATERIAL ŞI METODĂ ..........................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.6.3. REZULTATE ..........................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
6.3.1. Rezultatele analizei statistice descriptive............. Error! Bookmark not defined.6.3.2. Rezultatele analizei univariate ............................. Error! Bookmark not defined.6.3.3. Rezultatele analizei multivariate .......................... Error! Bookmark not defined.
6.4. DISCUŢII ...............................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.6.4.1. Prevalenţa menopauzei precoce şi timpurii ......... Error! Bookmark not defined.6.4.2. Vârsta menopauzei............................................... Error! Bookmark not defined.6.4.3. Factorii de risc independenţi ............................... Error! Bookmark not defined.6.4.3. Analiza multivariată prin regresia riscului proporţional.... Error! Bookmark not
defined.6.5. CONCLUZII............................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
CAPITOLUL 7. ANALIZA FACTORILOR PREDICTORI AI MENOPAUZEI TIMPURII LAPACIENTELE CU BOALĂ TIROIDIANĂ AUTOIMUNĂERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
7.1. SCOPUL ŞI OBIECTIVELE CERCETĂRII ....................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.7.2. MATERIAL ŞI METODĂ ..........................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.7.3. REZULTATE ..........................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
7.3.1. Rezultatele analizei statistice descriptive............. Error! Bookmark not defined.7.3.2. Rezultatele analizei univariate ............................. Error! Bookmark not defined.7.3.3. Rezultatele analizei multivariate .......................... Error! Bookmark not defined.
7.4. DISCUŢII ...............................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.7.4.1. Prevalenţa menopauzei precoce şi timpurii ......... Error! Bookmark not defined.7.4.2. Factorii de risc independenţi ............................... Error! Bookmark not defined.7.4.3. Analiza multivariată a factorilor predictivi pentru menopauza prematură la
pacientele cu boală tiroidiană autoimună.................................... Error! Bookmark not defined.7.5. CONCLUZII............................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
CONCLUZII GENERALE................................. ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
BIBLIOGRAFIE ................................................ ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
ANEXĂ.............................................................. ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
CUVINTE CHEIE : MENOPAUZA PRECOCE, INSUFICIENŢA OVARIANĂPREMATURĂ, BOALA TIROIDIANĂ AUTOIMUNĂ, MENOPAUZA TIMPURIE
4
INTRODUCERE
Momentul instalării menopauzei naturale constituie un punct de reper în viaţa
femeii. Raportat la menarhă delimitează durata perioadei reproductive.
Menopauza precoce sau insuficienţa ovariană prematură (IOP) definesc
menopauza instalată înainte de 40 de ani. IOP este o entitate clinică rară (1% din femei),
în cele mai multe cazuri idiopatică.
Este recunoscută apariţia sa în contextul bolilor endocrine autoimune. Cea mai
frecventă asociere este cu boala tiroidiană autoimună (BTA), reprezentată de tiroidita
Hashimoto (TH) şi boala Graves-Basedow (BG) şi care este o patologie frecventă (5-10
% din populaţie), predominând la sexul feminin, de multe ori cu evoluţie subclinică.
În literatură sunt puţine informaţii despre influenţa funcţiei tiroidiene anormale
sau BTA asupra vârstei menopauzei, în schimb se acordă multă atenţie investigării şi
corectării funcţiei tiroidiene în cazul infertilităţii feminine şi procedurilor de
reproducere asistată.
Cercetarea noastră evidenţiază corelaţiile dintre menopauza precoce şi BTA,
prin analiza factorilor legaţi de boala tiroidiană şi vârsta menopauzei la pacientele cu
BTA, abordând instalarea prematură a menopauzei şi din perspectiva fertilităţii, nu doar
a agravării complicaţiilor menopauzei. Lucrarea cuprinde 2 părţi.
În prima parte am consemnat informaţii care evidenţiază stadiul cunoaşterii
actuale despre BTA şi menopauza precoce. Am sintetizat datele unanim recunoscute, dar
şi date care care reprezintă obiectul unor definiri şi caracterizări în cercetările actuale şi
care mai au nevoie de confirmare şi validare. Am trecut în revistă aspecte de
nomenclatură şi stadializare necesare pentru sistematizarea informaţiilor şi evitarea
ambiguităţii comunicării.
Partea a doua cuprinde cercetările proprii. Am realizat un studiu care a inclus un
număr de 217 paciente cu BTA la care am analizat vârsta instalării menopauzei în
funcţie de mai mulţi factori de risc şi am stabilit factorii predictori pentru instalarea
prematură a menopauzei. Datele obţinute prin prelucrare statistică au fost analizate în
raport cu datele existente în studiile din literatură.
5
PARTEA I. PARTEA GENERALĂ
CAPITOLUL 1. FUNCŢIA TIROIDIANĂ
Hormonii tiroidieni sunt reprezentaţi de triiodotironina (T3), revers
triiodotironina (rT4) şi tetraiodotironina (tiroxina, T4). Biosinteza hormonilor tiroidieni
iodaţi necesită producerea în tireocit a tiroglobulinei (Tg), precursorul şi depozitarul lor,
sub acţiunea tirotropinei (hormonul tirostimulant - TSH). Hormonii tiroidieni acţionează
pe receptori nucleari şi induc sinteza proteică. Reglarea secreţiei hormonilor tiroidieni
este asigurată la nivelul axului hipotalamo-hipofizo-tiroidian de către TSH şi
tiroliberină (hormonul de eliberare a tirotropinei - TRH) prin două bucle de feedback.
Pentru investigarea funcţiei tiroidiene se utilizează în practică: determinarea
nivelurilor hormonale serice, markerilor impregnării hormonale, markerilor
autoimunităţii tiroidiene; ecografia tiroidiană; scintigrafia; explorarea dinamică şi
puncţia biopsie.
CAPITOLUL 2. BOLILE TIROIDIENE AUTOIMUNE
Boala autoimună este definită ca o afecţiune cauzată de răspunsul autoimun.
BTA este exemplul clasic al bolii autoimune organ-specifice. Cuprinde două mari
entităţi clinice: hipotiroidismul autoimun, în general împărţit în hipotiroidismul cu guşă
(TH) şi mixedemul primar fără guşă, şi hipertiroidismul autoimun (BG).
Cei trei autoantigeni implicaţi în BTA: Tg, tiroperoxidaza şi receptorul TSH au
fost obiectul cercetărilor din ultimii 50 de ani, care au contribuit la înţelegerea
mecanismelor autoimunităţii în BTA. Fiecare dintre ei exprimă aspecte diferite ale
procesului autoimun: modificări imunobiologice posttranslaţionale pentru Tg, efecte
celulare citotoxice distructive asociate răspunsului imun în cazul anticorpilor
antitiroperoxidază (ATPO) şi rolul stimulator al anticorpilor antireceptor TSH (TRab) în
patogenia bolii Graves. Diverse modele animale au ajutat la înţelegerea fenomenelor
autoimune. Se pare că activarea celulelor T este momentul critic în patogeneza bolilor
autoimune. Factorii genetici sunt incriminaţi în apariţia autoimunităţii, dar fără a explica
întreaga patogeneză, în principal genele legate de Complexul Major de
Histocompatibilitate Clasa II, dar şi alte gene, cum ar fi de exemplu gena AIRE
(autoimmune regulator).
6
Prevalenţa funcţiei tiroidiene anormale în populaţia generală şi implicarea
autoimunităţii în patogeneza afecţiunilor tiroidiene au constituit obiective ale studiilor
de cohortă efectuate în ultimele două decenii, considerate de referinţă.
Tabel nr. 1. Prevalenţa bolii tiroidiene autoimune în studiile de cohortă
Studii decohortă n
Prevalenţahipotiroidismului
(%)
Prevalenţahipertiroidismului
(%)
PrevalenţaATPO
(%)
PrevalenţaATg(%)
ColoradoStudy 25862 9.5% 2.2%.
17353 4.6% 1.3% 11.3±0.4% 10.4±0.5%NHANESIII 0.3% clinic
4.3% subclinic0.5% clinic
0.7% subclinicWhickam
Survey 2779 ♀1.9-2.7% ♀1.4-1.95 ♀10.3% 3%
♂0.16-0.23% ♂0.1% ♂2.7%
Tiroidita Hashimoto asociază: guşă difuză; funcţional clasic hipotiroidie; valori
crescute ale anticorpilor antitiroidieni: anticorpi antitiroglobulină (ATg), dar în special
ATPO, care reprezintă markerul diagnostic şi persistă ani de zile; hipoecogenitate la
examenul ecografic; infiltrat limfoplasmocitar tiroidian.
Boala Graves Basedow este o boală cu puternică influenţă a eredităţii,
caracterizată prin prezenţa anticorpilor stimulatori TRab. Tabloul clinic cuprinde
constant triada simptomatică: sindromul tireotoxic, guşă, oftalmopatie, la care se pot
adăuga acropachia şi mixedemul pretibial (dermopatia infiltrativă).
CAPITOLUL 3. MENOPAUZA
Menopauza este definită clinic ca momentul în care apare oprirea definitivă a
menstrelor, datorită încetării activităţii ovariene. Markerul hormonal este reprezentat
de creşterea FSH peste 30-40UI/l, expresia insuficienţei ovariene primare.
Vârsta menopauzei naturale comunicată de studiile de cohortă este uniform
distribuită între 40 şi 60 de ani, cu mediana sau media în intervalul 50-52 de ani şi este
rezultatul unei combinaţii de factori: genetici, reproductivi şi de mod de viaţă . Eredităţii
i se atribuie o contribuţie de cel puţin 50%, vârsta menopauzei fiind considerată o
trăsătură cantitativă, determinată de mai multe gene, 4 loci implicaţi fiind identificaţi de
7
studiile genomice. Influenţa factorilor de mediu asupra menopauzei a fost obiectul a
numeroase studii, asocieri semnificative fiind confirmate pentru fumat, cu instalarea
menopauzei cu 1-2 ani mai devreme şi paritate, cu instalarea mai tardivă a menopauzei.
Studiile epidemiologice au arătat ca 5 % din femeile din populaţia generală intră la
menopauză înaintea vârstei de 45 ani, iar aproximativ 1% înainte de 40 de ani.
CAPITOLUL 4. INSUFICIENŢELE OVARIENE
Excluderea funcţională a ovarului poate fi consecinţa afectării primitive a
ovarului sau cointeresării secundare afectării unuia din nivelele superioare ale axului
hipotalamo-hipofizo-ovarian. Clasificarea hipogonadismelor se face în: hipogonadisme
hipergonadotrope (insuficienţele ovariene de cauză gonadică), hipopogonadismele
hipogonadotrope (de cauză hipotalamică şi de cauză hipofizară) şi hipogonadismele
normogonadotrope. După momentul afectării secreţiei de gonadotrofine pot fi:
prepubertare sau postpubertare, iar după expresia insuficienţei gonadice pot fi: cu
asexualizare, cu izosexualizare, cu heterosexualizare.
Explorarea funcţiei ovariene se bazează pe corelaţia dintre existenţa ovulaţiei şi
o secreţie hormonală normală. Explorarea se adresează ovulaţiei (metode clinice,
ecografie transvaginală) şi secreţiei hormonale (niveluri bazale şi teste dinamice).
Menopauza precoce sau prematură este primul termen folosit pentru oprirea
menstrelor înaintea vârstei de 40 de ani. Insuficienţa ovariană prematură este
termenul folosit pentru depleţia precoce a foliculilor ovarieni, incluzând şi femeile cu
amenoree primară. Întrucât limita de 40 de ani este fixată convenţional, sunt autori care
propun pentru descrierea fenomenului limita de 45 ani, la 2 deviaţii standard faţă de
vârsta aşteptată a menopauzei naturale, denumită prin termenul menopauză timpurie
(MT). Prezenţa amenoreei cu durata de minim 4 luni,cu două valori consecutive ale
FSH-lui mai mari de 40 UI/ML, obţinute la interval de cel puţin 1 lună, la o femeie sub
40 de ani este cea mai acceptată definire a diagnosticului IOP.
IOP este o o entitate clinică heterogenă, cu patogeneză multifactorială. Expresia
fenotipică este asemănătoare cu a menopauzei naturale, dar mecanismele fiziopatologice
sunt neclare şi în multe cazuri etiologia rămâne necunoscută, aşa numita IOP idiopatică.
IOP primară este IOP ale cărui cauze sunt la nivelul ovarului: genetice,
enzimatice, autoimune, iatrogene (chimioterapia, radioterapia, chirurgia pelvină),
infecţioase. IOP secundară este reprezentată de hipogonadismele hipogonadotrope.
8
IOP autoimună este împărţită în: IOP asociată cu autoimunitatea suprarenală,
veritabila IOP autoimună, cu documentare serologică şi histologică şi IOP neasociată cu
autoimunitatea suprarenală, cea mai frecventă asociere fiind raportată cu BTA.
Momentul exact al debutului IOP este de obicei imposibil de determinat. În afara
situaţiilor când etiologia genetică sau iatrogenă este cunoscută, funcţia ovariană poate
fluctua până la depleţia ovariană completă, exprimându-se sau nu prin neregularităţi
menstruale. Complicaţiile particulare ale menopauzei precoce sunt reprezentate
infertilitate şi de expunerea prematură şi pe o durată mai îndelungată la carenţa
estrogenică, cu un risc semnificativ mai mare de osteoporoză şi boli cardiovasculare.
Nu există momentan un test paraclinic fiabil pentru a cuantifica rezerva
ovariană. Se utilizează o combinaţie de teste, cum ar fi FSH, LH, estradiolul, inhibina
B, hormonul antimüllerian, măsurarea dimensiunilor foliculului antral, măsurarea
volumului ovarian şi vascularizaţia ovariană şi foliculară.
Protocoalele recomandă terapie de substituţie estrogenică până la 52 de ani,
chiar în varianta contraceptivelor combinate, având în vedere că de multe ori femeile cu
menopauză precoce au nevoie de doze mai mari de estrogeni pentru controlul
simptomelor vasomotorii decât femeile de 50 ani, dar şi în încercarea de a menţine masa
osoasă la fel de eficient ca în cazul ovarului care funcţionează normal.
Pacientele cu IOP care doresc sarcina sunt candidate la tehnicile de reproducere
asistată care utilizează ovocite de la donor.
PARTEA A II-A. CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 5 STUDIUL MENOPAUZEI PRECOCE ÎN
PATOLOGIA TIROIDIANĂ AUTOIMUNĂ
Scopul studiului a fost de a cerceta corelaţiile dintre menopauza precoce şi
patologia tiroidiană autoimună.
Obiectivele principale ale cercetării au fost : vârsta menopauzei la pacientele cu
BTA; frecvenţa menopauzei timpurii şi precoce; influenţa unor factori de risc
independenţi asupra vârstei menopauzei; decelarea unor factori predictivi pentru
instalarea prematură a menopauzei la pacientele cu BTA; raportarea rezultatelor
cercetării la studiile existente în literatură cu privire la factorii care influenţează vârsta
menopauzei naturale.
9
Obiectivele secundare ale cercetării au fost: importanţa dozării anticorpilor
antiovarieni serici (AOA) pentru detectarea insuficienţei ovariene autoimune; asocierea
infertilităţii cu BTA şi instalarea prematură a menopauzei.
Material şi metode
Studiul s-a desfăşurat în perioada 01.08.2008-31.03.2011 şi a inclus un număr de
217 paciente cu BTA, selectate din pacientele care s-au adresat Clinicii de Ginecologie
a Spitalului Judeţean Mureş pentru control periodic sau patologie ginecologică.
Criteriile de includere au fost: prezenţa BTA: tiroidită Hashimoto, ATPO >50
UI/ml sau boala Graves-Basedow, TRab >1,5 UI/l; prezenţa IOP: menopauza instalată
înainte de 40 de ani definită ca amenoree de 1 an sau amenoree de cel puţin 4 luni, cu
niveluri de FSH de >40UI/ml, cel puţin două determinări la interval de 1 lună.
Criteriile de excludere au fost: BTA în contextul sindroamelor poliglandulare
autoimune sau bolii suprarenale autoimune; menopauza secundară unei cauze genetice
(agenezii sau disgenezii ovariene) sau iatrogene (chirurgie, radioterapie, chimioterapie).
La toate pacientele s-au efectuat: anamneza, examen clinic general, calcularea
indicelui de masă corporală (IMC), examen ginecologic cu ecografie transvaginală,
determinarea AOA la pacientele cu BTA sub 45 de ani sau IOP.
În cazul BTA sau menopauzei instalate anterior înrolării informaţiile s-au bazat
pe documentele medicale şi declaraţiile pacientelor. În cazul diagnosticării BTA sau
menopauzei la înrolarea în studiu s-au efectuat: determinarea serică a hormonului
foliculo-stimulant (FSH), estradiolului, prolactinei (PRL), TSH, tiroxinei libere (FT4),
ATPO sau TRab, repetarea determinării FSH peste o lună, în cazul amenoreei cu nivel
al FSH > 40 UI/ml.
La fiecare caz s-au urmărit mai mulţi factori independenţi care ar putea influenţa
vârsta instalării menopauzei: factori generali (nivelul de instruire, fumatul, indicele de
masă corporală - IMC, mediul de provenienţă); factori reproductivi (menarha,
caracterele ciclului menstrual, paritatea, infertilitatea); factori legaţi de debutul BTA
(vârsta diagnosticului, funcţia tiroidiană, tipul BTA, nivelul TSH şi ATPO); patologia
asociată (alte boli autoimune, hiperprolactinemia, hiperandrogenismul, fibromul uterin,
hiperplazia de endometru, sindromul ovarului polichistic - SOP, tumorile benigne de
ovar, mastopatia fibrochistică, sindromul depresiv); simptome asociate cu deficitul
estrogenic (bufeurile, transpiraţiile, palpitaţiile; AOA la înrolare).
10
Metodele de investigare utilizate în studiu au fost: dozările hormonale: TSH,
FT4, FSH, estradiol, PRL; determinarea autoanticorpilor: TRab, ATPO, AOA;
ecografia transvaginală.
Pentru analiza statistică a datelor s-au utilizat metode ale statisticii descriptive
şi inferenţiale. Interpretarea statistică a datelor a considerat valoarea lui p <0,01
semnificativă statistic. S-au folosit pentru analiza datelor pachetele software Microsoft
Excel, SPSS, MedCalc.
Pentru variabilele cantitative s-au utilizat indicatori de tendinţă centrală: media
aritmetică, valorile minimă şi maximă, mediana şi de dispersie: abaterea standard (DS).
La analiza univariată s-au utilizat testul χ2 cu corecţia Yates, testul Student, curbele
ROC, testul logrank. S-a utilizat mediana de pe curbele Kaplan-Meier ca estimator al
mediei vârstei menopauzei. Analiza multivariată a fost realizată utilizând modelul
riscului proporţional (modelul Cox) şi metoda regresiei logistice.
CAPITOLUL 6. ANALIZA FACTORILOR ASOCIAŢI CU
VÂRSTA MENOPAUZEI LA PACIENTELE CU BTA
Scopul cercetării a fost studierea influenţei factorilor legaţi de BTA şi a altor
factori independenţi asupra vârstei instalării menopauzei la pacientele cu BTA.
Obiectivele principale ale studiului au fost: analiza vârstei menopauzei şi
prevalenţa menopauzei precoce la pacientele cu BTA; analiza BTA ca factor de risc
pentru instalarea prematură a menopauzei; analiza unor factori de risc independenţi
asupra vârstei menopauzei la pacientele cu BTA; analiza multivariată a influenţei BTA
şi factorilor de risc independenţi asupra vârstei menopauzei. Obiectivele secundare ale
studiului au fost: analiza AOA serici şi analiza infertilităţii la pacientele cu BTA.
Populaţia ţintă, criteriile de includere, criteriile de excludere, evaluarea
pacientelor, culegerea datelor au fost descrise în Capitolul 5. Variabila rezultat a fost
durata până la menopauză, exprimată în ani.
Variabilele analizate au fost: factori legaţi de BTA (vârsta diagnosticului, tipul
BTA, funcţia tiroidiană, nivelul TSH şi ATPO la debut), factori generali (nivelul de
instruire, fumatul, IMC, mediul de provenienţă), factori reproductivi (menarha,
caracterele ciclului menstrual, paritatea şi infertilitatea), patologia asociată (alte boli
autoimune, hiperprolactinemie, hiperandrogenism, fibrom uterin, hiperplazie de
11
endometru, SOP, tumori benigne de ovar), simptomele asociate cu deficitul estrogenic
(bufeurile, transpiraţiile, palpitaţiile şi iritabilitatea), valoarea AOA la înrolare.
Rezultate
La diagnosticul BTA vârsta pacientelor a fost cuprinsă între 10.0 - 79.0 ani, cu
vârsta medie 37.3 (DS 13.6) ani şi vârsta mediană 35.0 ani.
Figura nr. 1. Distribuţia după grupele de vârstă la diagnosticul BTA
n=217
1 (0.46%)
2 (0.92%)2 (0.92%)
8 (3.69%)5 (2.3%)
15 (6.91%)11 (5.07%)
12 (5.53%)18 (8.29%)
38 (17.51%)
44 (20.28%)28 (12.9%)
24 (11.06%)9 (4.15%)
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
Vâr
sta d
ebut
AIT
D
Număr cazuri
Din lotul studiat un număr de 73/217 (33.64%) dintre paciente au fost la
menopauză. Dintre acestea 21/73 cazuri au avut menopauză timpurie şi 12/73 cazuri au
avut menopauza precoce.
Figura nr. 2. Distribuţia lotului după vârsta menopauzei
34.11%
912.33%
1115.07%
2635.62%
2432.88%
0 5 10 15 20 25 30
Număr cazuri
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
Vârst
a men
opau
zei
n=73
12
S-a efectuat analiza statistică univariată a 19 variabile independente cu ajutorul
curbelor de supravieţuire Kaplan-Meier.
S-a obţinut valoarea lui p nesemnificativă statistic pentru 10 variabile analizate:
menarha - 5 grupe (p=0.31), menarha - 2 grupe (p=0.72), IMC -. 4 grupe (p=0.12), mediul
de provenienţă (p=0.21), studiile - 3 grupe (p=0.09), hipotiroidia (p=0.23), hipertiroidia
(p=0.38), funcţia tiroidiană (p=0.59 ), bradimenoreea (p=0.38) şi SOP (p=0.26). În cazul a
4 variabile valoarea lui p a fost la limită: studii - 2 grupe (p=0.03), fumat (p=0.06), IMC
- 2 grupe (p=0.05) şi nivelul ATPO la diagnostic - 2 grupe (p=0.02).
În cazul a 6 variabile p a fost <0.01, semnificativ statistic: numărul de naşteri - 4
grupe şi nuliparitatea, vârsta la diagnosticul BTA - 2 grupe, nivelul AOA la înrolare - 2
grupe, infertilitatea, nivelul TSH la diagnostic - 2 grupe, hiperprolactinemia.
Discuţii
Vârsta mediană estimată a menopauzei în lotul studiat de paciente cu BTA a fost
de 49 de ani, cu 1-3 ani mai mică decât în populaţia generală, luând în considerare vârsta
menopauzei naturale comunicată de studiile de cohortă, care au raportat mediana sau
media în intervalul 50-52 de ani.
Figura nr. 3. Curba Kaplan-Meier a vârstei menopauzei la pacientele cu BTA
n=217
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 10 20 30 40 50
Vârsta instalării menopauzei (ani)
Prob
abili
tate
a st
atus
ului
men
stru
al
49 ani
La analiza vârstei diagnosticului BTA ≤ 33 ani, < 40 ani, < 42 ani, < 50 ani
mediana estimată a fost la 35 ani, 42.5 ani, 44 ani şi 45 ani.
13
S-a estimat pentru grupul cu vârstă <50 de ani mediana la 45 de ani, la limita
inferioară a distribuţiei menopauzei naturale.
Figura nr. 4. Analiza univariată în funcţie pragul de vârstă 50 ani
n=217
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 10 20 30 40 50
Vârsta menopauzei (ani)
Prob
abilit
atea s
tatus
ului m
enstr
ual
<50 ani (n=174)≥ 50 ani (n=43)
p<0.01
45 ani
49 ani
La analiza vârstei BTA < la 40 de ani s-a estimat mediana la 42.5 ani, cu
mediana grupului comparat la 44 ani, ambele în intervalul menopauzei timpurii.
Figura nr. 5. Analiza univariată în funcţie pragul de vârstă 40 ani
n=217
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 10 20 30 40 50
Vârsta menopauzei (ani)
Prob
abili
tate
a sta
tusu
lui m
enstr
ual
<40 ani (n=150)>=40 ani (n=67)
p<0.01
42.5 ani
44 ani
La analiza vârstei BTA < 33 de ani s-a estimat mediana la 35 ani, semnificativă
din punctul de vedere al plasării sub limita menopauzei precoce şi la debutul procesului
14
de îmbătrânire ovariană, dar cu menţiunea că s-a efectuat comparaţia pe un număr mic
de cazuri cu menopauză.
Figura nr. 6. Analiza univariată în funcţie pragul de vârstă 33 ani
n=217
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 10 20 30 40 50
Vârsta menopauzei (ani)
Pro
babi
litat
ea s
tatu
sulu
i men
stru
al
≤ 33 ani (n=101)> 33 ani (n=116)
p<0.01
35 ani
49 ani
Rezultatele sunt concordante cu cele ale studiilor de cohortă, în cazul analizei
numărului de naşteri, paritatea fiind asociată cu instalarea mai tardivă a menopauzei.
Medianele estimate ale vârstei menopauzei pentru nulipare, primipare, secundipare şi
multipare au fost la 41 ani, 47 ani, 49 ani şi respectiv 50 de ani.
Figura nr. 7. Analiza univariată în funcţie de numărul de naşteri - 4 grupe
n=217
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 10 20 30 40 50
Vârsta menopauzei (ani)
Prob
abili
tate
a st
atus
ului
men
stru
al
0 (n=72)1 (n=66)2 (n=61)≥ 3 (n=18)
p<0.01
41 ani 47 ani 50 ani49 ani
15
La analiza univariată a infertilităţii mediana estimată a fost la 40 de ani, la limita
inferioară a menopauzei timpurii şi în cazul hiperprolactinemiei la 44 ani, la limita
superioară a menopauzei timpurii, grupul comparat având mediana la 49 ani.
Figura nr. 8. Analiza univariată în funcţie infertilitate
n=217
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 10 20 30 40 50
Vârsta menopauzei (ani)
Pro
babi
litat
ea s
tatu
sulu
i men
stru
al
DA (n=33)NU (n=184)
p<0.01
40 ani 49 ani
La analiza valorii AOA la momentul înrolării în studiu ≤ 5 UI/ml s-a estimat
mediana vârstei menopauzei la 39 ani, cu mediana grupului comparat la 44 de ani. În
analizei univariate a valorii TSH la diagnostic < 4.5 μUI/ml s-a estimat mediana vârstei
menopauzei la 48 de ani, cu mediana grupului comparat la 50 de ani.
Modelul Cox folosit pentru analiza multivariată nu a funcţionat în cazul lotului
studiat de noi.
CAPITOLUL 7. ANALIZA FACTORILOR PREDICTORI AI
MENOPAUZEI TIMPURII LA PACIENTELE CU BTA
Mărimea lotului studiat raportată la prevalenţa mică a menopauzei precoce şi
caracteristicile legate de momentul debutului BTA şi distribuţia vârstei menopauzei au
permis modelarea statistică cu endpoint menopauza înainte de 45 de ani, pentru
respectarea criteriilor de validare statistică.
Scopul cercetării a fost de a identifica printre factorii de risc legaţi de BTA şi
factorii independenţi care influenţează vârsta menopauzei, potenţialii factori predictori
pentru instalarea prematură a menopauzei, înainte de 45 de ani.
16
Obiectivele principale au fost: analiza BTA ca factor de risc pentru instalarea
menopauzei înainte de 45 de ani; analiza unor factori de risc independenţi asupra
instalăriii menopauzei înainte de 45 de ani, la pacientele cu BTA; analiza multivariată a
influenţei BTA şi factorilor de risc independenţi asupra instalării menopauzei înainte de
45 de ani ca potenţiali factori predictori; stabilirea unui scor de predicţie a instalării
menopauzei înainte de 45 de ani.
Obiectivele secundare ale studiului au fost: analiza AOA şi analiza infertilităţii
la pacientele cu BTA cu debut înainte de 45 de ani.
Material şi metodă
Lotul de studiu a fost constituit din 162 paciente din lotul iniţial la care BTA a
fost diagnosticată înainte de 45 ani. Criteriile de includere, criteriile de excludere,
evaluarea pacientelor, culegerea datelor au fost prezentate la Capitolul 5.
Rezultate
La diagnosticul BTA vârsta pacientelor a fost cuprinsă între 10.0 - 43.0 ani, cu
vârsta medie 30.7 (DS 7.1) ani şi vârsta mediană 31.0 ani.
Figura nr. 9. Distribuţia după grupele de vârstă la debutul BTA
1 (0.62%)
9 (5.56%)
24 (14.81%)
28 (17.28%)44 (27.16%)
38 (23.46%)
18 (11.11%)
0 10 20 30 40 50
Număr cazuri
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
Vâr
sta
diag
nost
ic
n=162
Din lotul studiat un număr de 24/162 (15.0%) dintre paciente erau la
menopauză. Dintre acestea 19/162 (12%) cazuri au avut menopauză timpurie şi 11/162
(7.0%) cazuri au avut menopauza precoce.
17
Figura nr. 10. Distribuţia lotului de studiu după vârsta menopauzei
2 (8.33%)9 (37.5%)
8 (33,3%)
4 (16.7%)
1 (4.17%)
0 2 4 6 8 10
Număr cazuri
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54Vâ
rsta
men
opau
zei
n=24
S-a stabilit pragul de semnificaţie statistică pentru un număr de 26 variabile
independente pentru a extinde aria de cercetare. Variabilele analizate au fost: factori
legaţi de BTA (vârsta diagnosticului, tipul BTA, funcţia tiroidiană, nivelul TSH şi
ATPO la debut), factori generali (nivelul de instruire, fumatul, IMC, mediul de
provenienţă), factori reproductivi (menarha, caracterele ciclului menstrual, paritatea şi
infertilitatea), patologia asociată (alte boli autoimune, hiperprolactinemie,
hiperandrogenism, fibrom uterin, hiperplazie de endometru, SOP, tumori benigne de
ovar), valoarea AOA la înrolare.
În urma analizei univariate s-a obţinut p<0,01 (Yates), semnificativ statistic
pentru 5 variabile: infertilitatea, nivelul AOA <5UI/ml, grupa de vârstă a diagnosticului
BTA <35 ani, bufeurile şi transpiraţiile.
În cazul celorlalte variabile s-au obţinut valori ale lui p nesemnificative statistic:
fumatul (p=0.15), mediul de provenienţă (p=0.73), studiile (p=0.95), menarha (p=0.10),
bradimenoreea (p=0.71), nuliparitatea (p=0.77), tipul bolii autoimune (p=0.77), funcţia
tiroidiană (p=0.81), fibromul uterin (p=0.97), endometrioza (p=0.82), tumorile benigne de
ovar (p=0.91), SOP (p=0.88), hiperprolactinemia (p=0.63), hiperandrogenismul (p=0.57),
bolile autoimune (p=0.94), IMC (p=0.72), iritabilitatea (p=0.6), palpitaţiile (p=0.6),
antecedentele familiale de BTA (p=0.75), sindromul depresiv (p=0.46) şi mastopatia
fibrochistică (p=0.62).
18
S-au introdus covariate în modelul logistic 4 din cele cinci variabile enumerate
renunţând la variabila transpiraţii, care are un profil asemănător cu variabila bufeuri,
pentru a nu altera acurateţea datelor şi alte două variabile fumatul (p=0.15) şi menarha ≤
13 ani (p=0.10), pentru a extinde modelarea.
Pentru identificarea factorilor semnificativi în modelul logistic s-a aplicat metoda
mersului înapoi eliminând la fiecare pas variabilele cu p-ul nesemnificativ (p>0.05)
maxime.
La final s-au obţinut două configuraţii care includ 3 factori prognostici: vârsta la
momentul diagnosticului BTA, infertilitatea şi valoarea AOA la înrolarea în studiu. Prima
variantă cu factorul de risc în forma categorială, vârsta BTA sub 35 de ani, are p≈0,01
pentru toţi factorii. Cealaltă variantă, cu vârsta BTA în formă numerică, are p≈0,059
pentru AOA (UI/ml).
În urma modelării s-au obţinut două scoruri de predicţie a instalării menopauzei
timpurii la pacientele cu debut al BTA înainte de 45 de ani, ambele cu p<0,01:
a. Varianta 1: SCOR = - 2.2022 x Vârsta la diagnosticul BTA < 35 ani(1/0)
+1.9328 x Infertilitatea (1/0) - 0.3792 x Nivelul AOA (UI/ml),
b. Varianta 2: SCOR = - 0.2042 x Vârsta la diagnosticul BTA (ani) +1.8057 x
Infertilitatea (1/0) - 0.3009 x Nivelul AOA (UI/ml).
Discuţii
La prima variantă punctul operaţional optim al curbei ROC arată criteriul
scorului de > -1.8359, la sensibilitate de 90% şi specificitate de 88 %, aria de sub curbă
AUC=0.91, p<0,01, iar la a doua variantă criteriul scorului de > -48.3893, la
sensibilitate de 90% şi specificitate de 69%, aria de sub curbă AUC=0.82, p<0,01, dar
cu p≈0,059 pentru AOA <5UI/ml.
Valoarea AUC1=0.91 > valoarea AUC2=0.82 este în favoarea modelului cu
grupe de vârstă.
19
Figura nr. 11. Curbele ROC ale scorurilor logistice
n=217
00,10,20,30,40,50,60,70,80,9
1
0 0,5 1
1-Specificitate
Sens
ibili
tate
Scor LogisticVârsta(n=162,AUC=0.82,p<0.01)
Scor LogisticGrupe vârsta35 ani (n=162,AUC=0.91,p<0.01)
≥ 48.3893 (Se=0.90, Sp=0.69)
≥ 1.8359 (Se=0.90, Sp=0.88)
Reprezentând grafic riscurile de menopauză prematură, cu toate categoriile
modelului logistic faţă de valorile AOA se observă că infertilitatea produce cele mai
dramatice schimbări, cu creşteri mari ale riscului, iar graficele pentru vârsta
diagnosticului BTAsub 35 au de asemenea un risc mai mare.
Figura nr. 12. Reprezentarea grafică a riscurilor conform modelului logistic
n=217
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
0 5 10 15 20
AOA UI/ml
Risc
de m
enop
auza
tim
purie
Peste 35 ani,InfertilaPeste 35 ani,FertilaSub 35 ani,InfertilaSub 35 ani,Fertila
20
CONCLUZII
1. Menopauza precoce este clasic asociată cu bolile endocrine, cel mai frecvent
cu boala tiroidiană autoimună, între 12-33%. Patologia tiroidiană autoimună are o
prevalenţă mai mare în populaţia generală, ≈ 5-10%, cu predominanţă feminină, faţă de
menopauza precoce şi timpurie care au o prevalenţă de ≈ 1% şi respectiv ≈ 5%.
2. Instalarea prematură a menopauzei înainte de 40-45 ani prin afectarea rezervei
ovariene are consecinţe asupra fertilităţii femeii, mai ales în contextul tendinţei actuale
din societatea modernă de amânare a primei sarcini după 35-40 de ani şi consecinţe
asupra întregului organism prin instalarea deficitului estrogenic cu 5-10 ani mai
devreme.
3. Scopul studiului a fost cercetarea corelaţiilor între menopauza precoce şi
BTA; obiectivele principale ale cercetării au fost: analiza la pacientele cu BTA a vârstei
menopauzei, a influenţei factorilor de risc asociaţi cu BTA şi a altor factori de risc
independenţi asupra vârstei menopauzei, identificarea unor factori predictori pentru
instalarea menopauzei înainte de 45 de ani; obiectivele secundare au fost: analiza
anticorpilor antiovarieni şi infertilităţii la pacientele cu BTA.
4. Studiul s-a desfăşurat în perioada 1.08.2008-31.03.2011 şi a cuprins un număr
de 217 paciente cu BTA, cu vârsta la înrolare între 15.2 şi 79.6 ani, vârsta medie 40.4
(DS 12.2) ani, din care 73/217 (33.64%) la menopauză, iar după cenzurarea pe criteriul
vârstei BTA < 45 ani a cuprins un număr de 162 de paciente cu vârsta la înrolare între
15.2-54.4 ani, vârsta medie 37.3 (DS 13.6) ani, din care 24/162 (15%) la menopauză.
5. Pacientele au fost investigate pe baza unei fişe tip, în care s-au consemnat
toate datele. S-au urmărit factori legaţi de BTA, factori independenţi consacraţi în
studiile despre vârsta menopauzei naturale. Am abordat BTA ca factor de risc pentru
pentru a depăşi elementul confuziv reprezentat de interrelaţiile dintre funcţia tiroidiană
anormală şi funcţia reproductivă.
6. Variabilele analizate au fost: vârsta diagnosticului BTA, tipul bolii autoimune,
funcţia tiroidiană la debut, nivelul TSH şi ATPO la debut, nivelul de instruire, fumatul,
IMC, mediul de provenienţă, menarha, ciclul menstrual, paritatea şi infertilitatea,
patologia asociată, simptomele asociate cu deficitul estrogenic, valoarea AOA.
7. Prevalenţa a menopauzei precoce în lotul de 217 paciente a fost de 5.53% şi a
menopauzei timpurii de 9.68 %, iar în lotul de 162 de paciente de 7% şi respectiv 12%.
21
8. Analiza timpului pînă la instalarea menopauzei utilizând curbele Kaplan-
Meier şi mediana ca estimator al mediei vârstei menopauzei, a selectat variabilele cu p <
0,01, semnificativ statistic, pentru factori legaţi de BTA: vârsta la diagnostic, valorile
TSH < 4.5 μUI/ml, valorile ATPO < 400 UI/ml; factori reproductivi: nuliparitatea,
infertilitatea; hiperprolactinemie ;valorile AOA la înrolare.
9. Vârstă mediană a menopauzei estimată pentru întregul lot a fost de 49 de ani,
cu 1-3 ani mai mică decât vârsta menopauzei naturale. S-a estimat pentru vârsta
diagnosticului BTA la ≤ 33 ani mediană la 35 ani, pentru vârsta < 42 ani mediana la 44
ani, pentru vârsta <50 ani mediana la 45 de ani, în toate cazurile grupul comparat având
mediana 49 de ani, identică cu a lotului.
10. S-a constatat corelaţie între vârsta diagnosticului BTA şi menopauza
precoce, vârsta diagnosticului BTA ≤ 33 ani având vârsta mediană a menopauzei la 35
ani, dar mai ales cu menopauza timpurie, diagnosticul BTA < 42 de ani având mediana
menopauzei la 44 ani, iar diagnosticul BTA < 42 de ani având mediana menopauzei la
42.5 ani şi a grupului comparat la la 44 ani.
11. S-a constatat la analiza univariată mediana estimată a vârstei menopauzei
pentru infertilitae la 40 de ani, pentru AOA ≤ 5 UI/ml la 39 de ani, la limita menopauzei
precoce; pentru hiperprolactinemie la 44 ani, la limita menopauzei timpurii; pentru
ceilalţi 2 factori legaţi de BTA, TSH < 4.5 μUI/ml şi ATPO < 400 UI/ml, la 48 ani.
12. În lotul de 162 de paciente cu BTA diagnosticată înainte de 45 ani analiza
univariată a 26 de variabile independente definite din factorii menţionaţi a identificat 5
variabile cu p < 0.01 (Yates), semnificativ statistic: vârsta la diagnosticul BTA < 35 ani,
infertilitatea, nivelul AOA < 5 UI/ml, bufeurile şi transpiraţiile.
13. Variabilele cu cu p semnificativ statistic, identificate la analiza univariată au
fost introduse covariate în modelarea logistică împreună cu alte 2 variabile, fumatul
(p=0.15) şi menarha ≤ 13 ani (p=0.10), din care a rezultat un model care conţine 3 factori
predictori: vârsta la diagnosticul BTA < 35 ani şi nivelul AOA (UI/ml), cu corelaţie
negativă şi infertilitatea cu corelaţie pozitivă.
14. Scorul de risc pentru predicţia menopauzei timpurii obţinut prin analiza
multivariată prin regresie logistică a fost: SCOR = - 2.2022 x Vârsta la diagnosticul
BTA < 35 ani (1/0) +1.9328 x Infertilitatea (1/0) - 0.3792 x Nivelul AOA (UI/ml).
22
15. Vârsta diagnosticului BTA ≤ 33 ani, < 40 ani şi < 42 ani este asociată cu
riscul instalării menopauzei precoce şi timpurii; vârsta diagnosticului BTA ≤ 33 ani şi
<40 ani, infertilitatea şi hiperprolactinemia sunt asociate cu riscul afectării critice a
fertilităţii, în cazul amânării primei naşteri după 35-40 de ani.
16. Corelaţia negativă cu vârsta BTA sub 35 ani înseamnă că riscul MT scade cu
cât vârsta este mai mică decât 35 de ani şi evidenţiază interrelaţia cu rezerva ovariană, al
cărei declin fiziologic începe la 35 de ani şi este mai puţin influenţat dacă BTA
debutează înainte de 35 de ani; corelaţia pozitivă puternică (OR = 6.9) cu infertilitatea
înseamnă că în prezenţa infertilităţii rezerva ovariană poate fi diminuată şi există deja o
insuficienţă ovariană ocultă.
17. Rezultatele analizei AOA: mediana estimată a vârstei menopauzei la 39 de
ani pentru niveluri ≤ 5 UI/ml şi corelaţia negativă cu menopauza timpurie, dar cu valori
în intervalul de referinţă (un caz pozitiv, >10 UI/ml, 1/162 / 1.84%, 1/217 / 0.54%),
evidenţiază lipsa de performanţă a testului în detectarea etiologiei autoimune a
insuficienţei ovariene.
18. Rezultatele diferite privind influenţa vârstei diagnosticului BTA asupra
vârstei menopauzei au fost obţinute prin două metode statistice, testul logrank şi
regresia logistică aplicate pe aceeaşi cazuistică şi se completează reciproc. Pentru a fi
validate rezultatele studiului asupra vârstei menopauzei la pacientele cu BTA necesită
cercetări viitoare mai ample pe loturi extinse de pacienţi.
19. Prezenta cercetare, prin rezultatele obţinute: vârsta BTA ca factor de risc
pentru instalarea prematură a menopauzei şi identificarea vârstei BTA la diagnostic <
35 ani şi a infertilităţii ca factori predictori ai menopauzei timpurii, sperăm să contribuie
la completarea informaţiilor asupra corelaţiilor dintre BTA şi menopauza precoce şi
timpurie, subiect puţin aprofundat în literatură.
20. Pentru practica medicală este important de reţinut recunoaşterea BTA ca
factor de risc pentru menopauza precoce şi prematură, implicit pentru existenţa unei
insuficienţe ovariene oculte. Calcularea scorului de risc de menopauză timpurie este
utilă clinicienilor pentru evaluarea fertilităţii pacientelor cu BTA.
23
BIBLIOGRAFIE
1. Greenspan FS GD, et al editor. Basic & Clinical Endocrinology. 6 th ed. New York The McGraw-Hill Companies;2001.
2. Totoianu IG ea, editor. Introducere în fiziologia clinică a sistemului endocrin. Tîrgu-Mureş: S.C. Cromatic Tipo;1991. p. 103-134, 189-210.
3. Zbranca E, Mogoş V, Găleşanu C, Vulpoi C,et al, editor. Endocrinologie clinică. Iaşi: Cutia Pandorei; 1997.4. Zbranca E, Mogoş V, Găleşanu C, Vulpoi C,et al, editor. Endocrinologie. Ghid de diagnostic şi tratament în bolile
endocrine. Iaşi: Polirom; 1999.5. Eisenberg R. Mechanism of autoimmunity. Immunol Res. 2003;27(2-3):203-18.6. Quaratino S. Basic Mechanism in Autoimmunity. In: Weetman PA, editor. Atoimmune Disease in Endocrinology.
New Jersey: Humana Press; 2008. p. 3-12.7. Hogquist K, Baldwin TA, Jameson SC. Central tolerance: learning self-control in the thymus. Nat Rev Immunol.
2005;5(10):772-82.8. Watson F, Saaed N. Thyroid Autoaantigen. In: Weetman PA, editor. Autoimmune Diseases in Endocrinology. New
Jersey: Humana Press; 2008. p. 95-130.9. Ludgate M. Animal Models of Autoimmune Thyroid Disease. In: Weetman PA, editor. Autoimmune Diseases in
Endocrinology. New Jersey: Humana Press; 2008. p. 79-93.10. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med.
2000 Feb 28;160(4):526-34.11. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, et al. Serum TSH, T(4), and
thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb;87(2):489-99.
12. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, et al. The incidence of thyroiddisorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf). 1995Jul;43(1):55-68.
13. Larsen P, Davies TF, Hay ID. Thyroid. In: Wilson J, Foster DW, Kronenberg HM, et al, editor. Textbook ofEndocrinology. 9th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1998. p. 389-515.
14. Latrofa F, Pinchera A. Autoimmune Hypothyroidism. In: Weetman PA, editor. Autoimmune Diseases inEndocrinology. New Jersey: Humana Press; 2008. p. 137-86.
15. Staii A, Mirocha S. Hashimoto thyroiditis is more frequent than expected when diagnosed by cytology wich uncoversa pre-clinical state. Thyroid Research. 2010;3(11).
16. Lazarus J, Premawardhana LDKE. Postpartum Thyroiditis. In: Weetman PA, editor. Autoimmune Diseases inEndocrinology. New Jersey: Humana Press; 2008. p. 177-92.
17. Lanas A, Letelier C, Caamano E, Massardo T, Gonzalez P, Araya AV. [Frequency of positive anti thyroid peroxidaseantibody titers among normal individuals]. Rev Med Chil 2010. Jan;138(1):15-21.
18. Pearce S. Graves' Disease. In: Weetman PA, editor. Autoimmune Diseases in Endocrinology. New Jersey: HumanaPress; 2008. p. 117-30.
19. Brand OJ, Gough SC. Genetics of thyroid autoimmunity and the role of the TSHR. Mol Cell Endocrinol. 2010 Jun30;322(1-2):135-43.
20. Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W, et al. Stages of Reproductive Aging Workshop(STRAW). J Womens Health Gend Based Med. 2001 Nov;10(9):843-8.
21. Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W, et al. Executive summary: Stages of ReproductiveAging Workshop (STRAW). Fertil Steril. 2001 Nov;76(5):874-8.
22. Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Horm Res. 2007;68(4):196-202.23. Murabito JM, Yang Q, Fox C, Wilson PW, Cupples LA. Heritability of age at natural menopause in the Framingham
Heart Study. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jun;90(6):3427-30.24. Nichols HB, Trentham-Dietz A, Hampton JM, Titus-Ernstoff L, Egan KM, Willett WC, et al. From menarche to
menopause: trends among US Women born from 1912 to 1969. Am J Epidemiol. 2006 Nov 15;164(10):1003-11.25. Avis NE, McKinlay SM. The Massachusetts Women's Health Study: an epidemiologic investigation of the
menopause. J Am Med Womens Assoc. 1995 Mar-Apr;50(2):45-9, 63.26. Gold EB, Sternfeld B, Kelsey JL, Brown C, Mouton C, Reame N, et al. Relation of demographic and lifestyle factors
to symptoms in a multi-racial/ethnic population of women 40-55 years of age. Am J Epidemiol. 2000 Sep1;152(5):463-73.
27. Crawford S, Johannes CB, Stelato KR. Assessment of Digit Preference in Self-reported yaer at Menopause: Choice ofan Appropriate Reference Distribution. American Journal of Epidemiology. 2002;156:676/83.
28. Treloar SA, Do KA, Martin NG. Genetic influences on the age at menopause. Lancet. 1998 Oct 3;352(9134):1084-5.29. Speroff l, Fritz MA, editor. Clinical Gynecological Endocrinology and Infertility. Philadelphia: Lippincott Williams
&Wilkins; 2005.30. Cassou B, Mandereau L, et al. Work-related Factor Associated with Age of Natural Menopause in a generation of
French Gainfully Employed Women. American Journal of Epidemiology. 2007;166(4).31. Dumitrache C, Sucaliuc A. Menopauza certitudini, dileme, controverse. Bucureşti: Editura Medicală; 2003.32. Kok HS, van Asselt KM, van der Schouw YT, Peeters PH, Wijmenga C. Genetic studies to identify genes underlying
menopausal age. Hum Reprod Update. 2005 Sep-Oct;11(5):483-93.
24
33. Murabito JM, Yang Q, Fox CS, Cupples LA. Genome-wide linkage analysis to age at natural menopause in acommunity-based sample: the Framingham Heart Study. Fertil Steril. 2005 Dec;84(6):1674-9.
34. Murray A, Bennett CE, Perry JR, Weedon MN, Jacobs PA, Morris DH, et al. Common genetic variants aresignificant risk factors for early menopause: results from the Breakthrough Generations Study. Hum Mol Genet. 2010Jan 1;20(1):186-92.
35. Henderson KD, Bernstein L, Henderson B, Kolonel L, Pike MC. Predictors of the timing of natural menopause in theMultiethnic Cohort Study. Am J Epidemiol. 2008 Jun 1;167(11):1287-94.
36. Kinney A, Kline J, Kelly A, Reuss ML, Levin B. Smoking, alcohol and caffeine in relation to ovarian age during thereproductive years. Hum Reprod. 2007 Apr;22(4):1175-85.
37. Tom SE, Cooper R, Kuh D, Guralnik JM, Hardy R, Power C. Fetal environment and early age at natural menopausein a British birth cohort study. Hum Reprod. 2010 Mar;25(3):791-8.
38. Cramer DW, Xu H. Predicting age at menopause. Maturitas. 1996 Apr;23(3):319-26.39. Sundblad V, Chiazzi V. Premature Ovarian Failure. In: Weetman PA, editor. Autoimmune Diseases in
Endocrinology. New Jersey: Humana Press; 2008.40. Berceanu S, Georgescu Brăila M, Rebedea T, editor. Ginecologia. Craiova: Editura Aius; 1999. p12-29.41. Berek J, Adashi EY, Hillard AP, Cuculici GP, editor. Novak Ginecologie. 12th ed. Bucureşti: Editura Medicală
Callisto; 1999.42. Carr B. Disorders of the ovaries and female reproductive tract. In: Wilson J, Foster DW, Kronenberg HM, et al,
editor. Textbook of Endocrinology. 9th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1998. p. 751-806.43. Overlie I, Morkrid L, Andersson AM, Skakkebaek NE, Moen MH, Holte A. Inhibin A and B as markers of
menopause: a five-year prospective longitudinal study of hormonal changes during the menopausal transition. ActaObstet Gynecol Scand. 2005 Mar;84(3):281-5.
44. Lee HJ. Antimullerian hormone as a potential predictor for the late menopausal transition. Menopause. 2011Feb;18(2):125-6.
45. Shaw CM, Stanczyk FZ, Egleston BL, Kahle LL, Spittle CS, Godwin AK, et al. Serum antimullerian hormone inhealthy premenopausal women. Fertil Steril. 2011 Jun 30;95(8):2718-21.
46. Yang YS, Hur MH, Kim SY, Young K. Correlation between sonographic and endocrine markers of ovarian aging aspredictors for late menopausal transition. Menopause. 2011 Feb;18(2):138-45.
47. Alviggi C, Humaidan P, Howles CM, Tredway D, Hillier SG. Biological versus chronological ovarian age:implications for assisted reproductive technology. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:101.
48. Gleicher N, Weghofer A, Barad DH. Defining ovarian reserve to better understand ovarian aging. Reprod BiolEndocrinol. 2011;9:23.
49. Johnson NP, Bagrie EM, Coomarasamy A, Bhattacharya S, Shelling AN, Jessop S, et al. Ovarian reserve tests forpredicting fertility outcomes for assisted reproductive technology: the International Systematic Collaboration ofOvarian Reserve Evaluation protocol for a systematic review of ovarian reserve test accuracy. BJOG. 2006Dec;113(12):1472-80.
50. La Marca A, Giulini S, Tirelli A, Bertucci E, Marsella T, Xella S, et al. Anti-Mullerian hormone measurement on anyday of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology. Hum Reprod. 2007Mar;22(3):766-71.
51. Pal L, Zhang K, Zeitlian G, Santoro N. Characterizing the reproductive hormone milieu in infertile women withdiminished ovarian reserve. Fertil Steril. 2008 Mar 1;93(4):1074-9.
52. Randolph JF, Jr., Zheng H, Sowers MR, Crandall C, Crawford S, Gold EB, et al. Change in follicle-stimulatinghormone and estradiol across the menopausal transition: effect of age at the final menstrual period. J Clin EndocrinolMetab. 2010 Mar;96(3):746-54.
53. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Androgen levels in adult females: changes with age,menopause, and oophorectomy. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jul;90(7):3847-53.
54. Erkkola R. The Menopause. Philadelphia: Elsevier Limited; 2006.55. Rees M, Purdie DW, editor. Management of the Menopause, The handbook. 4th ed. London: Royal Society of
Medicine Press; 2006.56. Rees M, Hope S, Oehler MK, Moore J, et al, editor. Problem solving in Women's Health. Oxford: Atlas Medical
Publishing Ltd; 2008. p. 47-76.57. Hudiţă D, Russu MC, Nastasia Ş, editor. Terapia de substituţie hormonală la menopauză. Bucureşti: Editura
Agerpress Typo; 2003.58. Robinson D, Cardozo L. Estrogens and the lower urinary tract. Neurourol Urodyn. 2011 Jun;30(5):754-7.59. Lanham-New S, O'neill T, Morris R, et al, editor. Managing Osteoporosis. Oxford Atlas Medical Publishing Ltd;
2007.60. Birkhauser M, Martin H, Brinkat M, et al, editor. Health Plan for the Adult Women. London: Taylor&Francis Group;
2005.61. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA, Brunner R, Manson JE, Sherwin BB, et al. Conjugated equine estrogens and
global cognitive function in postmenopausal women: Women's Health Initiative Memory Study. JAMA. 2004 Jun23;291(24):2959-68.
62. Resnick SM, Coker LH, Maki PM, Rapp SR, Espeland MA, Shumaker SA. The Women's Health Initiative Study ofCognitive Aging (WHISCA): a randomized clinical trial of the effects of hormone therapy on age-associatedcognitive decline. Clin Trials. 2004;1(5):440-50.
63. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, Rapp SR, Thal L, Lane DS, et al. Conjugated equine estrogens and incidence ofprobable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women's Health Initiative MemoryStudy. JAMA. 2004 Jun 23;291(24):2947-58.
25
64. Pluchino N, Bucci F, Cela V, Cubeddu A, Genazzani AR. Menopause and mental well-being: timing of symptomsand timing of hormone treatment. Womens Health (Lond Engl). 2010 Jan;7(1):71-80.
65. Acosta JI, Mayer LP, Braden BB, Nonnenmacher S, Mennenga SE, Bimonte-Nelson HA. The cognitive effects ofconjugated equine estrogens depend on whether menopause etiology is transitional or surgical. Endocrinology. 2010Aug;151(8):3795-804.
66. Henderson VW. Action of estrogens in the aging brain: dementia and cognitive aging. Biochim Biophys Acta. 2009Oct;1800(10):1077-83.
67. Thompson WK, Charo L, Vahia IV, Depp C, Allison M, Jeste DV. Association between higher levels of sexualfunction, activity, and satisfaction and self-rated successful aging in older postmenopausal women. J Am Geriatr Soc.2011 Aug;59(8):1503-8.
68. Prentice R, Anderson G, Cummings S, Freedman LS. Design of the Women's Health Initiative Clinical Trial andObservational StudyControlled Clinical Trials. Controlled Clinical Trials 1998;19:61-109.
69. Anderson G, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SAA, Pettinger M, Jiu J, McNeeley SG, Lopez AM.Effects of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures: The Women'sHealth Initiative Randomized Trial JAMA. 2003;290:1739-48.
70. Brunner R, Gass M, Aragaki A, Hays J, Granek I, Woods N, Mason E, Brzyski R, Ockene J, Assaf A, LaCroix A,Matthews K, Wallace R. Effects of Conjugated Equine Estrogen on Health-Related Quality of Life inPostmenopausal Women with Hysterectomy: Results from the Women's Health Initiative Randomized Clinical TrialArch Intern Med 2005;165:1976-86.
71. Hendrix S, Wassertheil-Smoller S, Johnson KC, Howard BV, Kooperberg C, Rossouw JE, Trevisan M, Aragaki A,Baird AE, Bray PF, Buring JE, Criqui MH, Herrington D, Lynch JK, Rapp SR, Torner J. . Effects of ConjugatedEquine Estrogen on Stroke in the Women's Health Initiative . Circulation. 2006;113:2425-34.
72. Heiss G, Wallace R, Anderson GL, Aragaki A, Beresford SA, Brzyski R, et al. Health risks and benefits 3 years afterstopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA. 2008 Mar 5;299(9):1036-45.
73. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Cummings SR, Jackson RD, LaCroix AZ, et al. Effects of estrogen plus progestin onrisk of fracture and bone mineral density: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA. 2003 Oct1;290(13):1729-38.
74. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, Hendrix SL, Rodabough RJ, Paskett ED, et al. Effects of conjugatedequine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy.JAMA. 2006 Apr 12;295(14):1647-57.
75. Vickers MR, MacLennan AH, Lawton B, Ford D, Martin J, Meredith SK, et al. Main morbidities recorded in thewomen's international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial ofhormone replacement therapy in postmenopausal women. BMJ. 2007 Aug 4;335(7613):239.
76. Vickers MR, Martin J, Meade TW. The Women's international study of long-duration oestrogen after menopause(WISDOM): a randomised controlled trial. BMC Womens Health. 2007;7:2.
77. Choi SD, Steinberg EM, Lee HH, Naftolin F. The Timing Hypothesis remains a valid explanation of differentialcardioprotective effects of menopausal hormone treatment. Menopause. 2011 Feb;18(2):230-6.
78. Bakken K, Fournier A, Lund E, Waaseth M, Dumeaux V, Clavel-Chapelon F, et al. Menopausal hormone therapyand breast cancer risk: impact of different treatments. The European Prospective Investigation into Cancer andNutrition. Int J Cancer. 2010 Jan 1;128(1):144-56.
79. Genazzani AR, Gambacciani M. HRT in the third millennium. Maturitas. 2001 Jun 15;38 Suppl 1:S49-55.80. Chuery AC, Speck NM, de Moura KF, Belfort PN, Sakano C, Ribalta JC. Efficacy of vaginal use of topical estriol in
postmenopausal women with urogenital atrophy. Clin Exp Obstet Gynecol. 2011;38(2):143-5.81. Crandall C. Low-dose estrogen therapy for menopausal women: a review of efficacy and safety. J Womens Health
(Larchmt). 2003 Oct;12(8):723-47.82. Palacios S. Selective estrogen receptor modulators: the future in menopausal treatment. Minerva Ginecol. 2011
Jun;63(3):275-86.83. Hayashi T, Ina K, Maeda M, Nomura H. The effects of selective estrogen receptor modulator treatment following
hormone replacement therapy on elderly postmenopausal women with osteoporosis. Nitric Oxide. 2011 May31;24(4):199-203.
84. Cummings SR, McClung M, Reginster JY, Cox D, Mitlak B, Stock J, et al. Arzoxifene for prevention of fracturesand invasive breast cancer in postmenopausal women. J Bone Miner Res. 2010 Feb;26(2):397-404.
85. Goldstein SR, Neven P, Cummings S, Colgan T, Runowicz CD, Krpan D, et al. Postmenopausal Evaluation and RiskReduction With Lasofoxifene (PEARL) trial: 5-year gynecological outcomes. Menopause. 2010 Jan;18(1):17-22.
86. Grumbach M, Styne, M. Didorders of puberty. In: Wilson J, Foster DW, Kronenberg HM, et al, editor. Textbook ofEndocrinology. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1998.
87. Dudea S, Badea M, Stamatian F, editor. Tratat de ultrasonografie clinică. Cluj; 2001.88. Alcazar JL, Guerriero S, Laparte C, Ajossa S, Ruiz-Zambrana A, Melis GB. Diagnostic performance of transvaginal
gray-scale ultrasound for specific diagnosis of benign ovarian cysts in relation to menopausal status. Maturitas. 2010Feb;68(2):182-8.
89. Kasraeian M, Asadi N, Ghaffarpasand F, Karimi AA. Value of transvaginal ultrasonography in endometrialevaluation of non-bleeding postmenopausal women. Climacteric. 2010 Feb;14(1):126-31.
90. Mihu D, editor. Ecografia Doppler în obstetrică şi ginecologie. Cluj Napoca: Editura Clusium; 2001. p.218-237.91. Knauff EA, Ejkemans MJ, Lambalk KB, et al. Anti-Mullerian Hormone, Inhibin B, and Antral Follicle Count in
Young Women with Ovarian Failure. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:786-92.92. Peltecu G, et al, editor. Chirurgie laparoscopică ginecologică. Bucureşti: Editura Big All; 2001.
26
93. Quilter CR, Karcanias AC, Bagga MR, Duncan S, Murray A, Conway GS, et al. Analysis of X chromosome genomicDNA sequence copy number variation associated with premature ovarian failure (POF). Hum Reprod. 2010Aug;25(8):2139-50.
94. Luborsky J. Ovarian autoimmune disease and ovarian autoantibodies. J Womens Health Gend Based Med. 2002Sep;11(7):585-99.
95. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med. 2009 Feb 5;360(6):606-14.96. Kinch RA, Plunkett ER, Smout MS, Carr DH. Primary Ovarian Failure; a Clinicopathological and Cytogenetic Study.
Am J Obstet Gynecol. 1965 Mar 1;91:630-44.97. Kokcu A. Premature ovarian failure from current perspective. Gynecol Endocrinol 2010. Aug;26(8):555-62.98. Bakalov VK, Anasti JN, Calis KA, Vanderhoof VH, Premkumar A, Chen S, et al. Autoimmune oophoritis as a
mechanism of follicular dysfunction in women with 46,XX spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril. 2005Oct;84(4):958-65.
99. van Kasteren YM, Braat DD, Hemrika DJ, Lambalk CB, Rekers-Mombarg LT, von Blomberg BM, et al.Corticosteroids do not influence ovarian responsiveness to gonadotropins in patients with premature ovarian failure: arandomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 1999 Jan;71(1):90-5.
100. Nelson LM, Covington SN, Rebar RW. An update: spontaneous premature ovarian failure is not an early menopause.Fertil Steril. 2005 May;83(5):1327-32.
101. Welt K, Falorni A, Taylor EA, et al. Selective Theca Cell Dysfunction in Autoimmune Oophoritis Results inMultifollicular Development, Decreased Estradiol, and Elevated Inhibin B Levels. The Journal of ClinicalEndocrinology & Metabolism 2005;90(5):3069-76.
102. Bachelot A, Rouxel A, Massin N, Dulon J, Courtillot C, Matuchansky C, et al. Phenotyping and genetic studies of357 consecutive patients presenting with premature ovarian failure. Eur J Endocrinol. 2009 Jul;161(1):179-87.
103. Fenichel P, Sosset C, Barbarino-Monnier P, Gobert B, Hieronimus S, Bene MC, et al. Prevalence, specificity andsignificance of ovarian antibodies during spontaneous premature ovarian failure. Hum Reprod. 1997Dec;12(12):2623-8.
104. Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf).2008 Apr;68(4):499-509.
105. De Vos M, Devroey P, Fauser BC. Primary ovarian insufficiency. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):911-21.106. Conway GS. Premature ovarian failure and FMR1 gene mutations: an update. Ann Endocrinol (Paris) 2010.
May;71(3):215-7.107. Dixit H, Rao L, Padmalatha V, Raseswari T, Kapu AK, Panda B, et al. Genes governing premature ovarian failure.
Reprod Biomed Online. 2010 Jun;20(6):724-40.108. Gersak K, Franic D, Veble A, Pajnic IZ, Teran N, Writzl K. Premature ovarian failure with FMR1 premutation, X
chromosome mosaicism and blood lymphocyte microchimerism. Climacteric. 2010 Apr;14(2):289-93.109. Giacomozzi C, Gullotta F, Federico G, Colapietro I, Nardone AM, Cianfarani S. Premature ovarian failure, absence
of pubic and axillary hair with de novo 46,X,t(X;15)(q24;q26.3). Am J Med Genet A. 2010 May;152A(5):1305-9.110. Persani L, Rossetti R, Cacciatore C. Genes involved in human premature ovarian failure. J Mol Endocrinol. 2010
Nov;45(5):257-79.111. Spath MA, Nillesen WN, Smits AP, Feuth TB, Braat DD, van Kessel AG, et al. X chromosome inactivation does not
define the development of premature ovarian failure in fragile X premutation carriers. Am J Med Genet A. 2010Feb;152A(2):387-93.
112. Ochalski ME, Engle N, Wakim A, Ravnan BJ, Hoffner L, Rajkovic A, et al. Complex X chromosome rearrangementdelineated by array comparative genome hybridization in a woman with premature ovarian insufficiency. Fertil Steril.2011 Jun;95(7):2433 e9-15.
113. Correa FJ, Tavares AB, Pereira RW, Abrao MS. A new FOXL2 gene mutation in a woman with premature ovarianfailure and sporadic blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome. Fertil Steril 2009. 2009 Feb;93(3):1006e3-6.
114. De Baere E. [Role of FOXL2 impairment in syndromic and non-syndromic premature ovarian failure (POF)]. AnnEndocrinol (Paris) 2010. May;71(3):214.
115. Du J, Zhang W, Guo L, Zhang Z, Shi H, Wang J, et al. Two FSHR variants, haplotypes and meta-analysis in Chinesewomen with premature ovarian failure and polycystic ovary syndrome. Mol Genet Metab. 2010 Jul;100(3):292-5.
116. Rossetti R, Di Pasquale E, Marozzi A, Bione S, Toniolo D, Grammatico P, et al. BMP15 mutations associated withprimary ovarian insufficiency cause a defective production of bioactive protein. Hum Mutat. 2009 May;30(5):804-10.
117. Sundblad V, Chiauzzi VA, Escobar ME, Dain L, Charreau EH. Screening of FSH receptor gene in Argentine womenwith premature ovarian failure (POF). Mol Cell Endocrinol. 2004 Jul 30;222(1-2):53-9.
118. Chand AL, Harrison CA, Shelling AN. Inhibin and premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 2010 Jan-Feb;16(1):39-50.
119. Prakash GJ, Ravi Kanth VV, Shelling AN, Rozati R, Sujatha M. Mutational analysis of inhibin alpha gene revealedthree novel variations in Indian women with premature ovarian failure. Fertil Steril. 2009 Jun;94(1):90-8.
120. Meduri G, Bachelot A, Duflos C, Bstandig B, Poirot C, Genestie C, et al. FOXL2 mutations lead to different ovarianphenotypes in BPES patients: Case Report. Hum Reprod. 2009 Jan;25(1):235-43.
121. Chrzanowska KH, Szarras-Czapnik M, Gajdulewicz M, Kalina MA, Gajtko-Metera M, Walewska-Wolf M, et al.High prevalence of primary ovarian insufficiency in girls and young women with Nijmegen breakage syndrome:evidence from a longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jul;95(7):3133-40.
122. Palanichamy MG, Zhang YP. Are ATPase6 polymorphisms associated with primary ovarian insufficiency? ArchGynecol Obstet. 2011 Mar;283(3):671-2.
27
123. Venkatesh S, Kumar M, Sharma A, Kriplani A, Ammini AC, Talwar P, et al. Oxidative stress and ATPase6 mutationis associated with primary ovarian insufficiency. Arch Gynecol Obstet. 2010 Sep;282(3):313-8.
124. Tiotiu D, Alvaro Mercadal B, Imbert R, Verbist J, Demeestere I, De Leener A, et al. Variants of the BMP15 gene in acohort of patients with premature ovarian failure. Hum Reprod. 2010 Jun;25(6):1581-7.
125. Wang B, Wen Q, Ni F, Zhou S, Wang J, Cao Y, et al. Analyses of growth differentiation factor 9 (GDF9) and bonemorphogenetic protein 15 (BMP15) mutation in Chinese women with premature ovarian failure. Clin Endocrinol(Oxf). 2009 Jan;72(1):135-6.
126. Wang J, Wang B, Song J, Suo P, Ni F, Chen B, et al. New candidate gene POU5F1 associated with prematureovarian failure in Chinese patients. Reprod Biomed Online. 2011 Mar;22(3):312-6.
127. Wang TT, Wu YT, Dong MY, Sheng JZ, Leung PC, Huang HF. G546A polymorphism of growth differentiationfactor-9 contributes to the poor outcome of ovarian stimulation in women with diminished ovarian reserve. FertilSteril. 2010 Nov;94(6):2490-2.
128. Pyun JA, Kang H, Kim J, Cha DH, Kwack K. Thyroglobulin gene is associated with premature ovarian failure. FertilSteril. 2010 Jan;95(1):397-400.
129. Shimizu Y, Takkebayashi K, Fujiwara M, Takakura K, Takahashi K. mutational anlysis of the PTEN gene in womwnwith premature ovarian failure. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009;88(7):824-5.
130. Tong ZB, Sullivan SD, Lawless LM, Vanderhoof V, Zachman K, Nelson LM. Five mutations of mitochondrial DNApolymerase-gamma (POLG) are not a prevalent etiology for spontaneous 46,XX primary ovarian insufficiency. FertilSteril. 2010 Dec;94(7):2932-4.
131. Yoon SH, Choi YM, Hong MA, Lee GH, Kim JJ, Im HJ, et al. Estrogen receptor {alpha} gene polymorphisms inpatients with idiopathic premature ovarian failure. Hum Reprod. 2009 Jan;25(1):283-7.
132. Zhou S, Wang B, Ni F, Wang J, Cao Y, Ma X. GPR3 may not be a potential candidate gene for premature ovarianfailure. Reprod Biomed Online. 2010 Jan;20(1):53-5.
133. Persani L, Rossetti R, Cacciatore C, Bonomi M. Primary ovarian insufficiency: X chromosome defect andautoimmunity. Journal of autoimmunity. 2009;33(1):35-41.
134. Bats A, Barbarino- Monnier P, Benne MC et al. . Local lymphocytic and epithelial activation in a case ofautoimmune oophoritis. Fertility and Sterility. 2008;90(3):849.5-.8.
135. Hu NN, Kaw D, McCullough MF, Nsouli-Maktabi H, Spies JB. Menopause and menopausal symptoms after ovarianartery embolization: a comparison with uterine artery embolization controls. J Vasc Interv Radiol. 2011May;22(5):710-5 e1.
136. Iwase A, Hirokawa W, Goto M, Takikawa S, Nagatomo Y, Nakahara T, et al. Serum anti-Mullerian hormone level isa useful marker for evaluating the impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve. Fertil Steril. 2010Dec;94(7):2846-9.
137. Knox SS, Jackson T, Javins B, Frisbee SJ, Shankar A, Ducatman AM. Implications of early menopause in womenexposed to perfluorocarbons. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):1747-53.
138. Coulam CB, Kempers RD, Randall RV. Premature ovarian failure: evidence for the autoimmune mechanism. FertilSteril. 1981 Aug;36(2):238-40.
139. Beck-Peccoz P, Persani L. Premature ovarian failure. Orphanet Journal of Rare Disease. 2006;I(9):1750-172.140. Luborsky JL, Meyer P, Sowers MF, Gold EB, Santoro N. Premature menopause in a multi-ethnic population study of
the menopause transition. Hum Reprod. 2003 Jan;18(1):199-206.141. Dragojevic-Dikic S, Marisavljevic D, Mitrovic A, Dikic S, Jovanovic T, Jankovic-Raznatovic S. An immunological
insight into premature ovarian failure (POF). Autoimmun Rev. 2010 Sep;9(11):771-4.142. Pires ES. Multiplicity of molecular and cellular targets in human ovarian autoimmunity: an update. J Assist Reprod
Genet. 2010 Sep;27(9-10):519-24.143. Forges T, Monnier-Barbarino P, Faure GC, Bene MC. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology.
Hum Reprod Update. 2004 Mar-Apr;10(2):163-75.144. Gleicher N. Autoantibodies in infertility: current opinion. Hum Reprod Update. 1998 Mar-Apr;4(2):169-76.145. Pires ES, Meherji PK, Vaidya RR, Parikh FR, Ghosalkar MN, Khole VV. Specific and sensitive immunoassays
detect multiple anti-ovarian antibodies in women with infertility. J Histochem Cytochem. 2007 Dec;55(12):1181-90.146. Sundblad V, Bussmann L, Chiauzzi VA, Pancholi V, Charreau EH. Alpha-enolase: a novel autoantigen in patients
with premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Dec;65(6):745-51.147. Edassery SL, Shatavi SV, Kunkel JP, Hauer C, Brucker C, Penumatsa K, et al. Autoantigens in ovarian autoimmunity
associated with unexplained infertility and premature ovarian failure. Fertil Steril. 2010. Dec;94(7):2636-41.148. Wheatcroft NJ, Toogood AA, Li TC, Cooke ID, Weetman AP. Detection of antibodies to ovarian antigens in women
with premature ovarian failure. Clin Exp Immunol. 1994 Apr;96(1):122-8.149. Peterson P. Autoimmune Polyglandular Syndrom Type 1. In: Weetman A, editor. Autoimmune Diseases in
Endocrinology. New Jersey: Humana Press; 2008. p. 393-410.150. Kahaly J, Dittmar M. Autoimmune Polyglandular Syndrom Type II. In: Weetman PA, editor. Autoimmune Disease
in Endocrinology. New Jersey: Humana Press; 2008. p. 411-25.151. Falorni A, Laureti S, Candeloro P, Perrino S, Coronella C, Bizzarro A, et al. Steroid-cell autoantibodies are
preferentially expressed in women with premature ovarian failure who have adrenal autoimmunity. Fertil Steril. 2002Aug;78(2):270-9.
152. Falorni A, Laureti S, Santeusanio F. Autoantibodies in autoimmune polyendocrine syndrome type II. EndocrinolMetab Clin North Am. 2002 Jun;31(2):369-89, vii.
153. Hoeck A, Schoemaker J, et al. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocrinology Revue.1997;18:107-34.
28
154. Dal Pra C, Chen S, Furmaniak J, Smith BR, Pedini B, Moscon A, et al. Autoantibodies to steroidogenic enzymes inpatients with premature ovarian failure with and without Addison's disease. Eur J Endocrinol. 2003 May;148(5):565-70.
155. Brozzetti A, Marzotti S, La Torre D, Bacosi ML, Morelli S, Bini V, et al. Autoantibody responses in autoimmuneovarian insufficiency and in Addison's disease are IgG1 dominated and suggest a predominant, but not exclusive, Th1type of response. Eur J Endocrinol 2010. 2010 Aug;163(2):309-17.
156. Reato G, Morlin L, Chen S, Furmaniak J, Smith BR, Masiero S, et al. Premature ovarian failure in patients withautoimmune Addison's disease: clinical, genetic, and immunological evaluation. J Clin Endocrinol Metab. 2011Aug;96(8):E1255-61.
157. Welt C. Autoimmune oophoritis in the adolescent. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135:118-22.158. Vujovic S. Aetiology of premature ovarian failure. Menopause Int 2010. 2009;15(2):72-5.159. La Marca A, Brozzetti A, Sighinolfi G, Marzotti S, Volpe A, Falorni A. Primary ovarian insufficiency: autoimmune
causes. Curr Opin Obstet Gynecol 2010. Aug;22(4):277-82.160. Feuerstein J. Reversal of premature ovarian failure in a patient with Sjogren syndrome using an elimination diet
protocol. J Altern Complement Med. 2010 Jul;16(7):807-9.161. Ciocan M, Totoianu IG. Corelaţii între patologia tiroidiană autoimună şi insuficienţa ovariană prematură. Revista de
Medicină şi Farmacie UMF Târgu-Mureş. 2008;54(3):132-4.162. Goswami R, Marhawa RK, Goswami D, et al. Prevalence of thyroid autoimmunity in sporadic idiopathic
hypoparathyroidism in comparison to type I diabetes and premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab.2006;91:4256-9.
163. Samani E, Fallahian M, Salmanyazdi R, Ghaza A, Ajori L. Thyroid dysfunction in Iranian Patients with PrematureOvarian Failure. 2008;5(3).
164. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ, Glinoer D, et al. Management of thyroid dysfunctionduring pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2007Aug;92(8 Suppl):S1-47.
165. Abalovich M, Mitelberg L, Allami C, Gutierrez S, Alcaraz G, Otero P, et al. Subclinical hypothyroidism and thyroidautoimmunity in women with infertility. Gynecol Endocrinol. 2007 May;23(5):279-83.
166. Vlădăreanu R, et al. Afecţiunile medicale asociate sarcinii. Bucureşti: Editura Infomedica; 2002.167. Poppe K, Velkeniers B. Thyroid and infertility. Verh K Acad Geneeskd Belg. 2002;64(6):389-99; discussion 400-2.168. Poppe K, Velkeniers B, Glinoer D. The role of thyroid autoimmunity in fertility and pregnancy. Nat Clin Pract
Endocrinol Metab. 2008 Jul;4(7):394-405.169. Mahnaz A, Fallahian M., Eshrati B. et al. The Presence of Anti Thyroid and Anti Ovarian Auto-Antibodies in
Familial Premature Ovarian Failure. International Journal of Fertility and Sterility. 2008;1(4):171/4.170. Serap S, Mutlucan K, Baser H et al. . An association between autoimunne thyroiditis and premature ovarian failure: a
cross-sectional study. European Congress of Endocrinology. Endocrine Abstract. 2010;22:477.171. Ciocan M, Totoianu IG, Puşcaşiu L, Stanciu M. Reevaluarea performanţelor determinării anticorpilor antiovarieni în
diagnosticul insuficienţei ovariene premature la pacientele cu boală tiroidiană autoimună. Acta Medica Transilvanica.2011;XVI(3):46-9.
172. Chiauzzi VA, Bussmann L, Calvo JC, Sundblad V, Charreau EH. Circulating immunoglobulins that inhibit thebinding of follicle-stimulating hormone to its receptor: a putative diagnostic role in resistant ovary syndrome? ClinEndocrinol (Oxf). 2004 Jul;61(1):46-54.
173. Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998Dec;27(4):989-1006.
174. Gallagher JC. Effect of early menopause on bone mineral density and fractures. Menopause. 2007 May-Jun;14(3 Pt2):567-71.
175. Mondul AM, Rodriguez C, Jacobs EJ, Calle EE. Age at natural menopause and cause-specific mortality. Am JEpidemiol. 2005 Dec 1;162(11):1089-97.
176. Ossewaarde ME, Bots ML, Verbeek AL, Peeters PH, van der Graaf Y, Grobbee DE, et al. Age at menopause, cause-specific mortality and total life expectancy. Epidemiology. 2005 Jul;16(4):556-62.
177. Lana MB, Straminsky V, Onetto C, Amuchastegui JM, Blanco G, Galluzzo L, et al. What is really responsible forbone loss in spontaneous premature ovarian failure? A new enigma. Gynecol Endocrinol 2010. Oct;26(10):755-9.
178. Baba Y, Ishikawa S, Amagi Y, Kayaba K, Gotoh T, Kajii E. Premature menopause is associated with increased riskof cerebral infarction in Japanese women. Menopause. 2010 May-Jun;17(3):506-10.
179. Cartwright B, Robinson J, Rymer J. Treatment of premature ovarian failure trial: description of an ongoing clinicaltrial. Menopause Int 2010. 2010 Mar;16(1):18-22.
180. Park C, Overton C. Premature menopause linked to CVD and osteoporosis. Practitioner. 2010 Mar;254(1727):21-2,5-6, 2.
181. Shuster LT, Rhodes DJ, Gostout BS, Grossardt BR, Rocca WA. Premature menopause or early menopause: long-term health consequences. Maturitas. 2009 Feb;65(2):161-6.
182. Miţaru G, Stanciu M, Ciocan M. Prevalenţa candidozei orale la pacientele cu insuficienţă ovariană prematură. ActaMedica Transilvanica. 2010;XIV(38-41).
183. Vandborg M, Lauszus FF. Premature ovarian failure and pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2006 Mar;273(6):387-8.184. Prior JC, Hitchcock CL. The endocrinology of perimenopause: need for a paradigm shift. Front Biosci (Schol Ed).
2011;3:474-86.185. Singer T, Barad DH, Weghofer A, Gleicher N. Correlation of antimullerian hormone and baseline follicle-stimulating
hormone levels. Fertil Steril. 2009 Jun;91(6):2616-9.
29
186. Frejka T ST. Chapter 1: Fertility in Europe. Diverse, delayed and below replacement. Journal [serial on the Internet].2008 Date [cited 2011 Sept. 15]; 19(3): Available from: http://www.demographic-research.org/volumes/vol19/3.
187. Cooke A, Mills TA, Lavender T. Advanced maternal age: Delayed childbearing is rarely a conscious choice Aqualitative study of women's views and experiences. Int J Nurs Stud. 2011 Aug 10.
188. Oktay K, Oktem O. Ovarian cryopreservation and transplantation for fertility preservation for medical indications:report of an ongoing experience. Fertil Steril. 2008 Feb;93(3):762-8.
189. Blumenfeld Z. Premature ovarian failure: etiology and possible prevention. Expert Review of Endocrinology andMetabolism. 2009;4(9):171-3.
190. van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions torestore ovarian function and achieve pregnancy. Hum Reprod Update. 1999 Sep-Oct;5(5):483-92.
191. Kalu E, Panay N. Spontaneous premature ovarian failure: management challenges. Gynecol Endocrinol. 2008May;24(5):273-9.
192. Christin-Maitre S, Braham R. General mechanisms of premature ovarian failure and clinical check-up. GynecolObstet Fertil. 2008 Sep;36(9):857-61.
193. Eknoyan G. Adolphe Quetelet (1796-1874)--the average man and indices of obesity. Nephrol Dial Transplant. 2008Jan;23(1):47-51.
194. Collett D, editor. Modelling Survival Data in Medical Resserach. 2-nd ed. New York: Chapman & Hall/CRC; 2003.195. Rosner B, editor. Fundamentals of Biostatistics 4 th ed. Belmont (CA): Wadsworth Publishing Company; 1995.196. Zweig M, Campbell G. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical
medicine. Clinical Chemistry. 1993;39:561-77.197. Hilbe JM, editor. Logistic Regression Models New York: Chapman & Hall/CRC Pres; 2009.198. Boelaert K, Newby PR, Simmonds MJ, Holder RL, Carr-Smith JD, Heward JM, et al. Prevalence and relative risk of
other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am J Med 2010. 2010 Feb;123(2):183 e1-9.199. Phillips DIW, Lazarus JH, Lazarus JH. The influence of pregnancy and reproductive span on the occurence of
autoimmune thyroiditis. Clinical Endocrinology. 1989;32:301-6.200. Hardy R, Kuh D. Reproductive characteristics and the age at inception of the perimenopause in a British National
Cohort. Am J Epidemiol. 1999 Apr 1;149(7):612-20.201. Dorjgochoo T, Kallianpur A, Gao YT, Cai H, Yang G, Li H, et al. Dietary and lifestyle predictors of age at natural
menopause and reproductive span in the Shanghai Women's Health Study. Menopause. 2008 Sep-Oct;15(5):924-33.202. Nagata C, Takatsuka N, Inaba S, Kawakami N, Shimizu H. Association of diet and other lifestyle with onset of
menopause in Japanese women. Maturitas. 1998 Jun 3;29(2):105-13.203. Canavez FS, Werneck GL, Parente RC, Celeste RK, Faerstein E. The association between educational level and age
at the menopause: a systematic review. Arch Gynecol Obstet. 2009 Jan;283(1):83-90.204. Bromberger JT, Matthews KA, Kuller LH, Wing RR, Meilahn EN, Plantinga P. Prospective study of the determinants
of age at menopause. Am J Epidemiol. 1997 Jan 15;145(2):124-33.205. Ciocan M, Totoianu IG. Thyroid autoimmunity as possible risk factor for premature ovarian failure.
Obstetrica şi Ginecologia. 2010;LVIII(2):111-4.206. Kaider AS, Kaider BD, Janowicz PB, Roussev RG. Immunodiagnostic evaluation in women with reproductive
failure. Am J Reprod Immunol. 1999 Dec;42(6):335-46.207. Petta CA, Arruda MS, Zantut-Wittmann DE, Benetti-Pinto CL. Thyroid autoimmunity and thyroid dysfunction in
women with endometriosis. Hum Reprod. 2007 Oct;22(10):2693-7.208. Mosher WD, Pratt WF. Fecundity and infertility in the United States: incidence and trends. Fertil Steril. 1991
Aug;56(2):192-3.209. Healy DL, Trounson AO, Andersen AN. Female infertility: causes and treatment. Lancet. 1994 Jun
18;343(8912):1539-44.210. Visser JA, de Jong FH, Laven JS, Themmen AP. Anti-Mullerian hormone: a new marker for ovarian function.
Reproduction. 2006 Jan;131(1):1-9.211. Tehrani FR, Solaymani-Dodaran M, Hedayati M, Azizi F. Is polycystic ovary syndrome an exception for
reproductive aging? Hum Reprod. 2010 Jul;25(7):1775-81.212. Schmidt J, Brannstrom M, Landin-Wilhelmsen K, Dahlgren E. Reproductive hormone levels and anthropometry in
postmenopausal women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a 21-year follow-up study of women diagnosedwith PCOS around 50 years ago and their age-matched controls. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):2178-85.
213. Thorner M, Vance ML, et al. The Anterior Pituitary. In: Willson J, Foster DW, et al, editor. Williams Textbook ofEndocrinology. 9th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1998. p. 249-340.
214. Ciocan M, Totoianu IG, Stanciu M. Factori predictori ai instalării menopauzei înainte de 45 de ani la pacientele cuboală tiroidiană autoimună. Acta Medica Transilvanica. 2011;XVI(3):50-4.
215. Rebar RW. Premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 2009 Jun;113(6):1355-63.216. Tulandi T, Salamah K. Fertility and uterine artery embolization. Obstet Gynecol. 2010 Apr;115(4):857-60.217. Yasui T, Hayashi K, Mizunuma H, Kubota T, Aso T, Matsumura Y, et al. Association of endometriosis-related
infertility with age at menopause. Maturitas. 2011 Jul;69(3):279-83.218. Rosner B, Colditz GA. Age at menopause: imputing age at menopause for women with a hysterectomy with
application to risk of postmenopausal breast cancer. Ann Epidemiol. 2011 Jun;21(6):450-60.